Биологически активные

Старинная восточная мудрость гласит «Деньги потерял – ничего не потерял. Здоровье потерял – многое потерял. Чувство юмора потерял – все потерял». Мне известен один надежный способ надолго потерять чувство юмора. Возьмите подшивки любого, даже очень хорошего юмористического журнала за несколько лет (скажем, я отношу к таким журналам польские «Шпильки» 1960...1970-х годов) и пролистайте их подряд, ничего не пропуская. После окончания этой работы у вас останется жутковатое впечатление, что за всю историю существования человечества выдумано всего-то несколько десятков сюжетов для анекдотов; у героев такого сюжета могут быть разные фамилии – Мак-Интош, Рабинович, Сидоров, пан Пшимановский, Оганесян, даже Ямамото-сан, но в этом и все отличие. Еще более однообразны сюжеты юмористических рисунков.

Вспомните, сколько раз остряки-художники являли нашему взору такую вот картинку: на горизонте уходит под воду корабль, в центре картинки барахтаются двое потерпевших крушение, вдали, у другой линии горизонта – необитаемый остров с пальмами. Подписи, правда, могут быть различными.

Вспомнилось мне это все потому, что как раз один из рисунков этой серии имеет самое прямое отношение к вопросу, которым нам предстоит заняться вплотную. Среди десятков различных подписей к рисункам с таким сюжетом я хочу выделить наиболее, на мой взгляд, удачную. Один из барахтающихся назидательно говорит другому, еле уже держащемуся на поверхности:

– Вот видишь, в больших количествах и вода вредна.

С одной стороны, этот рисунок подсказал название настоящей главы, а ведь действительно, нет соединений биологически неактивных. С другой – он должен послужить отправной точкой для разговора о дозах, о том, как их исчислять.

Словом, хороший, полезный, очень нам пригодившийся рисунок из серии «кораблекрушения». Кто-нибудь, правда, может возразить: несколько мрачный. Что ж, можно вспомнить и более оптимистический его вариант. Опять тонет корабль, опять двое плывут в направлении виднеющегося вдали необитаемого острова, а подрисуночная подпись гласит: «Это еще хорошо, что я женщина, а вы мужчина»!

Все нельзя

Или, точнее, нельзя в больших количествах. Или, если угодно, наоборот: все можно, но в очень умеренных дозах. Еще Парацельс писал: «Во всем есть яд, без яда нет ничего. Только от дозы зависит, будет ли вещество ядовитым или безвредным».

Возникает вопрос: где же тот рубеж, за которым кончается безвредность и начинается токсичность? Не обстоит ли здесь дело опять таким же образом, как с определением понятия «толпа»: один человек – это толпа? Два – толпа? Три? и т.д.

Часто в химических справочниках после подробнейшей характеристики физических и химических свойств некоего соединения значится: «Смертельная доза для мышей при внутрибрюшинном введении 0,1 миллиграмма на килограмм», или: «Смертельная доза для человека – 30 миллиграммов». Такие замечания сопутствуют, как правило, лишь описаниям веществ очень высокотоксичных, однако они в принципе могут быть приведены для абсолютно любого соединения. Величины доз, смертельных для человека, иногда получены обработкой данных о несчастных случаях, чаще – пересчетом результатов экспериментов на мышах же или других лабораторных животных.

Что же касается данных, относящихся к мышам, то указываемые цифры – смертельная доза, представляют собой LD₅₀, то есть такое количество вещества, которое вызывает смерть 50 процентов подопытных животных. Иногда говорят не о смертельных дозах, а о смертельных концентрациях вещества в окружающей среде: воздухе или воде. Эта величина, определяемая таким же образом, обозначается LC₅₀. Чаще всего значения LD₅₀ приводятся в расчете на один килограмм веса животного.

Определение LD₅₀ для нового вещества – процедура довольно трудоемкая. Ясно, что при введении подопытным животным доз, меньших некоторой «минимальной безвредной», все особи останутся живыми; аналогично существует некая верхняя граница: все дозы, ее превосходящие, вызывают поголовную гибель животных. Дозы, находящиеся в интервале между этими значениями, вызывают гибель лишь части особей; в этом-то интервале и следует выявить величину соответствующей LD₅₀.

Прежде чем эта цифра будет «нащупана», экспериментаторам приходится немало потрудиться, а славному мышиному, крысиному или кроличьему племени принести в жертву на алтарь науки несколько десятков или даже сотен своих сородичей.

Вот это-то последнее обстоятельство и вызывает резкие протесты разнообразных обществ и организаций защиты животных. На проходившем в 1986 году годичном собрании американской Федерации обществ экспериментальной биологии с озабоченностью говорилось о том, что ряд таких организаций выступил с требованием полного запрета тестов LD₅₀ на животных. А уж в том, что эти организации умеют добиваться своего, сомневаться не приходится. В 10 штатах под их давлением запрещено поставлять лабораторных животных для исследовательских целей; в акт об условиях содержания животных, имеющий силу обязательного федерального закона, внесены изменения, предписывающие обеспечить в лабораториях «нормальные физиологические условия жизни собак и приматов».

Нельзя не признать гуманными и благородными намерения членов обществ защиты животных; нельзя не признать также, что в практике современных лабораторных исследований полно примеров бездушной и совершенно бессмысленной жестокости при проведении экспериментов, иногда неоправданно завышено количество взятых «в опыт» животных и т.п. Правда, чаще приходится слышать нарекания противоположного характера: опыт проведен на недостаточном количестве животных, полученные результаты статистически недостоверны, животные в конце концов загублены зря, опыт надо провести повторно.

Но каждому ясно (исключая разве что лишь махровых экстремистов из числа Друзей животных), что полный отказ от экспериментов на животных нанесет огромный ущерб людям. Не зная загодя степени токсичности нового соединения, мы в конце концов установим ее опытным и очень жестоким путем: после нескольких несчастных случаев с людьми, которые с этими соединениями работали. «Правила техники безопасности написаны кровью людей», – любят говорить специалисты по технике безопасности. Так что если хотя бы несколько строк таких правил можно было бы написать вместо этого мышиной или кроличьей кровью, выбор, мне кажется, очевиден.

Величины LD₅₀ установлены не только для веществ подозрительных или заведомо токсичных, но и для таких, которые мы в повседневном быту считаем совершенно безвредными: для обычного сахара, поваренной соли, крахмала и т.п., это – граммы на килограмм веса. Такие оценки получены на мышах, но вряд ли соответствующие цифры для человека отличаются от них значительно. Так что если говорить о человеке ни худом, ни толстом, килограммов этак на восемьдесят, – смертельные дозы перечисленных продуктов для него составят сотни граммов.

Трудно, правда, представить себе любителя, который бы добровольно поглощал такие количества, так что несчастные случаи от чрезмерного увлечения сахаром или солью, пожалуй, исключены, по крайней мере, если идет речь о так называемом остром отравлении, наступающем немедленно после принятия препарата. Что же касается печальных перспектив в более или менее отдаленном будущем, которые врачи предсказывают лицам, систематически употребляющим эти продукты в количествах намного меньших, чем LD₅₀, но все же неумеренных, – вспомним многочисленные популярно-медицинские публикации, где соль и сахар именуются не иначе как «белые враги человечества».

Величины LD₅₀ (или LC₅₀) характеризуют, таким образом, лишь один аспект вредного действия соединения: так называемую острую токсичность, от которой следует отличать токсичность хроническую – вредные эффекты, развивающиеся при длительном приеме вещества или контакте с ним.

В этом случае многие специалисты предпочитают не использовать термин «токсичность», а говорят о вредности или безвредности того или иного вещества или продукта.

Всесторонняя оценка вредного действия химических соединений – дело чрезвычайно сложное, трудоемкое и дорогостоящее. В зависимости от того, с какой целью получается эта оценка, круг исследований может несколько различаться. Общие принципы и схемы таких испытаний определены специальными документами Всемирной организации здравоохранения, ЮНЕП – Программы ООН по вопросам охраны окружающей среды, методическими указаниями Минздрава СССР. При их разработке принято во внимание множество обстоятельств. Например, токсикологам хорошо известно, что от присутствия в окружающей среде или пище посторонних химикатов в гораздо большей степени страдают молодые (неполовозрелые) животные. Поэтому для испытаний наряду со взрослыми белыми мышами, крысами, морскими свинками, кроликами и т.п. должны использоваться и совсем юные (верхняя граница возраста–окончание питания молоком матери).

Наблюдения ведутся за двумя группами животных – опытной и контрольной. Животные первой группы получают испытуемый препарат, второй – нет. При этом, если испытывается, например, новый – и поэтому подозрительный – пищевой продукт, животные контрольной группы получают вместо него состав в точности соответствующий проверяемому продукту по содержанию основных питательных веществ, но лишь в форме заведомо безвредных компонентов.

Состояние животных обеих групп обследуется возможно более подробно. Что значит возможно более? Не существует определенного ответа на этот вопрос, поскольку ясно, что, если вещество оказывает вредное влияние хотя бы на один орган, одну функцию организма или одно-единственное звено обмена веществ, нам следует об этом знать. С другой же стороны – необъятного никак объять нельзя, контролировать сотни или тысячи показателей сразу не под силу даже самой богатой и хорошо оснащенной лаборатории. Поэтому упомянутое «возможно более подробно» следует понимать в буквальном смысле: в соответствии с предельными возможностями данной конкретной лаборатории.

Конечно, при этом существует перечень показателей, регистрируемых совершенно обязательно; для этого, как правило, требуются лишь сравнительно простые экспериментальные процедуры (контроль веса тела, стандартные анализы крови, мочи и т.п.). Кроме того, всякий разумный исследователь формирует круг доступных ему наблюдений таким образом, чтобы охватить по возможности (опять по возможности) более широкий круг именно разнообразных жизненных функций.

Разумеется, при этом не исключены и какие-то пробелы, но дело в том, что в конечном счете все функции и органы связаны друг с другом, так что, если даже деятельность какого-то органа прямо не контролируется, всякие ее нарушения почти наверняка опосредованно отразятся на том или ином показателе из числа регистрируемых. Скажем, ряд нарушений функции почек сказывается на артериальном давлении, при поражениях печени наступают изменения многих характеристик крови и т.д. Так что даже при выборочном, по существу, обследовании почти все патологические изменения должны в конце концов как-то себя проявить.

Правда, некоторые химические вещества могут вызывать и такие эффекты, которые на большинство доступных непосредственному контролю функций организма никак не влияют, но тем не менее представляют собой серьезнейшую угрозу. В первую очередь это относится к повреждению наследственного материала (мутагенез), канцерогенному действию или поражению эмбрионов. Для выявления такого рода действия требуются, очевидно, уже наблюдения за несколькими поколениями подопытных животных. Выявить опасность такого рода в лабораторных экспериментах удается не всякий раз.

Что безвредно для мыши, необязательно безвредно для человека; этот немудреный принцип следует, очевидно, помнить всегда, но в особенности, если речь идет о процессах, связанных с размножением или делением клеток.

Читателю, по-видимому, известна кошмарная история с талидомидом – успокоительным средством, специально рекомендованным беременным женщинам. В результате выпуска этого препарата на рынок на свет появилось множество детей с деформированными или полностью отсутствующими конечностями. А в экспериментальных исследованиях на лабораторных животных талидомид показал себя совершенно безвредным.

Можно привести и ряд обратных примеров. Они касаются прежде всего традиционных, столетиями потребляемых продуктов. Так, недавно появились сообщения о сильном мутагенном действии сыра «Рокфор» (точнее, некоторых соединений, вырабатываемых растущим в нем плесневым грибком), обычного огородного укропа, пива, соевого соуса, чая. В нескольких работах сообщалось об обнаружении мутагенного и канцерогенного действия кофе; по счастью, в последующих публикациях эти утверждения опровергались. Не исключено, конечно, что из очередной серии статей мы узнаем, что наиновейшие опыты показали все же мутагенный эффект кофе; ну что же, заваривая очередную чашечку, утешим себя тем, что выполнялись эти опыты скорее всего на бактерии сальмонелла – излюбленном тест-объекте для обнаружения явлений мутагенеза.

Вернемся к процедуре испытания безопасности.

По истечении принятого срока наблюдения, он может быть различным, в зависимости от целей испытаний, животные забиваются и подвергаются тщательному анатомо-морфологическому, гистологическому и в особенности биохимическому исследованию; наиболее подробно изучаются изменения печени – главного органа, ответственного за обезвреживание попавших в организм посторонних веществ (специалисты используют еще звучный термин «ксенобиотики»).

Такой вот комплекс исследований нужно выполнить для проверки безвредности новых видов пищевых продуктов или их компонентов, косметических новинок, средств личной гигиены; почти столь же суровы требования и в отношении кормовых добавок, предназначенных для животноводства. Правда, и в этом последнем случае преследуется та же цель – избежать попадания в организм человека ксенобиотиков или вредных продуктов их распада с мясом, молоком, яйцами. Что же касается кормов для пушных зверей, комнатных и декоративных животных, здесь строгостей гораздо меньше.

