Голодный ген

ГЛАВА 4 Волны будущего

Серым апрельским утром лаборатория Джеффри Фридмана в Университете Рокфеллера представляет собой унылое, если не тоскливое, зрелище. Здесь витает острый запах мышиного помета и слышится заунывное, почти неразличимое ухом гудение измерительных лабораторных приборов. Заморенные растения на подоконнике являют печальное доказательство того, что людям, работающим тут — соискателям докторских степеней, аспирантам, ассистентам, лаборантам, — недостает либо времени, либо любви к природе. На экране компьютерного монитора помигивает заставка, изображающая круглолицего младенца, но больше ничего личного на лабораторных столах не видно. Ничто не должно отрывать от работы. Фридман, который восемь лет упорно выслеживал неуловимый колемановский ген насыщения, теперь считает себя вправе требовать такого же самоотречения и от коллег.

Джефф Фридман — профессор Университета Рокфеллера, руководитель лаборатории молекулярной генетики, директор Генетического центра Старра и научный сотрудник Медицинского института Говарда Хьюза. Это мужчина завидного роста с широкими покатыми плечами и темной спутанной шевелюрой. Он носит усы. Судя по большим мускулистым рукам, мог бы стать неплохим баскетболистом. Однако Фридман лишь иногда, свободными воскресными вечерами, играет в хоккей, изредка — в теннис; по всему видно, что всерьез спортом Джефф не занимается; стоящий в углу его офиса велосипед покрыт внушительным слоем пыли. Один из коллег охарактеризовал Фридмана как «неуклюжего зануду». Кажется, на сегодняшний день это не совсем справедливо. Он обходителен, неравнодушен к опере и живописи, красноречив и не лишен юмора, правда несколько натужного. Другое дело, что в разговоре Джеффри перетягивает одеяло на себя и, если тема ему неинтересна, плохо скрывает скуку.

Ясно без слов, что Фридман умница, «скороспелость» — необходимое условие и цена допуска в Университет Рокфеллера. Иначе туда не попадают и уж, во всяком случае, там не задерживаются. Джефф знает, чего хочет. Его необычайная трудоспособность общепризнанна, а упорству Фридмана в достижении цели можно только позавидовать, он способен почти бесконечно отказывать себе в удовольствии. Один из друзей, имея в виду постоянную включенность Джеффа в работу, сказал, что у того «чересчур много силы воли». Другие относятся к целеустремленности Фридмана иначе: «Амбиций в нем как воды в океане».

Джефф родился в Орландо, штат Флорида, но никогда не бывал в Диснейленде: еще до того, как тот построили, семья Фридманов перебралась в Вудмир на Лонг-Айленде — престижный район, который облюбовали имеющие некоторый достаток переселенцы из Бруклина и Квинса. Все ожидали, что Джефф станет врачом, как его отец и брат, однако сам юный Фридман думал иначе. Заставить его изменить точку зрения никогда не представлялось возможным. «Когда Джеффу талдычили, что он не сможет чего-то сделать или что ему этого не позволят, он именно это и делал», — вспоминает его брат Скотт.

В средней школе Джефф ничем особенно не выделялся. Среди немногих сохранившихся его тогдашних работ обращает на себя внимание разве что доклад о положении аборигенов Америки, сведения для которого почерпнуты в основном из левого журнала «Рэмпартс». Преподаватель биологии смутно припоминает «высокого худого парня с вьющимися волосами, ученик так себе, но порой мог отмочить какую-нибудь шутку». Подпись под ежегодной школьной фотографией не содержит сведений ни о членстве в спортивной команде, ни о медалях или других регалиях.

