Печень без проблем. Гепатолог о том, что разрушает печень и как с этим справиться

В нашем организме практически нет путей обмена веществ, которые напрямую или косвенно не контролировались бы печенью. Она выполняет более 500 жизненно важных функций. С током крови различные химические вещества, токсины и продукты жизнедеятельности нашего организма попадают в печень, а она, подобно фильтру, регулирует их содержание в крови, выводя излишки с желчью, которую сама же и производит. Печень обрабатывает нашу кровь, расщепляет, уравновешивает и создает питательные вещества, а также метаболизирует лекарства в формы, которые легче использовать для остального тела или нетоксичные.

Наиболее известные функции

• Производство желчи, которая помогает выводить отходы и расщеплять жиры в тонкой кишке во время пищеварения.

• Выведение билирубина, а также обезвреживание ксенобиотиков, стероидных и тиреоидных гормонов, эндогенных метаболитов.

• Производство холестерина.

• Преобразование избытка глюкозы в гликоген для хранения (гликоген позже может быть преобразован обратно в глюкозу для получения энергии), а также для сохранения баланса и производства глюкозы по потребностям организма.

• Поглощение свободных жирных кислот и запас триглицеридов в своих клетках.

• Превращение ядовитого аммиака в мочевину (это конечный продукт белкового обмена, она выводится почками).

• Производство альбумина, белков свертывания крови, строительных и транспортных белков.

• Хранение железа, жирорастворимых витаминов, витамина В₁₂, меди, железа и гликогена.

• Участие в преобразовании витаминов.

• Сопротивление инфекциям с помощью производства иммунных факторов и удаления бактерий из кровотока.

Резервуарная функция для крови

• Циркуляция с низким сосудистым сопротивлением.

• Действует как венозный резервуар (вместе с кожей, селезенкой и легкими).

• Большой объем крови может быть мобилизован в печеночный кровоток или из него, чтобы компенсировать колебания сердечной преднагрузки. По некоторым оценкам, этот резервуар может составлять 27 % от общего объема крови.

Обменные процессы в печени находятся под чутким нейрогуморальным контролем. Иннервация печени осуществляется ветвями блуждающих нервов и печеночного (симпатического) сплетения. Гормоны эпифиза, аденогипофиза, надпочечников, поджелудочной и щитовидной желез также принимают участие в регуляции метаболических путей в печени.

Фабрика желчи

Печень – это неустанная фабрика желчи – желтой, зеленой или коричневатой жидкости (именно билирубин придает желчи желтый оттенок, а при контакте с воздухом цвет меняется на зеленоватый). Общий желчеотток в сутки составляет примерно 600 мл, из которых 75 % происходит из гепатоцитов, а 25 % – из холангиоцитов.

Желчь необходима для следующего.

• Облегчения переваривания и всасывания жиров в кишечнике.

• Выведения продуктов жизнедеятельности из организма – в первую очередь холестерина и билирубина, а также продуктов обмена лекарств и других веществ.

Основные этапы образования желчи – захват желчных кислот и ионов из плазмы крови, а затем транспорт через гепатоцит и выведение через канальцевую мембрану, на которую приходится всего 1 % площади поверхности гепатоцита.

Гепатоцит производит желчь, секретируя воду с определенным веществами, которые необходимо вывести в кишечник (конъюгированный [он же связанный, он же прямой] билирубин, соли желчных кислот (конъюгированные желчные кислоты), холестерин, фосфолипиды, белки, ионы) в свои канальцы – пространство между соседними гепатоцитами, которые в конечном счете соединяются, образуя желчные канальцы. Этот процесс осуществляется благодаря двум видам белков в канальцевой мембране – белков-переносчиков (переносят желчные кислоты и ионы) и белков-транспортеров (переносят различные молекулы в желчь). Эти белки помогают секретировать молекулы в желчь против градиентов концентрации, а также ферменты, такие как щелочная фосфатаза. Благодаря этому активному транспорту формируются осмотические и электрохимические градиенты желчи.