Анатомия риска

Название этого раздела позаимствовано у профессора У.Д. Роу; это – заглавие его известной книги, вышедшей в 1977 году и содержащей изложение основных принципов так называемого «анализа риска». Этим термином определяется подход, позволяющий оценить количественно вероятность увеличения риска того или иного заболевания у людей (или групп населения), пребывающих в постоянном контакте с определенным токсикантом. Это очень сложная и трудоемкая процедура, а самое главное: получаемые с ее помощью оценки очень приблизительны; нередко результатом такого расчета оказывается интервал возможных значений, причем верхнее значение может отличаться от нижнего на несколько порядков.

К сожалению, выбора нет; кроме того, ясно, что даже самые ненадежные оценки могут быть полезными, если известна степень их ненадежности, а методы анализа риска, как правило, ее указывают.

Например, пусть получена оценка увеличения вероятности заболевания раком печени у людей, потребляющих в течение года водопроводную воду, в которой содержится такое-то вещество в такой-то концентрации. Эта оценка действительно не очень определенна: вероятность заболевания должна возрасти от тысячи до миллиона раз. Естественно, эта неточность никак не скажется на практических выводах: такое положение недопустимо, надо принимать меры к устранению рассматриваемого вещества. Соответственно, если прирост вероятности окажется исчезающе малым, можно существующую ситуацию признать удовлетворительной, хотя различия верхней и нижней оценок опять достигают порядков. Разумеется, возможны промежуточные результаты, когда нижняя граница оказывается еще приемлемой, верхняя – недопустимой. Что ж, и такие оценки небесполезны; вообще же случаи, когда исследователю приходится завершать проделанную работу выводом «я не знаю», вовсе не редкость в токсикологии. Нередки они, впрочем, и в других науках; возможно, токсикологи просто более осмотрительны.

Сложность процедуры получения оценок риска объясняется огромным количеством факторов, которые приходится учитывать в таких расчетах, и большим разнообразием условий. Скажем, чрезвычайно разнообразны по своему характеру могут быть уже источники загрязнения. Обычно различают точечные и рассеянные источники. Примером первых могут быть стоки какого-то предприятия, сбрасываемые в водоем в определенном месте, вторых – сельскохозяйственные угодья, обрабатываемые гербицидами, остатки которых поступают в грунтовые воды на огромной поверхности. Помимо этого, источники загрязнения классифицируются по происхождению (промышленные, коммерческие, бытовые, природные и др.) или характеру временной активности – постоянные и периодические (например, количество выхлопных газов, выбрасываемых автомобилями в атмосферу, имеет суточную периодичность, поступление в грунтовые воды остатков пестицидов – сезонную и т.п.)

Очень сложной проблемой является анализ путей распространения загрязнителей в окружающую среду; приходится считаться с постоянным их перемещением между воздушным бассейном, грунтовыми и поверхностными водами, почвой. Особенно трудным, но и очень важным элементом оказывается изучение так называемых биотических трофических цепей: путей перемещения токсиканта в результате жизнедеятельности различных организмов. Например, пестицид из почвы поглощается травой, вместе с травой попадает в организм коровы, оттуда с молоком – к человеку. Рассматривался далее три основных пути воздействия токсиканта на человека: поступление с водой или пищей, вдыхание или поглощение через кожу. Наконец, чрезвычайно разнообразны могут быть проявления вредного воздействия химических соединений на человека, до смертельного исхода включительно.

В этих условиях успешное применение методов анализа риска в очень большой степени зависит от точной постановки задачи, с тем чтобы избежать необходимости рассмотрения хотя бы части факторов второстепенных. К услугам специалистов по анализу риска обращаются почти всегда в связи с решением сугубо практических проблем: разработкой планов мероприятий по охране окружающей среды, решением вопроса о приемлемости новой технологии с точки зрения экологических критериев, наконец, для оценки безопасности новых товаров или продуктов.

Как выглядит в самых общих чертах процедура оценки риска? Первый этап: исследуются процессы поступления токсиканта в среду, его перемещения и удаления. Результатом расчетов, почти всегда очень сложных, является оценка эффективной концентрации токсиканта в среде, непосредственно окружающей человека. Далее, зная количество ежедневно потребляемой им воды или вдыхаемого воздуха, можно рассчитать ежедневную дозу, получаемую в сутки.

На этих этапах могут применяться как экспериментальные, так и расчетные приемы; часто удается обойтись одним расчетом. Однако следующий этап: оценка степени риска на основании оценки суточной дозы, требует почти исключительно экспериментальной работы; на основании опытов на лабораторных животных устанавливается характер зависимости «доза – эффект». Это, пожалуй, самое ненадежное звено в процедуре анализа риска. Точнее, для лабораторных-то животных найти эти зависимости не так уж трудно, но возникает вопрос: каким образом они могут быть перенесены на человека? Простейший прием – пересчет дозы на массу тела (например, масса тела человека равна 2800 массам тел мышей, эта цифра и используется как пересчетный коэффициент при перенесении «мышиной» зависимости «доза – эффект» на человека). Такой прием, однако, вызывает многие возражения.

Предложены и другие способы – скажем, при оценке риска заболевания раком предпочитают пользоваться отношением «внутренних поверхностей» (легких, кишечника, желудка). Отмечу, что в этом случае коэффициент пересчета мышиных доз к эквивалентным человеческим примерно на порядок меньше; вследствие этого оценки границ определенного уровня риска оказываются заниженными (на жаргоне специалистов, «более консервативными»), по сравнению с полученными пересчетами по массе.

В простейшем случае зависимость «доза – эффект» предполагается линейной, то есть увеличение степени риска считается пропорциональным дозе; тогда на основании данных лабораторных исследований следует просто оценить коэффициент такой пропорциональности («коэффициент единичного риска»).

Проиллюстрируем ход получения оценки степени риска примером, позаимствованным у американского исследователя Дж. Фикселя.

Предположим, в некотором помещении в воздух попадает формальдегид. Ситуация более чем правдоподобная, если учесть, что это соединение широко применяется и в промышленности, и в лабораторной практике, да и в быту. Зная количество поступающего ежечасно формальдегида, условия воздухообмена, вентиляции и т.д., можно рассчитать эффективную концентрацию его в зоне, где находятся люди. Можно, впрочем, измерить экспериментально. Итак, эффективная концентрация нам известна; пусть она составляет, к примеру, 10 микрограммов в одном кубическом метре воздуха. Человек в среднем вдыхает в течение суток около 20 кубометров воздуха; полагая, что весь формальдегид оседает у него в легких (что в высшей степени правдоподобно, поскольку это довольно агрессивное соединение), ежедневная доза формальдегида для индивидуума, пребывающего в рассматриваемом помещении, 0,2 миллиграмма. Лабораторные исследования позволили оценить коэффициент единичного риска для формальдегида: он составил 0,0003 на каждый ежедневно поглощаемый миллиграмм. Это следует понимать таким образом, что для человека, вдыхающего ежедневно один миллиграмм формальдегида, риск заболеть раком на протяжении оставшейся жизни на 0,03 процента выше, чем если бы формальдегида в окружающей его атмосфере не было вовсе.

В рассматриваемом же случае это повышение составит 0,2×0,03 = 0,0006 процента. Иными словами, если общая численность населения, подверженного действию указанной концентрации формальдегида, составит 2 миллиона, можно ожидать, что по этой причине дополнительно заболеют раком 120 человек. Или, полагая среднюю продолжительность жизни в этой группе равной 60 годам – 2 человека ежегодно.

Возникает опять вопрос: ну ладно, получили мы оценку риска, что же с ней делать дальше? Мало это или много: два человека в год в двухмиллионной группе населения?

Подходы к этой проблеме могут быть разные. Подход чисто академический требует сначала получения еще одной оценки: погрешности определения заболеваемости раком в контроле, в отсутствие формальдегида. Естественно, что из года в год эта цифра не воспроизводится с абсолютной точностью из-за различных случайных обстоятельств. Если такие колебания значительно превышают полученную оценку – 2 человека в год, – риск следует признать несущественным. Иными словами, представим себе, что некто проводит обработку многолетних данных о заболеваемости в двух группах: подверженной и не подверженной действию упомянутой концентрации формальдегида. Если среднемноголетние величины различаются на 2, а точность оценки каждой из них составила, скажем, 50 – полученное различие по всем канонам математической обработки данных следует признать недостоверным и приписать случайным обстоятельствам. Наоборот, при высокой точности оценок, например, погрешность составляет всего 0,1 (что, конечно, абсолютно нереально для рассмотрения численности групп – 2 миллиона) – различие в 2 человека в год следует признать достоверным.

Такой подход представился бы очевидным многим естествоиспытателям, очень привычный для них прием. Дело, однако, в том, что строго говоря, критерий статистической достоверности разности двух средних величин не позволяет сделать однозначное заключение «достоверна – недостоверна», а лишь получить оценку вероятности достоверности такой разницы. В различных группах исследователей принята негласная конвенция, согласно которой достоверной эта разница считается в том случае, если соответствующая вероятность окажется выше 0,99, или 0,95, или 0,9, то есть опять же величины, устанавливаемой произвольно. Иными словами, применение стандартных статистических критериев не освобождает нас от принятия волевого, по сути, решения о том, считать ли полученную оценку существенной или нет; при этом лишь сужаются границы рассматриваемого диапазона и исключается возможность грубых ошибок.

Подход другой, рафинированно-гуманитарный:

– Бесчеловечна и даже кощунственна сама постановка вопроса: два лишних раковых больных ежегодно – много это или мало? Да даже один дополнительный случай за сто лет – уже много, недопустимо много! Речь ведь идет о человеке, о чьей-то конкретной судьбе, чьем-то горе! Для нас приемлем лишь один критерий – всякий риск должен быть полностью исключен!

Сердцем любой из нас, бесспорно, согласится с этим утверждением. Увы, жизнь всегда сопряжена с риском (существует и более категорическое утверждение: «Жить вредно»). Любой плод цивилизации привносит в нашу жизнь дополнительный элемент риска; можно, например, сломать ногу, поскользнувшись в ванне. Но ведь отсутствие ванны в квартире представляет гораздо большую потенциальную опасность для здоровья. Бывали случаи, когда прохожему на голову падал с высоты пятого этажа кусок штукатурки, и никто в связи с этим не предлагал запретить многоэтажное строительство; ежедневно получают увечья и даже гибнут в автомобильных катастрофах десятки или сотни людей, но никто не предлагает запретить автомобили. Хотя это, несомненно, было бы единственным радикальным действием.

Так вот, еще один способ составить суждение о масштабах дополнительного риска, обусловленного присутствием в среде какого-либо токсиканта, – это сопоставить полученную оценку с цифрой, соответствующей какому-нибудь хорошо известному фактору риска. Чаще всего это именно автодорожные происшествия, иногда – курение или алкоголь. Полученные цифры приобретают некоторую наглядность, но и только. Помню, будучи еще в классе третьем или четвертом, я прочел в газете, что американцы потеряли в ходе второй мировой войны меньше людей, чем за тот же период в автомобильных катастрофах. Это говорилось с неодобрением, я только не сразу понял, что же осуждается – недостаточное участие США в войне или хаос на американских автодорогах?

Нечего сказать – хороши оладушки!

Есть у автора этой книги приятель – большой любитель почитать газеты. Покупает он их помногу и на разных языках, благодаря чему, в частности, стал уважаемым человеком в пункте приема макулатуры. С его любезного разрешения (как принято писать в научных публикациях) я воспользовался несколькокилограммовой кипой газет, покоящихся у него на шкафу в ожидании обмена на талоны, для проведения простого эксперимента.

Опыт сам по себе был действительно крайне прост, а результаты его, откровенно говоря, легко предсказуемы. Полистал я все эти газеты, выявляя статьи, посвященные в той или иной мере проблемам охраны природы и окружающей среды. В редкой газете таковых не оказалось вовсе; авторы же их беспрепятственно давали выход раздражению и сарказму, словно соревнуясь в разящей силе заголовка: «Ядовитые штормы» («Труд»), «Соленая проблема Рейна» («Трибуна люду», Польша), «Средиземное море: угрожающее состояние, мрачные прогнозы» («Нойес Дойчланд», ГДР), «Посеребрили Днепр» («Правда»), «Загрязнение окружающей среды – опаснейшая угроза человечеству. Международная конференция в Мюнхене» («Жыце Варшавы», Польша), «Я бывшее дерево, меня отравили» («Фольксштимме», Австрия), «Биологическая смерть озера» («Морнинг стар», Англия), «Смерть, затаившаяся на свалках» («За рубежом», перепечатка из американского «Ньюсуик»). Не читает, правда, мой приятель, скажем, по-гречески, по-венгерски или по-японски; сомнений, однако, нет: окажись в экспериментальной кипе газеты из этих стран, было бы и в них предостаточно подобных публикаций.

Всем нам такие статьи попадались многократно, и, откровенно говоря, кое-кому из читателей даже примелькались. Что, мол, толку бить тревогу, пророчить чудовищные катастрофы, скорбеть по поводу вымирания сотен видов животных и растений? Меры надо принимать, а не причитать и кликушествовать!