Среднюю школу Фридман окончил в шестнадцать лет, университет и медицинскую школу — в двадцать два, ординатуру по медицине внутренних болезней в Олбани — в двадцать пять и сразу же занял должность ведущего ординатора — немалая честь для молодого специалиста. Но Джефф томился, ощущая клиническую медицину совершенно чуждым для себя занятием — в основном потому, говорят в приватных беседах его бывшие коллеги, что с трудом переносил рутинное общение с больными. Острый и быстрый интеллект проложил ему путь к карьере, но не подготовил к нудной практической медицине или к общению с несчастными родителями, потерявшими ребенка. В клинической медицине, прямо скажем, мало разнообразия. По существу, одно и то же изо дня в день: выслушивание, обследование и лечение пациентов и, что хуже всего, беспомощное наблюдение за тем, как они угасают, а затем сочувственные беседы с безутешными родственниками. Фридман особенно ненавидел безысходное состояние бессилия и безнадежности. Когда удавалось принести пользу больным, те, разумеется, испытывали благодарность, но не о том мечтал Фридман. Он хотел научиться управлять болезнями, повелевать ими и верил, что такой путь открывает быстро развивающаяся молекулярная биология. Поэтому, когда однажды руководство намекнуло Фридману о возможности годичной научной стажировки в Университете Рокфеллера, одном из лучших мировых исследовательских центров, он немедленно ухватился за этот шанс.

Расположенный в процветающем манхэттенском Верхнем Ист-Сайде, университет представляется пределом мечтаний для любого ученого.

Вымощенные камнем дорожки вьются между деревьев, подстриженных в английском стиле. Японские падубы, красный клен и тис, азалии, барвинок. Дорожки приводят к постройкам, увитым плющом и расположенным в продуманном порядке, как мебель в великосветской гостиной. На полянках и лужайках — скульптуры работы Кармена Тейксидора и Джеймса Розати. Фонтаны, тенты, площадки для барбекю. В погожие дни на корте, испещренном солнечными бликами, нобелевские лауреаты играют в теннис с нобелевскими аспирантами. Если идет дождь, можно прогуляться до Каспри-Холла, где звучит камерная музыка, или полакомиться отварной семгой в столовой, стены которой украшены полотнами Джеймса Брукса, Джоан Митчел и Кензо Окады на мифологические сюжеты. Поговаривают, что профессора университета живут как восточные набобы. Это, конечно, преувеличение, но, несомненно, нужды они здесь не испытывают ни в чем.

Джон Д. Рокфеллер полагал, что ученые заслуживают именно такого места — оазиса тишины, сада для созерцания, инкубатора талантов. Как писал Рон Черноу в биографии магната «Титан», миллионер «хранил сакральную веру в то, что Бог дал ему деньги на благо людей». Другие «денежные мешки» использовали бы подобные земельные угодья в собственных интересах, но у Рокфеллера, убежденного баптиста, были собственные взгляды на предначертания Господни. Его ближайший советник, баптистский пастор Фредерик Гейтс, еще в 1892 г. прочитал книгу Уильяма Ослера «Теория и практика медицины» и ужаснулся, узнав, что лишь немногие из бактериальных инфекций поддаются лечению. Он побудил магната вложить деньги в создание медицинского исследовательского института, специализирующегося на изучении инфекционных болезней, чтобы благотворитель таким образом заслужил если и не место на небесах, то хотя бы земное прощение.

Гейтс оказался в нужном месте в нужное время. Последняя четверть XIX века была золотой эрой микробиологии. Французский ученый Луи Пастер, сын простого кожевника, получил непреложные доказательства того, что все инфекционные заболевания вызываются специфическими микроорганизмами. Немецкий микробиолог Роберт Кох разработал метод выращивания бактерий вне человеческого организма, что помогло ему и другим ученым установить связь между специфическими бактериями и многими заболеваниями. С ошеломляющей скоростью один за другим были установлены возбудители туберкулеза, дифтерии, тифа, пневмонии, гонореи, проказы, сифилиса, коклюша, сибирской язвы, стрептококковой и стафилококковой инфекций.

Тем не менее медицину конца XIX столетия нельзя еще назвать точной наукой. Количество вакцин росло, но лишь немногие из них давали ожидаемый и необходимый эффект. Роль врача состояла преимущественно в том, чтобы диагностировать болезнь, объяснить диагноз пациенту и его семье, сделать предположительный прогноз, ободрить, посочувствовать и получить гонорар.

