Журнал «Вокруг Света» №05 за 2010 год

Панацея наоборот

C каждым годом число различаемых врачами болезней непрерывно увеличивается. Еще быстрее растет и набор применяемых для их лечения средств. Фармакологический арсенал продолжает пополняться все новыми веществами, часть из которых предназначена для людей с крайне редкими заболеваниями. Но далеко не все они имеют возможность ими воспользоваться.

У двухлетней Алины Ч. из Курска вдруг поднялась температура и начали болеть ножки. Девочку положили в больницу, впрыскивали антибиотики, пытались лечить от артрита, но боль не проходила и температура не спадала. Отчаявшись, курские врачи решили перевести ребенка в московскую клинику, для чего нужно было сделать ряд анализов. Посмотрев на их результаты, врачи ахнули: у Алины обнаружился острый лимфобластный лейкоз. Девочку отправили в онкогематологическое отделение, назначили лечение аспарагиназой. Но через два месяца у нее развилась сильнейшая аллергическая реакция на препарат — она чуть не умерла от анафилактического шока. Лечение, уже начавшее помогать, пришлось прервать. Врачи знали: в таких случаях может помочь английский препарат «Эрвиназа». К тому, что он недешев, мама Алины была готова. Но проблема была в том, что этого препарата в России просто нет — ни в клиниках, ни в аптеках, нигде. Чтобы его приобрести, нужно списаться с его производителями, получить от них счет, затем разрешение на ввоз лекарства, после этого собрать деньги, переслать их в Англию, найти оказию для доставки препарата в Россию (во время которой он должен все время сохраняться при температуре от +2 до 8 градусов). А в это время в крови больного беспрепятственно будут множиться злокачественные клетки.

Алине повезло, она сумела дождаться жизненно необходимого лекарства, хотя в тысячах других подобных случаях помощь приходит слишком поздно. Поэтому многие, чтобы не упустить драгоценного времени и получить право на жизнь, ищут нелегальные пути приобретения нужных средств. Что же это за лекарства, ради которых родители и врачи готовы идти на преступление: одни — пытаясь добыть их контрабандным путем, другие — проводя курс лечения незарегистрированными в стране, а иными словами, запрещенными препаратами, сознательно подводя себя тем самым под статью закона? Называют их орфанными (от англ. orphan — сиротский). И предназначены они для лечения больных с редкими и очень редкими заболеваниями, поэтому их производством занимаются немногие компании. Да и введение в практику такого препарата — дело весьма непростое.

Считанные случаи

Времена, когда лечебные свойства веществ обнаруживались случайно, давно миновали. Действующие начала многих современных лекарств в природе не существуют. Они целенаправленно конструируются разработчиками и затем синтезируются в научно-исследовательских лабораториях и институтах. Другие полезные соединения выделены из живых организмов и продуктов их жизнедеятельности, и прежде чем стать лекарством, они подвергаются основательной химической «доработке». Но откуда бы вещества ни поступали, они должны доказать свою эффективность и безопасность в тестах.

Как правило, все начинается с исследования биохимических механизмов действия нового вещества «в пробирке», затем его испытывают на культурах клеток и на лабораторных животных. После этого наступает стадия клинических испытаний, длящихся несколько лет, ведь медики должны оценить (в числе прочего) и отдаленные последствия воздействия изучаемого препарата. На любом из этих этапов «кандидат в лекарства» может быть забракован по ряду причин: из-за недостаточной эффективности, небезопасности, слишком сильных побочных эффектов… До аптек и клиник доходят далеко не все. Главная же проблема разработки таких средств в том, что у редкой болезни мало шансов стать предметом фундаментальных исследований, по ним очень трудно (а то и невозможно) найти специалистов. Даже провести клинические испытания лекарств непросто: для получения достоверных результатов в них должны участвовать как минимум несколько сотен больных. А где их взять, когда патология редка? Но главное, что мешает успешной борьбе с орфанными болезнями, — это экономическая невыгодность. Надо сказать, что сегодня средняя стоимость разработки любого лекарственного препарата приближается к 900 миллионов долларов, а путь от первоначальной идеи до аптечного прилавка занимает 7–10 лет, и обе эти составляющие фармацевтической индустрии только увеличиваются, по мере того как медицина и общество предъявляют все более жесткие требования к лекарствам. И совершенно понятно, что разработка препаратов, нужных лишь очень ограниченному кругу пациентов, не окупится никогда.

