Диалоги (декабрь 2003 г.)

Геном человека

Участники:

Николай Казимирович Янковский – доктор биологических наук, профессор

Владислав Сергеевич Баранов – член-корреспондент РАМН

Александр Гордон: У обывателя, в том числе и у вашего покорного слуги, создалось впечатление, по крайней мере, на вербальном уровне, что дело сделано. Теперь я начинаю догадываться, что дело только начали делать. Так вот, что сделано и что предстоит?

Николай Янковский: Что сделано? Определен генетический текст, последовательность из букв. Букв, вообще говоря, четыре, но позиций 3 миллиарда. Определили, какая из четырех букв стоит в каждой из трех миллиардов позиций. Это сделано. В этом тексте записано все про то, как мы получаемся во взаимодействии со всем тем, что есть вокруг. Как это получается из этого текста, мы пока не знаем, но теперь есть текст, который нам позволяет это узнавать. Вот это основное достижение.

А.Г. То есть библиотека найдена, а что там написано – еще нет.

Н.Я. Да, у нас появилась книга, в которой мы, если говорить по-простому, практически ничего не понимаем, потому что все, что мы умеем, это преобразовать эти буковки, они называются нуклеотиды, в то, что называется белком. Мы считаем, что это такая единица, которая работает. Вот это мы понимаем, как буковки перевести в белок. Но это меньше одного процента от длины генетического текста. Остальные 99 процентов текста наверняка нужны, потому что они и у меня, и у вас на 99,9 процента одинаковы. Они одинаковы у нас даже с обезьяной на 99 процентов. Почему – мы не знаем. Но текст у нас есть, мы с ним можем работать. Вот он и определен.

А.Г. Есть какие-либо внятные гипотезы, для чего нужны эти 99 процентов?

Н.Я. Мы переходим при этом к задаче следующего этапа, к тому, что мы совсем не понимаем. Пока мы хотя бы знаем, что есть белки, которые осуществляют какие-то функции – преобразование веществ, построение структур. Это сейчас очень интенсивно изучается, потому что именно это даст первоочередную практическую пользу медицине. Вообще говоря, на этом уровне в первую очередь понятно, почему мы – мы, а обезьяна – обезьяна, чем мы отличаемся, скажем, от мухи и так далее. Вот эта часть генетического текста сейчас изучается наиболее интенсивно. А те 99 процентов, которые составляют основную часть пространства… К анализу этого даже и подходов толком нет. По этому поводу еще Нобелевские премии не родились.

Владислав Баранов: Но есть представление о том, что существует не один, а несколько генетических кодов. И то, что называется сейчас «лишней, или избыточной ДНК» на самом деле играет какую-то регулирующую роль. Какую-то определяющую роль, скажем, оркестровку работы этих генов. Как записана партитура каждого вида, каждого организма? Это остается неизвестным.

Н.Я. Да, это совершенно верно. Но хотелось бы обратить внимание на одно количественное обстоятельство. Если мы разошлись с последним близким родственником к нам – шимпанзе – по крайней мере 5 миллионов лет назад, то эти 99 из ста букв, которые одинаковые, они ведь касаются и той части текста, которые никакой белок не кодируют. То есть все 5 миллионов лет все это воспроизводится, все эти тексты, по крайней мере, раз в двадцать лет для человека, или покороче – для обезьяны. И тексты остались на 99 процентов одинаковыми за 5 миллионов лет переписывания, или даже за 15 миллионов лет, отделяющих нас от орангутанга, который тоже немного от нас отличается. Это поддерживается абсолютно стабильно, зачем-то это надо. Но почему текст надо поддерживать именно в таком виде, этого мы не знаем.

В.Б. Я думаю, если посмотреть на чуть более дальних родственников, не приматов, то там различия будут более значительные. Когда-то меня осенила мысль, которой я дорожу до сих пор. Мне казалось, что, проникнув в суть тайны ДНК, мы сможем провести классификацию всех организмов согласно, скажем, периодической системе, где каждый организм, каждый вид, по крайней мере, занял бы какую-то вполне определенную нишу. Только вопрос в том, что взять за единицу отсчета?

Н.Я. Во всяком случае инструмент для этого – структура ДНК. Она сейчас на экране появилась. Это обложка журнала, в котором опубликована знаменитая статья Уотсона и Крика, посвященная структуре ДНК, как они ее определили. Этой статье в этом году 50 лет. Это празднуется в очень многих местах мира, в том числе и в нашей стране. Собственно говоря, после этого начался путь к тому, чтобы понять, какая буква стоит в какой позиции текста. Буквы уже были известны до того, как они определили структуру, но когда появилась структура, это было начало того, чтобы определить расстановку букв. Это заняло 50 лет.

В.Б. Хотелось бы сказать, что совершенно непонятным остается, почему именно эти четыре буквы были взяты. Ведь у природы была масса других возможностей, а взяли только эти четыре буквы, и они идут совершенно красной линией от вирусов до человека, то есть единство всего живого не вызывает никакого сомнения.