Лечебные учреждения Америки, весьма прибыльные организации, укомплектовывались не учеными-медиками, заинтересованными в выяснении причины заболеваний, а чистыми клиницистами, часто работающими по совместительству, что шло на пользу их кошельку, но не пациентам. Медицинское образование оставляло желать лучшего. «Врачебные объединения, — пишет один исследователь, — существовали обособленно от научных организаций, если вообще имели с ними какую-нибудь связь. Они были всего лишь группками местных практиков; если список наличествующих врачей превышал полдюжины, их содружество без особых на то оснований в любой момент могло приобрести звание медицинской школы». Мысль о том, что врачи (главным образом мужчины — женщин среди медиков насчитывались единицы) должны заниматься исследованиями, а не доходной практикой, не посещала американских эскулапов. Медицинские институты существовали и развивались в Европе (самый известный из них — Институт Пастера в Париже), но в Соединенных Штатах сама идея создания организаций, полностью сосредоточенных на медицинских изысканиях, вызывала споры и в большинстве случаев отвергалась. Гейтс предложил Рокфеллеру именно такой проект, далекий от тогдашних веяний, можно сказать, безрассудный поступок: профинансировать создание института, где лучшие, известнейшие специалисты занимались бы не врачеванием, а размышлениями, постижением и творчеством или, как позже выразился сам благотворитель, «могли экспериментировать и мечтать».

В июле 1980 г. Джеффри Фридман прибыл в Университет Рокфеллера, чтобы воплотить в жизнь свою мечту, и приступил к ее осуществлению в лаборатории Мэри Джин Крик. Терапевт по диплому и психиатр по призванию, дама властная и упорная, Крик в свое время окончила престижный колледж Уэллсли, а затем, в 1962 г., в числе шести представительниц слабого пола, — медицинскую школу Колумбийского университета. Сегодня Мэри — одна из трех женщин-профессоров Университета Рокфеллера — заведует лабораторией биологии аддиктивных заболеваний (зависимостей), которая занимает целых полтора этажа. Личный офис миссис Крик достаточно просторен, чтобы приютить небольшую семью, и носит следы недавнего ремонта. Мэри импозантна, даже несколько аристократична, убедительна и находчива в разговоре. Скромностью она не страдает, но и Фридману, которого два десятилетия назад взяла под крыло совсем молодым человеком, отдает должное. Получше узнав Джеффри, с его целеустремленностью и научной дерзостью, Крик, конечно, не могла не увидеть в нем родственную душу.

«С молодости меня не оставляла жгучая тяга к постижению сути, — признается она. — Вы либо задаете вопросы и ищете на них ответы, либо нет. Я ищу. И Джефф ищет».

Крик начала работать в Университете Рокфеллера в 1964 г., сразу после интернатуры, в лаборатории Винсента Доула. Доул был экспертом по метаболическим заболеваниям и пионером в применении метадона для лечения героиновой зависимости. Когда он вышел на пенсию, Мэри продолжила его дело. Но, как и Фридмана, Крик мало привлекала клиническая практика: ее интересовали не столько пути излечения наркомании, сколько выяснение того, что лежит в основе привыкания к наркотическим веществам. К моменту появления Джеффа в лаборатории Мэри увлеклась исследованием тех присутствующих в головном мозге веществ, которые, подобно наркотикам, по-видимому, стимулируют зависимое поведение. Экспериментировала она с грызунами, но думала, разумеется, о людях.

Крик поняла, что болезненное пристрастие — это не просто «состояние души», когда заметила, что крысы некоторых пород сразу после кратковременного приема наркотиков начинают самостоятельно искать добавочную дозу; другие же породы не демонстрировали столь быстрого привыкания. Значит, подумала Крик, возникновение зависимости лежит не на психологическом уровне, а зиждется на физиологической основе: мозг животных, склонных к привыканию, до некоторой степени отличается от мозга других индивидуумов. Мысль эта заинтересовала Фридмана.

«Тогда я впервые задумался над тем, что в поведении нет ничего метафизического: оно, если формулировать в самом общем плане, определяется деятельностью головного мозга», — говорит Джеффри. Идея, многими другими исследователями упущенная из виду, захватила его: утрата самоконтроля у зависимых людей не просто особенность поведения (что бы под этим ни подразумевалось), а следствие метаболических процессов.