Меры, конечно, принимаются, и немалые, но, как известно, угроза окружающей среде с годами не исчезает, а возрастает. Отчасти причиной тому наша собственная нераспорядительность, неоперативность, не в последнюю очередь – бедность (или, скажем мягче, отсутствие достаточных средств), но прежде всего дело в том, что никто не может четко сформулировать, какие же меры необходимы в глобальном масштабе, для того чтобы радикально изменить опасное развитие ситуации.

Великое множество различных веществ выбрасывает современная цивилизация в окружающую среду; по большей части это вещества, не образующиеся в природе естественным образом.

Объемы таких выбросов бывают весьма внушительными. Например, ежегодно в мире сжигается несколько миллиардов тонн различных энергоносителей; правда, основная часть образующихся при этом продуктов – это вода и углекислота. Вода, как отмечалось, бывает вредна лишь в исключительных ситуациях, углекислота в тех концентрациях, в которых она присутствует в воздухе, по-видимому, также не причиняет вреда биологическим объектам как химический агент. Другое дело, что с увеличением содержания углекислоты в атмосфере связывают всякие неприятные изменения климата планеты в будущем, главным образом за счет «парникового эффекта» и тому подобных явлений. Правда, специалисты до сих пор не могут даже договориться, какого рода будут эти изменения: одни предсказывают резкое потепление, другие – похолодание.

Но вот третий по массе газообразный отброс энергетики – сернистый ангидрид, попадая в атмосферу, взаимодействует с водными парами, образуя сернистую, а затем серную кислоты. В результате на обширных территориях выпадает печально теперь знаменитые «кислые дожди»: с серной кислотой ни один живой организм общаться не любит. В особенности страдает флора и фауна непроточных водоемов, где кислотность постоянно возрастает; в некоторых озерах Швеции, например, вымерли десятки видов гидробионтов (шведы утверждают, что выпадающая у них кислота – в основном импортная, приносимая ветром из индустриальных районов ФРГ и Польши).

Можно привести и еще один пример опасности, проистекающей от присутствия в нашем окружении вещества вполне заурядного, немудреного – селитры. В обыденном представлении это вполне безобидное соединение; кое-кто наверняка вспомнит даже, что селитра используется при приготовлении некоторых сортов ветчины и колбас – она добавляется для сохранения красного цвета продукта, в небольших, но отнюдь не микроскопических количествах. Безвредность ее проверена тем самым очень длительной практикой производства копченостей; ну, разумеется, как и любое другое соединение, она может повредить если, скажем, начать есть ее ложками. Хотя, казалось бы, трудно представить себе любителя такой закуски.

Оказалось, однако, что таких любителей существует великое множество. И речь идет вовсе не о каких-то извращенных токсикоманах, потребителем нескольких граммов селитры может стать всякий, позволивший себе основательно полакомиться арбузом или дыней, всякий, кому доведется съесть (как говорят, «в охотку») десяток картофельных оладьев или воздать должное какому-нибудь блюду из капусты... Словом, любой из нас.

Это – вовсе не антиарбузная, антикартофельная и т.п. агитация; наоборот, специалисты-диетологи считают, что овощей и бахчевых мы едим все еще недостаточно. Дело совсем в другом.

У представителей симпатичного в целом и трудолюбивого племени дачевладельцев (официально именующих себя членами садоводческих кооперативов) есть одна вполне простительная и даже, может быть, объективно полезная слабость. Не может, скажем, уснуть Анатолий Иосифович, вспоминая, как на соседнем участке Владимир Михайлович копал картошку: с каждого куста по ведру, да клубни-то все с кулак.

Еще горше при этом вспоминать жалкий урожай, собранный самим Анатолием Иосифовичем. И наутро, смирив гордыню, идет он за советом к соседу. А тот, человек благожелательный, ему и объясняет с несколько снисходительным великодушием метра:

– Картошка – она азотные удобрения любит. Я вот не пожалел под каждый куст дать по полстакана селитры...

Действительно, бедноваты азотом почвы средней полосы; при удобрении селитрой она вносится в количестве 60...100 килограммов на гектар. При таких нормах содержание селитры в том же картофеле оказывается менее ста миллиграммов на килограмм. Допустимая суточная доза селитры – около ста пятидесяти миллиграммов, так что такой картофель опасности не представляет. Однако зачастую желание получить урожай побольше приводит к полной утрате осторожности, причем это относится не только к дачникам-рекордсменам. Например, интенсификация процесса выращивания ранних овощей в теплицах привела к тому, что в некоторых случаях количество вносимой селитры составило – в пересчете на гектар – более тонны! В этих условиях содержание селитры в продуктах может достигать нескольких граммов на килограмм.

Чем же вредна селитра? Существует, как известно, несколько соединений с таким названием – калийная селитра KNO₃, натриевая – NaNO₃, аммонийная – NH₄NO₃. Какая именно из них была применена в качестве удобрения, с точки зрения токсикологии не имеет значения; все они диссоциируют в организме на безвредные катионы – K⁺, Na⁺ или NH₄⁺ и нитрат-анион NO₃^–. Токсикологические нормы устанавливаются именно по содержанию нитрата.

Хотя, строго говоря, нитрат сам по себе для человеческого организма не так уж и вреден. Однако в желудке и кишечнике есть микроорганизмы, восстанавливающие нитрат NO₃^– до нитрита NO₂^-, и вот этот-то последний организму далеко не безвреден. Нитрит-ион действует по механизму точь-в-точь такому же, как и ион синильной кислоты, о котором уже шла речь: он связывается с железом гемоглобина, препятствуя выполнению им основной функции – переноса кислорода.

А автор рекордного урожая Владимир Михайлович потчует заглянувших к нему друзей аппетитными картофельными оладушками. На редкость удались они сегодня его жене, едят гости да нахваливают – один за Другим, один за другим. С полкилограмма, поди, каждый умял. В пересчете на селитру это будет, возможно, грамма три-четыре. Не столовая ложка, правда, но чайная – с верхом.

Парадокс Костанецкого

Химик в наши дни – профессия уважаемая, крайне нужная. Часто даже дефицитная, несмотря на бесперебойную работу химических факультетов сотен университетов, технологических, политехнических и всяких прочих институтов. Миллионы химиков работают во всем мире в промышленности, науке, да и в сельском хозяйстве, и в медицине, на транспорте, некоторые носят военную форму – словом, трудно даже назвать отрасль, которой бы не требовались химики.

И вот представьте себе – по всему земному шару, у экватора и за Полярным кругом, в престижных университетах и в захудалых лабораториях провинциальных заводиков сидят химики и что-то синтезируют, синтезируют, синтезируют. В результате появляются ежегодно сотни тысяч новых, ранее не существовавших веществ. Более или менее точную цифру назвать трудно, существуют самые разные оценки. Только в США, по данным примерно десятилетней давности, синтезировалось 120 тысяч новых соединений в год, да в СССР – 40 тысяч. Уже 160 тысяч и еще примерно столько же в остальных странах мира. В среднем – около тысячи веществ в день. За время, которое вам понадобилось для прочтения одной страницы этой книги, уже кто-то где-то синтезировал еще одно неизвестное доселе соединение.

Ну хорошо, синтезировал. Но ведь сравнительно редко синтез новых веществ производится ради чистого, что ли, научно-спортивного интереса. Чаще все же преследуется какая-то конкретная прикладная цель. Вот и в результате очередного синтеза появилось соединение, резко повышающее... ну, скажем, прочность д клея или термостойкость краски, а может быть, качество мыла. Возникает вопрос о промышленном получении нового соединения. Таких случаев, конечно, значительно уже поменьше: от одного до нескольких тысяч в год.

И вот тут-то на пути нашего удачливого химика-синтетика появляются какие-то зануды-чиновники, крючкотворы, которые вместо того, чтобы всячески ускорить широкое внедрение замечательной новинки, начинают безбожно его затягивать, цепляться ко всяким малозначительным деталям: проверялось ли новое вещество на токсичность? Какое его количество будет попадать в атмосферу при производстве по предлагаемой технологии? Следует ли считаться с его попаданием в пищевые продукты при пользовании готовыми изделиями? Иногда даже и несколько лет приходится бедному химику-новатору терпеть эти издевательства, прежде чем он получит разрешение на промышленное производство и применение нового вещества. Более того, вовсе нередки случаи, когда он в конце концов получает заключение, запрещающее производство.

Ну, что ж, бедного химика, конечно, жалко (столько трудов – и все впустую!), но, с другой стороны, жалко и нас с вами. Ведь не раз, к сожалению, оказывалось, что пластмасса с замечательными термическими и механическими свойствами выделяет какие-то летучие токсические соединения, и выяснилось это лишь после того, как у людей, постоянно имевших с ней дело, стали наблюдаться странные заболевания крови.

В этом случае, конечно, сами токсиканты (например, образующиеся в результате какой-то медленной реакции с участием нового вещества) могут быть соединениями давно известными. Но, с одной стороны, часто не удается предвидеть их появление, с другой – далеко не всегда мы располагаем сведениями о биологическом действии даже и очень давно известных соединений.

...В первой главе шла речь о механизмах действия сульфаниламидов.

Открытие этого класса лекарственных препаратов – важная веха в развитии медицины, благодаря им резко повысилась эффективность борьбы со многими инфекционными заболеваниями. Впрочем, не вполне точно в этом контексте говорить об открытии сульфаниламидов. Выдающийся швейцарский химик-органик польского происхождения Станислав Костанецкий прославился своими работами в области химии красителей, был избран президентом швейцарского химического общества. В 1910 году, будучи еще не старым человеком, он заболел. За месяц до смерти он писал в дневнике: «Врач предлагает мне операцию. У меня только 50 процентов гемоглобина в крови, мне нечего терять; а ведь у Бейльштейна наверняка описано лекарственное средство против моей болезни».

Здесь имелся в виду энциклопедический справочник по органической химии, составленный петербургским академиком Федором Федоровичем Бейльштейном; постоянно пополняемый, этот справочник переиздавался несколько раз и по сей день служит органикам верой-правдой – разумеется, в виде, очень сильно отличающемся от первоначального. Так вот, в том его издании, которое Костанецкий имел в своем распоряжении в 1910 году, уже были описаны некоторые сульфаниламиды, только вплоть до 1932 года никто не подозревал, что соединения этой группы являются столь эффективным средством для борьбы с болезнетворными бактериями, в частности, стафилококками. Костанецкий же умер от стафилококкового заражения после операции.

Они вовсе не редки, такие ситуации, когда давно и как будто хорошо известные соединения внезапно оказываются ценными лекарствами, эффективными гербицидами или мощными дезинфекционными средствами; история биохимии и фармакологии дает нам множество примеров. Так, когда в 1932 году знаменитый венгерский биохимик Альберт Сент-Дьердьи завершил работу по выделению и установлению структуры противоцинготного фактора – витамина C (впоследствии эта работа была отмечена Нобелевской премией), то оказалось, что это не что иное, как гексуроновая кислота, несколькими годами раньше выделенная из лимонного сока.

Или описанная в предыдущей главе история с индолилуксусной кислотой; более ста лет она была известна химикам, ее получили синтетическим путем и выделили; из разнообразных материалов животного и микробиологического происхождения. И только в тридцатых годах нашего столетия выяснилось, что индолилуксусная кислота и важнейший гормон растительного организма гетероауксин – одно и то же соединение.

Без конца можно было бы приводить подобные примеры; мораль: коль уж скоро ты, химик, синтезировал или выделил новое вещество, всесторонне проверь его биологическое действие.

Впрочем, очень многие химики в таких поучениях не нуждаются. Скажем, синтезировал себе химик новое соединение; соединение не слишком мудреной структуры, так что даже и в лабораторных условиях его можно получать килограммами. Почему он синтезировал именно такое вещество, его, химика, тайна; иногда он говорит что-то об интуиции, иногда честно признается, что хотелось-то ему создать нечто совсем другое, но в отсутствие нужных реактивов и оборудования... Или, скажем, были надежды, что удастся получить таким образом новый отвердитель для лаков, да вот, к сожалению... Словом, не будем придавать значения его объяснениям, а посмотрим, как он этим веществом распорядился.

И окажется, что совсем нередко несостоявшийся отвердитель решают проверить – бог один опять же знает, почему, – в качестве стимулятора всхожести семян огурцов. Или средства борьбы с сердцевинной гнилью осины, или ингибитора прорастания клубней картофеля, или средства повышения яйценоскости кур и т.п. А чаще всего – во всех ролях сразу.

Мне известны многочисленные случаи, когда образцы нового препарата раздавались на испытания в десятки организаций: колхозов, исследовательских институтов, предприятий микробиологической промышленности, лесопитомников, заповедников и уж не знаю каких еще. За испытания чаще всего брались энтузиасты, люди неравнодушные ко всему новому, к всяческим проявлениям научно-технического прогресса, но, к сожалению, не всегда достаточно знакомые с техникой, организацией и основополагающими принципами биологических испытаний. В подавляющем большинстве опытов результаты оказывались положительными: привесы увеличивались, яйценоскость возрастала, сорняки гибли, культурные растения развивались быстрее, повышался выход кормовых дрожжей, отступали грибковые заболевания сеянцев и т.п.

