Биофизика познает рак

Биофизический анализ совокупности экспериментальных и клинических материалов о некоторых пострадиационных, возрастных и предлейкозных изменениях позволил обнаружить и описать определенную последовательность развития взаимосвязей в физиологических и внутриклеточных системах, формирующих порочные потенциально патогенетические круги. Кругами они названы потому, что обратные связи осуществляются через несколько промежуточных процессов или систем. Они являются патогенетическими, поскольку их функционирование может вызывать патологические явления, проявляемые определенной клиникой или клеточными нарушениями. Однако это происходит не всегда, а только в отягчающих условиях, и потому можно говорить лишь о потенциально патогенетическом характере этих кругов. Порочны они потому, что организму и его клеткам очень трудно самим без внешней помощи разорвать возникшие связи.

Ниже выделены основные потенциально патогенетические круги и основные связи, их формирующие. Безусловно, можно найти и многие другие связи между системами и процессами, которые будут вовлекать и другие системы и процессы. Для нас важно было выделить минимальное их число, но достаточное, чтобы понять взаимодействие, формирующее неспецифические предпатологические состояния, понять биофизические механизмы, объясняющие определенную последовательность событий, выяснить пути возможного вмешательства с целью разорвать или ослабить неблагоприятное воздействие возникших порочных межсистемных взаимосвязей в клетках и организме.

Порочные круги в физиологических системах как основа клинической предпатологии

Первый порочный круг. Ведущие процессы: уменьшение эффективности действия гормонов и недостаток гормонов. Имеются данные о возрастном повышении порога чувствительности гипоталамуса и желез внутренней секреции к соединениям (глюкоза, кортизон, эстрогены, гонадотропины), являющимся звеньями функциональной межсистемной регуляции по принципу прямых и обратных связей. Имеются и данные, свидетельствующие о возможном пострадиационном снижении чувствительности тканей к гормонам некоторых периферических эндокринных желез (тиреоидным, кортикостероидным). Показано также возрастное снижение чувствительности семенников к гонадотропной стимуляции и понижение в старости эффекта действия тестостерона на обменные процессы и морфологию тканей.

Ускоренное снижение чувствительности тканей к медиаторам межсистемных связей может происходить и при воздействии различных внешних факторов и при различных заболеваниях.

Снижение эффективности действия гормонов (в общем случае — медиаторов межсистемных связей) может происходить по трем причинам: 1) ухудшение качества гормонов; 2) изменения в акцепции гормонов; 3) снижение реактивности эффекторного органа в ответ на гормональный сигнал.

В большинстве случаев нет оснований предполагать ухудшение качества гормонов в начальный период зарождения и развития порочных кругов. Усиление выработки собственной железой гормонов (того же качества) успешно компенсирует снижение их сродства с акцептором.

Нарушения в акцепции гормонов могут зависеть от изменения качества и количества гормональных рецепторов. В обоих случаях необходимо анализировать состояния прежде всего плазматической мембраны клеток. Здесь только укажем, что нарушения в акцепции гормонов в начальный период зарождения порочных кругов наиболее вероятны и они связаны, по-видимому, с тонкими изменениями поверхности плазматической мембраны. Получены прямые экспериментальные доказательства возможности изменять порог чувствительности к гормонам (в общем виде — к медиаторам межсистемных связей) воспринимающих их тканей, воздействуя на состояние плазматической мембраны.

Снижение реактивности эффекторного органа в ответ на гормональный стимул, т. е. снижение способности воспринимающих их тканей ответить адекватной реакцией, характерно для возрастных изменений.

При снижении эффективности действия гормонов для выполнения их регулирующей роли организму требуется все большее количество гормонов. Создается состояние повышенных потребностей организма в гормонах. Соответственно стимулируется гормонообразование для осуществления нормальных регуляторных функций со стороны эндокринной системы.

Происходит постоянно нарастающее повышение гормональной активности основных периферических эндокринных желез (щитовидной, коры надпочечников, половой). Так, женские яичники могут увеличивать в 2 раза выработку стероидных гормонов каждые 10 лет. Радиационное воздействие и другие факторы могут ускорять эти процессы. При достаточных физиологических резервах это не приводит к истощению эндокринных функций.

Однако в отягчающих условиях длительное напряжение эндокринных функций может приводить к начальным явлениям истощения их и может отмечаться недостаточное количество гормонов в организме. Это вызывает новую стимуляцию гормонообразования. Так замкнулся первый порочный потенциально патогенетический круг (рис. 7).

Рис. 7. Схема первого порочного потенциально патогенетического круга

Ведущие процессы: уменьшение эффективности действия гормонов и недостаток в организме гормонов

Длительное функционирование первого порочного круга может приводить к различным последствиям.

1. В сложившихся условиях крайне затруднена оценка функционального состояния эндокринной функции путем измерения концентрации гормонов в крови (тем более в моче). В крови, как в проточной системе, при ускоренном расходовании гормонов и напряжении в функционировании эндокринной железы реальная концентрация гормонов будет сильно флюктуировать и не отражать состояние железы.

2. Недостаток в организме гормона определяется разницей в скоростях его продукции и расходования и непосредственно не связан с состоянием гормонообразования. Недостаток гормона в организме может быть и при повышенном уровне гормонообразования, и при увеличении в размерах железы. Следовательно, нормальные показатели функционирования железы или признаки усиления ее деятельности могут скрывать реальный дефицит гормона в организме.

3. В рассматриваемых условиях могут быть расхождения в оценке состояния железы по гормональной продуктивности и по морфологическим признакам на основе биопсии. В условиях длительного напряжения функций железы общий уровень гормонообразования может складываться за счет работы разных участков железы, находящихся в различных функциональных состояниях (от гипофункциональных до состояний сильной гиперфункции и явного истощения). И наоборот, при сниженном уровне гормонообразования отдельные участки железы могут находиться в состоянии высокой функциональной активности, а отдельные узелки — в состоянии высокой пролиферативной активности. Указанное особенно ярко проявляется при развитии возрастной патологии.

Свидетельством недостатка в организме гормонов, несмотря на усиленное гормонообразование, является отсутствие признаков гормонального токсикоза в этот период, в том числе и при дополнительном введении в организм гормонов. Наоборот, в этих случаях введение в организм гормонов оказывало благотворное действие по целому ряду показателей.

Основной результат функционирования первого порочного круга, имеющий важнейшее значение для создания последующих потенциально патогенетических кругов, — это формирование состояния скрытой эндокринной недостаточности в организме.

Второй порочный круг. Ведущие процессы: усиленная гемоклазия и увеличение массы кроветворной ткани. При длительном функционировании первого порочного круга и при дальнейшем увеличении недостатка гормонов в организме может развиться общая неспецифическая реакция неблагополучия в ответ на скрытую эндокринную недостаточность. Она сопровождается активизацией защитно-охранительных систем организма, в том числе систем клеточного фагоцитоза. Нас интересуют в первую очередь процессы деструкции и фагоцитоза (пожирания) клеток крови, в первую очередь эритроцитов, при эндокринной недостаточности.

В принципе полезная гемокластическая (кроверазрушительная) функция селезенки и других органов, участвующих в деструкции и фагоцитозе эритроцитов, направлена на очищение кровотока от устаревших и поврежденных клеток. Однако при длительной стимуляции ее происходит ускоренная убыль клеток из русла крови. Известно, что в физиологических условиях у человека лишь 10% старых эритроцитов разрушается в кровяном русле. Основная масса эритроцитов разрушается внутриклеточно после захвата их макрофагами печени, селезенки, костного мозга и легких. Кроме того, в эритрофагоцитозе могут участвовать ретикулярные клетки, гистиоциты и полинуклеарные лейкоциты. Селезенка не является основным местом деструкции эритроцитов в норме. В ней разрушается лишь 13—23% этих эритроцитов.