«Я начала с вопроса о роли эндорфинов в развитии стрессов и зависимости, и он этим очень увлекся», — вспоминает Мэри. Она поручила Фридману изучить терапевтические и эндокринные эффекты длительного лечения метадоном. Для этого необходимо было измерить содержание в мозгу бета-эндорфинов — белков, подающих сигналы о боли и об удовольствии. Поначалу Джеффри в поисках оптимальной методики зашел в тупик. Тогда Мэри свела его с Брюсом Шнайдером, уже преодолевшим схожие трудности при исследовании холецистокинина (ХЦК) — вещества, вырабатываемого желудочно-кишечным трактом и головным мозгом и известного своей важной ролью в регуляции аппетита.

Шнайдер был близко знаком с теориями аппетита. Он начал изучать их сразу после получения докторской степени, когда приступил к работе в Медицинской школе Маунт-Синай, в лаборатории Розалин Ялоу, лауреата Нобелевской премии по физиологии и медицине, полученной (совместно с Соломоном Берсоном) за развитие радиоиммунного анализа. Разработанный ими оригинальный метод позволил измерять едва уловимые изменения концентрации гормонов в крови. Розалин применила эту технику в серии тщательно разработанных опытов и обнаружила, что содержание ХЦК в мозге ob-мышей в четыре раза ниже, чем у обычных грызунов. Вывод напрашивался сам собой: холецистокинин и есть то «недостающее звено», которое так долго искали. Причиной ожирения у ob-мышей является именно низкое содержание ХЦК, утверждала Ялоу в статье, опубликованной журналом «Сайенс» в 1979 г. и вызвавшей настоящий шок в научных кругах: загадочный колемановский фактор насыщения, кажется, был найден.

Брюс Шнайдер считал, что Розалин ошибается. В 1977 г. он покинул ее лабораторию и перешел в больницу при Университете Рокфеллера, к выдающемуся ученому Джулсу Хиршу. К тому времени тот уже несколько десятилетий непосредственно соприкасался с проблемой ожирения и как клиницист, и как исследователь. Проработав в лаборатории Хирша полтора года, Шнайдер пришел к неоспоримому выводу, что дело не в холецистокинине. Многочисленные эксперименты не показали ни качественных, ни количественных различий по содержанию ХЦК между нормальными и ob-мышами. Зато выяснилось, что и у тех и у других наблюдаются лишь незначительные колебания концентрации холецистокинина в течение суток, причем не связанные ни с насыщением, ни с 72-часовым голоданием. Количество ХЦК оставалось относительно стабильным, даже когда мыши переедали и толстели. Из этого Шнайдер заключил, что если холецистокинин и может каким-то образом регулировать аппетит, то, во всяком случае, не является гормоном насыщения. Однако ученый все не мог решиться предать гласности полученные результаты.

«Роз Ялоу была непререкаемым авторитетом в нашей области, членом Национальной академии, она только что получила Нобелевскую премию, — вспоминает Шнайдер. — Священная корова от науки. Как указать ей на ошибку, при ее-то амбициях? На всякий случай я повторил всю серию своих опытов и убедился, что прав. Джулс говорил: „Пора публиковать статью, доложить о своем открытии“. Но я, если уж начистоту, боялся».

Все это Шнайдер рассказывает мне при первой нашей встрече, состоявшейся неподалеку от его офиса в Вашингтоне. Сегодня Брюс — признанный ученый, профессор, высокопоставленный сотрудник медицинской службы Управления по контролю за продуктами питания и лекарственными препаратами США, отец, гордящийся тремя взрослыми детьми, один из которых — помощник бруклинского окружного прокурора. Но до сих пор при воспоминании о событиях двадцатипятилетней давности пальцы Шнайдера судорожно сжимают чашечку кофе, а веки напряженно смыкаются. «Ялоу, — говорит он, — царила в эндокринологии. Она всех нас держала в кулаке. Для молодого исследователя публично дискредитировать ее работу было актом профессионального самоубийства. И все-таки в ноябре 1979 г. я опубликовал полученные результаты в „Джорнал оф клиникал инвестигейшн“. В Университете Рокфеллера, и это приятно, принято читать печатные работы коллег. Общее мнение было таково: „Статья замечательная, но ты, парень, по уши в дерьме“. От Роз — ни малейшей реакции. Я понял, что она признает мою правоту, но знал и ее беспощадный характер. Знал, что научная карьера моя в опасности».