Н.Я. Да, это поразительное вообще явление, как много общего до сих пор мы находим во всем живом. Эти тексты, которые были не только для человека определены, а также и для огромного количества бактерий. Мы разделяем текст на отрезки, на инструкции – гены. И мы можем сравнить эти гены, по крайней мере, переведя текст ДНК в текст белка, который более устойчив. Немножечко разные сочетания букв в ДНК могут соответствовать одному и тому же белку. Поэтому сравнивают белки, и оказывается, что мы видим по белкам сходство организмов, которые разошлись, скажем, 3 миллиарда лет назад – мы и бактерии. И это до сих пор видно в последовательности букв уже аминокислотного кода в белке.

Что же это за белки, которые являются общими у человека и у бактерий? Оказывается, что мы во многих случаях не знаем функций этих белков, и по ним пока не известны даже мутации, чтобы определить их функцию. А это белок, который 3 миллиарда лет остается у всех живых одинаковым – у нас, у бактерий, у растений. Поразительное обстоятельство – как природа до сих пор сохранила свое единство, видимое и сегодня. За 3 миллиарда лет – это расчетное время возникновения жизни по генетическим данным. Археологические данные показывают, что 2,7 миллиарда лет назад существовали, по-видимому, уже клеточные формы жизни. Земля существует 4,5 миллиарда лет, а примерно 3 миллиарда лет назад уже были клеточные формы.

На самом деле все, что предшествовало клеточной форме, требовало гораздо больше времени, с моей точки зрения, для того чтобы оно возникло. Ведь то, что составляет клетку – это клеточные циклы, которые взаимодействуют друг с другом. Они не существовали вместе, когда-то они жили отдельно. Правда, можно ли назвать это жизнью? Но мы до сих пор видим этот этап эволюции отпечатанным в генетическом тексте ныне живущих организмов. Поэтому генетический текст – это основа основ наших знаний о жизни.

В.Б. И действительно, возникновение клетки – это столь замечательное событие и столь непонятное сейчас. Мы совершенно не приблизились, расшифровав геном, к этому. Возможно, верна гипотеза панспермии – зарождения жизни вне Земли, и ее представленности в других местах во Вселенной, которая когда-то была выдвинута Сванте Арениусом, а потом поддержана Криком. Он тоже обратил на это внимание, это была его следующая гипотеза после гипотезы «двойной спирали ДНК». Гипотеза как будто предлагает решение, но оно просто отдаляет событие возникновения жизни в глубь времен, не описывая события и не указывая на ее причину.

А.Г. То есть, это скорее не решение, а вынос решения за скобки.

В.Б. Выносит за пределы Земли, по крайней мере.

А.Г. И все-таки, об этой программе поподробнее. Начали ее физики, если я не ошибаюсь?

Н.Я. Вообще программа родилась как следствие прекращения «холодной войны». Это действительно так. Средства, которые шли на военные разработки, быстро стали сворачиваться. И огромные массы очень высококвалифицированных людей, прежде всего в области создания инструментов исследования, решили предложить что-то новое для реализации своего огромного научного потенциала.

В Америке это был департамент энергетики – наш Средмаш, который отвечал за создание атомной и водородной бомбы. Лаборатория Лос-Аламос и Ливермор, отвечали за то, как влияет радиация на человека, что будет, если случится атомная война. Они сказали, что мы будем это знать лучше всего, если определим структуру генома человека и тогда поймем, на что действует радиация и что получится при облучении.

А.Г. Хитрые ребята…

Н.Я. Это всех устроило – и там, и здесь. Поднятый новый флаг был уверенно поддержан власть предержащими, эти программы были отфинансированы. И, кстати сказать, тогда, когда программа началась – в конце 80-х годов, она финансировалась и у нас на очень высоком уровне. Если в Америке первое финансирование было 30 миллионов долларов, то у нас это было 10 миллионов долларов. Замечу, что когда программа закончилась пару лет назад – у нас это было 300 тысяч долларов, а в Америке это было 300 миллионов долларов. Такое вот развитие событий…

Но действительно, тогда эта программа началась. Как определить структуру генома, тогда было совершенно не ясно, не было методов, не было инструментов. Знание принципиальной структуры не позволяло помыслить о том, какими методами можно взять такой объем, за какое время она будет сделана как химическая работа, как все это собрать и как со всем этим манипулировать, потому что тогда не было компьютеров, таких как сейчас.

А.Г. 3 миллиарда пар оснований…

Н.Я. Да, это число позиций для букв генетического текста. Это в общем как несколько шкафов с книгами, размещенными в каждой клетке нашего тела. А клеток-то у нас 10 в тринадцатой степени. То есть это все безумная по объему информация, с которой нужно работать. Кстати сказать, суммарная длина ДНК в одной клетке – примерно два метра. А во всех ваших клетках, если их вытянуть, эта длина в тысячи раз превышает расстояние до Солнца. Вы в каждый данный момент всем этим манипулируете, и не видно напряжения на вашем лице. Все это делает ваш организм. Вот этот текст нужно было определить.