Однако в определенных и патологических условиях селезенка становится настоящим кладбищем эритроцитов. Так, достаточно перевязать селезеночную вену или денервировать ее, как у экспериментальных животных развивается анемия.

Мы приводили уже данные о синдроме гиперспленизма и о прямой зависимости продолжительности жизни эритроцитов от размеров селезенки при ряде заболеваний. Всякое замедление кровотока в селезенке и усиление секвестрации крови (т. е. задержки ее в полостях селезенки) ведут к увеличению вероятности контакта с макрофагами и другими эритрофагоцитирующими клетками, что в условиях селезенки нормальных размеров способствует первичной деструкции эритроцитов. Даже отсутствие первичной усиленной деструкции эритроцитов в селезенке в этих условиях еще не говорит о том, что она не оказывает на них повреждающего действия. В период замедленного прохождения эритроцитов по пульпе селезенки в эритроцитах могут возникать неблагоприятные изменения, которые лишь в дальнейшем приведут их к ускоренному разрушению. При этом прежде всего происходят изменения в гликопротеидах, белках и липидах поверхностных слоев мембраны, облегчающих контакт эритроцитов с макрофагами и другими эритрофагоцитирующими клетками.

Еще раз напомним, что указанные изменения происходят в нормальном организме лишь с целью удаления старых и поврежденных клеток крови. Удаление селезенки не увеличивает продолжительности жизни всей популяции эритроцитов. Однако при стимуляции этих функций в условиях неспецифических реакций неблагополучия организма происходит ускорение разрушения эритроцитов.

Рис. 8. Схема второго порочного потенциально патогенетического круга

Ведущие процессы: усиленная гемоклазия и увеличение массы кроветворной ткани

Вызывать такие реакции могут разные причины, в том числе и скрытая или явная недостаточность эндокринной системы. Имеются прямые доказательства этому. Ранее постулированное нами состояние скрытой (для клинициста) неспецифической реакции общего неблагополучия организма, ведущее через стимуляцию гемоклазии к ускоренной убыли клеток из русла крови, получило прямое экспериментальное доказательство.

Ускоренная убыль клеток из русла крови вызывает соответствующую стимуляцию гемопоэза. В случаях несильной, но длительной по времени стимуляции гемопоэза, длящейся месяцами, в начале увеличивается продуктивность костного мозга за счет увеличения массы кроветворной ткани. «Желтый» жировой костный мозг трубчатых костей заменяется «красным» костным мозгом, активно продуцирующим эритроциты. В этот период показатели периферической крови и данные миелограммы остаются в пределах нормы. Такие состояния могут продолжаться длительное время и оставаться скрытыми для гематолога, использующего традиционные клинико-лабораторные методы исследования крови. Поскольку эти изменения вначале выражены не резко, они могут быть выявлены лишь специальными изотопными методами, позволяющими количественно определять суммарную продуктивность всего костного мозга организма за период времени, превышающий несколько суток.

Увеличение массы гемопоэтической ткани повышает ее потребность в пластических веществах и в регуляторах обмена, в том числе и в гормонах. Это вновь способствует повышению потребностей организма в гормонах и обостряет уже имеющееся состояние скрытой эндокринной недостаточности.

Так сформировался второй порочный круг, схема которого приведена на рис. 8. Одновременное функционирование обоих порочных кругов может приводить к более явным явлениям недостаточности эндокринной системы и напряжения гемопоэза.

Третий порочный круг. Ведущие процессы: недостаточность лейкопоэза и снижение иммунобиологической реактивности. Длительное функционирование первых двух порочных кругов в конце концов может приводить в глубоко зашедших случаях к зарождению нового, третьего порочного круга. В основе начала его лежит продолжающаяся стимуляция гемопоэза (эритропоэза). Организм уже не может поддерживать нормальный цитологический состав крови путем повышения продуктивности костного мозга за счет увеличения массы кроветворной ткани. Исчерпан также резерв репопуляции полипотентных стволовых клеток при нормальном распределении их дифференцировок в различные ростки кроветворения. В таких случаях в соотношении продукции клеток разных ростков происходит смещение в сторону клеток красного ряда и осуществляется примат продукции клеток этого ростка, так как он обеспечивает главную, т. е. дыхательную, функцию крови. Обоснования этого уже рассматривали.

Уменьшение производства клеток белого ряда приводит к развитию недостаточности лейкопоэза (прежде всего лимфопоэза) со всеми вытекающими из этого последствиями, особенно со стороны иммунитета. Выраженность этих последствий может быть различной.

На первом этапе нормальное количество эритроцитов и гемоглобина в крови обеспечивается за счет несущественного перераспределения пролиферирующих и дифференцирующихся клеток костного мозга в сторону производства эритроцитов с некоторым ущербом для белого ростка. В этот период в периферической крови число лейкоцитов неустойчиво находится в границах, близких к норме. При различных нагрузках и функциональных пробах на лейкопоэз происходят хорошо известные извращения лейкоцитарных реакций (вместо лейкоцитоза наблюдается ареактивность или кратковременное уменьшение их числа).

На втором этапе при более значительном перераспределении пролиферирующих и дифференцирующихся клеток костного мозга в сторону производства эритроцитов продолжает поддерживаться норма функций красной крови при снижении числа лейкоцитов (гранулоцитов и лимфоцитов).

Формы проявления недостаточности лейкопоэза могут быть разными. Это зависит от степени недостаточности поступления ранних пролиферирующих предшественников в различные ростки кроветворения. Если следовать по пути возможных направлений дифференцировок полипотентной стволовой клетки, то на первой развилке выбора направлений дифференцировок уменьшается поток клеток в лимфопозз и, следовательно, в первую очередь будет ослаблена система иммунной защиты организма. Имеются прямые клинические и экспериментальные доказательства этого положения. Наиболее чувствительным показателем недостаточности иммунной защиты организма является снижение устойчивости его к инфекционным факторам, бактериальным и другим токсинам, действию радиации; ослабляется и противораковая устойчивость организма.

Недостаточность иммунной защиты организма может вызывать неспецифическую скрытую реакцию общего неблагополучия организма, вновь стимулирующую защитно-охранительную систему организма, включая гемоклазию и эритрофагоцитоз. Это, в свою очередь, дает дополнительный стимул к дальнейшей активизации гемопоэза. В условиях стимулированного эритропоэза такой стимул означает дальнейшую активизацию его и еще большее преобладание эритропоэза над другими ростками костного мозга.

Замкнулся новый, уже третий порочный потенциально патогенетический круг, представленный в упрощенном виде на рис. 9.

В этих условиях можно предполагать усиление потока клеток-предшественников в сторону миелопоэза, обеспечивающего эритроцитарный, грануло-макрофагальный и тромбоцитарный ростки гемопоэза. На уровне предшественника миелопоэза идет новый выбор направления дальнейшей дифференцировки. Необходимость примата производства клеток красного ростка приводит к развитию недостаточности грануло-макрофагального и тромбоцитарного ростков. Здесь могут складываться многообразные соотношения между этими ростками. По-видимому, меньше должен страдать или совсем не снижать своей активности макрофагальный росток, поскольку активация его эритрофагоцитарной активности происходила раньше в ответ на недостаток в организме гормонов и предшествовала активации эритропоэза.