Ялоу никогда не повторила свои эксперименты с ХЦК — она вообще отошла от этой тематики. Результаты Шнайдера многократно подтверждались в разных исследовательских центрах. В конце концов научный мир окончательно убедился, что Шнайдер прав: холецистокинин не фактор насыщения, а мутация холецистокинина не является первопричиной генетической тучности. Но ХЦК по-прежнему вызывал большой интерес у исследователей. Среди них оказался и новый коллега Шнайдера по Университету Рокфеллера, Джеффри Фридман, увлеченный идеей регуляции поведения на молекулярном уровне. С подачи Мэри Крик он обратился к Шнайдеру за помощью в разработке методики для измерения концентрации бета-эндорфинов и заодно предложил ассистировать в опытах с холецистокинином. Предложение было принято. Совместными усилиями они относительно легко клонировали ХЦК-ген, продуцирующий соответствующий белок, и обнаружили, что экспрессия гена у нормальных и тучных мышей совершенно одинакова. То есть он прекрасно функционирует и у тех и у других, другими словами, не содержит ob-мутацию. Последнюю точку над i поставил тот факт, что ген, ответственный за ХЦК, располагается на девятой хромосоме, а ob-ген локализован на шестой.

«И по содержанию белка, и по экспрессии гена, ответственного за выработку холецистокинина, обычные и тучные мыши идентичны, — подводит итог Шнайдер. — ХЦК не фактор насыщения. Ялоу больше никогда не публиковала работ по холецистокинину, но никогда и не отреклась от них».

Шнайдер — человек ранимый и эмоциональный. Холодное молчание Роз глубоко уязвило его. Она попросту исключила Брюса из своей жизни. Он продолжал работать с Фридманом над ХЦК, но потом, когда Джеффри приступил к исследованию гена ожирения, Шнайдер ушел из Университета Рокфеллера и погрузился в новую тематику, иную жизнь. Он занял неплохую должность — стал заведовать эндокринологическим отделением в весьма уважаемой больнице. Но, как он и опасался, жизнь его на острие биохимических исследований по существу закончилась.

Для Фридмана же она только началась. Пока Шнайдер оспаривал авторитеты и расплачивался за это холодностью со стороны корифеев, его коллега снискал поддержку весьма влиятельного лица, ставшего для Джеффри поводырем в иерархическом лабиринте биохимической науки. Джеймс Э. Дарнелл, один из первопроходцев современной молекулярной биологии, обладатель многочисленных академических наград и регалий, руководитель крупной и влиятельной лаборатории, неустанный наставник молодых ученых, первый вице-президент университета по учебной работе, был и остается значимой фигурой в ученом мире. Фридман познакомился с ним вскоре по прибытии в Университет Рокфеллера. Дарнелл тогда изучал механизм, посредством которого клетки извлекают информацию из ДНК. Одно из его конструктивных открытий показало, что информация, поступающая в клетки извне, может активировать или инактивировать гены развивающегося эмбриона, то есть по существу они не являются чем-то неизменным: на них оказывают влияние внешние воздействия. Эта теория сыграет немалую роль в понимании генома человека.

Фридман получил образование врача, а не исследователя. Годичная стажировка в лаборатории Мэри Крик была для него занимательной интерлюдией. Срок подходил к концу. В 1981 г. Джеффри предложили вступить в Гастроэнтерологическое общество и перейти на работу в Бостонскую женскую больницу. В перспективе это обещало устойчивое профессиональное положение и прибыльную частную практику. Но год исследований открыл Фридману глаза на более привлекательные для него перспективы молекулярной биологии, на новые и неизведанные инструменты этой буйно развивающейся научной отрасли. По сравнению с ними работа клинициста выглядела занятием нудным и малоинтересным. Джефф написал несколько писем, пытаясь найти возможность для продолжения исследовательской деятельности, но отовсюду получил отказы: без докторской степени у него было мало шансов. И лишь Дарнелл, почувствовав талант и рвение молодого человека, взял Фридмана к себе в лабораторию в качестве аспиранта. Немалое значение имела и горячая поддержка Шнайдера.