В США орфанной признается болезнь, которой страдают не более 200 000 человек в стране, то есть примерно 7 больных на 10 000 жителей. В Европе тот же показатель равняется 5, в Японии — 4. Эти цифры более или менее соответствуют тому минимальному числу больных, при котором разработка специфического лекарства имеет шансы окупиться. Между тем, хотя каждая такая болезнь редка, общее число пораженных ими людей не так уж мало: в странах Евросоюза редкими болезнями страдают примерно 1,4 миллиона человек. Это данные медицинской статистики, по оценкам же экспертов, таких больных может быть еще больше: если редкая болезнь не отличается какими-то особенно характерными симптомами, врачи общей практики нередко принимают ее за какой-нибудь более распространенный недуг. Так что общее число подобных больных, вероятно, не меньше 1% населения. Беда в том, что самих орфанных болезней существует великое множество. Например, база данных по редким болезням Национального института здравоохранения США включает около 7000 наименований. И этот список ежегодно увеличивается на несколько десятков. Отчасти данный рост является результатом подробного изучения уже известных синдромов, в ходе которого нередко выясняется, что за одинаковой клинической картиной стоят совершенно разные патологические механизмы, требующие разного лечения. Однако еще активнее коллекцию орфанных болезней пополняют открытия совершенно новых, прежде не описанных патологий.

Впрочем, не всякая редкая болезнь может быть признана орфанной. Например, хотя среди известных на сегодня инфекционных заболеваний есть немало редких, подавляющее большинство их успешно лечится теми же стандартными препаратами, что и массовые инфекции той же природы, например бактериальные — антибиотиками. «Сиротский» статус болезнь приобретает тогда, когда ее редкость сочетается с необходимостью специфического лечения. Таким сочетанием отличаются многие виды злокачественных новообразований, особенно возникающих в крови и кроветворной ткани. Казалось бы, механизм злокачественного перерождения клетки универсален, но многие формы рака требуют применения специфических лекарств: обычные противоопухолевые препараты либо малоэффективны, либо их применение связано со слишком большими трудностями (например, препарат с трудом проникает в определенную ткань, а увеличение дозы приводит к неприемлемым побочным эффектам). Для таких случаев нужно специальное лечение, что переводит данные онкологические заболевания в разряд орфанных болезней. По сходным причинам в эту категорию попадают и некоторые формы эпилепсии, против которых неэффективны обычные противосудорожные препараты. Наконец, природа многих редких болезней попросту неизвестна или известна лишь предположительно. Считается, что герпетиформный дерматит Дюринга — мучительное заболевание — есть не что иное, как кожная форма целиакии (аллергической непереносимости злаковых белков), но так ли это, пока ученым точно неизвестно.

Примерно 80% орфанных болезней — генетические заболевания. Та же группа патологий вносит основной вклад в расширение списка: широкое распространение молекулярно-генетических методов позволяет выявлять все новые и новые наследственные дефекты — от незаметных в обычной жизни, но снижающих устойчивость своих обладателей к неблагоприятным условиям, до несовместимых с жизнью (подробнее см. «Опечатка в судьбе» — материал о наследственных заболеваниях, опубликованный в «Вокруг света» № 6, 2009). Это неудивительно, если вспомнить, что человеческий геном содержит 22 000–23 000 одних только структурных генов, и каждый из них в принципе может оказаться дефектным, причем поломки могут быть совершенно разными. С другой стороны, практически любая открытая генетическая патология автоматически попадает в число редких и даже редчайших: вероятность мутации конкретного гена составляет примерно 1:100 000, притом что далеко не каждая из них приводит к болезни (правда, те, которые вовсе не имеют внешнего проявления, этой оценкой не учитываются).

Выгодное милосердие

Развитые страны увидели выход из этого медикоэкономического тупика в системе преференций и льгот, признанной стимулировать разработки лекарств против редких болезней. Впервые термин «орфанные лекарства» получил юридический смысл в 1983 году, когда в США был принят специальный закон о них — Orphan Drug Act. Сегодня в США препарат, признанный орфанным, получает на семь лет монопольное право присутствия на рынке, что, естественно, улучшает его коммерческие перспективы. Кроме того, фирме-разработчику возмещаются 50% затрат на клинические испытания такого лекарства, а при рассмотрении препарата федеральным Управлением по продовольствию и лекарствам (FDA), без одобрения которого ни один препарат не может выйти на американский рынок, плата взимается по льготной ставке. Сходные меры предусмотрены изданной в 2000 году директивой Еврокомиссии, а также нормативными документами ряда других стран.