Рис. 9. Схема третьего порочного потенциально патогенетического круга

Ведущие процессы: недостаточность лейкопоэза и снижение иммунобиологической реактивности

Ослабление иммунологической защиты организма должно также стимулировать усиление процессов гуморального и клеточного иммунитета и вызывать опять состояние скрытого неблагополучия организма. Однако в сложившихся условиях (активированный эритропоэз, активированная функция эритрофагоцитоза), по-видимому, всякое иммунологическое обострение уже не будет давать нормально выраженной реакции во всех звеньях гуморального и клеточного иммунитета. Будут прежде всего сказываться недостаточное поступление ранних предшественников в лимфопоэз и примат производства клеток эритроцитарного ряда. Поэтому в ответ на стимуляцию иммунной защиты организма система иммунитета, как мы полагаем, сможет ответить прежде всего теми реакциями, которые были до этого стимулированы, т. е. реакциями усиления гемоклазии, эритрофагоцитоза (см. рис. 9).

Все события, охваченные первыми тремя порочными кругами, еще не дают ярких клинических изменений. При использовании традиционных клинико-лабораторных исследований, обычно проводимых при массовых профилактических осмотрах населения и отсутствии жалоб на здоровье, указанные изменения остаются вне внимания врача. Четкие отклонения от нормы не обнаруживаются: они являются клинически скрытыми и могут быть выявлены лишь при специальных нагрузочных тестах и при использовании особых методов исследования или при обращении к врачу по поводу какой-либо травмы или острой болезни, что вызвало более длительное обследование больного.

Однако длительное функционирование описанных трех порочных кругов может приводить к более глубоким изменениям, обращающим на себя внимание врача и при традиционных методах клинико-лабораторного обследования. Возникает следующий, четвертый порочный потенциально патогенетический круг.

Четвертый порочный круг. Ведущие процессы: дальнейшая интенсификация эритропоэза и ухудшение качества эритроцитов. Длительное и одновременное функционирование трех порочных потенциально патогенетических кругов может в неблагоприятном исходе привести к тому, что показатели красной крови уже не смогут поддерживаться в пределах нормы за счет увеличении массы кроветворной ткани и примата производства клеток красного ряда. Появляются клинически заметные изменения как в системе крови, так и в эндокринной и других системах. Развитие указанных изменений можно разбить на несколько периодов или этапов.

1. В первый период еще не происходит ухудшение качества эритроцитов. Для сохранения дыхательной функции крови в норме начинают использоваться такие возможности, как ускоренный выброс из костного мозга недозревших эритроцитов (ретикулоцитов) в периферическую кровь и увеличение содержания гемоглобина в эритроцитах (увеличение цветного показателя). Общее число эритроцитов в пределах нормы, но число ретикулоцитов увеличено или значительно колеблется. Цветной показатель часто может быть выше нормы. Содержание лейкоцитов — на уровне нижней границы нормы или ниже ее (часто за счет лимфоцитов), может наблюдаться сдвиг лейкоцитарной формулы влево. Эритрофагоцитоз облигатными и факультативными системами клеточного фагоцитоза заметно усилен. В эритрофагоцитозе начинают участвовать ретикулярные и эндотелиальные клетки: их фагоцитоз не связан с состоянием иммунитета. Продолжительность жизни эритроцитов сокращена, иногда весьма значительно. Перекрестные переливания крови показывают, что это сокращение пребывания эритроцитов в русле крови происходит за счет внеклеточных для них факторов.

В этот период устойчивость организма к инфекции, токсинам и радиации снижена. При возникновении травматических ран репаративная реакция вялая и скорость их заживления снижена.

При исследовании периферических эндокринных желез выявляется повышенная функциональная активность щитовидной железы, коры надпочечников и эндокринной половой железы без явлений гормонального токсикоза. При морфологических исследованиях в щитовидной железе и коре надпочечников выявляются очаговые узлы функционального истощения наряду с очагами активной пролиферации.

Изложенное состояние наиболее подробно описано применительно к периоду отдаленных последствий радиационного воздействия после состояния полного клинического выздоровления или к периоду формирования последствий слабых хронических воздействий радиации. Однако они не являются специфическими и возникают при различных иных воздействиях, а также могут быть элементами возрастной патологии.

Часто наиболее чувствительным тестом развития указанных состояний выступает сниженная устойчивость к инфекции и бактериальным токсинам — проявления слабости иммунной защиты организма. Эксперименты показали, что восстановление такой устойчивости может затягиваться на чрезвычайно длительные сроки, составляющие значительную часть всей продолжительности жизни. Это происходит потому, что функции иммунитета являются второстепенными после дыхательной функции крови. Привлекает внимание в этих состояниях и замедление посттравматической репарации. Нами это обнаружено при травмах мягких тканей и костей. Это может быть также следствием перераспределения потоков клеток в различных ростках кроветворения, в том числе и в макрофагально-моноцитарном ростке. Изменения дифференцировок моноцитов в направлении тканевых макрофагов, участвующих в защитно-охранительных реакциях организма в ответ на недостаточность эндокринной системы, в ущерб гистиоцитам соединительной ткани могут объяснить феномен замедления посттравматической репарации.

Важно подчеркнуть, что при возникновении описанных состояний длительное введение в организм в субфизиологических дозах гормональных препаратов щитовидной железы, коры надпочечников и реже половой железы в определенных условиях снимает или существенно ослабляет все перечисленные характерные явления. Наоборот, разнообразные дополнительные нагрузки (например, инфекция, токсины, антигормоны) утяжеляют эти явления и способствуют дальнейшему развитию порочных кругов.

2. Возможным вторым этапом функционирования четвертого порочного потенциально патогенетического круга является состояние с ухудшением качества эритроцитов. С целью сохранения жизненно важной дыхательной функции крови организм вынужден использовать новые резервы компенсации. Повышается пролиферативная активность клеток эритропоэза еще и за счет сокращения продолжительности клеточного цикла эритробластов и возможно более ранних предшественников. Возможность сокращения продолжительности цикла бластных клеток красного и особенно белого ряда костного мозга экспериментально доказана. Для ряда пролиферирующих клеток других тканей также имеются доказательства или это можно предполагать по аналогии.

Имеются общие закономерности для всех клеточных популяций, реагирующих на внешние сигналы и повреждения изменением продолжительности клеточного цикла. Продолжительность собственно митоза, т. е. самого процесса деления клеток, практически не изменяется. Изменяется продолжительность интерфазы, т. е. периодов G₁, S и G₂.

Наибольшее значение имеет продолжительность периода G₁. На этой стадии идут массовый рибосомальный синтез белка, основной рост массы клетки, накопление структурно-мембранных компонентов клетки, все подготовительные мероприятия, необходимые для последующего удвоения молекулы ДНК. Наиболее значительные изменения в своей продолжительности имеет период G₁.

Продолжительность периодов G₁, S и G₂ при различных повреждениях клеток и в ответ на сигналы тревоги и необходимости подготовки к репарации предстоящих повреждений (при стрессовых ситуациях, при введении в организм радиопрофилактических средств и т. п.) увеличивается за счет блоковых задержек. При этом длительность блоковых задержек пропорциональна глубине повреждения клеток. Чем сильнее повреждение, тем больше времени необходимо на их репарацию, которая должна завершиться до перехода клетки в следующую стадию своего развития. Играет роль и изменение скорости репарации повреждений.