– Пиво у нас особенное, – шутили когда-то посетители пивбара в Елгаве, что под Ригой, – хорошие люди от него веселеют, а у плохих живот растет.

Так вот почему-то неизменно оказывается, что хорошие, полезные микроорганизмы, кормовые дрожжи, под действием испытуемого препарата бурно идут в рост, а плохие, вредящие культурным растениям – погибают. Конечно, наука о биологически активных соединениях допускает в принципе и такое (всякое лекарство – яд и т.д., см. чуть выше), но если из сорока испытаний препарата в различном качестве в тридцати восьми получен положительный результат – это, мягко говоря, настораживает.

И не следует вовсе думать, что испытания проводили люди недобросовестные (хотя встречается, конечно, и такое). В большинстве случаев их субъективная честность не вызывает сомнений, однако почти во всех таких вот самодеятельных испытаниях допускаются грубейшие нарушения техники и технологии биологического тестирования.

Вот характерный пример. Самая крупномасштабная отрасль микробиологической промышленности – производство кормовых дрожжей; существует две основных его разновидности: дрожжи выращиваются либо на гидролизатах древесины, либо на парафинах нефти. В разное время было предложено несколько десятков так называемых биостимуляторов – препаратов, добавление которых в ферментер в незначительных количествах увеличивало скорость роста, повышало выход дрожжевой биомассы с единицы затраченного сырья или сказывалось иным благотворным образом. Как мне рассказывал директор, умудренный многолетним опытом работы в отрасли и принимавший участие во многих подобного рода испытаниях, результат всегда оказывался примерно одинаковым.

В назначенный день в опытный ферментер подается питательная смесь с добавлением биостимулятора. Эксперимент, естественно, вызывает интерес и у инженерно-технических работников, и у рабочих, сам директор несколько раз в день интересуется: как здесь у вас дела? К концу, скажем, третьей смены оказывается, что дела как нельзя лучше, выход увеличился почти на пятнадцать процентов.

Все довольны, автору чудодейственного препарата жмут руки, составляется акт испытаний, в котором официально удостоверяется эффективность нового биостимулятора; главный инженер прикидывает в уме размер предстоящего перевыполнения плана и даже – очень приблизительно – величину соответствующих премий. Да вот только незадача: на следующие сутки прирост составляет уже не пятнадцать, а только восемь процентов, затем – три, а к концу недели показатели ферментера, получающего биостимулятор, ничем решительно не отличаются от всех остальных. На мой вопрос, почему же такая картина воспроизводится почти всякий раз, многоопытный директор лишь снисходительно улыбнулся:

«Когда вокруг ферментера крутится половина инженеров и все руководство завода, естественно, четче работает персонал, более тщательно соблюдается технологическая дисциплина. Назавтра внимание к эксперименту уже ослабевает, нет той мобилизации, а еще пару дней спустя все опять работают по-прежнему».

В этой связи укажем на допущенное здесь основное нарушение правил биологических испытаний. В качестве контроля при определении эффективности биостимулятора использовались ферментеры, заведомо его не получившие; следовало же сравнивать результат, достигнутый на опытном ферментере, с производительностью ферментера, в который подавалась питательная среда с добавкой, внешне неотличимой от биостимулятора, но биологически инертной. При этом персонал, осуществляющий эксперимент, должен получать оба препарата под шифрами и не знать заранее, «что есть что».

Такой подход всегда используется при испытаниях новых лекарственных средств; контрольная группа добровольцев получает так называемое «плацебо» – таблетки или пилюли, внешне не отличающиеся от тех, которые содержат новое лекарство, но на самом деле состоящие из одного наполнителя. Благодаря этому удается, в частности, исключить эффекты самовнушения.

Впрочем, нет, по-видимому, нужды доказывать, что биологическими испытаниями новых химических соединений должны заниматься специализированные учреждения, тогда ошибки, подобные рассмотренной, были бы надежно исключены. Но вспомним, ежегодно синтезируются сотни тысяч новых соединений!

Благие намерения

На что используются благие намерения? Известное дело – ими ад вымощен. Я оцениваю (пока лишь предположительно), что добрых несколько километров просторного проспекта с многорядным движением имеет покрытие из материалов совершенно особого рода.

Уже много лет идет разговор – и у нас, и за рубежом – о том, что должна существовать государственная система регистрации и биологических испытаний химических соединений. Соответствующий национальный орган должен быть наделен драконовскими полномочиями: ни одно вещество, не зарегистрированное должным образом и им не испытанное, не может находить какого-либо применения, за исключением очень узкого круга лабораторных задач. Оно должно считаться, как настаивают носители наиболее радикальных взглядов, просто несуществующим. Никаких публикаций о нем, никакого упоминания в официальных документах.

К этой идее все относятся с полным одобрением, пониманием важности задач, решаемых подобным органом, многие – с энтузиазмом. Правда, до тех пор, пока не возьмут в руки карандаш. Приведем вслед за Г.М. Баренбоймом и А.Г. Маленковым несколько цифр, характеризующих масштабы трудностей, связанных с повальным и всесторонним испытанием новых соединений. Возьмем только те испытания, которые необходимо выполнить на лабораторных животных. Пусть проверяется 100 типов биологической активности (цифра вовсе не чрезмерная). В каждом случае нужно испытать как минимум три концентрации, причем каждую на группе хотя бы в 10 животных. Перемножая эти цифры, получаем: три тысячи животных на одно вещество! Пример но половину из этого количества должны составить мыши (вес одной мыши – около 25 граммов), треть – белые крысы весом уже 250 граммов каждая, остальные поровну морские свинки (350 граммов) и кролики (2500 граммов). Таким образом, на испытание одного соединения нужно более тонны лабораторных животных!

Можно только вообразить себе, какое негодование подобные расчеты вызывают у упоминавшихся организованных друзей животных; а ведь эту тонну еще предстоит умножить на несколько сот тысяч – количество ежегодно синтезируемых веществ.

Правда, непосредственных оснований для беспокойства у выше поименованных друзей пока нет, ни в одной стране мира подобная служба не существует. И вовсе не по одним только соображениям милосердия.

Дорого это все непомерно, чаще всего – намного дороже самой работы по созданию нового вещества. Даже если подумать только о стоимости этой тонны лабораторных животных: килограмм живого их веса – живого веса существ, часто изнеженных, прихотливых и переборчивых в еде, – стоит намного дороже, чем килограмм лучшей говядины или свинины. Вот уже многие тысячи. или даже десятки тысяч рублей. Квалифицированный экспериментатор берет в опыт ежедневно от нескольких штук до нескольких десятков животных, значит, для реализации работы с одним веществом понадобится сотни человеко-дней. Да эксплуатация аппаратуры (часто очень недешевой), да реактивы...

Это с одной только стороны. С другой – чаще всего вновь синтезируемые вещества получаются в ничтожных количествах в результате очень сложных, времяемких и дорогостоящих экспериментальных процедур. Пусть наивысшая испытуемая доза – 10 миллиграммов на килограмм веса животного (эта цифра скорее занижена, при испытании большинства соединений приходится применять гораздо более высокие дозы). Тем самым для всей серии испытаний потребуется 10 граммов; большинство химиков – авторов новых синтезов – лишь в ужасе возденут руки, услышав эту цифру.

При этом надо иметь в виду, что положившее начало нашим рассуждениям предположение о необходимости испытания именно ста различных проявлений биологической активности – совершенно произвольно. Эта цифра наверняка занижена, даже если речь идет только о тестах на млекопитающих. А ведь еще необходимо проверить действие нового вещества на растения, на микроорганизмы, да и на животных других классов – рыб, насекомых, простейших и т.д.

Трудно даже представить себе, в какую сумму обойдется комплексное испытание биологического эффекта нового вещества по схеме, которую специалисты смогли бы признать вполне всесторонней и исчерпывающей.

Очень приблизительное суждение можно составить на основе данных о реальных затратах на установление величин предельно допустимых концентраций (ПДК) для отдельных веществ. Совокупность применяемых для этого тестов позволяет зафиксировать прямо или косвенно многие проявления биологической активности, но, конечно, даже не приближается к масштабам, которые видятся разработчикам системы государственных испытаний. Так вот, стоимость установления одной нормы ПДК согласно недавним американским данным составляет около одного миллиона долларов. (Советские авторы называют несколько меньшие оценочные суммы, хотя тоже далеко не шуточные – от 43 до 200 тысяч рублей.) Если даже ограничить аппетиты создателей системы госиспытаний до объемов, принятых при установлении ПДК на каждое вещество, нужно вести речь о затратах порядка сотен миллиардов долларов ежегодно. Для сравнения: стоимость ежегодного валового национального продукта США исчисляется величиной, большей всего лишь на порядок.

Словом, нелегкое это дело (а можно утверждать, и вовсе невозможное) – создать единую систему испытаний биологической активности химических соединений, которая позволяла бы выявлять все мыслимые проявления их биологической активности. Тем не менее теоретические основы структурной организации и принципов функционирования подобной системы, возможно, более широкообъемлющей, хотя и лимитированной современными экономическими реалиями, в настоящее время интенсивно разрабатываются во многих исследовательских центрах. Этим проблемам, в частности, посвящена уже несколько раз цитированная книга Г.М. Баренбойма и А.Г. Маленкова «Биологически активные вещества». Благодаря доступности языка и ясности рассуждений эта весьма специальная книга понятна также и неспециалистам.

Однако, даже относясь с симпатией к целям и движущим мотивам авторов подобных исследований, приходится признать, что путь от разработки общих теоретических принципов до, по существу, новой отрасли народного хозяйства (вспомните о затратах – сотни миллиардов долларов) очень неблизок. По-видимому, еще не раз будущие историки науки зафиксируют парадокс Костанецкого – эффект, демонстрирующий нашу очень далеко идущую, порой постыдную зависимость от игры случая.

Тысячелетия проб и ошибок

Методом проб и ошибок в той или иной степени пользовались и продолжают пользоваться все естественные науки, однако для таких наук о биологически активных соединениях, как фармакология или токсикология, этот метод является прямо-таки доминирующим.

Правда, в наши дни он применяется не совсем уж вслепую; понимание важнейших молекулярных механизмов, лежащих в основе проявления того или иного вида биологической активности, позволяет резко ограничить сферу поиска интересующего нас препарата (например, используя подходы, подобные рассмотренным в главе 3); однако и сегодня еще химикам приходится синтезировать и испытывать сотни соединений некоторого ряда, прежде чем будет найден препарат, устраивающий их во всех отношениях: высокоактивный, не обладающий побочным действием, устойчивый к действию определенных групп ферментов (или, наоборот, быстро ими разлагающийся). Несмотря на значительный прогресс в понимании сути физико-химических процессов, определяющих ту или иную форму биологической активности, поиск нового препарата по-прежнему очень сильно напоминает ту самую схватку с призраком, а исследователи вынуждены предпринимать совершенно вслепую множество ходов.

Метод проб и ошибок вовсе не обязательно реализуется в форме сознательного поиска нужного биологически активного соединения. Многих из нас тянет порой пожевать какой-то листик или стебелек; иногда мы отмечаем про себя, что вот эта травка на вкус сладкая, эта – кислая, а вон та – горьковатая, но тем не менее приятная. А более наблюдательные могут в некоторых случаях обратить внимание на более отдаленные последствия: головную боль, скажем, или – чем черт не шутит – неожиданное исцеление затяжного желудочного расстройства.

Именно на этом пути делались первые шаги к становлению фармакологии и токсикологии в доцивилизованные еще времена. Собирателями и хранителями таких сведений, копившихся столетиями или даже тысячелетиями, были различного рода шаманы, колдуны, жрецы. Часто шаманы при отправлении различных ритуалов приводили себя в состояние экстаза с помощью одурманивающих снадобий, преимущественно растительного происхождения.

Истоки современной науки о биологически активных соединениях следует, видимо, искать в первых попытках обобщения опыта этой, как бы сказали в наши дни, народной медицины. Тем более что такой опыт нуждается в тщательной очистке от всевозможных плевел, примеси мистики, порой примитивной, иногда рафинированной.

В очагах великих цивилизаций древности – Средиземноморье, Индия, Китай – появились энциклопедические труды, содержащие описания тысяч лекарственных снадобий, ядов, дурманящих средств, причем возникли почти независимо друг от друга, базируясь на совершенно различных традициях народной медицины.

Первая серьезная попытка их обобщения была предпринята лишь на рубеже нынешнего тысячелетия блестящим Авиценной. Впрочем, многие региональные ветви «традиционных медицин» продолжали развиваться в почти герметической изоляции до самого последнего времени; вспомним хотя бы тибетскую медицину, ассимиляция канонов которой современной наукой начата лишь недавно (и не без элемента подозрительной сенсационной шумихи, но это уже отдельный вопрос).

Современные историки медицины считают, что большинство лекарственных средств, известных древним, было обнаружено случайно; не исключено, конечно, что и тогда находились люди, которые занимались систематическим и сознательным поиском лекарств или ядов.

И в наше время многие ценные биологически активные соединения нередко открываются совершенно случайно. Лучший пример – история открытия пенициллина, открытия, знаменующего собой целую эпоху в современной фармакологии.

