Системная реабилитология

ГЛАВА I. Методологические аспекты медицинской реабилитологии. Системный и функциональный методологический подход в медицине. Функциональные системы организма: принципы динамической организации, типовая структура и механизмы деятельности. Структуры управления в организме. Системогенез

В медико-биологических науках вопрос методологии всегда стоял довольно остро, вызывая на всем протяжении развития научной мысли многочисленные споры. Большинство ученых, определяя понятие «методология», придерживаются мнения, что методология представляет собой совокупность теоретических подходов, определяющих принципы исследования и сущность изучаемого предмета. Суть методологии состоит не только в том, чтобы ответить на вопрос: какие методы и методики используются при исследовании, но и определить, прежде всего, предмет исследования науки и принципы построения исследовательского процесса. Отсюда методология делится на две части: а) учение об исходных теоретических основах и принципах познания; б) обоснование способов и приемов исследования, опирающихся на эти основы. Если говорить о методологии в этом контексте, то неизбежно встает вопрос: каково направление и на каких принципах возможно построение методологии в медико-биологических науках. То есть, каков способ организации научной деятельности (исследований), направленный на получение новых знаний о закономерностях, взаимосвязях и механизмах жизнедеятельности биологических организмов. При определении способа познания следует исходить из природы предмета изучения.

В последние десятилетия в медико-биологических науках произошел качественный переворот в области методологии исследований живой материи. Предметный подход — традиционный исследовательский методологический прием, обусловленный методическими возможностями, на протяжения долгого времени преобладал в медико-биологической науке. Морфологические структурные исследования закономерно стали тем фундаментом, на котором были заложены основы всех медицинских дисциплин. Без первичных знаний о структуре ткани, органа, системы и организма невозможно было подойти к исследованию ее жизнедеятельности.

Появившиеся качественно новые методические возможности, углубление познаний о законах построения живой материи, а также осознание исследователями того факта, что структура и функция неразрывно связаны и взаимообусловлены, инициировали трансформацию предметного методологического подхода в новый — морфофункциональный подход. С изменением методологии научного исследования последовательно претерпевали изменения и базовые медико-биологические понятия. По-иному определялся предмет и цель исследования. В свете морфофункционального методологического подхода предметом исследования стали структурные изменения в процессе реализации той или иной функции ткани, органа, системы или организма. Морфофункциональный подход и по сей день превалирует в медицинскойс науке.

Так как интегральным объектом изучения в медико-биологических науках является живой организм, который имеет сложную многоуровневую структуру и полифункциональную модальность, то начиная с работ Л. Ф. Берталанфи, в биологии и медицине постоянно присуттсвует системный подход. Системный подход в исследовании живых организмов в последние годы принимал разные формы. Так кибернетический подход предполагает изучение биологических систем с позиций теории управления (Р. Винер). Иерархический системный подход предполагает рассмотрение биологических процессов через взаимодействие его составных частей, в развитии от простого к сложному: молекула — клетка — ткань — орган (Парин В. В., Баевский Р. М., Чернух А. М. и др.). Мультикомпонентный и мультипараметрический принцип В. А. Шидловского предполагает исследовательский подход с позиций обеспечения одной и той же функции разным набором физиологических механизмов. Таким образом, в настоящее время наиболее прогрессивным принципом построения методологии в медико-биологических науках следует считать системный подход.

Системный подход — это направление методологии научного исследования, в основе которого лежит рассмотрение сложного объекта как целостного множества элементов в совокупности отношений и связей между ними, то есть рассмотрение объекта как системы (система — совокупность элементов и связей между ними). Говоря о системном подходе, можно говорить о некотором обобщенном исследовательском подходе. При этом системный подход является не столько методом решения задач, сколько методом постановки задач. Как говорится, «правильно заданный вопрос — половина ответа». Системный подход — это исследовательский подход, при котором любая система (объект) рассматривается как совокупность взаимосвязанных элементов (компонентов), имеющая выход (цель), вход (ресурсы), связь с внешней средой и обратную связь. С точки зрения системного подхода, организм — это система, имеющая цель своего существования, целевую функцию и состоящая из менее сложных подсистем (функция — процесс, происходящий внутри системы и имеющий определённый результат). Поэтому практически все современные медико-биологические науки построены по системному принципу. Системный подход представляет собой форму приложения теории познания и диалектики к исследованию процессов в биологических организмах (процесс — динамическое изменение системы во времени). Его сущность состоит в реализации требований общей теории систем, согласно которой каждый объект в процессе его исследования должен рассматриваться как большая и сложная система и, одновременно, как элемент более общей системы. В узко методическом смысле системный подход требует применения системных (комплексных) методов к исследованию явлений и процессов в живой биологической системе, в которой выделены элементы внутренних и внешних связей.