Когда конъюгированные соли желчных кислот попадают в канальцы, за счет осмоса туда же следует и вода. Электрохимический градиент обеспечивает пассивную диффузию неорганических ионов, таких как натрий. Наиболее важный стимулятор образования желчи – это прохождение конъюгированных солей желчных кислот в желчные канальцы – примерно половина гепатоцитарного компонента желчи (около 225 мл в сутки) зависит от солей желчи. Осмотически активные растворенные вещества, такие как глутатион и бикарбонат, способствуют независимому оттоку желчи.

Далее при прохождении через билиарный тракт желчь модифицируется эпителиальными клетками желчных протоков. Эти клетки, известные как холангиоциты, разжижают и подщелачивают желчь за счет абсорбционных и секреторных процессов, которые регулируются гормонами, вырабатываемыми в процессе пищеварения. Все это модулирует поток богатой бикарбонатом желчи. Бомбезин, вазоактивный интестинальный полипептид, ацетилхолин и секретин усиливают отток желчи, а соматостатин, гастрин, инсулин и эндотелин ингибируют отток желчи.

Желчь проходит через печень по ряду протоков, в конечном счете выходя через общий печеночный проток. По этому протоку желчь поступает в желчный пузырь, где концентрируется и накапливается. При стимуляции гормоном холецистокинином (который вырабатывается в большей степени благодаря приему жиров с пищей) желчный пузырь сокращается, выталкивая желчь через пузырный проток в общий желчный проток (он же холедох). Одновременно расслабляется сфинктер Одди, позволяя желчи попасть в начальные отделы тонкой кишки – двенадцатиперстной кишки. Гормон секретин также играет важную роль в поступлении желчи в кишку. Стимулируя клетки желчных протоков и протоков поджелудочной железы к секреции бикарбоната и воды в ответ на присутствие желудочного сока в двенадцатиперстной кишке, секретин эффективно увеличивает объем желчи, поступающей в двенадцатиперстную кишку.

Холестерин. Как и зачем?

У холестерина плохая репутация из-за его хорошо известной роли в патологии сердца и сосудов, однако это жизненно важный элемент в функционировании нашего тела. Это важнейший блок мембраны любой клетки – он помогает регулировать текучесть мембран наших клеток в диапазоне физиологических температур, сохраняя здоровье клетки.

Молекулы холестерина существуют как переносчики и сигнальные молекулы вдоль мембраны. Миелиновая оболочка нервных волокон богата холестерином – он обеспечивает их изоляцию и позволяет более эффективно проводить нервные импульсы. Кроме того, холестерин очень важен для хрусталика глаза – плазматические мембраны клеток волокон хрусталика нуждаются в нем для нормального функционирования.

Холестерин необходим для производства гормонов (кортикостероидов и половых гормонов) и желчных кислот. Он настолько важен, что синтез холестерина происходит в каждой клетке организма, которая имеет ядро. Этот путь сложен и требует более 20 химических превращений, чтобы в итоге получить 1 молекулу холестерина. Подавляющее большинство эндогенного производства холестерина (внутри организма) приходится на различные ткани нашего тела – печень синтезирует всего 10–20 % от общего суточного пула этого вещества.

Регуляция производства холестерина может быть объяснена простыми экономическими терминами. Как и в любой эффективной экономике, предложение холестерина зависит от клеточного спроса на эту молекулу. Создание холестерина de novo (производство нового – эндогенный холестерин) энергетически затратно, поэтому самый дешевый вариант для клетки – это получение готового холестерина путем поглощения его из крови. И занимаются поглощением липопротеины высокой плотности (ЛПВП), поэтому их и называют хорошим холестерином.

Поскольку слишком большое количество холестерина вредно для клетки, развились сложные механизмы, позволяющие четко регулировать его уровень с помощью механизма отрицательной обратной связи. Одним из ключевых ферментов, ограничивающим скорость биосинтеза холестерина, выступает 3-гидрокси-3-метилглутарилкофермент А (ГМГ-КоА) редуктаза, микросомальный фермент, который превращает ГМГ-КоА в мевалоновую кислоту в процессе создания холестерина – именно этот фермент служит мишенью для лекарственных препаратов, которые называют статинами.