В.Б. Но все-таки в данный момент, я думаю, нельзя не обратить внимания, что было одно принципиальное открытие. В 1975 году тогда уже лауреат Нобелевской премии Фрэд Сенгер предложил метод секвенирования ДНК, который можно автоматизировать, как сразу же стало понятно специалистам. И это действительно явилось решающей методической предпосылкой, которая говорила, что, в принципе, текст можно будет прочесть.

Н.Я. Да, здесь существенны и другие исследования, которые были в последующем отмечены нобелевскими премиями. Это размножение фрагмента ДНК в пробирке, и выделение этого фрагмента как химически чистого вещества. Метод называется полимеразная цепная реакция, сокращенно – ПЦР. Другой метод, отмеченный Нобелевской, это клонирование, метод рекомбинантных молекул ДНК. Все эти Нобелевские премии со временем стали процедурами лаборантского уровня, а потом и вовсе стали выполняться роботами. Современная схема определения последовательности нуклеотидов, секвенирование, подразумевает 15 минут труда оператора в сутки при машине, которая работает непрерывно. И эта машина выдает за несколько минут то, что, сделанное вручную, составляет кандидатскую диссертацию у нас в стране.

Геном человека был секвенирован международным консорциумом академических лабораторий и, независимо, в фирме «Селера». Она использовала все технологии, накопленные к тому времени, и наиболее компактно сделала эту работу по времени. Сиквенс был сделан за характерное время – девять месяцев, ну и еще десять дней. И стоило это «Селере» 200 миллионов долларов. Был сделан геном одного человека полностью, а еще четверых – частично. Теперь остались остальные три или сколько миллиардов людей, но, тем не менее, геном одного человека уже сделан целиком. Международный консорциум использовал для секвенирования ДНК от многих разных людей, а не от одного человека.

Воссозданный генетический текст, сиквенс генома человека, был представлен фирмой «Селера» в качестве результата собственных усилий, результата приоритетного. Но сама «Селера» признает, что использовала данные мирового сообщества. Воссозданный ею текст был получен на основе очень подробной работы, которую провело все мировое сообщество для того, чтобы разобраться в огромном количестве очень сходных фрагментов текстов, которые у каждого из нас есть. Ведь каждый ген от гена. И все эти тексты внутри каждого из нас производны один от другого. Тесты в разных участках генома часто сходны. Глубина этого сходства различна в разных местах. Воссоздание реальной последовательности нуклеотидов на протяжении всех трех миллиардов позиций – это очень сложная задача.

Просто «в лоб», определением структуры коротких отрезков и их прикладыванием друг к другу, нельзя сложить полный геном. Для этого нужно использовать многие дополнительные методы. Эти методы применяло мировое сообщество, данные были доступны «Селере», и фирма их использовала. Справедливости ради надо сказать, что фирма действительно выдала в пять раз больше «руды», чем все мировое сообщество. «Руда» – это те самые короткие отрезки генетического текста, меньше тысячи позиций, которые являются первичным материалом последующего воссоздания текста целиком. Но «Селера» не делала многих других этапов работы, которые гораздо более дороги и позволили все короткие отрезки текста расставить. Это была драматическая ситуация, когда один человек фактически – Вентер, руководитель «Селеры» – привлек внимание всего мира, и на него вылился почти весь успех от завершения проекта по секвенированию генома человека. Правда, у него было около 500 человек в фирме, кроме него. Кстати сказать, когда проект по секвенированию был завершен, он ушел с этой фирмы, и ее акции упали раз в десять по цене. Кстати сказать, данные «Селера» до сих пор недоступны мировому сообществу. Поэтому недавний лауреат Нобелевской премии, Коулсон, говорит, что можно считать, что и нет этих данных, потому что они не доступны. Что, действительно, правда.

Но, впрочем, мы на самом деле никак не перейдем к тому, зачем все это было нужно. А ведь кроме того, что нам интересно, конечно, исследовать природу за государственный счет…

А.Г. Что от этого нашему колхозу?…

Н.Я. Зачем-то все это было людям нужно. Сейчас на экране появилась картинка. Можно сказать, что в первую очередь это нужно для того, чтобы делать какие-то заключения о нашем здоровье или возможных проблемах со здоровьем, которые возникнут в будущем.

Здесь хочется упомянуть два типа наших болезней, связанных с генетической предрасположенностью. Одни болезни, так сказать, простые. Есть генетический текст, есть в нем одно повреждение. Оно будет приводить к болезни, и связь этого повреждения с болезнью стопроцентная. Таких болезней на сегодня известно примерно тысячи полторы. На этой картинке изображен ребенок, который уже выглядит как старик. Такая болезнь называется прогерия. Это один из примеров генетически «простых» болезней. Мы можем в этом случае посмотреть на элемент генетического текста и сказать что да, вот оно – повреждение. Еще до рождения. Даже до того, как зародыш имплантируется в матку. И, в общем, если ребенок будет обречен на смерть или тяжелейшую инвалидность, то такая информация дает возможность семье принять решение о непродолжении беременности. Это даже и не аборт в традиционном понимании, потому что еще не произошла имплантация. Эти все «простые» болезни теоретически могут быть выведены из круга проблем для человечества. Другое дело, нужно это делать или нет. Таких «простых» болезней меньше 10% во всем списке болезней человека. Среди новорожденных менее одного процента будут такими болезнями поражены, но общее число пораженных в мире составляет многие миллионы…