Основные принципы системного подхода (системного анализа):

1. Целостность, позволяющая рассматривать одновременно систему как единое целое и в то же время как подсистему для вышестоящих уровней.

2. Иерархичность строения, т. е. наличие множества (по крайней мере двух) элементов, расположенных на основе подчинения элементов низшего уровня, — элементам высшего уровня. Реализация этого принципа хорошо видна на примере любой конкретной организации. Как известно, любая организация представляет собой взаимодействие двух подсистем: управляющей и управляемой. Одна подчиняется другой.

3. Структуризация, позволяющая анализировать элементы системы и их взаимосвязи в рамках конкретной организационной структуры. Как правило, процесс функционирования системы обусловлен не столько свойствами ее отдельных элементов, сколько свойствами самой структуры.

4.Множественность, позволяющая использовать множество кибернетических, экономических и математических моделей для описания отдельных элементов и системы в целом.

Но понятие «системный подход» в методологии медико-биологических исследований, неизбежно должно быть дополнено и понятием структурности (структура — устойчивая картина взаимоотношений между элементами системы), так как диалектическая взаимообусловленность структурных признаков и функционально-системных процессов в живых биологических системах хорошо известна.

Следует указать ряд аспектов, которые необходимо исследовать при реализации системно-структурного подхода в медико-биологических науках:

1.Системно-элементный — выявление элементов, составляющих данную систему.

2.Системно-структурный — выяснение внутренних связей и зависимостей между элементами данной системы, позволяющих получить представление о строении и структурной организации исследуемого объекта;

3.Системно-интеграционный — определение совокупности качественных свойств системы, обеспечивающих ее целостность и особенность;

4.Системно-функциональный — выявление функций, для выполнения которых созданы и существуют соответствующие объекты;

5.Системно-коммуникационный — выявление внешних связей данного объекта с другими, то есть его связей с окружающей средой;

6.Системно-эволюционный — выяснение условий во времени возникновения исследуемого объекта, пройденные им этапы, современное состояние, а также возможные перспективы его развития.

Кроме того, само исследование должно начинаться с отработки таких аспектов:

1.Системно-целевой — научное определение целей исследования, их взаимной увязки между собой;

2.Системно-ресурсный — выявление ресурсов, требующихся для решения той или иной проблемы;

Динамический характер процессов жизнедеятельности живых систем требовал не только системности, но и новых исследовательских принципов и методов, позволявших изучать максимально оперативно и неинвазивно механизмы формирования физиологических реакций организма. С разработкой все более совершенных методов исследования и получением все более объективных знаний о фундаментальных законах и механизмах жизнедеятельности биологических систем объектом исследования в свете новых методических возможностей становятся физиологические функции как основа биологической жизнедеятельности.

Представления о системной организации физиологических функций зародилось еще в научной школе выдающегося русского физиолога И. П. Павлова в связи с исследованием условных рефлексов. Но И. П. Павлов понимал ограниченность рефлекторной теории для комплексного понимания работы целого организма. Многие выработанные им физиологические представления (динамический стереотип, торможение условнорефлекторной деятельности и пр.) по существу явились первыми попытками формирования общего понятия системности в деятельности живых организмов. «Человек есть, конечно, система в высочайшей степени саморегулирующаяся, сама себя поддерживающая, восстанавливающая…». Но, несмотря на эти воззрения до сих пор еще используется классификация физиологических систем организма, в основу которой положен все тот же морфофункциональный, органный принцип (физиология почек, физиология печени, физиология нервной системы и т. д.). Так, например, в систему пищеварения включены в основном органы желудочно-кишечного тракта. Однако известно, что в обеспечении функции питания в широком смысле принимают участие ткани и органы, входящие по этой классификации в другие физиологические системы. Например, сердечно-сосудистая система осуществляет транспорт питательных веществ, а нервная и эндокринные системы — управление процессами пищеварения.