Синтез холестерина в периферических тканях гораздо менее чувствителен к регулирующим факторам по сравнению с печенью. В то же время печень не сама решает, сколько и когда производить холестерина – она делает это «по заказу» генов и гормонов. Однако повлиять на синтез холестерина в печени могут различные диетические, гормональные и физиологические переменные.

Исследования показывают, что синтез эндогенного холестерина значительно увеличивается при ожирении и у больных с метаболическим синдромом. Ожирение, резистентность к инсулину и диабет оказывают выраженное влияние как на всасывание, так и на синтез холестерина de novo.

Единственное количественно значимое место выведения и катаболизма (распада) холестерина – это печень: примерно 600–800 мг холестерина каждый день должно транспортироваться из периферических тканей в печень для производства желчных кислот.

Желчные кислоты

В процессе переработки холестерина в гепатоците образуются две основные первичные желчные кислоты – холевая и хенодезоксихолевая. Этот процесс включает несколько стадий, и фермент холестерин-7-альфа-гидроксилаза ограничивает его скорость. Первичные желчные кислоты подвергаются дегидроксилированию бактериями в тонкой кишке с образованием вторичных желчных кислот – дезоксихолевой кислоты и литохолевой кислоты соответственно. Как первичные, так и вторичные желчные кислоты конъюгируются (связываются) печенью с аминокислотами (глицином или таурином) и становятся солями желчных кислот. Несмотря на повышенную растворимость солей желчных кислот в воде, они представляют собой амфипатические[1] молекулы. Это важное свойство позволяет им эффективно эмульгировать жиры пищи и образовывать мицеллы с продуктами переваривания жиров. Без солей желчных кислот жирорастворимые витамины (А, D, Е, К) не усваиваются. И этот процесс саморегулирующийся – соли желчных кислот ингибируют холестерин-7-альфа-гидроксилазу, уменьшая синтез желчных кислот.

Соли желчных кислоты облегчают переваривание и всасывание жиров, проходя с пищевым комком через все отделы тонкой кишки. Только около 5 % желчных кислот в конечном счете выводятся из организма со стулом. Большинство желчных кислот эффективно реабсорбируются в конечном отделе тонкой кишки (подвздошной кишке), а затем с током крови по системе воротной вены возвращаются в печень – этот процесс известен как энтерогепатическая рециркуляция желчных кислот.

Печень и сахар

Глюкоза – это универсальный источник энергии для наших клеток, но постоянно высокая ее концентрация в крови токсична для сосудов – именно это приводит к осложнениям сахарного диабета.

Инсулин кормит наши клетки глюкозой, а также сигнализирует об ее избытке, и печень помогает контролировать уровень сахара в крови, преобразуя неиспользованную глюкозу из богатых углеводами продуктов в ее полимер, гликоген, и сохраняя его в своих клетках. При необходимости гликоген преобразуется обратно в глюкозу между приемами пищи, чтобы клетки не испытывали голода – этот процесс управляется другим гормоном, глюкагоном.

Сразу после еды около 20 % углеводов откладывается в печени, а затем медленно высвобождается между приемами пищи. Нормальные запасы гликогена в гепатоцитах составляют менее 75 г (400 ккал), что составляет около 20 % от общего запаса в организме (остальное находится в скелетных мышцах).

Нарушение процесса, позволяющего накапливать гликоген в печени, при циррозе обязует такого пациента избегать голодания. В таком случае врачи разрешают есть перед сном и даже настаивают на вечернем белково-углеводном перекусе.

Накопление липидов

Избыток углеводов печень превращает в жир. Читатель, заботящийся о своем весе, будет в ужасе, узнав, что эти данные были получены от добровольцев, которые согласились подвергнуться «массивному перекармливанию углеводами» – в этом им помог рацион, состоящий из 5000 ккал/день (поставляемых в основном в виде восхитительных подсахаренных фруктовых соков). После четырех дней этой нелепой соковой диеты исследователи обнаружили, что гликоген больше не откладывается, а избыток углеводов превращается в жир, причем ежедневно его образуется до 150 г.

