Основы психофармакологии. Теория и практика

Современная психофармакология это по большей части история химической нейротрансмиссии. Для того чтобы понять действие препаратов на мозг, осознать влияние болезней на центральную нервную систему и интерпретировать поведенческие последствия психиатрической медицины, нужно свободно владеть языком и принципами химической нейротрансмиссии. Человеку, который изучает психофармакологию невозможно переоценить важность этого факта. Эта глава является основой для всей книги и дорожной картой для путешествия через одну из самых интересных тем в сегодняшней науке, нейронауке того, как расстройства и препараты действуют на центральную нервную систему.

Анатомическая и химическая основа нейротрансмиссии

Что такое нейротрансмиссия? Нейротрансмиссию можно описать многими способами: анатомически, химически, электрически. Анатомическая основа нейротрансмиссии это нейроны (Рисунки от 1-1 до 1-3) и соединения между ними, которые называются синапсами, иногда ее также называют анатомически направленной нервной системой, комплекс “жестких” [в оригинале “hard-wired”, аналогия с компьютерным “железом”] синаптических соединений между нейронами, подобно миллионам телефонных проводов в пределах тысяч и тысяч кабелей. Мозг, рассматриваемый с анатомической точки зрения, таким образом, представляет собой сложную проводящую диаграмму, пересылающую электрические импульсы туда, куда подключен “провод” (то есть при синапсе). Синапсы могут образовываться на многих участках нейрона, а не только на дендритах как аксодендритные синапсы, но также и на соме как аксосоматические синапсы, и даже в начале и в конце аксонов (аксоаксонические синапсы) (Рисунок 1 -2). Такие синапсы называются “асимметричными”, поскольку коммуникация структурирована в одном направлении; то есть антероград от аксона первого нейрона к дендриту, соме или аксону второго нейрона (Рисунки 1-2 и 1-3). Это означает, что существуют пресинаптические элементы, которые отличаются от постсинаптических элементов (Рисунок 1-4). В частности, нейромедиаторы упакованы в пресинаптическую нервную терминаль, как боеприпасы в заряженном пистолете, затем они выстреливают на постсинаптический нейрон, нацеливаясь на его рецепторы.

Нейроны являются клетками химической коммуникации в мозге. Человеческий мозг состоит из десятков миллиардов нейронов, и каждый из них связан с тысячами других нейронов. Таким образом, мозг имеет триллионы специализированных соединений, известных как синапсы. Нейроны имеют множество размеров, длин и форм, которые определяют их функции. Локализация в мозге также определяет функцию. Когда нейроны неисправны, могут возникать поведенческие симптомы. Когда препараты меняют нейрональные функции, появляются, налаживаются или усугубляются поведенческие симптомы.

Общая структура нейрона. Несмотря на то, что в учебнике часто изображаются нейроны с общей структурой (такой как на Рисунках от 1 -1 до 1 -3), правда заключается в том, что многие нейроны имеют уникальные структуры в зависимости от того, где в мозге они располагаются и какая их функция. Все нейроны имеют клеточное тело, известное как сома, и структурно настроены, получать информацию от других нейронов через дендриты, иногда через отростки на дендритах и часто через продуманно разветвленное “дерево” дендритов (Рисунок 1 -2). Нейроны также структурированы для отправки информации другим нейронам через аксон, который образует пресинаптические терминали, так как аксон проходит мимо ([в оригинале en passant],

Рисунок 1-1) или через окончания аксонов (пресинаптические терминали аксона, Рисунки от 1-1 до 1-4).

Нейропередача имеет анатомическую инфраструктуру, но это принципиально очень утонченная химическая операция. Дополнение анатомически направленной нервной системе являет собой химически направленная нервная система, которая образует химическую основу нейропередачи: а именно, как кодируются, декодируются,

трансдуцируются и отправляются в путь химические сигналы. Понимание принципов химической нейропередачи является фундаментальным требованием для понимания, того как работают психофармакологические агенты, потому что они нацелены на ключевые молекулы, участвующие в нейротрансмиссии. Препараты, нацеливающиеся на конкретные химические сайты, влияющие на нейротрансмиссию, обсуждаются в Г лавах 2 и 3.