Нацеленность на изучение взаимосвязи тонких механизмов жизнедеятельности организма инициировало необходимость дальнейшей трансформации методологического исследовательского подхода. Традиционный системный, но морфофункциональный подход в медико-биологической науке не позволял комплексно моделировать процесс организации функционирования живых систем и использовать полученные знания в практической плоскости. Клинической практикой было доказано, что эффективность терапии во многом определяется сроками ее начала: чем раньше начнешь, тем быстрее и легче вылечишь. Современные функциональные методы позволяли исследовать реализацию той или иной функции органа или системы с сохранением их морфофункциональной целостности, что являлось более объективным отражением жизни биологического организма. Это, в свою очередь, требовало понимания интегральных механизмов формирования физиологических функций и их нарушений на самом раннем этапе развития болезни. Все выше приведенные обстоятельства вызывали необходимость использования уже иного методологического инструментария. Первым, кто применил понятие «интеграция» к функциям в частности нервной системы, был Ч. Шеррингтон. Русская физиологическая школа И. М. Сеченова внесла не менее существенный вклад в развитие представлений об интегративной деятельности нервной системы. Самым же знаменательным в исследованиях русских физиологов явилось распространение идеи интеграции на функции высших отделов ЦНС, определяющих, в частности, поведение живых существ. Принципиально новый, революционный шаг в развитии представлений об интегративной деятельности физиологических систем и мозга сделал А. А. Ухтомский своим выдающимся учением о доминанте. На основе разработки базисных понятий постепенно складывалось представление о динамической системе организации деятельности живого организма, которая была «отлажена» живыми системами в течение миллионов лет эволюционного развития.

Были сформулированы базирующиеся на информационном взаимодействииобщие принципы построения целостного организма:

1. Принцип корреляции — согласованное функционирование и взаимодействие в целостном организме при реализации физиологических процессов его отдельных структурных элементов, с сохранением при этом присущей каждому из них только его функции. Примером коррелятивных связей может быть согласованная работа сердца и легких, печени и поджелудочной железы.

2. Принцип регуляции — организация взаимодействия элементов в организме на основе целенаправленного подчинения одной структуры другой с целью согласованного действия в интересах целого организма. Регуляция осуществляется нервным, гуморальным и нейрогуморальным способами. Нервная регуляция осуществляется с помощью нервной системы, как правило быстро. Гуморальная регуляция реализуется за счет веществ, циркулирующих в жидких средах организ-

ма — крови, лимфе, цереброспинальной, межклеточной и клеточной жидкостях, как правило относительно медленно. К факторам гуморальной регуляции относят олигопептиды, гормоны, медиаторы и другие биологически активные вещества. В целостном организме гуморальная и нервная регуляция осуществляются в форме нейрогуморальной регуляции. Например, первичное действие гуморальных факторов на нервные центры трансформируется во вторичное распространение управляющего сигнала по нервным путям на периферические структуры. На одну и ту же ткань распространяются одновременно и нервные, и гуморальные регулирующие влияния, из которых первые реализуются быстро и действуют кратковременно, в то время как гуморальные осуществляются позднее, но более продолжительно.

3. Принцип рефлекторности — в основу организации физиологической функции в качестве элементарной единицы положен рефлекс. Рефлекс — отраженная ответная реакция организма на различные воздействия, осуществляемая посредством нервной системы. Фактором, инициирующим любой рефлекторный ответ, является стимул, который может действовать на организм как извне, так и из его внутренней среды. Структурно-функциональной основой рефлекса любой сложности является рефлекторная дуга, которая включает следующие компоненты: рецептор, афферентные (чувствительные) нервные пути от рецептора к нервному центру, нервный центр (нейрон), эфферентный (эффекторные) нервные пути от нервного центра к эффектору и эффектор. Возбуждение по рефлекторной дуге распространяется поступательно от рецепторов к эффекторам. В качестве эффекторов выступают мышечная, секреторная, нервная и другие виды тканей, со своими специфическими ответами. Рефлекс проявляется только при целостности всех составляющих компонентов рефлекторной дуги. Рефлекторные реакции последовательно развертываются в причинно-следственных отношениях от действующих на рецепторы стимулов до ответной реакции организма. Ряд рефлексов характеризуются постоянством (спинальные), а рефлексы головного мозга, особенно условные, обладают выраженной пластичностью. В настоящее время структурная основа рефлекса часто рассматривается как кольцевая организация, в которой эффекторы постоянно сигнализируют в соответствующие центры об изменениях своего состояния под действием тех или иных раздражителей.