А есть ли практический успех в защите от таких болезней? Да, есть. Наиболее яркий, следующий пример. На Сардинии была очень широко распространена болезнь крови, которая называется бэта-талассемия. Человек от нее становится практически полным инвалидом и нередко гибнет ко времени полового созревания. На Сардинии за последние двадцать лет в двадцать пять раз сократилось частота рождения больных этой болезнью. Почему? Потому что врачи и биологи, зная ее механизм, информировали население о том, что они могут предсказать, что появится больной ребенок. Соответственно, можно принять решение о непродолжении беременности или сделать следующую попытку, что практически то же самое, чтобы появился ребенок здоровый. И люди стали принимать такое решение. В 25 раз частота упала. Я спросил у специалистов, почему остались пять процентов больных детей и сейчас? Ведь можно все предсказать. Они говорят да, пять процентов супружеских пар, зная, что у них родится больной ребенок, тем не менее, решают продолжать беременность. Это их право.

Искоренение бета-талассемии на Сардинии – это наглядный пример того, как болезнь, которая выключала множество семей из нормальной жизни, исчезла как наиболее частая медицинская проблема семьи и проблема данной территории. И это может быть сделано для большинства болезней такого «простого» генетического типа. Но, к сожалению, они составляют малую часть от всех болезней человека. А другая часть болезней – и они гораздо более распространенные – это те, для возникновения которых важны много специфических генов и много факторов внешней среды. Ведущий специалист в нашей стране в этой области – это Владислав Сергеевич Баранов. И он, наверное, споет эту песнь лучше, чем я.

А.Г. Запевайте.

В.Б. Я хотел бы сказать, что действительно, практически любая болезнь, которую Вы можете сразу вспомнить – и сердечно-сосудистые заболевания, и психические заболевания – все это болезни, связанные с действием целого ряда факторов. Это, как правило, результат действия патологии или изменений нескольких генов на фоне действия повреждающей среды. То есть, сочетания каких-то факторов внешней среды и генов дают такой эффект. На этой картинке изображено, что действительно будь то нормальная жизнь, будь то какое-то болезненное состояние, все равно в их формировании остаются две составляющие. Это геном, составляющий основу наследственности человека, и внешняя среда. Эти две составляющие действуют от самых ранних стадий развития – от первой оплодотворенной клетки, зиготы, когда начинается развитие индивидуума. И до его, так сказать, последней черты. Каждый наш признак это, по сути говоря, взаимодействие этих двух стихий. Значительное число болезней, конечно, связано именно с действием многих генов.

Н.Я. Вообще в этом печальном списке болезней, насколько я помню, около тридцати тысяч строк. В каждой строке стоит название какой-то болезни. Меньше пяти тысяч – это те, которые возникают по схеме – «один ген, одно повреждение и одна болезнь». А остальные все – это действие многих генов и плюс факторы внешней среды. Основные болезни среди причин смертности здесь – сердечно-сосудистые, потом раковые и ряд других болезней.

Но я хотел обратить внимание на ту картинку, которая сейчас показалась. Все это, правда, про болезни в их качестве естественных причин смертности. Но реальной «неестественной» причиной, как правило, в развитых странах, в США, например, по оценке, является то, что лекарства пациенту прописали не то или не так. Это 20 процентов всех смертей. И это, по существу, одна из ведущих причин смертности. Хотя причина очень гетерогенная, лекарств ведь куча разных.

Здесь с точки зрения генетики очень интересная оказалась ситуация. Люди, на которых данное лекарство оказывало побочный эффект, оказывались генетически довольно однородными. То есть, они все имели какую-то особенность в своей генетической информации, которая делала их уязвимыми для данного лекарства. Они были специфической уязвимой мишенью для действия именно данного лекарства. И вообще когда фирма создает какие-то лекарства, насколько оно эффективно? Фирма считает, что если оно действует на 30–40 процентов больных клинически одинаково, это хорошо. Почему? Потому что у них на самом деле могут быть повреждены разные этапы обмена веществ, каждый из которых необходим для здоровья. И если лекарство действует на этот этап, а у пациента поврежден другой этап, то принимать его вовсе не надо, ничего, кроме разве что плохого, пациенту от лекарства не будет. То есть, лекарство может быть эффективно лишь для 30–40 процентов пациентов с данной болезнью, это нормально. Но побочные эффекты от приема лекарства должны наблюдаться не чаще, чем у одного процента пациентов. Иначе пойдет слишком много судов и потерь экономических, и фирма заботится, чтобы этого не было. Поэтому столь тщательно выясняют, каковы побочные эффекты лекарства, как часто и у кого они наблюдаются. И выясняется, что пациенты с побочными эффектами от данного лекарства – это часто генетически однородная группа. Это должна в будущем медицина все предсказывать. Причем, предсказание можно будет сделать еще до рождения во многих случаях. С тем чтобы сказать: ага, тебе такое-то лекарство применять нельзя. Ты в рисковой группе относительно него.