Александр Флеминг, английский микробиолог, был занят исследованием стафилококков, бактерий, вызывающих ряд популярных заболеваний: ангины, фурункулы, абсцессы, некоторые пищевые интоксикации.

Для выращивания стафилококков использовалась желеобразная масса, приготовленная на агар-агаре, полисахариде, получаемом из морских водорослей; это традиционная среда для проведения микробиологических экспериментов. Как-то Флеминг обнаружил в одной из чашек с культурой стафилококка зеленые пятнышки плесени – явный брак в работе, ведь культура должна быть стерильной.

Что сделал бы на его месте любой шеф любой лаборатории? Ясное дело, накричал бы на лаборантов, готовивших среду, проводящих посев, а заодно и на других, никакого отношения к этому делу не имевших. Впрочем, бог его знает, быть может, Флеминг именно так и поступил, но только он еще и обратил внимание на одно примечательное обстоятельство: стафилококки, находившиеся в непосредственной близости к пятнам плесени, погибли. Понимая, что плесень выделяет какое-то токсичное для них вещество, Флеминг подумал, что на этом пути можно получить новый лекарственный препарат; он исследовал влияние агар-агара из пограничных с плесенью зон на лимфоциты и не обнаружил какого-либо вредного действия. По каким-то причинам, однако, на этом он и остановился, а действующее начало плесневелого секрета, губительное для стафилококков, – пенициллин (латинское название плесени, испортившей достопамятный эксперимент Флеминга – пенициллюм нотатум), было выделено лишь одиннадцать лет спустя X Флори и Е. Чейном, также английскими исследователями. Англичанином же оказался и первый вылеченный пенициллином пациент – полицейский из Оксфорда.

Это, по-видимому, самый значительный по своим последствиям случай непреднамеренного обнаружения биологически активного соединения; но далеко не единственный. В качестве более современного и несравненно более яркого примера приведу целиком заметку из одной зарубежной газеты – оговорившись, впрочем, что сам воспринимаю эту историю не без дозы скепсиса.

«Два-три раза в месяц шимпанзе, обитающие в национальном парке Танзании Гомбе, вели себя исключительно странным образом. Неожиданно отказывались от самых аппетитных плодов и толпой отправлялись в один из удаленных участков парка. Там они садились в кружок вокруг куста аспилии и начинали своеобразный ритуал. Каждая обезьяна срывала лист, тщательно разжевывала и держала во рту, а спустя одну-две минуты глотала.

Это заинтересовало зоологов. Химический анализ листьев кустарника, выполненный недавно канадскими и танзанийскими учеными, дал неожиданный ответ. Именно оказалось, что аспилия содержит неизвестный до сих пор антибиотик. Шимпанзе, разжевывая листья и задерживая их во рту, давали время антибиотику для проявления его действия. Этих одной-двух минут было достаточно, чтобы он ликвидировал находящиеся в полости рта бактерии и болезнетворные грибки, а попадая в желудок, продолжал оказывать бактерицидное действие. Фармакологи решили использовать листья этого кустарника для производства нового антибиотика, который, вероятно, получит название «аспиллин». Таким образом, человек не только происходит от обезьяны, но и может еще от нее кое-чему научиться».

А поскольку такой ритуал, по-видимому, должен передаваться из поколения в поколение, можно было бы предположить, что история поиска биологически активных веществ гораздо более продолжительна, чем история человечества, и что наши предки – перволюди унаследовали от своих обезьяньих пращуров не только всякие анатомо-морфологические особенности, но и немалый интеллектуальный багаж, в частности, в области медицины. Ну что ж, такое вполне вероятно – независимо от степени достоверности приведенной заметки. Отмечу еще, что в предметных указателях ведущих отечественных и зарубежных реферативных журналах термин «аспиллин» пока не фигурирует.

А тем временем газеты приносят вести о случайных открытиях все новых и новых ценных биологически активных веществ. Вот, мол, некий Крэг Шепард, биолог из университета штата Джорджия, обратил внимание на следующий факт. Автомеханик, окончив работу, вытер руки тряпкой, смоченной особым растворителем, и бросил эту тряпку на муравейник. Вскоре Шепард обнаружил, что муравьи под тряпкой подохли.

Решительно ничего удивительного в этом нет: действительно, трудно выжить в атмосфере паров органического растворителя даже муравью. Однако ученый, как сообщает газета, обратил внимание на то обстоятельство, что «главной составной частью этого растворителя было вещество, выделяемое из кожуры апельсина». Не скрою, я прочел это место с недоверием, но – бог знает, там у них, в Америке, всякие странности бывают, может быть, и низкосортный растворитель из апельсинов – тоже.

«Дальнейшие исследования показали, что кожица другого плода из семейства цитрусовых через 15 минут поражала двигательные органы мух, а спустя 2 часа убивала их. Осы, сверчки, оводы – все эти насекомые оказались беззащитными против цитрусов. Это делает их идеальным–естественным (!) инсектицидом. В настоящее время химики работают над точным определением структуры вещества, которое оказалось убийственным для насекомых. Новый инсектицид на основе цитрусовых наверняка обрадует также производителей соков из этих плодов, которые не знают, что делать с тоннами отходов».

Именно этих самых производителей соков я и заподозрил бы в организации появления этой заметки – авось и впрямь найдется желающий организовать завод по получению инсектицида из апельсиновых корок, до сих пор пропадающих втуне (позвольте, позвольте, а из чего же изготавливается растворитель для мытья рук автомехаников, с которого началась вся эта история?). А с другой стороны – в книге по домоводству, принадлежавшей моей бабушке (год издания – 1863) встретился мне и такой полезный совет: апельсиновые корки не выбрасывайте, а, подсушив, кладите в платяные шкафы. Очень хорошо помогает от моли.

Язык мой...

У некоторой части читателей, по-видимому, шевельнется сомнение: да полно, может ли эта самая наука о биологически активных веществах вообще называться наукой в современном понимании этого термина? Если единственный, по существу, способ обнаружить какое-то биологическое действие данного соединения – это его испытание на живых объектах, неважно, в конце концов, осуществленное случайно или в результате систематического перебора тестов.

Настоящая наука призвана выявлять общие закономерности; скажем, физик, лишь взглянув на формулу вновь синтезированного соединения, сможет что-то сказать – пусть в самых общих чертах – о его спектроскопических характеристиках, химик – о реакционной способности, растворимости и т.п. А если им дать возможность пообсчитать кое-что на ЭВМ, сообщат и заряды на атомах, и теплоту сгорания, и много чего еще. Потому что им известны фундаментальные законы, определяющие протекание реакций, взаимодействие вещества со светом, распределение электронной плотности в молекулах, причем чаще всего эти законы имеют вид четких математических формул.

А что же вы, уважаемые токсикологи, фармакологи и прочие? Где ваши фундаментальные законы?

Поиски всеобщих законов, связывающих структуру соединения с его биологической активностью, имеют почти столь же длительную историю, как и сама химическая наука. При желании попытки такого рода можно обнаружить и в трудах древних атомистов, и у средневековых алхимиков. Упомянуть последних здесь, пожалуй, особенно уместно. Не удалось им найти способ превращения неблагородных металлов в золото; как мы теперь знаем, это невозможно в принципе. (Опустим оговорки по поводу ядерных реакций.) Совершенно аналогично ныне есть все основания утверждать, что единые, универсальные законы, связывающие химическое строение вещества с его биологической активностью, вообще не существуют, так что дело здесь вовсе не в недостаточной настойчивости или умственной ограниченности алхимиков и всех последующих поколений адептов их тайного искусства, включая наших современников, священнодействующих в лабораториях, до отказа нашпигованных мудреной техникой, включая ЭВМ.

Впрочем, именно с приходом в лаборатории ЭВМ появились и кое-какие надежды. Не на отыскание, впрочем, тех универсальных законов, а на создание процедур, которые позволили бы сделать хотя бы предположительное суждение о проявлении того или иного вида биологической активности данным веществом – на основании только его структурной формулы.

Такие машинные процедуры чрезвычайно громоздки, их разработка – дело весьма и весьма трудоемкое, надежность предсказания в среднем не очень высокая, а порой вообще не выдерживает никакой критики. Наконец, в них полностью отсутствует столь ценимая теоретиками красота, лаконичная элегантность, присущая, например, выражениям типа E = mc² или «квадрат гипотенузы равен сумме квадратов катетов».

Прежде всего перенос задачи на ЭВМ предполагает использование лишь вполне четких формулировок. Для этой цели разрабатываются специальные языковые средства. Чтобы иметь возможность принять вопрос:

«Какими проявлениями биологической активности обладает данное соединение?» – машина должна располагать информацией о том, какие виды биологической активности бывают вообще, и иметь возможность однозначно определить, о каком именно соединении идет речь. Обе проблемы не кажутся на первый взгляд непреодолимыми; так оно, конечно, и есть. Их решение, однако, наталкивается на массу мелких, но досадных трудностей. Пролистаем бегло весьма специальное (тираж 220 экземпляров) издание «Тезаурус информационно-поисковый по биологически активным соединениям», составленный Е.М. Михайловским, В.В. Авидоном и Р.К. Казаряном. Это, как пишут сами авторы, «терминологический словарь-справочник, в котором систематизированы лексические единицы дескрипторного информационно-поискового языка по биологической активности химических соединений и важнейшие парадигматические связи между терминами».

Поясняя это определение более пространно и с помощью менее специальных «лексических единиц», можно сказать, что речь идет о перечне и систематизации терминов, принятых в данной автоматизированной системе обработки данных, четком установлении связей между ними. Система разрабатывается для нужд фармакологических исследований. Сами авторы подчеркивают, что тезаурус «не представляет собой какой-либо новой классификации лекарственных средств». Тем не менее одно из его назначений – закрепление некой принятой в дальнейшем систематики биологических свойств химических соединений.

Рассматриваются три аспекта их действия. Так, по фармакологическому эффекту все препараты можно подразделить на 217 групп; алфавитный их перечень возглавляют «Агрегации тромбоцитов активаторы», замыкают – «эритропоэза стимуляторы», а между ними находим «антидепрессанты», «жажды стимуляторы», «противобактериальные», «снотворные» и т.д. Некоторые группы подразделяются на более мелкие, например, «противокашлевые» на «противокашлевые наркотические» и «противокашлевые ненаркотические»; все три входят в число упомянутых 217.

Другой способ классификации – по механизмам биологического действия: «аденилатциклазы активаторы», «гормонов антагонисты»... «серотонинподобные»... и так далее, вплоть до трудночитаемого «UDP-N-ацетилглюкозамингликопротеид N-ацетилглюкозами-нилтрансферазы ингибиторы»; всего 309 групп. Преобладают активаторы и ингибиторы различных ферментов.

Наконец, принята и классификация по месту действия (168 групп): «вестибулярный аппарат», «железы слюнные», «мозг спинной», «протопласт бактерий»... «ухо»... «яйца насекомых». С помощью такого словаря-систематики тем самым определено, какие виды биологической активности вообще существуют. Комбинируя термины, входящие в три описанных перечня, можно определять более узкие группы проявлений биологической активности. Например, сосудорасширяющие препараты – это те, которые принадлежат одновременно группе «спазмолитики» первого перечня и «гладкая мускулатура артерий» третьего перечня.

Очевидно, предполагается, что по мере накопления новых данных тезаурус будет систематически пополняться и видоизменяться.

При разработке языка для описания структуры химического соединения приходится сталкиваться с проблемами совсем иного рода.

Уж формулы как будто чуть ли не сами должны лезть в ЭВМ. Они-то, ЭВМ, в конце концов, и созданы для восприятия формул: один из наиболее популярных языков программирования – фортран образует свое название от английского FORmula TRANslation – «перевод формул».

К сожалению, речь идет вовсе не о структурных формулах, употребляемых в химии. То есть, конечно, можно в конце концов заставить ЭВМ работать и с такими формулами, но для этого понадобится создать соответствующий язык.

Таких языков было предложено несколько – в зависимости от особенностей задач, которые предстояло решать.

Какую информацию нужно ввести в машину для того, чтобы однозначно описать структуру какого-либо соединения? Пусть это будет, скажем, молекула этилового спирта.

Во-первых, должен быть дан перечень образующих ее атомов; пронумеруем их каким-нибудь образом. Например, номера (индексы) от 1 до 6 присвоим атомам водорода, 7 и 8 – углерода, 9 – кислорода:

Во-вторых, перечислим существующие в молекуле валентные связи; это можно сделать, указав пары индексов атомов, между которыми такие связи существуют: (1,7), (2,7), (3,7), (4,8), (5,8), (6,9), (7,8), (8,9). В рассмотренной молекуле этанола все связи одинарные; при необходимости можно, однако, привести отдельные наборы пар индексов, которые определяют положение одинарных, двойных, тройных связей.

Вот, казалось бы, и вся премудрость. Действительно, информация, представленная в такой форме, четко и однозначно описывает именно структуру молекулы этилового спирта. Беда, однако, в том, что такое описание может быть осуществлено очень многими способами. В самом деле, мы произвели нумерацию атомов в молекуле совершенно произвольным образом: сначала пронумеровали все атомы водорода, затем – углерода и кислорода. Но ведь ничто не мешает пронумеровать их в обратной последовательности, или по мере перемещения от одного конца молекулы к другому, или еще каким-нибудь образом. Каждый раз мы получим точное описание именно молекулы этанола; все такие описания будут совершенно эквивалентны.