Следует сказать, что имеются общие закономерности для гомойотермных организмов, определяющие эффективность восстановления, т. е. полноту устранения возникших спонтанных и индуцированных внешним воздействием повреждений. Под повреждениями здесь понимается вся совокупность возможных разнообразных повреждений, ошибок обмена и синтеза. Эти закономерности представлены на рис. 10. Эффективность работы восстановительных механизмов сложных биологических систем зависит в основном от двух факторов: скорости восстановительных процессов и продолжительности времени, в течение которого могут эффективно осуществляться восстановительные процессы.

Детально изучались возможные границы изменения этих факторов у млекопитающих. Здесь только укажем, что в условиях гомойотермного организма млекопитающих из двух указанных факторов, определяющих эффективность и полноту восстановления, в организме более оперативно и в течение более длительных периодов используется фактор времени. Так, блоковые задержки на стадиях клеточного цикла могут наступать немедленно вслед за повреждающим воздействием. В то же время клетки могут в определенных условиях уходить в период покоя G₀ практически на неограниченное время.

Установлено, что в активно пролиферирующих реальных популяциях организма по мере усиления повреждения увеличивается продолжительность блоковой задержки. Однако она происходит лишь до определенного предела. Пока не достигнут предел продолжительности блоковой задержки, клетки, облученные в этой стадии, не имеют гибели ни интерфазного, ни митотического типа (в первом и последующих митозах). При отсутствии у клеток возможностей к дальнейшему увеличению продолжительности блоковой задержки в связи с усилением их повреждения (увеличение дозы облучения) они начинают гибнуть до митоза или во время последующих митозов.

Рис. 10. Факторы, определяющие эффективность и полноту восстановления спонтанных и индуцированных внешним воздействием повреждений

Рис. 11. Схема четвертого порочного потенциально патогенетического круга

Ведущие процессы: дальнейшая интенсификация эритропоэза и ухудшение качества эритроцитов

Следовательно, недостаток времени для осуществления восстановления клетки на данной стадии клеточного цикла от индуцированных повреждений заставляет клетку переходить в следующую стадию с сохранением части повреждения. Остаточные повреждения часто не мешают проходить даже очередной митоз, но они могут кумулироваться до уровня, несовместимого с жизнью клетки, и она погибает через один или несколько митозов.

При значительном усилении пролиферативной активности не всегда адекватный ответ ткани достигается только за счет вовлечения в делящийся пул клеток из покоящегося резерва. Происходит и сокращение продолжительности генеративного цикла клеток, в основном за счет периода G₁. При этом повышается чувствительность клеток к повреждающим воздействиям, например к радиации. Увеличивается и вероятность неполного восстановления спонтанных и индуцированных повреждений из-за недостатка времени на их репарацию. Клетки могут переходить из стадии в стадию и вступать в митоз с остаточными повреждениями, способными к кумуляции.

В этом мы видим одну из главных причин появления морфологических изменений (включений), совместимых с жизнью клетки и не имеющих определенного функционального значения. Вторая принципиально возможная причина появления таких изменений может заключаться в отставании поступления пластических и энергетических веществ от значительно ускоренных процессов роста и созревания клетки.

Выше были специально рассмотрены биохимические и биофизические изменения, сопровождающие ускорение процессов пролиферации и созревания клеток. Закономерные изменения, происходящие при значительном усилении пролиферативной активности, могут быть связаны с процессами генетической регуляции и могут носить внегеномный характер.

Наше внимание привлекли ошибки рибосомального синтеза белка, зависящие от изменения рибосомального окружения (ионный гомеостаз, pH и др.) и уменьшения времени на перебор кодон—антикодонных соотношений, происходящих, как предполагается, при сокращении продолжительности периода G₁. В этих случаях может включаться ошибочная аминокислота, близкая по своей кодовой специфичности «правильной» аминокислоте, информацию о которой несет матричная РНК. В таких случаях, несмотря на то что ни в ДНК, ни в матричной РНК, ни в рибосоме никаких изменений не произошло, происходит синтез белка с ошибками. Сократилось лишь время на один цикл работы рибосомы. Одна или несколько таких ошибок не могут существенно повлиять на активный центр фермента, но могут изменять антигенные свойства белка и модифицировать ряд физических характеристик белка и белоксодержащих структур (плазматических мембран и др.). Анализ всего пути следования информации от ДНК до функционирующего белка показал, что имеются и другие, но менее вероятные возможности внесения ошибок, влекущих за собой включение ошибочных аминокислот в пептидную цепь белка. Они во многом зависят от изменения окружения информационных молекул, от ионного гомеостаза, от pH и других локальных изменений, которые происходят при значительном усилении пролиферативной активности клеточной популяции и значительном ускорении клеточного деления.

При накоплении проходящих через митоз изменений могут уже ухудшаться качества белковой части гемоглобина, теряться сродство гемоглобина к кислороду, в связи с чем будет снижаться дыхательная функция крови. Это, в свою очередь, будет вновь усиливать стимуляцию эритропоэза.

Таким образом, сформировался новый порочный патогенетический круг, схема которого в упрощенном виде представлена на рис. 11.

Пятый порочный круг. Ведущие процессы: истощение эритропоэза и стимуляция лейкопоэза. Длительное функционирование четырех описанных выше порочных потенциально патогенетических кругов создает все возрастающую стимуляцию функций красной крови по изложенным уже механизмам межсистемных связей. В конце концов это может приводить к начинающемуся истощению эритропоэтической функции и явлениям стойкой анемии различной выраженности. Эта анемия некурабельна при применении гемостимуляторов.

Уменьшение числа эритроцитов и гемоглобина в периферической крови, снижение дыхательной функции крови приводят к мобилизации всех возможных резервов кроветворения для улучшения дыхательной функции. Продукция других ростков кроветворения снижена, начинает проявляться недостаточность лимфопоэза, гранулопоэза и тромбопоэза. В далеко зашедших случаях в крови может отмечаться снижение числа гранулоцитов, лимфоцитов, включая иммунокомпетентные клетки, и реже тромбоцитов. Картина изменений цитологического состава может быть весьма разнообразной. Чаще преобладает снижение зрелых клеточных форм одного из указанных ростков, но могут наблюдаться и сложные отношения, включая панцитопению. Проявления подобных состояний достаточно хорошо известны клиницистам.

Указанные процессы развиваются на фоне скрытой или уже явной эндокринной недостаточности, скрытой или уже ставшей явной недостаточности иммунологической защиты организма. Начинает проявляться накопление модифицированного белка в разных белоксодержащих структурах, и в первую очередь в мембранах, в том числе в наружной клеточной мембране, что может отражаться на акцепторных свойствах ее по отношению к медиаторам межклеточных и межсистемных связей.

Эндокринная недостаточность начинает усугубляться и ухудшением качества гормонов в связи с невозможностью в течение очень длительных сроков отвечать на постоянный стимуляционный сигнал увеличенной продукцией полнокачественных гормонов. Железа начинает выделять недозревшие и некачественные гормоны или их малоактивные аналоги. Эти процессы наиболее подробно изучены применительно к продукции гормонов женским яичником. Яичник начинает вместе с эстрадиолом вырабатывать и неклассические фенолстероиды, уже не обладающие всеми свойствами женского полового гормона. По каналам обратной связи это приводит к активизации выделения гипофизом гонадотропного гормона, что вновь стимулирует яичник к усиленной выработке гормона. Возникают стойкие очаги активной клеточной пролиферации в паренхиме железы.