Однако есть болезни настолько редкие, что разработка специфических средств против них останется невыгодной при любых стимулирующих мерах: трудно представить, например, какие льготы и преимущества сделали бы рентабельным создание лекарства от врожденной гипераммониемии (нарушения азотистого обмена, вызывающего повышенное содержание свободных ионов аммония в крови и тканях, что может привести к слабоумию), которой во всем Евросоюзе страдает менее полусотни детей. Впрочем, страны, всерьез озаботившиеся проблемой, не ограничиваются одними только экономическими мерами. Во многих из них созданы компьютерные базы данных по симптомам орфанных заболеваний, дающие шанс врачу общей практики не пропустить болезнь, с которой он столкнется, может быть, всего раз в жизни. В Германии продвинулись дальше, приступив к созданию сети специализированных центров, в которые направляют обладателей редких болезней. Эти центры действуют в рамках процедуры «сострадательного лечения» (compassionate use), допускающей экспериментальное применение препаратов, еще не одобренных официально. Такой механизм не только позволяет одновременно оказывать помощь больным, но и дает возможность проводить клинические испытания орфанных лекарств.

Все эти меры и инициативы хоть и не решили проблему редких болезней полностью (что, по-видимому, невозможно), но все же привели к значительному прогрессу в помощи их жертвам. Если в первый год действия американского закона об орфанных лекарствах FDA одобрило всего 10 подпадавших под его действие препаратов (что можно считать показателем исходного интереса фармпроизводителей к этому сегменту рынка, ведь разработка этих препаратов началась за несколько лет до принятия закона), то в последние время оно благословляет более сотни таких разработок ежегодно. Ненамного отстает от американского Управления по продовольствию и лекарствам и аналогичный европейский орган — EMEA, регистрирующий каждый год 75–90 новых препаратов. Объем продаж орфанных лекарств в мире измеряется десятками миллиардов долларов и составляет около 5% мирового фармацевтического рынка. Крупные фармацевтические фирмы рассматривают разработку «лекарств для немногих» еще и как своего рода дорогу в будущее. В экспертном сообществе сегодня сложилось практически единодушное мнение, что основным направлением развития фармакологии в ближайшие десятилетия будет фармакогеномика — целенаправленное конструирование лекарств (в основном белковой природы или использующих специфический белок в качестве носителя) для конкретного пациента. С научно-технической и медицинской точек зрения это вполне реально уже сегодня, и такие исследования в самом деле ведутся как в академических научных центрах, так и в лабораториях крупнейших производителей. Однако это направление прямо противоречит правилам и механизмам сегодняшнего фармацевтического рынка, вынуждающим его участников ориентироваться в первую очередь на «препараты-блокбастеры» — лекарства массового потребления. Возможно, именно совместная работа фармпроизводителей, медиков, государственных органов и заинтересованных общественных организаций над проблемой орфанных лекарств позволит нащупать пути преодоления этого противоречия.

Сиротство по-русски

Для отечественной медицины вопрос о производстве орфанных лекарств неактуален. Разумеется, редкими болезнями люди болеют и в России, причем, по мнению экспертов, даже чаще, чем в США и Западной Европе, поскольку львиную долю таких заболеваний, составляют генетические нарушения, а система генетической диагностики в нашей стране оставляет желать лучшего. По некоторым оценкам, сегодня в России заболеваниями такого типа страдают от 1,5 до 5 миллионов человек. Но реальное систематическое лечение получают не более 60 000, то есть те, у кого обнаружено одно из семи наиболее распространенных редких заболеваний.

Однако поскольку в стране отсутствуют по-настоящему крупные фармацевтические компании, способные создавать и выводить на рынок современные препараты, то нет и смысла как-то специально стимулировать разработку орфанных лекарств. Это, может быть, обидно для национальной гордости, но само по себе отнюдь не катастрофично. При разумном подходе можно даже добиться того, чтобы новинки в этой области были почти так же доступны российским больным, как их европейским или американским товарищам по несчастью. В России немало центров, не только вполне подходящих для участия в клинических испытаниях новых препаратов, но и имеющих опыт такой работы. А поскольку именно для орфанных лекарств этот этап является узким местом, можно даже не опасаться конкуренции: производители будут рады каждому партнеру. Конечно, это потребует определенных организационных усилий (никто не будет включать в программу испытаний клинику, где лежит один профильный больной), но они вполне по плечу российской системе здравоохранения. Однако российские орфанные больные и их близкие по-прежнему лишь мечтают о том, чтобы государство хотя бы заметило само существование этой проблемы.

Согласно российскому законодательству, любое лекарственное средство можно применять в клиниках и продавать в аптеках только после того, как оно пройдет государственную регистрацию. Она стоит денег, которые должен платить тот, кто хочет вывести препарат на российский рынок, — производитель или дистрибьютер. Такая схема принята во многих странах, и она вполне логична, смысл ее понятен: уполномоченный государственный орган должен убедиться, что заявляемый препарат прошел все необходимые испытания и одобрен компетентным ведомством какой-нибудь заслуживающей доверия страны. И то, что подобную проверку оплачивает сам заявитель, тоже вполне логично. Обычно крупные производители, получив одобрение на новое лекарство, тут же регистрируют его везде, где по их ожиданиям оно будет пользоваться достаточным спросом.