Таким образом, каждая структурная формула может быть записана в ЭВМ многими, часто очень многими способами. Нетрудно даже было бы выписать пару формул с несколько устрашающим обилием факториалов, но не станем этого делать. Достаточно сказать, что для сравнительно немудреной и скромной по размерам молекулы этанола это число составит около четырех тысяч.

Если, таким образом, попытаться теперь составить словарь описанного нового языка – точнее, русско-«новоязычный» словарь, против русского термина «этанол» оказалось бы четыре тысячи синонимов, причем синонимов совершенно равнозначных, не различающихся никакими смысловыми оттенками в отличие от того, как это обычно бывает в «настоящих» языках.

Нечего и говорить о том, сколь неудобен в работе такой словарь; а ведь избранная нами в качестве примера молекула этанола – одна из простейших органических молекул; число же синонимов в принятом нами описании лавинообразно растет с увеличением размеров молекулы. Уже для знакомой нам пальмитиновой кислоты, тоже далеко не чемпиона по размерам и сложности строения среди интересующих нас соединений, выписать все синонимы просто нет технической возможности; для этого понадобилось бы гораздо больше бумаги, чем ее произведено за всю историю человечества.

По счастью, в составлении подобных словарей нет нужды, хотя отмеченная особенность рассмотренного языка описания химических структур создает немалые трудности при его использовании в процедурах прогнозирования биологической активности химических соединений по их формуле.

Пример из детского сада

Их разработано очень много, этих процедур, и сами авторы обычно признают, что все они весьма, весьма далеки от совершенства. При этом имеются в виду два обстоятельства: сравнительно невысокая надежность получаемых предсказаний и чисто эмпирический характер, отсутствие в применяемых алгоритмах явных представлений о конкретных молекулярных механизмах, лежащих в основе того или иного вида биологической активности.

В третьей главе были, правда, вкратце рассмотрены подходы, базирующиеся именно на таких представлениях, изучающие требования, предъявляемые рецептором к пространственной структуре молекулы биологически активного соединения, взаимодействие отдельных функциональных групп рецептора и биорегулятора и т.п. Однако работы этого направления лишь самые, самые первые ласточки. Они касаются очень немногих, очень узких групп аналогов природных биорегуляторов, для которых в силу благоприятного стечения обстоятельств вообще оказалось возможным применение таких аналитических приемов (как говорят: «ищем не там, где потеряли, а там, где светло»). Да и надежность получаемых при этом оценок также далеко не стопроцентная.

Область применения эмпирических процедур анализа связи «структура – активность» (или, как часто говорят, структурно-функциональных отношений) – вещества сравнительно простые, состоящие из десятков атомов. Это и понятно, поскольку все такие процедуры – вероятностные, основанные на соотнесении каких-то характерных признаков молекулы, степени выраженности ее биологической активности в какой-то тестовой системе. Чем крупнее молекула, тем большим числом признаков она характеризуется. Значительная их часть окажется при этом несущественной с точки зрения наличия или отсутствия данного вида биологической активности, а для выявления в этой ситуации немногих существенных признаков нужны данные об активности очень большого числа сходных по структуре молекул. На самом деле все обстоит как раз наоборот: сведений, относящихся к более сложным молекулам, относительно мало, хотя бы потому просто, что их труднее синтезировать.

Впрочем, это уже начался разговор о сути методов анализа связи «структура – активность».

Для реализации подавляющего большинства таких методов необходимо, однако, решить еще одну техническую проблему: создать банки данных по биологическим активностям химических соединений. Это наиболее сложная часть подготовительного этапа, очень трудоемкая и дорогостоящая. Нужно «перевести» на принятые языки сведения о структуре вещества, его биологической активности, для многих процедур требуются еще и данные о физико-химических свойствах. Все эти данные вводятся в память ЭВМ; для организации их размещения и последующего извлечения для обработки создаются специальные пакеты программ.

Из-за огромного объема связанных с этим работ часто ограничиваются созданием узкоспециализированного банка данных, ориентированного на решение определенного класса частных задач; в последнее время, однако, предприняты успешные попытки создания более универсальных банков данных. Это очень сложно организованные службы (обычно международные), занятые обработкой существующей и сбором постоянно поступающей новой информации о биологической активности химических соединений.

Но, допустим, все эти, в сущности, технические трудности позади. Решены все языковые проблемы, создан банк данных, можно приступать наконец к анализу связи «структура– активность».

Наиболее универсальные подходы к решению задач подобного рода базируются на теории распознавания образов.

Предположим, идете вы по осеннему лесу, помахивая корзиной, в которой лежат две-три сыроежки, и жадно шарите взором по траве. Стоп – шляпка! Наклонившись, срезали. Осмотрели – типичная свинушка. Как вам удалось это установить? Все очень просто, ответит специалист по теории распознавания образов. Каждый гриб можно описать с помощью некоторого набора признаков: пластинчатый или губчатый, цвет шляпки, форма шляпки и ножки, глянцевитая или матовая поверхность, цвет «мяса» и т.п. Обучаясь различению грибов, вы рассматривали представителей различных их видов, причем знающий человек («учитель») вам говорил: вот это, мол, подберезовик, то – волнушка, а вон то – опенок. Иногда он специально указывал на какой-то отличительный признак – скажем, характерным образом подогнутые края шляпки, иногда вы просто полагались на зрительную память. Таким образом, вы вырабатывали для себя решающее правило, с помощью которого теперь уже без помощи учителя сумеете определить вид вновь найденного гриба, то есть отнести его к соответствующему классу подлежащих распознаванию объектов.

Не всегда вы сможете это правило сформулировать вполне четко. Есть признаки, совершенно однозначно определяющие вид (скажем, белые бородавки на ярко-красной шляпке), присущие многим видам (выпуклая форма шляпки) или практически бесполезные при определении вида (размер). Некоторые комбинации признаков, характерных для данного вида, мы часто воспринимаем «на глаз», и если нас спросят, почему мы решили, что это именно опенок, а не шампиньон или (чур, чур!) бледная поганка, объяснить будет трудно, хотя, положив рядом опенок и шампиньон, мы в конце концов сможем указать вполне конкретные различия в отдельных признаках или их комбинациях. Это – так называемая задача обучения распознаванию образов. Если же вы, к примеру, попали на обитаемый остров, где произрастают разные виды грибов, то, будучи человеком наблюдательным, рано или поздно сами создали бы для себя определенную их классификацию (таксономию), необязательно, конечно, совпадающую с общепринятой научной. Это случай так называемого самообучения.

Если описание объекта можно легко формализовать – например, в качестве признаков используются числа, наличие или отсутствие какого-либо элемента и т.п. – почему бы не поручить задачу распознавания вычислительной машине?

Пусть, для простоты, признаков только два, и оба – числа. Например, имеются результаты обследования ребятишек в детском саду; выяснилось, до скольких ребенок умеет считать (признак a) и измерялся его рост (признак b). Представим графически данные, относящиеся к двум группам, старшей и младшей, откладывая по оси абсцисс признак a, а по оси ординат – признак b, так что каждому объекту (ребенку) будет соответствовать точка. Окончив эту работу, мы убедимся, что точки располагаются на графике двумя «роями» – один поближе к началу координат, другой – подальше от него; если же при построении мы наносили разными цветами точки, соответствующие объектам младшей (зеленые) и старшей (красные) групп, мы обнаружим, что совершенно очевидно первый рой образован почти исключительно зелеными точками, второй – красными.

Вычислим средние значения признаков a и b для двух групп и пометим соответствующие точки на графике (центры групп). Можно предложить следующее решающее правило: данный объект принадлежит той группе, ближе к центру которой расположена соответствующая ему точка. Это – пример так называемой геометрической интерпретации задачи распознавания образов. Если теперь нам предстоит определить на основании параметров a и b, к младшей или старшей группе принадлежит данный курносый объект, нам достаточно нанести на график соответствующую точку, измерить расстояния до центров первой и второй групп и сравнить их между собой. ЭВМ, разумеется, такую процедуру выполняет безо всяких графиков, расчетным путем. Обучение в данном случае заключалось в вычислении средних для двух групп.

Внимательно исследовав еще раз график, мы обнаружим, что принятое нами решающее правило срабатывает не всегда: пара зеленых точек расположена ближе к «красному» центру, чем к своему, «зеленому», и наоборот. Действительно, может иногда встретиться в младшей группе вундеркинд, считающий, скажем, до тысячи, а если он к тому же и ростом заметно обогнал сверстников – наша процедура неминуемо совершит ошибку и отнесет его к старшей группе. Причем такие случаи вовсе не являются следствием несовершенства решающего правила: полностью безошибочная классификация на основании только значений параметров a и b здесь невозможна в принципе, а полученное указание на принадлежность объекта именно этой группе следует трактовать таким образом, что он с большей вероятностью относится к ней, чем к другой. (Вспоминается консилиум у постели Буратино: «Пациент скорее жив, чем мертв».)

Существует много способов вычисления этой вероятности; ясно, что такого рода оценку можно сделать уже на основании величин расстояний от рассматриваемой точки до двух центров. На нашем графике нетрудно провести прямую, точки которой в равной степени удалены от каждого из них, и если точка, соответствующая некоторому объекту, расположится именно на ней, мы с помощью нашего решающего правила вообще ничего не сможем сказать о принадлежности объекта той или иной группе.

Очень, конечно же, большое значение имеет выбор параметров, на основании которых происходит распознавание. В рассмотренном примере этот выбор был удачным в том отношении, что параметры a и b независимы (рост и умственное развитие ребенка в данном возрасте необязательно взаимосвязаны). Кроме того, что еще важнее, оба параметра являются существенными, то есть действительно в среднем различны в двух группах, или, как еще говорят, несут информацию о принадлежности объекта одной из групп.

Что же случается, если избранные параметры не удовлетворяют этим требованиям? Проиллюстрируем это на примерах. Пусть мы вначале решаем нашу задачу, используя всего один параметр – рост. Соответствующие различным объектам точки и центры групп располагаются в этом случае на прямой. Мы убедимся, что качество классификации ухудшится. В самом деле, если какой-то мальчуган из старшей группы ростом не вышел, он будет отнесен неправильно (на прямой соответствующая точка расположится, не доходя середины отрезка между двумя центрами); при классификации же на основании двух параметров расстояние до «неправильного» центра окажется уже большим в силу сдвига соответствующей точки по второй оси, параметру a, поскольку по умственному развитию наш объект находится вполне на уровне своего возраста.

Что произойдет, если в качестве второго параметра мы возьмем не независимое от роста умение считать, а величину, связанную с ростом, – например, вес? Точки на нашем графике расположатся узкой восходящей полоской, причем у верхнего ее конца сосредоточатся красные, у нижнего – зеленые. Качество классификации почти не улучшится: второй параметр несет мало дополнительной информации, чаще всего у ребят большего роста окажется и больший вес.

Выбор для описания объекта взаимозависимых (коррелированных) параметров, однако, ошибка не самая страшная; это лишь затрудняет вычисления, но не оказывает отрицательного влияния на результат. В отличие от этого введение несущественных параметров, значения которых не зависят от того, какой группе принадлежит объект, очень сильно сказывается на качестве распознавания, часто делая процедуру вообще неработоспособной.

Действительно, предположим, что в качестве второго параметра мы избрали нечто, совершенно не содержащее малейшего намека на принадлежность ребенка той или иной группе – скажем, номер квартиры, в которой он проживает. В этом случае наш график будет выглядеть следующим образом: ближе к началу координат вертикальной полосой расположатся зеленые точки, к ней будет примыкать и частично пересекаться же полоса зеленых точек. Часто будет наблюдаться такая ситуация: точка близка «своему» центру по существенному параметру – росту, но сильно удалена по значению параметра несущественного – номеру квартиры. В результате различие в расстояниях от нее до каждого из центров станет незначительным, а из-за небольшой даже разницы средних значений второго параметра в двух группах возможны неправильные отнесения. Введение второго, несущественного параметра, таким образом, ухудшает качество предсказания «Под влиянием таких параметров может происходить разнесение объектов одного класса и сближение объектов разных классов. Это явление лежит в основе так называемой «теоремы о гадком утенке»... (Ее доказательство и название принадлежит японскому ученому Ватанабэ. – С.Г.). Своим названием теорема обязана одному из ее частных следствий, согласно которому в таком пространстве расстояние между гадким утенком и лебедем будет таким же, как между двумя лебедями». Это цитата из книги А.Б. Розенблита и В.Е. Голендера «Логико-комбинаторные методы в конструировании лекарств» – несомненно, одной из лучших на русском языке монографий по проблеме анализа связи структура – активность. Книга эта, написанная на самом современном научном уровне, доступна тем не менее во многих частях также и непрофессионалам. Кроме того, ее очень украшают встречающиеся там и сям симпатичные искорки юмора. Пример – прямо на второй странице: «Тираж 300 экземпляров»; естественно, было бы просто издевательством отсылать к ней читателя, желающего глубже ознакомиться с этими вопросами.