Сложные отношения возникают и в системе иммунитета. Известно определенное противостояние клеточного и гуморального иммунитета, особенно в условиях недостаточного поступления клеток — ранних предшественников в лимфопоэз. При усилении клеточного иммунитета может ослабляться гуморальный иммунитет и наоборот. При значительном примате клеточной продукции миелопоэза могут быть ослаблены все иммунные функции и клеточный и гуморальный иммунитет. В условиях функционирования описанных порочных кругов, по-видимому, клеточный иммунитет может быть ослаблен меньше, чем гуморальный, поскольку первый в определенной мере участвует в усиленной эритроклазии и эритрофагоцитозе. Недостаток иммунных функций создает также состояние, вероятно, общего неблагополучия организма и вызывает по каналам обратной связи стимул к усилению их.

Рис. 12. Схема пятого порочного потенциально патогенетического круга

Ведущие процессы: истощение эритропоэза и стимуляция лейкопоэза

Усугубление всех указанных процессов при возникшей неспособности эритропоэза снять или существенно ослабить стимуляционный сигнал к активации гемопоэза выправлением дыхательной емкости крови приводит к стимуляции разных ростков кроветворения. В одних случаях появляется полицитемия, в других — начинает преобладать один из неэритроцитарных ростков. Чаще происходит переключение примата производства клеток в направлении лейкопоэза (лимфопоэза или гранулопоэза), но возможно и в направлении тромбопоэза и моноцитопоэза. Все это происходит в условиях реакции скрытого или явного неблагополучия организма при определенных нарушениях межсистемных взаимодействий. Схема основных событий пятого порочного круга представлена на рис. 12.

Шестой порочный круг. Ведущие процессы: примат лейкопоэза и нарушения качества и количества лейкоцитов. Шестой порочный потенциально патогенетический круг рассмотрен на примере клеток белого ряда. Значительная стимуляция пролиферативной активности клеток белого ряда, продолжающаяся длительные сроки, может приводить к сокращению продолжительности клеточного цикла делящихся и созревающих клеток, участвующих в лейкопоэзе (полипотентная стволовая клетка, коммитированная в сторону лимфопоэза или миелопоэза с дальнейшим направлением дифференцировки в сторону гранулоцитарного или моноцитарного ростков, миелобласты и миелоциты или монобласты и моноциты). Известно, что в случае такой стимуляции клетки белого ряда реагируют более значительным укорочением продолжительности клеточного цикла, чем клетки красного ряда. Возможность снижения эффективности и полноты репарации спонтанных и индуцированных повреждений, ошибок обмена и синтеза мы также уже обсуждали. По-видимому, клетки белого ряда, как выполняющие менее значимую функцию, чем клетки красного ряда, не имеют столь мощных систем репарации. Известно, что эритропоэз может увеличивать свою продуктивность в 6—8 раз после массивных кровопусканий, сокращать при этом продолжительность клеточного цикла для клеток делящегося и делящегося—созревающего пула. Тем не менее очень часто не наблюдаются какие-либо морфологические изменения клеток или включения в них. Для клеток белого ряда характерно появление разнообразных морфологических отклонений или включений при стимулированном лейкопоэзе.

Поэтому имеются основания считать, что в клетках белого ряда в отличие от клеток красного ряда быстрее будут накапливаться недорепарированные повреждения, ошибки обмена и синтеза, чем в клетках красного ряда. Имеются в виду повреждения, переходящие из одной стадии в следующую и через митоз. Быстрее будут ухудшаться качество лейкоцитов, их функциональные свойства. Изложенное приводит к снижению иммунологической защиты организма и к новой стимуляции лейкопоэза.

Указанные события замкнули новый, уже шестой порочный патогенетический круг (рис. 13), функционирование которого может наращивать силу стимуляционного сигнала к дальнейшей активации лейкопоэза. Продолжающаяся стимуляция лейкопоэза, ускоренное деление клеток, накопление в них повреждений, сохраняющиеся во многих поколениях клеток биофизические и биохимические изменения, характерные для усиленно пролиферирующих клеток, в конце концов могут приводить к автономности ритма ускоренного клеточного деления, к редуцированному клеточному метаболизму и дедифференцированному состоянию. Возникают порочные потенциально патогенетические круги во внутриклеточных процессах, которые будут рассмотрены ниже. Все изложенное формирует состояния, способствующие малигнизации клеток.

Рис. 13. Схема шестого порочного потенциально патогенетического круга

Ведущие процессы: примат лейкопоэза и нарушения качества и числа лейкоцитов

Рассмотренные порочные потенциально патогенетические круги в физиологических системах не исчерпывают всех возможных взаимосвязей, последовательно вовлекающих новые процессы и новые физиологические структуры, способствующие переходу предпатологии в клинически выраженные формы. Внутри каждого порочного круга также не исчерпаны все активно действующие взаимосвязи. Тем не менее сделанные упрощения позволили описать шесть последовательно возникающих порочных кругов в физиологических системах.

Для нас было важно получить такую последовательность событий в результате функционирования порочных кругов, которая соответствовала бы: 1) последовательности клинических проявлений в период между воздействием радиации или другого лейкозогенного агента и заболеванием лейкозом; 2) возможной последовательности развития клинических синдромов общей гемобластозной болезни; 3) последовательности изменений в различных системах (кроветворения, эндокринная, иммунная и др.), предшествующих появлению отдаленной радиационной патологии, и могла их объяснить.

Кроме того, порочные круги должны были иметь определенную связь с возрастными изменениями, поскольку частота возникновения лейкозов, так же как и других злокачественных заболеваний, зависит от возраста организма. Следовательно, процессы и события, ведущие к предлейкозу, должны быть неспецифическими и общими с целым рядом других предпатологических состояний.

Описанные взаимосвязи, создающие порочные потенциально патогенетические круги, отвечают указанным требованиям и хорошо объясняют всю последовательность событии. Возможность диагностического использования этой последовательности событий будет рассмотрена в последних разделах.

Изложение порочных кругов мы начали с изменений в эндокринной системе, в которой раньше, чем в других системах нормального человека, выявляются значимые для организма возрастные изменения. Это не значит, что развитие порочных кругов всегда должно начинаться с изменений в этой системе. Источником зарождения порочных кругов могут быть и другие самые разнообразные причины. Они могут начинать порочные круги в различных пунктах. Например, хронические и токсические воздействия — с реакций общего неблагополучия организма и стимуляции защитно-охранительных систем организма; хронические нейрогенные и некоторые лекарственные — с явлений стойкой гиперсеквестрации крови в селезенке и ускоренного разрушения клеток крови; различные иммуннопатологические факторы — также с ускоренной гемоклазии; онкогенные вирусы, по-видимому, будут ускорять накопление повреждений в бластных клетках белой крови и их предшественниках.

Вероятность прогрессивного развития каждого патогенетического круга зависит от наступающего истощения репаративных и компенсаторно-восстановительных возможностей системы. Последние генетически предопределены. Различная предопределенность их обусловливает индивидуальные отличия в формировании порочных кругов и в вероятности завершения их переходом от состояния предпатологии к клинически выраженной патологии. Многое зависит от процессов, происходящих на субклеточном уровне, которые также могут формировать свои порочные патогенетические круги.

Порочные круги во внутриклеточных системах как основа клеточной патологии

Вводные замечания можно распространить и на порочные потенциально патогенетические круги во внутриклеточных системах. Следует сказать, что в клетке труднее, чем в физиологических системах, выделить те существующие связи между различными системами, которые могли бы в соответствующих условиях формировать порочные круги. Здесь труднее отделить одни процессы от других ввиду тесных взаимосвязей различных внутриклеточных систем, опосредованных прежде всего непосредственно биохимическими регуляциями.