Сначала этот жир безвредно накапливается, заполняя небольшие липидные вакуоли в гепатоцитах. Но по мере того как процесс продолжается, он начинает менять функции печени, формируя ее ожирение – стеатоз. Накопление жира в клетках печени может быть разным – все, что меньше 5 %, считается безопасным состоянием, 5–33 % – легким, 33–66 % – умеренным, а все, что выше 66 %, – тяжелым стеатозом.

МИКРОПРЕПАРАТ ПАРЕНХИМЫ ПЕЧЕНИ, ПОЛУЧЕННЫЙ ПРИ БИОПСИИ

Слева ткань печени без патологии, справа – выраженный стеатоз. Материал предоставлен морфологом, д. м. н. Вадимом Евгеньевичем Каревым (СПб, НИИ детских инфекций)

Интересно, что в тех случаях, когда гликоген и жировые вакуоли используются для хранения избытка пищевых углеводов в печени между приемами пищи, этого нельзя сказать о самих жирах пищи. Буферизацией жирных кислот в течение пищеварения, по-видимому, занимается жировая ткань, т. е. жирные кислоты, поступающие в кровоток, включаются в адипоциты (жировые клетки), а затем высвобождаются из них по мере необходимости во время периодов голодания. Однако печень способна поглощать свободные жирные кислоты и преобразовывать их в триглицериды для хранения. Это может произойти при ряде обстоятельств – например, когда адипоциты не в состоянии играть свою роль, а избыток углеводов и жиров продолжает поступать с пищей (например, при ожирении и диабете).

Таким образом, можно сказать, что в норме печень лишь минимально накапливает жир.

Великий и ужасный билирубин

Билирубин, как потенциально токсичный компонент, требует выведения из организма, чем успешно занимается наша печень.

Что нам нужно знать о билирубине?

1. Это конечный продукт распада гемоглобина. В среднем клетка, обеспечивающая нас кислородом, то есть эритроцит, живет 120 дней, после чего разрушается макрофагами (в основном в селезенке), а костный мозг обеспечивает нас ее молодыми сменщиками. Белок глобин далее расщепляется на аминокислоты для нужд организма, а гем расщепляется на железо и биливердин, который восстанавливается до непрямого (неконъюгированного, несвязанного, или свободного) билирубина. Оставшиеся 20 % билирубина образуются в результате оборота различных гемсодержащих белков, обнаруженных в других тканях, прежде всего в печени и мышцах. Эти белки включают миоглобин, цитохромы, каталазу, пероксидазу и триптофанпирролазу.

2. Это оранжево-желтый пигмент. Именно цвет билирубина виновен в появлении желтушности слизистых оболочек и кожных покровов, когда его уровень в крови повышается (чаще всего желтизна появляется при содержании билирубина 35–50 мкмоль/л и выше). Не бывает печеночной желтухи без высокого уровня билирубина в сыворотке крови.

3. Лаборатория определяет прямой (конъюгированный) и общий билирубин, а непрямой легко вычисляется по формуле: непрямой билирубин = общий билирубин – прямой билирубин. При этом средняя норма прямого билирубина в крови составляет около 5 % от общего.

4. НЕпрямой билирубин НЕ растворим в воде, и для облегчения его транспортировки в печень через селезеночную вену он должен быть связан с белком под названием «альбумин». Далее для выведения билирубина в желчь необходимо сделать его водорастворимым. Этим занимаются гепатоциты, которые содержат фермент УДФ-глюкуронозилтрансфераза 1А1 (УГТ1A1). Этот фермент связывает (конъюгирует) билирубин с глюкуроновой кислотой, чтобы образовать водорастворимый билирубинглюкуронид (конъюгированный, связанный, или прямой, билирубин), который и секретируется в желчь.

5. УГТ1A1, по-видимому, единственный фермент, глюкуронидирующий билирубин. Действительно, мутации, которые приводят к полному подавлению активности УГТ1A1, ведут и к полному отсутствию глюкуронидов билирубина. И вот здесь кроется причина двух состояний дефектной конъюгации билирубина – синдрома Жильбера и синдрома Криглера – Найяра.