А.Г. Генная аллергия получается.

В.Б. Это направление, которое называется фармакогенетика. И действительно по статистике около ста тысяч человек погибают ежегодно в мире из-за того, что не учитываются эти генетические способности.

Н.Я. Индивидуальные.

В.Б. Индивидуальные особенности. Отсюда, действительно, у фирм была большая заинтересованность в программе «Геном человека» именно в двух направлениях. В направлении выяснения особенностей этой индивидуальной чувствительности к фармпрепаратам. А, во-вторых, к разработке направленного действия лекарств.

И я хотел бы обратить внимание на этом слайде на то, каким образом, почему люди по-разному реагируют на разные препараты. И из чего, собственно, складывается большинство заболеваний? Оказывается, большинство процессов, практически все процессы, которые происходят в организме, не контролируются каким-то одним геном. Они контролируются какой-то группой взаимосвязанных генов. И эти группы уже получили название «генные сети». Такая генная сеть показана на верхнем рисунке.

Но когда мы посмотрим на отдельных индивидов, а на нижнем рисунке показаны отдельные индивиды, у которых протекает тот же самый процесс, то оказывается, что нормы реакции у всех индивидов по данному процессу различны. И здесь есть риск, что, скажем, когда переходится пороговая какая-то граница, индивидуумы с повышенной чувствительностью подпадают в группу людей, которые заболевают. А другие, их большинство, не заболевают, как вы видите. Но ведь внешние факторы могут меняться. И как раз показано, что в случае усиления прессингового действия внешних фактов даже те, которые в норме не должны были болеть, у них порог так снижается, что они становятся чувствительными и заболевают.

Вот эти генные сети сейчас привлекают серьезное внимание генетиков. Биоинформатика ими особенно интересуется. Если мы сейчас посмотрим на следующий слайд, то увидим, как сложно представляется генная сеть такого заболевания, как бронхиальная астма, которым поражено почти четыре процента населения. Здесь различные группы генов. Здесь и гены, которые отвечают за иммунный ответ, здесь и гены, которые отвечают за реакцию бронхов на различные воздействия, здесь, конечно, эндокринные факторы. Особый интерес вызывает означенная розовым цветом группа генов, которая привлекла наш интерес. Это так называемые гены метаболизма, раньше они еще назывались гены детоксикации или гены системы детоксикации. Потому что логично было предположить, что внешние факторы, особенно химические вредные факторы, которые поступают в организм, они на всех будут действовать по-разному в зависимости от того, прежде всего, как эффективно они разлагаются и выводятся из организма.

И в случае бронхиальной астмы действительно нам удалось впервые показать, что целая система этих генов определяет чувствительность. И это позволяет нам сейчас реально тестировать детей. Особенно в семьях, где уже есть больной ребенок. Тестировать, чтобы выявить тех еще не заболевших детей, которые имеют явную предрасположенность к этому заболеванию. Эта область чрезвычайно интересна и важна. Мы назвали эту область предиктивная или предсказательная медицина. То есть, выяснение предрасположенности человека к тому или иному заболеванию в зависимости от особенностей его генов.

Н.Я. Индивидуальные особенности, безусловно, важны, но, вообще говоря, для каждого нашего признака, болезнь – один из них, существует определенный процент вероятности его проявления. Это особенно четко видно при исследовании идентичных близнецов по сравнению их с парами неидентичных близнецов. Здесь, например, показано, что при таких признаках, как, скажем, шизофрения, около 80 процентов пар, если болен один из идентичных близнецов, то болен и другой.

А.Г. Вне зависимости от среды.

Н.Я. Да, часто оба больны, даже если среда, в которой они росли, различалась. Однако важно подчеркнуть, что даже если среда одинакова, то 20 процентов пар не будут одинаковыми. Один из близнецов останется здоровым. И тут очень важный момент, который следует уяснить. Генетическая конституция у близнецов одинакова. Но это не приговор к болезни. Мы лишь знаем вероятность ее появления. Но ведь каждый человек эту вероятность либо реализует, либо нет. И, в случае, скажем, шизофрении, все же двадцать процентов вероятность того, что предрасположенность к болезни не реализуется, человек не заболеет. Вот это важный момент. Когда-то мы сможем все предрасположенности диагностировать по ДНК. Хотя мы вряд ли достигнем такой точности, которую реализует природа, делая близнецов идентичными. Но и при полной идентичности генетического текста близнецов, у них, тем не менее, не будет полного совпадения признаков. И поэтому, что бы вам не сказали про результаты ДНК-диагностики, не надо никогда считать, что это приговор к какой либо болезни. Всегда есть шанс, что болезнь не проявится.