Тем не менее ниже сделана попытка выделить основные взаимосвязи, возникновение которых, по нашим представлениям, ведет к формированию порочных потенциально патогенетических кругов под влиянием непрерывной стимуляции клеток к ускоренной пролиферации, к ускоренному размножению.

В отличие от порочных кругов в физиологических системах здесь ведущие связи оказались более сложными. Их трудно описать простым кругом. Приходится прибегать к разветвленным и параллельно существующим связям. Тем не менее и их оказалось возможным замкнуть в конечном итоге в порочный круг, препятствующий возвращению клеток к состоянию, в котором они находились до воздействующего сигнала к ускоренной пролиферации.

Первый порочный круг. Ведущие процессы: ускоренный ритм деления клеток и редуцированный метаболизм. Как следует из ранее изложенных материалов, конечным результатом функционирования порочных потенциально патогенетических кругов в физиологических системах может быть длительное время продолжающаяся стимуляция пролиферативной активности отдельных тканей или части клеток этой ткани. Такая стимуляция вызывает не только вовлечение в делящийся пул новых, ранее покоящихся клеток, но и ускорение самого ритма прохождения клетками митотического цикла. Сокращение митотического цикла, происходящее за счет укорочения периодов интерфазы и продолжающееся во многих поколениях клеток, влечет за собой целый комплекс изменений, характеризующих недодифференцированное — дисдифференцированное состояние с определенной редукцией метаболизма.

Для нормального завершения структурообразующих дифференцировочных реакций необходимо определенное время. При укорочении интерфазы митотического цикла сокращается и время для указанных реакций. Уже одно это может в определенной мере препятствовать осуществлению дифференцировки клеток. В настоящее время считается доказанной даже для морфологически неразличаемых костно-мозговых стволовых клеток зависимость степени дифференцировки (уход в коммитированное состояние или в пролиферацию) от продолжительности периода G₁ интерфазы. Укорочение или удлинение периода G₁ сопровождалось соответственно пролиферацией или дифференцировкой стволовых клеток. Сокращение периодов интерфазы митотического цикла сокращает и время для осуществления процессов репарации и восстановления спонтанных и индуцированных внешними для клетки влияниями повреждений, ошибок обмена и синтеза. Известно, что биологические системы в ответ на возросший объем повреждений (если он не превышает критического уровня) обычно отвечают повышением эффективности восстановительных процессов за счет ускорения их и увеличения времени на их осуществление.

При этом большее значение имеет фактор времени, чем ускорение восстановительных процессов. На уровне клеточных популяций эта закономерность проявляется в увеличении продолжительности периодов интерфазы митотического цикла за счет блоковых задержек и в определенном соотношении их степени повреждения клеток.

В случае сохранения сокращенных периодов интерфазы митотического цикла в последующих поколениях клеток недорепарируемые и недовосстановленные повреждения, ошибки обмена и синтеза, не приводящие к гибели клеток в первом митозе, будут накапливаться с каждым поколением клеток и в конце концов начнут мешать течению нормальных метаболических процессов и в крайнем случае вызывать гибель клеток. В этом мы видим причину гибели части поврежденных клеток не в первом митозе, а в последующих, а также причину срыва так называемого абортивного подъема числа лейкоцитов после их снижения при воздействии ионизирующих излучений. С этим, видимо, связаны и другие наблюдения.

Так, при длительной стимуляции пролиферативной активности ткани в клетках могут появляться различные морфологические аномалии и включения. Например, в период, предшествующий появлению клиники типичного лейкоза, наиболее характерны гиперпластические состояния костного мозга, в основном по красному ростку. Такие состояния сопровождаются ускоренным эритропоэзом с сокращением митотического цикла клеток делящегося пула. Именно для предлейкозного синдрома характерно появление телец Бизара. Они могут встречаться у 79% лиц, находящихся в предлейкозном состоянии.

Другой пример связан с упоминавшимся абортивным подъемом числа лейкоцитов в крови в пострадиационном периоде. В развитии лейкопении имеются два максимума снижения числа лейкоцитов в периферической крови: у человека на 8—12-е и 27—32-е сутки и у собаки на 4—8-е и 19—20-е сутки после воздействия радиации. Между этими периодами снижения числа лейкоцитов отмечается временный подъем их числа с последующим абортивным снижением уровня лейкоцитов. В этот период бурного, но неудавшегося восстановления лейкопоэза выявляют значительное повышение митотического индекса и сокращение цикла, а также появление клеток со структурными аномалиями, пикнотическими ядрами и дегенеративными изменениями цитоплазмы. В том числе отмечают изменения, связанные с характером конденсации ядерного хроматина, и изменения типа и степени сегментации ядра гранулоцитов.

Подробно проблема биохимических, биофизических и цитологических изменений, связанных с усилением пролиферативной активности ткани, рассмотрена выше. Здесь мы хотели только напомнить, что имеются общие биохимические, биофизические и цитологические особенности для совершенно разных клеточных популяций: 1) в эмбриональной ткани по сравнению с происходящей от нее более дифференцированной тканью; 2) в ткани в период репаративной регенерации по сравнению с этой же тканью в период нормальной физиологической регенерации; 3) в активно растущей злокачественной ткани по сравнению с предшествующей ей нормальной тканью. Общими особенностями для них являются состояние активной пролиферации, сопровождаемое преобладанием анаэробного гликолиза над дыханием, накопление лактата, падение окислительно-восстановительного потенциала (при достатке углеводного питания), закономерные изменения изоэнзимного и антигенного спектра белков, цитологическое упрощение морфологии клеток.

На первых порах после создания прекрасной модели — гепатом Морриса с различной степенью злокачественности (начиная с состояния, близкого к норме) стали искать закономерности изложенных изменений в зависимости от степени дифференцировки ткани. Была обнаружена корреляция между степенью дифференцировки и скоростью роста ткани, выраженностью указанных биохимических особенностей и изменением изоэнзимного состава ферментов. Такая расстановка последовательности событий не давала возможности подойти к изучению причинно-следственных отношений.

Поэтому позднее стали искать зависимость указанных изменений от скорости роста, т. е. от степени пролиферативной активности ткани. Следовательно, изложенные изменения стали связывать и с сокращением интерфазы митотического цикла, в частности периода G₁ со всеми вытекающими последствиями, рассмотренными выше.

Возрастание ошибок синтеза описано и на примере ошибочного включения аминокислот в пептидную цепь белка при усилении пролиферативной активности ткани, сокращений стадии G₁ митотического цикла и ускорении рибосомального цикла. На возможность такой взаимосвязи процессов мы указывали еще в 1974 г.

Вопрос большой принципиальной важности: могут ли сохраняться те многообразные изменения в клетках, которые возникают при длительной стимуляции пролиферативной активности, в случае снятия такой стимуляции? Морфологическое упрощение и редукция метаболических путей, навязанные клеткам длительно сохраняющейся стимуляцией к ускоренному делению клеток, становятся ли настолько привычными, что клеткам уже невыгодно в энергетическом и в других отношениях возвращаться к исходному состоянию? Материалы, обобщенные выше, говорят в пользу возможности сохранения указанных изменении и при последующем снятии стимуляционного сигнала.