«Все мои друзья были клиницистами, — говорит Фридман. — Я и сам через это прошел, но всегда тяготел к науке. Мой отец, рентгенолог, меня отговаривал: „Станешь доктором наук — будешь получать как доктор наук“, то есть гораздо меньше, чем рентгенолог». Но Фридман чувствовал, что отец ошибается.

Дарнелл предложил Джеффу заняться изысканиями в области молекулярного механизма печеночной регенерации. Печень обладает способностью к самовосстановлению: если у мыши удалить две трети этого органа, он вновь более или менее сформируется всего за 72 часа. Примерно такой же скоростью роста обладают и раковые клетки. Фридман заинтересовался, нет ли здесь какой-то глубинной связи. «Реакция на частичную гепатэктомию (удаление части печени) являет собой один из самых поразительных примеров быстрой, но вместе с тем контролируемой клеточной пролиферации (разрастания ткани), — говорит он. — Я хотел определить, участвуют ли гены рака — онкогены — в этом процессе. Теперь-то мы знаем: да. Но к сожалению, в то время были локализованы лишь немногие онкогены, и ни с одним из тех, что я изучал, не произошло никаких изменений после гепатэктомии».

Как рассказывает Дарнелл, интерес Фридмана к ХЦК и клонированию генов различных заболеваний перевешивал его рвение к исследованию нюансов роста клеток печени. Чего Джеффу действительно хотелось, так это клонировать неуловимый ob-ген.

«Тогда клонирование еще не стало рядовым занятием — отсутствовали опыт, необходимый инструментарий, письменные руководства и обкатанные методики», — продолжает Дарнелл.

Особенно трудно приходилось, когда, как в случае с ob-геном, отсутствовал генный продукт, то есть белок, с которого можно было бы начать работу. И в то время как ученые уже вовсю клонировали гены плодовых мушек, дрозофил, клонирование генов млекопитающих оставалось по-прежнему сложной задачей.

И снова — слово Джеймсу Э. Дарнеллу: «Моя лаборатория одной из первых освоила практику клонирования, мы занимались этим с 1976 или 1977 г., но не были в авангарде высоких технологий. Во многом приходилось экспериментировать вслепую. Ни мышиные гены, ни ген ожирения никто раньше даже не пытался клонировать. Мы сами разрабатывали новые методики и тут же их проверяли в деле. Но когда появляется что-то новое, успех исследований зависит от свежих мыслей, изобретательности и здоровых амбиций молодых ученых. Джеффу, безусловно, всего этого хватало».

«Ob-ген — это не ген холецистокинина, спора нет. Так что же это такое? — воспроизводит тогдашние свои раздумья Фридман. — Я знал, что свойства этого генного продукта должны быть необычны, и рисовал в воображении стратегию генного клонирования. Зародилась революция в области молекулярной биологии, и это была уже основательная, самая современная молекулярная биология, и она влекла в сторону нейробиологии. Я инстинктивно чувствовал: именно за этим направлением будущее».

Через Брюса Шнайдера Фридман познакомился с Руди Лейблом, ученым и врачом, который уже несколько лет охотился за неуловимым колемановским фактором насыщения и ob-геном. Ни Лейбл, ни кто-либо другой еще не имел ни малейшего понятия о том, как выглядит ob-ген или хотя бы какой белок он продуцирует. Никто не представлял последовательности нуклеиновых кислот в этом гене. Как и Колеман, Руди полагал, что сигнал о насыщении вырабатывается в самой жировой клетке. Но что конкретно его порождает?

Лейбл был старше Фридмана и имел большой опыт работы с больными, страдающими ожирением и диабетом, — особенно с детьми. Поэтому его интерес к проблеме не носил чисто академического характера, как у Джеффа: Руди пропускал через себя боль и страдание пациентов. Он не увлекался игрой ума и не стремился плыть на волнах будущего. Он был скромнее. Он хотел найти средство излечения.