Непосредственная связь с магией

Не счесть всех постыдных поражений и глупейших конфузов, кошмарных провалов и опереточных таки ошибок, выпавших на долю тех мужественных и изобретательных людей, которые впервые взялись за внедрение методов теории распознавания образов в различных прикладных областях.

Социология, лингвистика, экономика, геология, ботаника – где только не пробовали они свои силы; как мы знаем, в фармакологии и токсикологии тоже. Их приход в каждую из этих областей встречался сначала с большим энтузиазмом, затем следовали первые результаты – и они решительно всех разочаровывали. ЭВМ, напичканная массой всяческой информации и снабженная программами, в которых реализовались мудреные алгоритмы, с трудом отличала, образно говоря, зайца от барашка (есть абхазская пословица: «Похож, как заяц на барашка») и уж полностью была бессильна в ситуациях менее очевидных, хотя все еще тривиальных с точки зрения специалистов. В шестидесятые годы, когда происходило становление теории распознавания образов, часто с эстрады звучала басня о некоем незадачливом руководящем Медведе, привыкшем подбирать кадры исключительно на основании анкеты:

При ближайшем рассмотрении обладатель анкеты оказался ослом. В этой истории, как в капле воды, отражены неприятности, подстерегающие авторов распознающих программ; в частности, сразу бросается в глаза использование малоинформативных признаков: «ноги четыре» и в особенности «уха два».

За прошедшие с тех пор два с лишним десятилетия теория распознавания образов значительно шагнула вперед, и во многих сферах использование ее методов для решения различных прикладных задач стало повседневной практикой. К сожалению, этого нельзя пока сказать о задачах выявления связи структура – активность, хотя и на этом пути достигнут определенный прогресс.

Один из важнейших уроков истории развития методов теории распознавания образов заключается, по-видимому, в выводе, что нет надежд на получение универсальных, пригодных в равной степени для всех задач методов; каждый узкий класс задач требует создания строго ориентированных процедур, учитывающих специфику задачи. Даже при исследовании проблемы связи структура – активность наметилось несколько направлений, требующих развития различных подходов в зависимости от поставленных целей и круга изучаемых соединений; при этом именно в силу специфики задачи некоторые из них выходят за традиционные рамки методов теории распознавания образов.

Рассмотрим подробнее в качестве примера так называемый логико-структурный подход к изучению связи структура – активность, развиваемый упоминавшимся А.Б. Розенблитом и В.Е. Голендером.

Сами авторы объясняют отличие своего подхода от традиционных методов теории распознавания образов следующими словами: «При исследовании проблемы связи структура – активность методы распознавания образов представляются нам недостаточными потому, что основная их цель – найти решающее правило классификации объектов. Для нас же не только важно найти решающее правило, с помощью которого можно было отнести данное соединение к определенному виду (или нескольким видам) активности, но. не менее важно на основе обучающей последовательности выявить структурные признаки, руководствуясь которыми химик мог бы синтезировать новые соединения с наперед заданной активностью. Разумеется, важно иметь оценку достоверности признака».

Очевидно, при таком подходе сохраняется и необходимость создания специального языка для описания химической структуры соединений, и использование некоторой классификации типов их биологической активности с учетом того обстоятельства, что возможна принадлежность соединения к двум или нескольким классам сразу, то есть допускается наличие у него нескольких типов биологической активности. Наконец, необходима разработка соответствующим образом организованных банков данных.

Для демонстрации сути приема, лежащего в основе алгоритма отбора признаков, характерных для определенного типа биологической активности, авторы рассматривают простейший пример группы соединений, принадлежащих одному ряду и различающихся лишь характером заместителей в четырех положениях. Можно для определенности взять некоторое циклическое ядро или фрагмент алифатической цепочки с заместителями R₁, R₂, R₃, R₄. Например:

Эти заместители могут быть радикалами –NH₂, –CH₃, –C₂H₅, –C₆H₅, –H, –F, –Br, –NO₂ и др. в различных комбинациях.

Все соединения разделены на две группы, обладающие определенным видом биологической активности и лишенные ее. Будем попарно сопоставлять представителей каждой группы, отмечая всякий раз совпадения и несовпадения характера заместителей в отдельных положениях. В результате выяснится, что, скажем, комбинации R₁ = –H, R₃ = –Br и R₁ = –CH₃, R₂ = –NH₂ наблюдаются только у активных соединений, комбинации R₁ = –H₁, R₄ = –NO₂ и R₁ = –CH₃, R₂ = –C₆H₅ – только у неактивных. Помимо этого, есть и признаки, встречающиеся у представителей обеих групп. Можно подсчитать и частоту наблюдения различных совокупностей заместителей в двух группах и на этой основе получить простое решающее правило, приняв некоторое ее пороговое значение, превышение которого указывает на активность.

Обнаружив у анализируемого соединения признаки, характерные для группы активных веществ, а это могут быть, в принципе, любые сочетания пар, троек и т.д. заместителей, мы вправе предположить, что и оно будет обладать соответствующей активностью. Аналогично может быть сделано заключение о его неактивности. Возможны, разумеется, случаи, когда выраженные признаки, характерные для соединений первой или второй группы, отсутствуют; здесь придется воздержаться от предсказания.

Все действительно логично («логико-структурный подход»!) и как будто очень просто. Просто, однако, только в случае рассмотренного игрушечного примера. Для реализации этого подхода применительно к задачам, представляющим реальный интерес, потребовалось создание весьма сложных систем. Одну из таких систем авторы ее нарекли ОРАКУЛ (Оптимизированный Распознающий Алгоритм Конструирования Усовершенствованных Лекарств). Главе, в которой содержится ее описание, они предпослали в качестве эпиграфа утверждение авторитетнейшей Британской энциклопедии: «Все, относящееся к оракулам, непосредственно связано с магией».

Несколько необычные конструкторы

Очень уж сильно мы уклонились от цели наших первоначальных рассуждений. Оправдание кое-какое, конечно, есть: интересно все это. Но ведь начался весь разговор с того, что очень было бы нужно научиться, лишь взглянуть на формулу нового соединения, тут же и определять: «Вот это, видно, будет сильнейшим снотворным!» – или: «Как огня избегать попадания в питьевую воду! Почти наверняка – страшный ингибитор...» (неважно уж, чего).

Это – два основных класса задач, для которых, собственно, и разрабатывались столь пространно обсуждавшиеся выше методы анализа отношений структура – активность.

Гораздо чаще преследовалась цель создания средств целенаправленного конструирования биологически активных соединений, прежде всего лекарств. Появившийся за рубежом термин «драг-дизайн» (drug – лекарство, design – проектирование, конструирование) часть отечественных авторов пыталась перевести почти буквально («вычислительное конструирование лекарств»); другая же ввела в профессиональный обиход прямо в иноязычном звучании – и правда, чем драг-дизайн хуже, например, того же бутерброда!

Итак, предполагается, что химик-синтетик, занятый поиском новых, более эффективных биологически активных веществ определенного класса, перед тем как приступить к синтезу очередного соединения данного ряда (что делалось до сих пор на основе преимущественно эмпирической (мягко говоря), применялся тот самый метод проб и ошибок), итак, садится наш химик за дисплей или, что вероятнее, усаживает туда своего друга – специалиста по анализу отношений структура – активность, и говорит ему вальяжно:

– Понимаешь, подумал я: все дело в том, что в пятом положении слишком малообъемный радикал сидит – метил. Мне кажется, в том все и дело. Если ввести что-то помассивней, скажем, фенил...

Пока он пространно объясняет, почему, по его мнению, фенил лучше метила, друг его кончает поединок с клавиатурой, а высвободившиеся в результате пальцы использует для того, чтобы нервно барабанить по столу в ожидании появления результата на дисплее. Он и впрямь появляется довольно скоро, но химика, к сожалению, совершенно не удовлетворяет»: активность выдуманного им соединения с вероятностью более 95 процентов будет практически нулевой.

– Э-э, постой, – тут же откликается химик. – Я понял, в чем дело! Надо пропорционально уменьшить объем другого заместителя, и тогда...

Прозабавлявшись таким образом часик-другой, друзья наконец нащупывают структуру, которая сулит нечто интересное, и синтетик, бережно неся в руке распечатку, удаляется в свою лабораторию, горестно рассуждая между тем, где же ему взять необходимый для такого синтеза реактив.

Далее события могут развиваться по-разному. Либо синтезированное «по наводке» ЭВМ вещество действительно окажется весьма активным (к обоюдной радости участников описанной истории); либо, что вероятнее, ничего из этой затеи не выйдет. Химик тогда, без особой, впрочем, убежденности, станет говорить, что все эти компьютерные штучки он, собственно, никогда всерьез не принимал, коллега же, оправдываясь в тоне насколько агрессивном, начнет доказывать, что, поскольку применяемые им процедуры вероятностные, то они гарантируют успех в среднем. Скажем, знаменитый Эрлих получил свой знаменитый же препарат сальварсан, синтезировав (и испытав) 606-е по счету соединение. Конечно, будь в распоряжении Эрлиха наши программы, он тоже не получил бы сальварсан первым же синтезом, но и уж никак не 606-м, мы бы нащупали его раньше, а может быть, как знать? – нашли бы и что-нибудь поэффективнее. Горестно только поворчит химик, припомнив, как он униженно клянчил у Аркадия Яковлевича этот несчастный карбобензокси... и т.д., и сядут они опять плечом к плечу у дисплея, натужно соображая: может быть, увеличить нуклеофильность заместителя в пятом положении? А ну-ка попробуем...

А вот второй способ использования машинных процедур прогнозирования биологической активности.

У дисплея (дисплей, кстати, выглядит немного покрасивее того, в предыдущей истории) сидит до невероятия тщедушный Боб Петтикот, по прозвищу Джамбо. Входящий в комнату крошка Джо – бывший баскетболист, ныне основательно растолстевший – направляется в сторону Джамбо.

– Вот взгляни. «Ваксер, Ваксер и Ваксер» хочет ввести эту штуку в состав средства для мытья окон.

И протягивает листок, на котором изображена какая-то формула.

Джамбо бросает взгляд на формулу, кивает и просит зайти через полчаса. Крошка Джо действительно спустя полчаса получает желаемый результат, читает первые строчки:

– Мутаген – вероятность 88 процентов, ганглиоблокатор – 82, ингибитор моноаминоксидазы – 80, и так далее и так далее. Что ж, не будет, видно, у трех Ваксеров нового средства...

В соответствии с результатами предсказания Джо отдает соединение на тестирование по первым, скажем, трем видам активности, и если хотя бы одна из них будет обнаружена экспериментально, этого уже достаточно для того, чтобы запретить его применение. Отказать фирме на основании только расчетных результатов, конечно, нельзя; польза от них только в том, что они позволяют более рационально организовать процедуру тестирования, причем лишь в тех случаях, когда вещество обладает каким-либо вредным действием. Соединения же, которые Джамбо охарактеризует как безвредные, все равно должны будут пройти полный цикл испытаний.

Разработчикам систем анализа связи структура – активность видятся и другие возможности их применения. Называются три основные стратегии поиска новых биологически активных соединений: наряду с рассмотренной только что – от структуры к активности, еще две – от активности к структуре и от активности к активности; особые надежды связываются со вторым подходом. С его помощью окажется возможным генерирование новых рядов биологически активных соединений, что «можно назвать смелым конструированием в противовес осторожному конструированию в пределах одного ряда... Принципы смелого конструирования базируются на использовании определенного знания о связи структура – активность, признаков активности. Дополнительный учет знаний о процессах транспорта и метаболизма соединений, их взаимодействия с рецептором и т.д. позволит создать универсальные экспертные системы для конструирования лекарств. Есть основания считать, что такие системы, базирующиеся на достижениях в области искусственного интеллекта и конструирования лекарств, получат в будущем такое же широкое распространение, как аналитические и биохимические методы сегодня».

Оценку роли и перспектив таких систем, содержащуюся в этих словах, завершающих книгу А.Б. Розенблита и В.Е. Голендера, следует признать довольно осторожной. Проистекает эта осторожность, надо признать, от существующей практики использования машинных «конструкторов» биологически активных соединений. В чем различие между двумя конструкторами, один из которых создает, например, новый тип мясорубки, другой – новый спазмолитик?

Первый обдумывает принципиальную схему устройства, выполняет необходимые расчеты, делает рабочие чертежи и передает их для изготовления опытного образца. Получив его, он убеждается, что мясорубка работает плохо, выясняет причины, для их устранения вносит необходимые изменения в конструкцию, в соответствии с которыми мясорубка переделывается. Иногда этот цикл повторяется несколько раз, прежде чем технические характеристики новой машины удовлетворят конструктора.

Внешне действия конструктора, занятого созданием спазмолитика, выглядят очень похожими. (Замечу, что речь идет еще не о лекарстве, а только о веществе, обладающем спазмолитическим действием. Путь от получения такого вещества до создания на его основе лекарственного препарата очень долог и сложен.)