Чтобы понять, насколько этот шанс велик или нет, давайте посмотрим на строку IQ, в которой есть синяя, желтая и белая часть. Совпадение IQ у близнецов даже при не общей среде составило, по-моему, около 50 процентов обследованных пар. Это темно-синяя часть. А если среда была общая (синяя плюс желтая часть строки), то совпадение увеличивалось, уже 75 процентов. Но даже если среда была общая, то у 25 процентов пар генетически идентичных близнецов IQ не совпадал.

Из этого примера ясно, что для проявления признака действительно важна и наследственность, и среда. Но если понятие «генотип», то есть сочетание генов и их конкретных формул, мы можем формализовать, то понятие «среда» мы формализовать вообще не можем. И когда это будет возможно, не ясно.

В том году, когда мы впервые «выписали» весь генетический текст человека, мы создали базу для понимания механизмов формирования признаков у человека. На этой базе все начинает работать. С фрагмента генетического текста, гена, делается отпечаток, на основе которого делается определенный белок. Белки формируют структуры клетки и организма, превращают одни вещества в другие. Но будет ли с данного гена сделан отпечаток или нет, будет ли с этого отпечатка сделан белок, и так далее, зависит от внешней среды. И даже идентичные близнецы могут немного отличаться друг от друга по профилю этих отпечатков генов, по профилю белков, а затем и по внешне наблюдаемым признакам.

В конце концов, признак формируется или нет. Мы пока знаем только генетический текст и можем его определить. И больше ничего. Сейчас появляются технологии для того, чтобы посмотреть, как он работает. Какие с него получаются отпечатки? Какие из них получаются белки? Совокупность всех белков, их вариантов, уже назвали «протеом», и его предполагается экспериментально описать. Такие амбициозные задачи поставлены на десять лет вперед, по крайней мере, американской программой. Тогда, приближаясь постепенно от описания генетического текста к описанию всех белков, вероятность предсказания формирования признака будет становиться все больше и больше. И эта желтая часть будет уходить вправо. Неопределенность в предсказании будет становиться все меньше и меньше. Но она никогда не станет нулевой. То есть, мы, несомненно, никогда не сможем предсказать однозначно появление сложного признака даже при полном знании генетической конституции конкретного человека.

В.Б. Мне кажется, что совершенно справедливые вещи говорит Николай Казимирович. Тем не менее, я хотел бы обратить внимание, что при всей той сложности, которая существует, при том, что мы вообще едва-едва закончили расшифровывать геном, и протеомика буквально делает первые шаги, все-таки уже сейчас те данные, которые накоплены о геноме, достаточны для того, чтобы говорить, что мы переходим в новую эру, по крайней мере, в медицине.

Я бы очень хотел остановиться на этом. Эта эра открывает совершенно новые возможности. И, более того, я совершенно уверен, что под флагом генома человека, знаний, которые уже достигнуты, медицина должна быть перестроена радикально. Уже имеются данные о том, что действительно много что дала молекулярная медицина человеку. Во-первых, что такое молекулярная медицина? Я бы ее назвал медициной, которая зиждется на сведениях о геноме человека. И я уверен, что образование, медицинское образование прежде всего, преподавание в медицинских и, наверное, на биологических факультетах должно претерпеть в ближайшее время самые серьезные изменения. Скажем, в молекулярной медицине, как и в медицине вообще, основные направления – это диагностика, лечение, профилактика. Все это строится теперь, исходя из методов молекулярной биологии. Ну не исключительно, естественно, но основу этого всего должны составлять молекулярные методы.

А.Г. Но я так понимаю, что диагностика и профилактика пока впереди идут, нежели…

В.Б. Я хотел бы обратить внимание на две замечательные черты, которые характеризуют молекулярную медицину, и которых не было у предыдущей стадии. То, что она должна быть персонифицирована, ибо только знание генома позволяет то, о чем сейчас мы говорили – выразить индивидуальность человека в конкретных формулах. И второе – это, конечно, профилактический его характер. Поскольку геном в течение жизни почти не меняется, то, конечно, можно на любой стадии посмотреть, что делается с геномом, и, зная уже какие-то предрасположенности или зная, скажем, какие-то закономерности, можно сказать, что угрожает этому человеку.

Есть одно замечательное совершенно направление, которое мне очень импонирует. Моя дочь, которая работает во Франции, как раз занимается именно этим направлением. Мы до сих пор говорим о том, что нужно как-то предотвратить действие, скажем так, не совсем хороших генов, которые у нас существуют.

Н.Я. Американцы говорят, что пока мы довольно много времени уделяли изучению «плохих» генов и пора, вообще говоря, заняться теми, которые нам помогают.

В.Б. А это должно звучать немножко иначе – надо научиться жить в союзе со своими генами. И это действительно так. Если гены, даже те, что мы сейчас считаем «плохими», все-таки сохранились в течение эволюции многие тысячи лет, значит, они находятся в каком-то равновесии в геноме. И если так считать, то, может быть, они что-то и полезное делают. Проведя серию исследований в течение примерно десяти лет, мы позволили себе такую вольность, как предложить возможный вариант генетического паспорта человека. И о нем, надо сказать, сейчас довольно много идет разговоров. Отношение неоднозначное к нему. Но нам кажется, что он важен для многих вещей, скажем, для тестирования человека на носительство каких-то мутаций, опасных для его потомства, а для начала, и для него самого. Так называемые «болезни с поздним проявлением», с поздней манифестацией.