Понимание химически направленной нервной системы также является предпосылкой для того, чтобы стать “нейробиологически информированным” клиницистом: то есть, иметь возможность перевести новые захватывающие находки на схему мозга, функциональную нейровизуализацию и генетику в клиническую практику; потенциально улучшая диагностику и обработку психиатрических нарушений и их симптомов. Химия нейропередачи в конкретных областях мозга и то, как эти принципы используются относительно различных специфических психических расстройств, с помощью различных психотропных препаратов, обсуждается всю оставшуюся часть книги.

Принципы химической нейротрансмиссии Нейромедиаторы

Существует более десятка известных или предполагаемых нейротрансмиттеров в мозге. Для психофармакологов особенно важно знать шесть основных нейротрансмиттерных систем, на которые направлены психотропные препараты:

• норадреналин

• дофамин

• ацетилхолин

• глутамат

• Г АМК (у-аминомасляная кислота)

Каждый из них подробно обсуждается в клинических главах связанных с конкретными препаратами, которые на них нацелены. Другие нейротрансмиттеры, которые также являются важными нейромедиаторами и нейромодуляторами, такие как гистамин, а также различные нейропептиды и гормоны вкратце описаны в соответствующих клинических главах в этом учебнике.

Некоторые нейротрансмиттеры, которые очень похожи на препараты были названы “Фармакопеей бога”. Например, хорошо известно, что мозг изготовляет свой собственный морфин (то есть ß-эндорфин) и марихуану (то есть анандамид). Мозг может даже производить свои антидепрессанты, анксиолитики и галлюциногены. Наркотики часто имитируют естественные нейротрансмиттеры мозга, и некоторые препараты были обнаружены раньше естественных нейромедиаторов. Таким образом, морфин использовали в клинической практике до открытия ß-эндорфина; марихуану курили до открытия каннабиноидных рецепторов и анандамида; бензодиазепины Валиум (диазепам) и Ксанакс (альпразолам) назначали перед открытием бензодиазепиновых рецепторов; и антидепрессанты Элавил (амитриптилин) и Прозак (флуоксетин) вошли в клиническую практику до молекулярного осветления участка серотонинового транспортера. Это подчеркивает тот факт, что подавляющее большинство препаратов, действующих на ЦНС, влияют на процесс нейропередачи. Действительно, это, по -видимому, происходит порой, таким способом, который может имитировать действия самого мозга, когда мозг использует собственные химические вещества.

В любой нейрон могут входить нейромедиаторы, поступающие из разных нейрональных схем. Понимание этих входов для нейронов в пределах функционирующих циклов может обеспечить рациональную основу для выбора и комбинирования терапевтических агентов. Эта тема широко обсуждается в каждой главе о различных психических расстройствах. Идея состоит в том, что современный психофармаколог влияет на анормальные нейротрансмиссии у пациентов с психическими расстройствами, и может потребоваться нацеливание на нейроны специфических циклов. Поскольку эти сети нейронов посылают и получают информацию через различные нейромедиаторы может быть не только рациональным, но и необходимым использовать несколько препаратов с различными нейротрансмиттерными действиями для пациентов с психическими расстройствами, особенно если агенты с одним нейромедиаторным механизмом не эффективны для облегчения симптомов.