Вот он, используя одну из систем, описанных выше, отобрал несколько наиболее потенциально активных соединений интересующего его ряда и, изучив их формулы, оценил другие характеристики, представляющие интерес, например, растворимость, сложность синтеза. Остановился на одном из соединений, формулу которого и отдал синтетикам, пусть работают. Синтезированное вещество передается на биологические испытания; выясняется, к примеру, что оно обладает сильнейшим спазмолитическим действием, но одновременно является и снотворным. Конструктор, поработав со своей системой, предлагает модифицированную структуру, уже, по предположению, лишенную этого побочного эффекта. Опять химик синтезирует, биолог испытывает, опять результат в чем-то не устраивает и т.д., пока наконец соединение, подходящее по всем параметрам, не будет получено.

Можно спросить теперь – позвольте, в чем же разница? Только в одном – в статусе конструктора в коллективе разработчиков. Если первый является бесспорным руководителем разработки и может сказать без обиняков: «Мясорубка моей конструкции», то полновластный хозяин второй разработки – химик, роль конструктора считается чисто подсобной. Если результаты будут опубликованы в научном журнале, для его фамилии еще найдется место где-то между лаборантом, осуществлявшим перекристаллизацию, и ветврачом вивария; более того, в самой статье читателю внушительно сообщат, что в работе применялись методы вычислительного конструирования, или машинный эксперимент, или пакеты программ для прогнозирования биологической активности – это, в сущности, единственный признак «научности» статьи, ни сам синтез, ни биологические испытания обычно элементов научной новизны не несут.

Но если новое вещество становится предметом заявки на получение авторского свидетельства, никакой нужды во включении конструктора в число ее авторов уже нет. Патентному ведомству решительно безразлично, каким образом додумались до создания этого соединения. Новизна – бесспорна, синтез описан точно, активность продемонстрирована убедительно.

Проявлением осторожности со стороны авторов приведенной цитаты в оценке перспектив методов машинного конструирования биологически активных соединений является и замечание о необходимости привлечения для этого информации о молекулярных механизмах их действия, а также путей миграции и превращений в организме. Действительно, складывается впечатление, что возможности полностью эмпирических подходов к анализу связи структура – активность почти исчерпаны; с другой стороны, нам становятся все более ясны многие конкретные детали развития эффектов, вызываемых тем или иным биорегулятором, и они могут быть учтены в соответствующих экспертных системах. Эмпирические же приемы будут в них использованы для выявления закономерностей в тех звеньях связи структура – активность, в отношении которых всякое конкретное знание отсутствует или очень ограничено. По нынешнему состоянию дел таких звеньев (увы!) очень, очень много.

Похвала осторожности

Еще маленькое замечание в завершение этой темы.

Происходящий на наших глазах постепенный перевод описания механизмов действия биологически активных соединений на язык точных наук – явление, конечно, в высшей степени отрадное, сулящее революционные преобразования во многих сферах человеческой деятельности. Не мешает, однако, указать на один побочный его эффект – не очень, может быть, существенный на фоне ожидаемых глобальных свершений, но несколько тем не менее досадный.

Вместе с пространными уравнениями, будничным использованием ЭВМ, современных средств анализа пришли к нам и кое-какие проявления так называемого физматчванства. Остановлюсь только на наиболее распространенном его примере.

Специалист, вооруженный должным образом средствами современной теории, глянув на результаты биологических испытаний какого-то нового препарата, категорически заявляет:

– Не может этого быть. Научитесь экспериментировать.

Чаще всего, конечно, он оказывается прав. Посрамленный экспериментатор, найдя ошибку в своем опыте, принесет ему новые, исправленные результаты (которые будут приняты вполне благосклонно – «Ну, вот, совсем другое дело!»), и спросит почтительно: как же это возможно, вот так, на глазок, сразу заметить, что здесь что-то не то?

– А я просто сравнил отношения произведений равновесных уровней и начальных наклонов на первом и втором графиках с отношением соответствующих концентраций. Оказалось – различие почти на порядок, это же немыслимо!

Но бывают, хоть и гораздо реже, истории иного рода. Смотрит премудрый наш теоретик на результаты эксперимента, произносит свое безапелляционное: «Не может этого быть». Эксперимент повторяют раз, другой, третий – результат все тот же. Теоретик же все г твердит свое: не может быть. Потому что не может быть никогда. Законы сохранения (уравнение Клайперона, закон Ома и т.д.) никому нарушать не позволим. Когда же доведенные до отчаяния экспериментаторы, перепроверив все десятки раз, сами находят – пусть качественное, бесформульное объяснение своих результатов, теоретик снисходительно его примет, небрежно бросив:

– Ну, кто же знал, что у вас в инкубационной сфере четверть моля хлористого натрия?

А знать-то именно ему следовало, прежде чем произнести сакраментальное, излишне самоуверенное и категоричное: «Не может быть!»

– Осторожность никогда не бывает излишней, а излишество вредит, – говаривал вольноопределяющийся Марек, друг бравого солдата Швейка.

Многочисленные примеры такого рода конфузов представителей «большой науки» дает нам история применения целебных и других чудотворных вод.

Уверенность физика или химика в правильности своих выводов, в оценке их действия зиждется, по-видимому, на том, что это простое вещество (всего-то H₂O) очень всесторонне изучено.

Надо полагать, еще в совсем давние времена находились скептики, сомневавшиеся в лечебном действии некоторых минеральных вод: сам пробовал, вода как вода, что они там плетут, что исцеляет от болей в животе! И это так давно еще, когда не был столь велик авторитет точных наук. Впрочем, именно эти самые точные науки, конкретно – химия, вскоре и подвели фундамент под медицинское применение минеральных вод, выявив в их составе массу солей, иногда редкостных, полностью отсутствующих в обычной питьевой воде.

Установление этого факта имело важные последствия. Зачем же, резонно рассудили многие врачи и их пациенты, ездить «на воды» куда-то в Мариенбад или Кисловодск, когда любой средней руки аптекарь может здесь, на месте, приготовить соответствующую смесь солей – разводи и пей! Так и стали поступать, только вот опытные больные-хроники скоро убедились, что не дают все же искусственные карлсбадские воды того эффекта, что настоящие. Во второй половине прошлого века в медицинских кругах разразилась по этому поводу энергичная дискуссия. Передовые ученые, самые светлые медицинские умы, веско, аргументированно, безукоризненно логично доказывали, что если мы в точности воспроизводим солевой состав карлсбадских вод (что не составляет абсолютно никакого труда), то и действие их должно быть в точности тем же самым. Возражать против этого могут разве что отпетые ретрограды и обскуранты.

Ретрограды же и обскуранты могли сказать в свою защиту лишь то, что они многократно и очень тщательно сличали действие тех и других вод на своих больных – и, хоть убейте, натуральные были куда эффективнее!

Эту историю описывает В. Вересаев, бывший, разумеется, сторонником первой точки зрения, опиравшейся на солидный естественнонаучный фундамент. И лишь много лет спустя, с горечью добавляет он, стало известно, что в природных карлсбадских водах некоторые элементы представлены в виде радиоактивных изотопов, и целебный эффект связан в первую очередь с радиоактивностью. Очевидно, об этом ничего не могли знать участники дискуссии, проходившей еще до открытия Беккереля.

Стоит, видно, вспомнить здесь и историю с освященной водой. Давно обратили внимание на то, что такая вода долгое время не портится, не загнивает. Трезвые материалисты, естественно, только в усы посмеивались: «Да позвольте, как это от заклинаний батюшки может вода стерилизоваться?». Но нашлись и среди материалистов люди с большим уважением к фактам, чем к научным догмам. Все оказалось крайне просто: в обряде освящения воды используется серебряная посуда. Ионы же серебра, это давно известно, обладают сильнейшим бактерицидным действием. Трудно пришлось лишь верящим последнему слову науки пропагандистам атеизма. Вчера еще они объясняли слушателям, что все россказни об освященной воде – это чушь и вымысел, а завтра пришлось доказывать, что это совершенно очевидный, хорошо известный науке эффект. Современный мистик уже больше не хочет быть откровенным мистиком. Предлагая в качестве чудодейственного средства все ту же воду, обработанную особым образом, он имеет в виду уже не шепелявые причитания батюшки, а что-нибудь физическое, лучше из области электричества и магнетизма.

Омагниченная вода. Многие, видимо, помнят споры, возникшие вокруг нее. Самые авторитетные отечественные физики выступали в печати с возмущенными опровержениями: чушь все это, не обладает вода парамагнитными свойствами, не может «запоминать» факт омагничивания! Бурные же энтузиасты тем временем с восторгом сообщали, что с помощью омагниченной воды излечиваются все заболевания – от аппендицита до алкоголизма; кроме того, огурцы растут быстрее, сорняки – медленнее и т.п. А самое главное, если в котлы подавать именно омагниченную воду, перестает образовываться накипь, этот бич теплоэнергетики, обходящийся в масштабах страны расходом десятков миллионов тонн различных видов топлива.

Очень хорошо, что нашлись трезвые головы, которые, не ввязываясь в полемику в отношении болезней и огурцов, тщательно проверили влияние омагничивания воды на образование накипи в котлах. И убедились: накипи и правда образуется меньше. Установив же этот факт, начали выявлять его причины. Оказалось, что в воде, поступающей по железным трубам в котел, содержится известная примесь весьма мелких частичек ржавчины. Они являются центрами образования накипи, ее крупицы оседают затем на нагреваемой поверхности, образуя корку. Если же частицы ржавчины намагничены, этого не происходит; накипь становится рыхлой взвесью на дне котла, которую легко удалить.

Столь прозаическое объяснение, естественно, не удовлетворило энтузиастов омагниченной воды, успевших между тем и излечить кого-то, и урожаи поднять. Однако молва о биологических эффектах омагниченной воды начала как-то затухать сама собой.

Тем временем появились новые чудодейственные воды: «живая» и «мертвая». На этот раз фаза априорных опровержений с «подлинно научных» позиций была сравнительно недолгой. Специалисты по физической химии изучили вопрос и установили приблизительно следующее. Для получения «живой» и «мертвой» воды в ячейки, разделенные диализной мембраной (? – в оригинальном варианте это был, кажется, брезент), помещаются электроды, через которые пропускается ток. Один из электродов может быть серебряным (при изготовлении в домашних условиях это обычно чайная ложечка). В какой-то ячейке вода подщелачивается, в другой – подкисляется, поступают в воду ионы серебра, и происходят другие тому подобные, заурядные электрохимические процессы. Полоскания горла «живой» или «мертвой» водой дают как будто облегчение при ангине? Что ж, все может быть – есть микробы, болезненно реагирующие на кислую среду, есть – на щелочную, и все они, как уже писалось, терпеть не могут ионов серебра. Конечно, и водоисцелителям (гидропатам, как их раньше называли, в несколько ином, впрочем, смысле) нужно знать меру.

Несколько лет назад читал я интервью некоего чудотворца из Эстонии, который пропускал воду между быстро вращающимся (в противоположном направлении) дисками, и опять же получал совершенно исключительный препарат. Когда же у него спросили, почему так получается, он, обнаруживая некоторое знание квантовой механики, сказал, что в обычных условиях молекула воды представляет собой фигуру, изогнутую под почти прямым углом: в вершине кислород, по бокам – два водорода (это правда). Загнанная между упомянутыми дисками, она чисто механически распрямляется (что совершенно чудовищная чушь, вызывающая лишь зубовный скрежет у каждого специалиста). Ну и ясно, что обладала эта спрямленная вода совершенно феноменальными свойствами: люди исцелялись как мухи, растения росли быстрее, словом – как обычно в таких случаях.

Все методы неофициальной, «альтернативной» медицины, включая и всячески обработанные воды, очень быстро обретают массу не сторонников, не энтузиастов даже, а прямо-таки ослепленных фанатиков. И это вовсе не обязательно какие-то темные или малограмотные люди, встречаются среди них – и вовсе нередко – скажем, кандидаты биологических или медицинских наук. Причем именно эти последние наиболее болезненно реагируют на критические замечания коллег по поводу обожаемого снадобья, может быть, именно потому, что понимают, к примеру, полную бессмысленность утверждения их гуру о «спрямлении» молекулы воды.

Газета «Кельнер штадтанцайгер» сообщала в номере от 20 июня 1888 года: «Опять вчера упала в обморок дама, которая чрезмерно туго зашнуровалась в свой корсет. Ее доставили в городскую больницу, где, после удаления сжимающего ее корсета, она постепенно пришла в себя. Мы сообщаем об этом не в порядке предупреждения модницам, поскольку отдаем себе отчет в том, что это не даст никакого результата, а лишь как инструкцию для тех, кому придется оказывать помощь находящимся в обмороке, близким смерти дамам в слишком туго затянутом корсете».

Ясно, что разъяснения специалистов по поводу «спрямленной» воды и других анекдотических снадобий не переубедят ни одного подлинного энтузиаста этих средств; что обидно, так это то, что в отличие от почтенной «Кельнер штадтанцайгер», я даже не могу порекомендовать мер первой помощи лицам, пострадавшим от этакого водолечения.

Остается лишь еще раз процитировать вольноопределяющегося Марека: «Осторожность никогда не бывает излишней, а излишество вредит».