4. Принцип саморегуляции — форма взаимодействия структурно-функциональных элементов в организме, при которой отклонение параметров той или иной функции от уровня, обеспечивающего нормальную жизнедеятельность, например оптимальный клеточный метаболизм, является причиной возникновения регулирующего сигнала. Этот принцип проистекает из представления о постоянстве внутренней среды организма (гомеостазис).

5. Принцип самоорганизации — взаимодействие структурно-функциональных элементов в организме, при котором периодически возникающие потребности инициируют периодически их специфическую организацию и последовательное их взаимодействие в процессе удовлетворения этих потребностей. Эти организации при достижении полезного результата фиксируются в виде тех или иных относительно устойчивых структурно-функциональных конгломератов, которые позволяют предвидеть результат, что дает возможность оптимально организовать наиболее успешное удовлетворение жизненно важных потребностей. Эти морфофункциональные системы саморегуляции в организме стали называть функциональными системами.

Одним из вариантов системного подхода в оценке физиологических функций организма явилась теория функциональных систем, разработанная П. К. Анохиным. Более полувека назад выдающимся русским ученым П. К. Анохиным (1935 год) для понимания фундаментальных законов жизни биологических организмов была предложена теория функциональных систем. Возникнув на основе учения И. П. Павлова об условных рефлексах, теория функциональных систем явилась его творческим развитием. Многие функции живых организмов, отнесенные в классической физиологии к рефлексам, можно рассматривать как функциональные системы. Например, рефлекс растяжения скелетных мышц есть система регуляции длины мышцы, поскольку при всяком растяжении мышцы и, следовательно, изменении ее длины данный рефлекс противодействует возникшему нарушению гомеостаза, вызывая сокращение мышцы. Точно так же барорецепторный рефлекс может рассматриваться как компонент процесса регуляции системного артериального давления. Проявление рефлекса Генри-Гауэра есть регуляция объема воды в организме. Кожные вазомоторные рефлексы, возникающие в ответ на изменения температуры кожи, служат частью системы температурной регуляции. Когда регулируемый физиологический параметр изменяется, рефлекс возвращает его к нормальному значению, а выработка условного рефлекса есть, по существу, процесс организации (или модификации) новой функциональной системы.

Таким образом, функциональная система в отличие от рефлекторной дуги имеет замкнутую циклическую и динамическую организацию и базируется на совокупности рефлексов. Результат действия функциональной системы выступает как системообразующий ее фактор. Полезным, адаптивным для организма результатом является, в первую очередь, наиболее эффективное обеспечение различных сторон его жизнедеятельности при сохранении гомеостаза, максимально возможное удовлетворение различных его биологических и социальных потребностей. Если рефлекторная теория позволяла изучать отраженные (рефлекторные) реакции организма в процессе его жизнедеятельности, то теория функциональных систем позволяет уже изучать механизмы саморегуляции и самоорганизации его физиологических функций. Теория функциональных систем по существу явилась творческим продолжением и развитием рефлекторной теории. Она позволила обосновать в медико-биологических науках и, в первую очередь, в физиологии новый методологический подход — системный функционально-структурный (функционально-морфологический) подход, который позволил перейти от традиционного описательного изучения физиологических реакций живого организма на разнообразные стимулы к изучению их внутренней сущности: механизмов формирования и их реализации, к пониманию фундаментальных биологических явлений. Он позволял по-иному взглянуть на уже известные, но не всегда понятные до конца феномены, а также открывал не только новые горизонты научных исследований, но и позволял изменить принципы практического использования полученных знаний. Сегодня теория функциональных систем является приоритетной в области физиологической кибернетики. Теория функциональных систем позволяет универсально описать все многообразие самоорганизующихся и саморегулирующихся физиологических механизмов организма в постоянном и динамическом его взаимодействии с внешней средой. Теория функциональных систем позволяет понять, каким образом организм с помощью одних и тех же механизмов саморегуляции обеспечивает протекание в оптимальных рамках всех процессов его жизнедеятельности в меняющихся условиях внешней среды. Не менее значим системный, функциональный подход для понимания принципов социального и профессионального взаимодействия индивида и общества.