Нейропередача: классическая, ретроградная, и объемная

Классическая нейротрансмиссия начинается с электрического процесса, посредством которого нейроны посылают электрические импульсы от одной части клетки до другой части подобной клетки через их аксоны (смотрите нейрон A на Рисунке 1-3). Однако эти электрические импульсы не прыгают непосредственно на другие нейроны. Классическая нейропередача между нейронами включает в себя один нейрон, который выбрасывает химический мессенджер или нейротрансмиттер, на рецепторы второго нейрона (смотрите синапс между нейроном А и нейроном В на Рисунке 1-3). Это часто происходит на участках синаптических связей, но не исключительно на них. В человеческом мозге сто миллиардов нейронов составляют тысячи синапсов с другими нейронами, предположительно для триллиона химических нейромедиаторных синапсов. Коммуникации между всеми этими нейронами при синапсах являются химическими, а не электрическими. То есть электрический импульс в первом нейроне преобразуется в химический сигнал при синапсе между ним и вторым нейроном, в спаренном процессе, известном как возбуждение-секреция, первая стадия химической нейротрансмиссии. Это происходит преимущественно, но не исключительно в одном направлении, от пресинаптической аксональной терминали на второй постсинаптический нейрон (Рисунки 1-2 и 1-3). Наконец, нейропередача продолжается во втором нейроне либо путем преобразования химической информации от первого нейрона, обратно, в электрический импульс во втором нейроне или, возможно, более утонченно, химическая информация от первого нейрона запускает каскад дальнейших химических сообщений внутри второго нейрона, чтобы изменить молекулярное и генетическое функционирование этого нейрона (Рисунок 1-3).

Интересный поворот относительно химической нейропередачи сделало открытие, того факта что постсинаптические нейроны могут также “поговорить” с их пресинаптическими нейронами. Они могут сделать это через ретроградную нейротрансмиссию от второго нейрона к первому в синапсе между ними (Рисунок 1-5, правая панель). Химические вещества, произведенные специально как ретроградные нейротрансмиттеры, в некоторых синапсах включают эндоканнабиноиды (EC, также известные как “эндогенная марихуана”), которые синтезируются в постсинаптическом нейроне. Затем они высвобождаются и диффундируют в пресинаптические каннабиноидные рецепторы, такие как рецептор CB1 или каннабиноидный рецептор 1 (Рисунок 1-5, правая панель). Другим ретроградным нейротрансмиттером является газовый нейротрансмиттер NO или оксид азота, который синтезируется постсинаптически, а затем диффундирует из постсинаптической мембраны в пресинаптическую мембрану для взаимодействия с циклическим гуанозинмонофосфатом (еОМР)-чувствительные мишени (Рисунок 1-5, правая панель). Третей группой ретроградных нейромедиаторов являются нейротрофические факторы, такие как NGF (фактор роста нервов), который высвобождается из постсинаптического участка, а затем диффундирует в пресинаптический нейрон, где он пакуется в везикулы и транспортируется назад к ядру клетки через ретроградную транспортную систему для взаимодействия с геномом (Рисунок 1-5, правая панель). Что именно ретроградные нейромедиаторы должны сказать пресинаптическому нейрону и как это изменяет или регулирует связь между пре- и постсинаптическим нейроном является темой активного исследования.

В дополнение к “обратной” или ретроградной нейротрансмиссии в синапсах наблюдается некая нейротрансмиссия, где не нужен синапс вообще! Нейропередача без синапса называется объемной нейротрансмиссией или внесинаптической диффузионной нейротрансмиссией (примеры показаны на Рисунках от 1-6 до 1-8). Химические мессенджеры отправленные одним нейроном к другому, могут рассеиваться на удаленные от синапса участки путем диффузии (Рисунок 1 -6). Таким образом, нейропередача может возникать при любом совместимом рецепторе в радиусе диффузии нейротрансмиттера, так же как и в примере современной коммуникации, с сотовыми телефонами, которые функционируют в пределах радиуса влияния башни (Рисунок 1 -6). Эта концепция является частью химически направленной нервной системы, и здесь нейротрансмиссия происходит в виде химических “дуновений” (Рисунки от 1-6 до 1-8). Мозг является не только набором проводов, но и сложным “химическим супом”. Химически направленная нервная система особенно важна при медиаторном действии препаратов, которые влияют на различные рецепторы, поскольку такие лекарства будут действовать везде, где есть релевантные рецепторы, а не только там, где такие рецепторы иннервируются синапсами анатомически направленной нервной системы. Изменение объемной нейропередачи действительно может быть основным способом действия некоторых психотропных препаратов на мозг.