Мы обращаем внимание при этом на следующие обстоятельства. Во-первых, при длительно сохраняющейся стимуляции пролиферативной активности происходит одновременно в силу указанных уже выше причин сокращение периодов интерфазы митотического цикла и накопление проходящих через митоз спонтанных и индуцированных внешними для клеток факторами повреждений, ошибок обмена и синтеза. В этих условиях, затрудняющих осуществление полноценной дифференцировки клеток, ее потенциальные возможности к нормальной дифференцировке не реализуются во многих поколениях клеток. Соответствующие локусы генома не дерепрессируются и не реализуют свою информацию. Многократное повторение такой ситуации во многих поколениях клеток при возрастающей нестабильности генома в конце концов, как считают, может закрепить постоянную репрессию их на уровне регуляторных генов. Это будет препятствовать возвращению клеток в нормальное дифференцированное состояние и после снятия стимуляционного сигнала. Клетки будут продолжать находиться в состоянии сокращенного митотического цикла и ускоренного деления.

Во-вторых, при длительно сохраняющемся ускоренном делении клеток могут быть затруднения в энергетическом обмене. Превалирование анаэробного обмена над дыханием существенно уменьшает синтез макроэнергетических соединений. Недостаток времени и энергетических и пластических веществ (имеются серьезные ограничения в увеличении скорости их транспорта) упрощает и редуцирует клеточный метаболизм. Начинают играть все большую роль короткие, упрощенные и менее энергоемкие метаболические пути. Все большее значение приобретает «крупноблочный» синтез ряда макромолекул.

Известно, что синтез органических соединений из неорганического сырья обходится организму энергетически дорого. Так, при синтезе одной молекулы глутаматной кислоты (с преобразования которой идет последующий синтез ряда других аминокислот) расходуется 28,5 молекулы АТФ. Для синтеза одной молекулы пиримидинового нуклеотида уридинмонофосфата из аспарагиновой кислоты затрачивается 53,5 молекулы АТФ. В норме у высших млекопитающих нуклеиновые кислоты распадаются до мононуклеотидов, пуриновых и пиримидиновых оснований и далее часть их — до мочевины и аммиака. В условиях ускоренного деления клеток, смещения pH в «кислую» сторону и недостатка макроэргов распад нуклеиновых кислот происходит лишь до моно- или даже олигонуклеотидов, а синтез их — из блоков готовых нуклеотидов без предварительного синтеза их оснований. Синтез белка в основном идет из готовых аминокислот. Такие изменения метаболизма становятся энергетически более выгодными, и клетки по этой причине также сохраняют эти изменения и после снятия стимула к ускоренному делению клеток. Сохраняется и недодифференцированное состояние.

Основные связи между указанными процессами представлены на рис. 14 в максимально упрощенном виде. Они сформировали первый внутриклеточный порочный круг, препятствующий возвращению клеток к состоянию нормальной дифференцировки и спокойной пролиферации.

Рис. 14. Первый круг

Ведущие процессы: ускоренный ритм деления клеток и пролиферативно-редуцированный метаболизм

Второй порочный круг. Ведущие процессы: избыточный синтез низкомолекулярных тиолов и уменьшение специфичности структуры поверхности клетки. Навязанный клеткам ускоренный ритм деления, помимо рассмотренных событий, упомянутых при изложении первого порочного круга, вызывет одновременно и много других биофизических и биохимических изменений. Рассмотрим связи, в которых ведущее значение имеют синтез низкомолекулярных тиолов и изменение специфичности клеточной поверхности и которые формируют второй порочный круг (рис. 15).

На возможности изменения соотношений анаэробного и аэробного метаболизма, прежде всего глюкозы, и на связанном с этим снижении окислительно-восстановительного потенциала мы уже останавливались. Наблюдаются также изменения обмена низкомолекулярных тиолов. По мнению Е. Е. Селькова, перестройка всего клеточного метаболизма может происходить со сменой стационарных состояний обмена низкомолекулярных тиолов, сопровождаемой большим количеством изменений в различных звеньях метаболизма. Активность анаэробного гликолиза и пентозофосфатного шунта увеличивается.

Рис. 15. Второй круг

Ведущие процессы: повышенный синтез низкомолекулярных тиолов и уменьшение специфичности структуры поверхности клеток

Увеличение транспорта кислорода и активности окислительного фосфорилирования в то же время имеет свои ограничения. Скорость глюконеогенеза и транспорта глюкозы в клетку отстает от скорости ее потребления. Концентрация гексозомонофосфатов уменьшается. Уменьшается активность ряда ферментов синтеза гликолипидов и гликопротеидов. Активность липолиза и синтеза фосфолипидов и белков в то же время увеличивается.

Однако уменьшен синтез разнообразных производных N-ацотилглюкозамина, сиаловой кислоты и глюкоконъюгатов клеточной поверхности. Это существенно отражается на молекулярной структуре внешней поверхности плазматической мембраны клеток. Уменьшаются ее специфичность и адгезивность (способность к прилипанию).

Указанные глубокие изменения метаболизма, по мнению Е. Е. Селькова, происходят в связи с переключением SH-систем клетки из одного стационарного состояния, характеризующегося низким уровнем тиолов, в альтернативно другое стационарное состояние с повышенным уровнем тиолов. Выполненный им анализ кинетики поведения биохимических систем показал, что следствием нового стационарного состояния метаболизма низкомолекулярных тиолов должен быть ускоренный ритм клеточного деления.

Упомянутые изменения клеточной поверхности приводят к ослаблению контактного торможения деления клеток и к изменению иммунной специфичности гликопротеидов плазматической мембраны и ее акцепторных свойств по отношению к медиаторам межклеточных связей.

Изложенные взаимосвязи изменений в различных процессах формируют второй внутриклеточный порочный круг, сохраняющий, так же как и первый круг, ускоренное клеточное деление и в случае снятия внешнего для клетки сигнала стимуляции пролиферативной активности.

Третий порочный круг. Ведущие процессы: усиление перекисного окисления липидов мембран и частичная декомпартментализация низкомолекулярных веществ. Длительное повторяющееся во многих поколениях клеток ускоренное их деление существенно отражается и на состоянии липидного обмена. На рис. 16 выделены некоторые из них, приводящие к формированию третьего порочного круга. Основное внимание уделено тем процессам в липидном обмене, которые изменяют неспецифическую мембранную проницаемость и которые выше уже рассматривались. Здесь только мы пытаемся составить логическую последовательность их изменений.

Длительная стимуляция пролиферативной активности и ускоренное деление клеток приводят к уменьшению образования новых липидных соединений и, наоборот, увеличивают использование ранее синтезированных липидов. Липонеогенез в значительной мере заменяется липолизом.

Количество ненасыщенных жирных кислот увеличивается, а насыщенных — уменьшается.

Происходят существенные изменения и в системе оксидантов, т. е. природных соединений, участвующих в окислительных процессах. Содержание прооксидантов увеличивается при уменьшении антиоксидантов. Активируются процессы окисления.

Рис. 16. Третий круг

Ведущие процессы: усиление перекисного окисления липидов мембран и частичная декомпартментализация низкомолекулярных веществ

Все изложенное приводит к усилению процессов перекисного окисления липидов, изменению состава липидов мембран и повышению «текучести» мембран; их вязкость снижается. Проницаемость мембран для многих веществ повышается. Происходит нарушение нормального распределения и разграничения различных веществ в цитоплазме, т. е. происходит определенная декомпартментализация их, особенно низкомолекулярных веществ.