Н.Я. В отличие от генетически «простых» болезней, которые, наоборот, обычно болезни с детства…

В.Б. Если речь идет о самом святом, о детях, то человек должен знать, является ли он носителем, по крайней мере, десятка различных мутаций, которые присутствуют, но никак не проявляются у него. И это на оранжевом квадрате как раз изображено.

А.Г. Вы знаете, если бы мне дали такой паспорт, как здесь, я бы отказался иметь детей раз и навсегда.

Н.Я. Потому что у вас всегда найдется достаточное количество генов – либо папин, либо мамин, – которые содержат мутацию. Это правильная мысль. И вообще, во многой мудрости много печали, и познание умножает скорбь, как сказано в Писании…

В.Б. Это правда. Но наиболее ценно то, что изображено на этом голубом квадрате, ибо там перечислен по крайней мере десяток заболеваний, и, наверное, десятка три-четыре генов, которые мы реально можем тестировать, даже тестировать у нас в лаборатории.

Н.Я. То есть вы это делаете сегодня?

В.Б. Да. Правый, голубой квадрат – тестирование наследственной предрасположенности, в частности, к таким болезням, как бронхиальная астма, остеопороз, эндреметриоз. Это довольно частые заболевания. Целый ряд заболеваний онкологического толка. Действительно, такие тестирования стали возможны, и в ряде случаев мы их проводим.

А.Г. О, я к вам не приду.

Я увидел в последней строчке замечательные слова: «устойчивость к ВИЧ-инфекции». Это тоже зависит от генов?

В.Б. Вы знаете, это действительно так. Это была наша совместная работа.

Н.Я. Твоя работа была первой в стране?

В.Б. Да, это было сделано десять лет назад примерно, когда мы обнаружили, что примерно у 25 процентов русских имеется мутация в гене, определяющем проникновение вируса СПИДа внутрь клетки. И те, которые имеют счастье иметь эту мутацию, в общем, они значительно дольше не заражаются СПИДом, дольше не манифестируют это заболевание.

Н.Я. Если у них и в папином, и в мамином гене мутация, тогда таких 1 процент.

А.Г. То есть около процента?

Н.Я. Когда и папин, и мамин – да.

В.Б. Но даже если в одном гене…

Н.Я. Так там эффект невелик…

В.Б. А при некоторых сочетаниях мутаций известно, что они вообще не заболевают.

Я все время думал: неужели такое преимущество у этих людей? Не может быть, что нет недостатков. И действительно появились работы, что да, к СПИДу-то они немного устойчивы, но зато гепатит «С» у них протекает более жестоко и дает более жестокие осложнения. За все надо, так сказать, платить.

Н.Я. По поводу молекулярной медицины, хотел бы обратить внимание на то, что сейчас поставлена задача следующего этапа программы генома человека: создать молекулярную таксономию заболеваний. У человека насморк и насморк. Но причин-то ему может быть огромное количество. И, глядя на то, какие работают гены, можно будет типа описание типа штрих-кода сделать и сказать, какое, собственно, у данного человека заболевание, а стало быть, что нужно лечить.

И по поводу лечения сейчас высказана очень интересная идея. Мы, в основном, применяем сейчас различную химию как лекарство. Количество этих веществ, оно неопределенно велико, этих банок на полочке может быть неопределенно много. Но, вообще говоря, и больной и здоровый – я все один и тот же. Сейчас здоров, а потом, не дай Бог, заболел. А потом опять стал здоров, хотя геном у меня все тот же. Почему? Потому что по-разному работают мои гены, когда я болен и когда здоров. И, если я знаю, как они работают, и я, предположим, не дай Бог, стал болен, то, вообще говоря, я могу взять тот ген, который у меня заработает, когда я становлюсь здоров, и использовать его как лекарство. Никаких других лекарств не надо, потому что я же сам от работы своего гена становлюсь здоровым. А количество генов, оно ограничено. Стало быть, на полке будет стоять количество банок ограниченного числа с надписью «ген такой-то». Только надо знать, какой ген, когда, сколько и куда ввести, и теоретически можно всю химию «отменить».

А.Г. Вопрос возникает только – как ввести?

Н.Я. Это вопрос технологии будущего.

В.Б. Александр, я бы хотел обратить в этой связи внимание на второй пункт слайда, который сейчас показывают. Действительно, в какой-то мере это делается, но это будет делаться в широких масштабах и примет рутинный характер, когда мы сможем анализировать экспрессию у человека одновременно сразу тысяч генов. И вообще, горячие головы говорят, что скоро врачи вообще не будут нужны, потому что достаточно просканировать, как работают все гены, и можно будет поставить любой диагноз, то есть компьютер вам поможет. Когда увидят, как работают все гены, заодно и насморк, так сказать, сразу определят: тот ген работает, этот ген не работает.