Хорошим примером объемной нейротрансмиссии является дофаминовая активность в префронтальной коре. Здесь очень мало насосов обратного захвата дофамина (дофаминовые транспортеры или DATs) для остановки действия дофамина, высвобождающегося в префронтальной коре при нейропередаче. Это сильно отличается от других областей мозга, таких как стриатум, где насосы обратного захвата дофамина присутствуют в изобилии. Таким образом, когда дофаминовая нейропередача возникает при синапсе в префронтальной коре головного мозга, дофамин может свободно рассыпаться из этого синапса и диффундировать в соседние дофаминовые рецепторы для их стимуляции, хотя в этих “рассыпных” участках нет синапса. (Рисунок 1 -7).

Еще один важный пример объемной нейропередачи относится к участкам авторецепторов на моноаминовых нейронах (Рисунок 1 -8). На соматодендритном конце нейрона (верхушка нейронов на Рисунке 1 -8) есть авторецепторы, которые ингибируют высвобождение нейротрансмиттера из аксонального конца нейрона (нижняя часть нейронов на Рисунке 1 -8). Хотя некоторые рекуррентные аксональные коллатерали и другие моноаминовые нейроны могут напрямую иннервировать соматодендритные рецепторы, эти так называемые соматодендритные авторецепторы также получают нейротрансмиттеры из дендритного высвобождения (Рисунок 1 -8, средняя и правая панели). Здесь нет синапса, только нейромедиатор, который просочился от нейрона на собственные рецепторы. Природа нейрональной регуляции соматодендритными авторецепторами является предметом интенсивного интереса и теоретически связанна с механизмом действия многих антидепрессантов, как будет пояснено в Главе 7. Исходная точка здесь заключается в том, что не все химические нейропередачи происходят в синапсах.

Сцепление возбуждение-секреция

Вначале происходит электрический импульс - или пресинаптический - нейрон конвертирует его в химический сигнал в синапсе с помощью процесса, известного как связка возбуждение-секреция. Когда электрический импульс вторгается в пресинаптическую терминаль аксона, он вызывает высвобождение химического нейротрансмиттера, хранящегося там (Рисунок 1-3 и 1-4). Электрические импульсы открывают ионные каналы - волътажные натриевые каналы (VSSC [voltage-sensitive sodium channels]), и волътажные кальциевые каналы (VSCC [voltage-sensitive calcium channels]) - изменяя ионный заряд через нейрональные мембраны. Поскольку натрий втекает в пресинаптический нерв через натриевые каналы в аксональной мембране, электрический заряд потенциала действия движется вдоль аксона, пока он не достигнет пресинаптического нервного окончания, где он также открывает кальциевые каналы. Поскольку кальций вливается в пресинаптическую терминаль, он связывает синаптические везикулы, прикрепленные к внутренней мембране, чтобы выбросить их химическое содержимое в синапс. Путь для химической коммуникации прокладывается через предыдущий синтез нейромедиатора и его хранение в первой нейрональной пресинаптической аксональной терминали.

Таким образом, связка возбуждение-секреция это путь, с помощью которого нейрон превращает электрический стимул в химическое событие. Это происходит очень быстро, как только электрический импульс поступает в пресинаптический нейрон. Также возможно для нейрона трансформировать химическое сообщение от пресинаптического нейрона обратно в электрохимическое сообщение в постсинаптическом нейроне путем открытия ионных каналов, которые имеют связь с нейромедиаторами. Это также происходит очень быстро, когда нейромедиаторы открывают ионные каналы, это может изменить поток заряда в нейроне и, в конечном счете, потенциалы действия в постсинаптических нейронах. Таким образом, процесс нейротрансмиссии это постоянное преобразование химических сигналов в электрические сигналы, и электрические сигналы обратно в химические сигналы.