Исходя из всего вышесказанного совершенно понятно, что в основу методологии медицинской реабилитологии следует также положить системный подход реализуемый через теорию функциональных систем П. К. Анохина. Именно эта методология позволяет по-иному взглянуть на уже известные, но не всегда понятные до конца биологические феномены, а также дает возможность изменить принципы практического использования полученных знаний.

Итак, функциональная система — динамическое, центрально-периферическое интегративное построение, избирательно включающее в свою деятельность на основе саморегуляции различные по своей природе центральные и периферические структуры (ЦНС, органы и ткани), которые взаимосодействуют» друг другу для достижения полезных для организма результатов.

В функциональных системах различного назначения и уровня просматривается однотипный принцип организации, получивший название «изоморфизм» — функциональная система любого уровня организации имеет принципиально однотипную структуру и включает в себя следующие общие и универсальные для разных систем периферические и центральные механизмы.

1. «Полезный приспособительный результат» — ведущий фактор образования функциональной системы и показатель ее деятельности, которая направлена на обеспечение эффективной жизнедеятельности организма в биологическом и социальном плане. В качестве полезных для организма приспособительных результатов, необходимых для успешного выживания и обеспечивающих адаптивный эффект могут выступать: а) результаты метаболических реакций в тканях в виде оптимального контрольного биологического параметра организма; б) изменение гомеостатических показателей внутренней среды организма (уровень кровяного давления, концентрация газов, количество форменных элементов крови, температура, осмотическое давление и т. д.). В качестве полезного приспособительного результата могут выступать результаты поведенческой деятельности, удовлетворяющие ведущие биологические и социальные потребности организма (питание, дыхание, размножение, самосохранение, социальное положение, профессиональные навыки и т. д.). Полезным приспособительным результатом могут также являться результаты обобщенной групповой деятельности животных, а также психической и социальной деятельности человека. Многообразие полезных для организма приспособительных результатов указывает на то, что число функциональных систем организма, обеспечивающих различные аспекты жизнедеятельности организма, чрезвычайно велико.

2. «Рецепторы результата» — сенсорные анализаторы результата (проприорецепторы, висцерорецепторы, зрительно-слуховые и т. д.), отслеживающие какой-либо физиологический параметр.

3. «Обратная афферентация» — информационные, нервные и гуморальные механизмы передачи информации от периферических рецепторов результата в центральные аналитические структуры функциональной системы,

4. «Исполнительные структуры» — соматовегетативные, нейроэндокринные структуры (клетки, ткани и органы).

5. «Центральная архитектоника» — избирательное объединение нейроэндокринных структур разного уровня. Если понятия «рецептор результата», «обратная афферентация» и «исполнительные структуры» достаточно знакомы и понятны в традиционном морфологическом смысле, то термин «центральная архитектоника» требует особого пояснения.

Все элементы «центральной архитектоники» являются структурами систем управления и регуляции в общепринятом морфофункциональном смысле. Все системы регуляции можно разделить на: информационную, гуморальную и нервную систему управления.

1. Информационная система представляет собой гипотетическую совокупность энергетических каналов и меридианов, описанную восточной (тибетской) медициной, посредством которой осуществляется информационная регуляция, то есть передача сигналов кодированной информации (по-видимому электромагнитной природы), которая может быть использована клеткой, тканью, органом или какой-либо системой как побудительный мотив для реагирования. Это позволяет с определенной долей допущения рассматривать информацию как регуляторный стимул, как первичный элемент системы управления. Отличительной особенностью такой регулирующей системы является отсутствие какого-либо императива (обязательности исполнения). Полученная извне информация может быть воспринята живой системой как руководство к действию, или может быть, в силу каких-то внутренних причин, и проигнорирована. Но несмотря на то, что информационная система регуляции в живых системах, вероятно, филогенетически самая древняя и давно используется в восточной (тибетской) медицине, западной медико-биологической наукой она еще не достаточно хорошо изучена и используется лишь в практике рефлексотерапии.