Я хотел бы обратить внимание, что ваше отношение к генетическому паспорту для меня не совсем оригинально. Действительно, многие высказывают мнение, что вряд ли кто захочет взглянуть на свою судьбу. Но мне очень нравится одно сравнение, я хотел бы его привести. Гены можно сравнить с картами, которые вы получаете в начале игры, которая называется жизнь. И вы не знаете, какими картами вы играете. Хорошо ли вам, плохо ли, но вы играете этими картами. А вам дают возможность заглянуть в эту колоду. Может быть, ваша игра станет более разумной.

А.Г. А может быть, и нет.

Н.Я. Но если вы хороший игрок, вы и с плохими картами кое-что сделаете. Это тоже надо иметь в виду.

В.Б. Мне кажется, что этот вопрос этический и чрезвычайно сложный.

А.Г. Понимаете, если бы мне предсказали при рождении результат игры, то есть дали паспорт: родился тогда-то, умер тогда-то – я был бы безмерно благодарен. Но поскольку вы рассказываете, насколько тяжело мне будет играть…

В.Б. Нет, надо сделать так, чтобы гены работали на вас, чтобы вы жили в гармонии со своими генами. Например, некоторые несчастья, которые происходят во время спортивных состязаний, могут быть следствием совершенно банальных биохимических причин, индивидуальных генетических особенностей. Генетические особенности можно тестировать, и поэтому биохимические причины несчастья предвидеть. И человек мог бы не погибнуть, например, при тяжелой физической нагрузке. У конькобежцев при выступлениях были такие случаи. А ведь можно было трагедии избежать. И есть множество таких примеров.

Поэтому сейчас в Институте акушерства и гинекологии имени Отто, в Петербурге, где я работаю, мы разрабатываем не вообще какой-то генетический паспорт человека, а специализированный. Важен генетический паспорт или генетическая карта репродуктивного здоровья. Женщине предлагается провести тестирование ДНК, которое обеспечит знание возможных проблем со здоровьем ее будущего ребенка или укажет на отсутствие предсказуемых проблем. И, во-вторых, она сможет избежать каких-то частых заболеваний, с которыми сталкиваются при беременности.

А.Г. То есть, по сути дела, создавая такой паспорт, вы должны давать человеку не только список болезней, к которым он предрасположен, но и список рекомендаций, как изменить среду для того, чтобы она не влияла пагубно.

В.Б. Я бы сказал – целый комплекс. Во-первых, нужно грамотное генетическое консультирование после этого. Во-вторых, желательно что-то типа диспансеризации, которую можно провести для того, чтобы человек и дальше передавался по какой-то линии, наблюдался. Чтобы он не был предоставлен сам себе. Конечно, сам человек, не будучи врачом, не будучи генетиком, не сможет разобраться в сложностях его тестирования.

Н.Я. Это будет огромная психологическая проблема, когда будет доступна человеку информация, если он этого захочет, о том, какие у него предрасположенности к болезням и каковы их вероятности. Часть людей в той или иной степени если не мнительно, то, по крайней мере, внимательно относится к возможным будущим проблемам. Этих проблем не было, покуда он не знал о своих предрасположенностях к болезням. Вот они ему предъявлены.

Проводятся исследования, которые показывают, что при разных болезнях выбор «хочу знать» – «не хочу знать» оказывается противоположным. Скажем, в случае тестирования на предрасположенность к развитию рака молочной железы. Выясняется, что у женщин, которым поставлен соответствующий диагноз, восприятие жизни уже меняется в худшую сторону, хотя болезни нет. Потому что они живут в тревоге, что у них это будет. А по некоторым результатам диагностики вероятность развития болезни очень велика – до 80 процентов. Знание предрасположенности позволяет предотвратить будущую беду, но ухудшает восприятие жизни сегодня.

В других случаях отношение к знанию результатов диагностики противоположное. Например, при болезни Альцгеймера. Рейган относится к таким больным. В некоторых случаях, их около процента, определенный вариант генетического текста с очень высокой вероятностью связан с развитием заболевания. Эти случаи семейные. Для таких случаев определенность, создаваемая ДНК-диагностикой, оказывается предпочтительнее неопределенности. Даже если прогноз печальный. Потому что человек может подготовиться к неизбежному будущему. И его семья тоже знает, что это произойдет, она к этому готова. Как показывают исследования по биоэтике в США, отношение к ДНК-диагностике на болезнь Альцгеймера положительное.

То есть, отношение оказывается разным в зависимости от того, о какой болезни идет речь.

В.Б. Я думаю, мы затронули чрезвычайно интересную область.

Н.Я. Я просто одной строкой обозначу опасения, связанные с ДНК-диагностикой предрасположенностей к болезням. Ведь если эта информация станет каким-то образом доступна третьей стороне – страховщикам, работодателям…

А.Г. Супруге…

Н.Я. Одна из самых страшных вещей здесь – это стигматизация. У человека никакой болезни еще нет, у него только что-то в генетическом тексте…