Но именно для орфанных лекарств этот порядок часто становится непреодолимым барьером. Современные фармацевтические новинки вообще стоят довольно дорого, и уж, конечно, орфанные, несмотря на все меры поощрения, чаще других попадают в категорию наиболее дорогих. Все это ограничивает и без того очень небольшой потенциальный спрос на них. Заявитель часто приходит к выводу, что нет смысла выкладывать сотни тысяч рублей за регистрацию препарата, продажи которого в стране не превысят нескольких десятков упаковок в год. Препарат не регистрируется и, как следствие, не поступает в страну. Его нельзя купить не только в аптеке, но и на черном рынке. Его нет просто физически!

Конечно, российские клиники могут применять и незарегистрированные средства. Но ввезти такое лекарство в страну можно только по специальному разовому разрешению Росздравнадзора. Оно выдается на основании решения консилиума, подтверждающего, что данному больному именно это средство жизненно необходимо. Теоретически за таким разрешением может обратиться любое лечебное учреждение, на практике же клиники, которым удается его получить, можно пересчитать по пальцам. Но даже после того как заветное разрешение поступило, кто-то должен поехать в другую страну, найти там врача, который согласится выписать большую партию лекарства (наш больной не может каждый месяц добывать разрешение и посылать гонца в Европу) совершенно незнакомому пациенту, купить это лекарство и привезти в Россию. Вдобавок при пересечении границы ему придется заплатить таможенный сбор и НДС, составляющие в совокупности 30% немалой стоимости ввозимого. Что не только обидно и несправедливо, но и сильно ограничивает возможности благотворительных организаций, пытающихся помочь хотя бы части больных: их устав обычно запрещает такие выплаты.

У подавляющего большинства российских орфанных больных нет ни денег, ни возможностей для выполнения этой процедуры самостоятельно. Многие — и не только пациенты, но и врачи, и даже руководители клиник — вообще не знают о такой возможности. Одни больные смиряются со своей участью, страдают и умирают, хотя им вполне можно было бы помочь, другие (чаще всего родители больных детей), махнув рукой на эту неподъемную процедуру, ввозят лекарство без всякого оформления, фактически контрабандой, или просят об этом своих знакомых. Человек, к которому обратились с такой просьбой, оказывается перед выбором: согласившись, он рискует навлечь на себя крупные неприятности, а отказавшись, может обречь на смерть ребенка.

Естественным выходом было бы возложить инициативу регистрации орфанных лекарств на государство — благо это не привело бы к каким-нибудь заметным финансовым потерям (поскольку сегодня эти лекарства никто не регистрирует, то и никакого дохода они не приносят). Но для этого нужно придать понятию «орфанные лекарства» юридический смысл.

Закон несбывшихся надежд

В действующем законодательстве понятия «орфанные лекарства» нет. Врачи, благотворительные организации и родители больных детей дважды обращались к главе государства с просьбой внести соответствующие поправки в закон «О лекарственных средствах». Наибольшие надежды были связаны с разработанным в Минздравсоцразвития проектом нового закона — «Об обращении лекарственных средств». Действительно, в первоначальном варианте законопроекта был соответствующий раздел. И хотя его положения были неконкретны и могли работать только при условии принятия специальных подзаконных актов, заинтересованные стороны вздохнули с некоторым облегчением.

Однако из текста, поступившего в Думу и принятого ею в первом чтении 29 января этого года, раздел об орфанных лекарствах почему-то выпал. И уже не вернулся в него, несмотря на отчаянные протесты всех заинтересованных сторон — благотворителей, врачей, ассоциаций больных, аптекарей, дистрибьютеров-оптовиков, отечественных фармпроизводителей и даже Формулярного комитета РАМН, а также на заверения представителей министерства и депутатов Думы, что перед вторым чтением необходимые поправки будут внесены. 24 марта законопроект прошел третье чтение и с 1 сентября вступает в силу. При этом никто не потрудился даже объяснить обществу, кому и чем помешало упоминание об орфанных лекарствах. По мнению директора программ благотворительного фонда «Подари жизнь!» Екатерины Чистяковой, чиновники Минздравсоцразвития, курировавшие подготовку законопроекта, опасаются, что законодательное признание проблемы даст основание больным и общественности требовать бесплатного обеспечения этими лекарствами нуждающихся в них пациентов. Возможно, так оно и есть, хотя даже если бы государство в самом деле взяло на себя такие обязательства, то дополнительные расходы вряд ли бы сильно обременили бюджет: из-за редкости болезней объемы предполагаемых поставок невелики.

Как бы то ни было, пока высокоразвитые страны разрабатывают новые средства лечения редких болезней, граждане России будут разрабатывать новые схемы полулегальной и нелегальной добычи этих средств. Каждому свое.

Борис Жуков