Указанная частичная декомпартментализация усложняет осуществление структурно-дифференцировочных реакций в клетке, создает новые затруднения в дифференцировке клеток. Это наряду с другими причинами, изложенными выше, приводит к дальнейшему снижению уровня дифференцировки клеток, что по причинам, ранее изложенным, смещает пролиферативно-дифференцировочное отношение в сторону активации пролиферации, т. е. ускоренного размножения клеток. Снятие первоначального внешнего для клетки сигнала к пролиферации в этих условиях не снимает ускоренного деления клеток. Появились новые внутриклеточные условия, которым более соответствует ускоренный ритм деления. Порочный круг вновь замкнулся.

В этом разделе рассмотрены процессы, наиболее характерные для цитоплазмы клеток. Рассмотрение близких процессов для ядра клеток представлено следующим порочным кругом.

Четвертый порочный круг. Ведущие процессы: нарушение проницаемости ядерной мембраны и фиксирование на уровне генетической регуляции изменений метаболизма и дедифференцированного состояния. Описанные выше навязанные ускоренной пролиферацией изменения метаболизма, снижение окислительно-восстановительного потенциала, усиленное перекисное окисление липидов влияют и на состояние ядерной мембраны клеток. Вязкость ядерной мембраны падает, а неспецифическая проницаемость ее повышается. Физиологический барьер между содержимым цитоплазмы и ядра ослабевает. В ядро из цитоплазмы начинают проникать чуждые для него вещества. Среди них могут быть и вещества, способные активно вмешиваться в работу генетического аппарата. Известно, например, что нарушение проницаемости ядерной мембраны может приводить к проникновению в ядро из цитоплазмы некоторых эндогенных мутагенов фенольной природы.

Такие вещества могут взаимодействовать с комплексом ДНК—белок и затруднять нормальные процессы репрессии — дерепрессии генетической информации.

Длительно поддерживаемый внешней для клетки стимуляцией ускоренный ритм клеточного деления одновременно приводит также к накоплению повреждений, ошибок обмена и синтеза. Могут, по-видимому, накапливаться и спонтанные и индуцированные повреждения комплекса ДНК—белок, в первую очередь той его части, которая связана с функциями регуляторных генов, зависимых от целого ряда других процессов в клетке, в частности от состояния ближайшего окружения ДНК-белкового комплекса.

Часть повреждений и изменений фиксируется в трудно репарируемые, и некоторые из них могут трансформироваться в изменения суперструктуры ДНК или в изменения структуры хроматина. Это уменьшает репарируемость возникших изменений в ДНК и хроматине. Недорепарированные по тем или иным причинам изменения и повреждения ДНК могут накапливаться.

Рис. 17. Четвертый круг

Ведущие процессы: нарушение проницаемости ядерной мембраны и фиксирование на уровне генетической регуляции изменений метаболизма и степени дифференцировки

Все это может вызывать затруднения в процессах репрессии — дерепрессии нормальной генетической информации и в процессах транскрипции ДНК.

В случае многократного повторения указанных изменений в регуляторных функциях ДНК во многих поколениях клеток при нарастании затруднений в процессах выбора и транскрипции локусов генома, по-видимому, может происходить фиксирование на уровне генетической регуляции происшедших изменений метаболизма и дедифференцированного состояния, хорошо соответствующего ускоренному ритму деления клеток. Поэтому снятие внешнего стимула к усилению пролиферации в этих условиях не снимает ускоренный ритм деления. Начал функционировать четвертый внутриклеточный порочный круг (рис. 17), также препятствующий возвращению клеток к нормальному уровню дифференцировки и к спокойной пролиферации.

Рассмотренные порочные круги не исчерпывают всех возможных взаимосвязей, возникающих при длительной стимуляции пролиферативной активности, которые затрудняют возвращение клеток в исходное дифференцированное состояние. Можно найти и другие взаимосвязанные процессы в разных внутриклеточных структурах, создающие аналогичные порочные круги. Задача заключалась не в этом, а в поиске более общих закономерностей. Стало ясно, что длительная по времени стимуляция клеточного деления смещает пролиферативно-дифференцировочное отношение в сторону недостаточной дифференцировки. Повышается активность эволюционно старых метаболических процессов, направленных на обеспечение подготовки и деления клеток. В конечном итоге это приводит к уменьшению компенсаторного резерва внутриклеточных систем, к гипотрофии и гипоплазии структур, ответственных за дифференцировку. Это вновь открывает пути к ускоренной пролиферации. Ускоренный ритм деления хорошо соответствует недостаточной дифференцировке клеток, и потому он сохраняется и в случае снятия внешнего для клетки сигнала к ускоренной пролиферации.

В последние несколько лет появились принципиально новые данные по взаимосвязанным внутриклеточным процессам, в которых участвуют циклические нуклеотиды, протеинкиназы, фосфоинозитолы, диацилглицерины и фосфолипазы и которые в порядке положительной обратной связи могут создавать эффект длительного присутствия внешнего стимулирующего пролиферацию фактора.

Главной особенностью рассмотренных порочных кругов во внутриклеточных системах является их тесная, неразрывная связь друг с другом. Одни и те же процессы могут присутствовать в различных кругах. Разделение кругов весьма условно.

Вторая их особенность заключается в том, что все они функционируют одновременно. Здесь нет той последовательности вовлечения одного порочного круга за другим по мере развития событий в первом. Некоторая последовательность событий в каждом порочном круге имеется, и в этом их специфика. Однако начало функционирования кругов происходит одновременно и вызывается одной и той же причиной. События одного порочного круга усугубляют события других порочных кругов. Каждый из порочных кругов можно рассматривать как отражение разных углов зрения для принципиально одних и тех же процессов.

Третья особенность внутриклеточных порочных кругов связана с тем, что основная причина их возникновения общая: длительное время сохраняющееся ускоренное деление клеток в связи с непрерывной, хронической внешней для клеток стимуляцией пролиферативной активности. Это причина всех возникающих последующих событий.

Следующая особенность внутриклеточных порочных кругов заключается в общем возможном следствии их функционирования: создание в клетке внутренних условий, поддерживающих ускоренный ритм деления клеток и в случае снятия сигнала к стимуляции пролиферативной активности. Тогда уже ускоренный ритм клеточного деления начинает сам поддерживать все изложенные биохимические, биофизические и цитологические изменения, а последние, в свою очередь,— поддерживать ускоренный ритм деления клеток. Поэтому появляется определенная автономность самоуправления скоростью пролиферации, которая в силу рассмотренных причин может закрепиться в генетической регуляции, т. е. вызвать стойкие изменения в регуляторных генах, а это, по-видимому, и есть первый шаг в сторону малигнизации клеток.

Подчеркиваем, что для малигнизации клеток с этой точки зрения чрезвычайно важно, чтобы указанные изменения продолжались в течение очень длительного времени. Здесь фактор времени, вероятно, является определяющим. Необходимо постепенное накопление проходящих через митоз многих поколений клеток неспецифических изменений, закрепляемых в силу этого в регуляторных генах. Известно, что для абсолютного большинства видов лейкоза и других злокачественных заболеваний необходим очень длительный период накопления изменений, многократно превышающий продолжительность жизни клеток пролиферирующих тканей. С такими же, но сравнительно кратковременными изменениями в условиях гомойтермного организма млекопитающих клетки, как правило, успешно справляются, и малигнизации не происходит.

Однако в случае малигнизации вследствие большой нестабильности генома появляются злокачественные клетки с широким набором важнейших цитологических характеристик. Часть из них находится длительное время в периоде G₀ и редко вступает в деление.