Каскады сигнальной передачи Обзор

Нейропередачу можно рассматривать как часть более крупного процесса, чем просто коммуникация пресинаптического аксона с постсинаптическим нейроном через синапс между ними. То есть ее также можно рассматривать как связь генома пресинаптического нейрона (нейрон А на Рисунке 1-3) с геномом постсинаптического нейрона (нейрон B на рис. 1 -3), а затем обратно генома постсинаптического нейрона с геномом пресинаптического нейрона через ретроградную нейротрансмиссию (правая панель на Рисунке 1-5). Такой процесс включает в себя длинные строки химических сообщений в обоих пресинаптических и постсинаптических нейронах, называемые каскадами сигнальной передачи.

Каскады сигнальной передачи, обуславливаемые химической нейротрансмиссией включают в себя многочисленные молекулы, начиная с первого мессенджера -нейромедиатора, и переходя ко второму, третьему, четвертому и большему количеству мессенджеров (Рисунки от 1-9 до 1-30). Инициирующие события происходят менее чем за секунду, но долгосрочные последствия обуславливаются нисходящим потоком мессенджеров, и могут занимать от нескольких часов до нескольких дней, а могут длиться и много дней или даже все время жизни синапса или нейрона (Рисунок 1-10). Каскады сигнальной передачи несколько схожи с молекулярным “пони-экспрессом” со специализированными молекулами действуя как последовательность всадников, передавая сообщение к следующей специализированной молекуле, пока оно не достигнет своего функционального назначения, такого как экспрессия гена или же активация “спящих” и неактивных молекул (смотрите, например, Рисунки от 1-9 до 1-19).

Обзор такого молекулярного “пони-экспресса”, от первого мессенджера нейромедиатора через несколько “молекулярных райдеров” для производства разнообразных биологических откликов, показан на Рисунке 1-9. В частности, первый мессенджер нейромедиатор активирует производство второго химического мессенджера который, в свою очередь, активирует третий мессенджер, а именно фермент, известный как киназа, которая добавляет фосфатную группу к белкам четвертого мессенджера для создания фосфопротеинов (Рисунок 1-9, слева). Другой каскад сигнальной передачи показан справа с первым мессенджером - нейромедиатором, который открывает ионный канал, это позволяет кальцию входить в нейрон и действовать как второй мессенджер для этой каскадной системы (Рисунок 1 -9, справа). Кальций затем активирует третий мессенджер, а именно фермент, известный как фосфатаза который удаляет фосфатные группы из четверых фосфопротеинов и, таким образом, отменяет действие третьего мессенджера слева. Баланс между киназной и фосфатазной активностью, это баланс между двумя нейротрансмиттерами, которые активирует каждый из них, определяет степень химической активности вниз по течению, которая активируя четвертых посланников, способна инициировать разнообразные биологические ответы, такие как экспрессия генов и синаптогенез (Рисунок 1 -9). Каждый молекулярный участок в пределах трансдукционного каскада химических и электрических сообщений является потенциальным местом для сбоя, связанного с психическим заболеванием; это также потенциальная цель для психотропного препарата. Таким образом, различные элементы множественных каскадов сигнальной передачи играют очень важную роль в психофармакологии.

Четыре из наиболее важных каскадов сигнальной передачи в головном мозге показаны на Рисунке 1-11. К ним относятся G-протеин-сопряженные системы, системы сопряженные с ионными каналами, гормон-сопряженные системы, и нейротрофин-сопряженные системы. Здесь очень много химических мессенджеров для каждого из этих четырех критических каскадов сигнальной передачи; G-протеин-сопряженные и системы сопряженные с ионными каналами запускаются с помощью нейротрансмиттеров (Рисунок 1-11). Многие из психотропных препаратов, которые испо…