2.Гуморальная система регуляции является филогенетически более молодой, чем предыдущая. Информационным носителем в ней является молекула химического вещества различной природы. Передача информации происходит за счет структурного взаимодействия информационной молекулы и специфического клеточного рецептора. Гуморальная система представляет собой систему специализированных клеток и состоит из:

А) центральной части, которая представлена эндокринными железами — специальными органами, синтезирующими гормоны — информационные молекулы, достигающие клеток-мишеней посредством крови;

Б) периферической тканевой (паракринной) системы, которая представлена клетками ткани (APUD-система), синтезирующими тканевые биологически активные вещества, достигающие клеток мишеней посредством диффузии через межклеточные пространства. Гуморальная регуляция осуществляется гораздо медленнее, чем другие ее виды. Кроме того, гуморальная регуляция не предполагает непосредственную оценку эффекта регулирования ввиду отсутствия в большей ее части полноценной обратной связи. Адаптация сигнала управления к эффекту регулирования возможна лишь косвенным способом: чем больше концентрация в крови не провзаимодействовавших с клетками-мишенями информационных молекул, тем меньшее количество их в дальнейшем синтезируется (отрицательная обратная связь). Но в отличие от информационной регуляции, гуморальная система предполагает безусловное реагирование со стороны клетки-мишени на регуляторный стимул.

3.Нервная система — это совокупность нервных клеток (нейронов) и их отростков, представленная связанными друг с другом образованиями (ядра, ганглии, нервные центры), обеспечивающими восприятие, обработку, передачу, хранение и воспроизведение информации с целью адекватного взаимодействия организма с изменяющейся окружающей средой, организации оптимального функционирования органов, систем и организма в целом. В основе строения НС лежит рефлекторный принцип и рефлекторная дуга. Нервная система регуляции является самой филогенетически молодой. Электрическая передача регулирующего сигнала и рецепторное восприятие позволяет организму немедленно реагировать на изменение факторов окружающей среды или на изменение своего внутреннего состояния. При этом нервная регуляция точно так же, как и гуморальная, предполагает безусловное реагирование со стороны клетки-мишени на регуляторный стимул. Но в отличие от гуморальной системы нервная регуляция позволяет оценить эффект регуляторного усилия (рефлекторное кольцо).

Традиционно по анатомо-морфологическому признаку нервную систему подразделяют на:

1. Центральную нервную систему (ЦНС), которая представлена головным и спинным мозгом:

А) головной мозг — регулирует взаимоотношения организма с окружающей средой, регулирует функции и управляет поведенческими реакциями;

Б) спинной мозг — реализует соматические и вегетативные рефлексы.

2. Периферическую (соматовегетативную) нервную систему — представлена нейроган-глионарными образованиями, лежащими за пределами ЦНС.

По морфофункциональному принципу НС условно подразделяют на соматическую и вегетативную нервные системы.

1. Соматичекая нервная система — понятие, введенное для определения системы восприятия внешних раздражителей и организации двигательных реакций, осуществляемых скелетной мускулатурой. Нервные образования соматической нервной системы в виде чувствительных и эффекторных нейронов лежат в различных отделах ЦНС (головной и спинной мозг). Соматическая нервная система имеет ярко выраженное сегментарное строение (сегмент — участок тела в поперечном сечении, иннервируемый каждой парой спинномозговых корешков). Нейромедиатором (передатчиком нервного сигнала) в соматической системе служит ацетилхолин.

2. Вегетативная нервная система (ВНС) — иннервирует гладкую мускулатуру, соединительные ткани внутренних органов, кровеносных и лимфатических сосудов, кожу, и железы внутренней секреции. Регулирует вегетативные функции внутренних органов: кровоснабжение и трофику всех тканей организма. ВНС регулирует процессы адаптации и функциональных переходов (работа—покой) тканей организма. Вегетативная нервная система иногда определяется как автономная нервная система, так как ее деятельность в слабой степени поддается произвольному контролю. ВНС имеет двухнейронный принцип строения. По сравнению с соматической нервной системой ВНС имеет меньшую возбудимость, скорость проведения возбуждения, более длительный потенциал действия и временную и пространственную суммацию возбуждения. Выделение ВНС условно, так в системных реакциях организма вегетативные функции тесно переплетены с соматическими. Вегетативная нервная система имеет менее выраженное сегментарное строение. ВНС состоит из центральных и периферических частей. Нейроны ВНС образуют вегетативные центры, располагающиеся в ЦНС на спинальном, бульбарном и мезэнцефалическом уровне, в гипоталамусе, мозжечке, ретикулярной формации и коре больших полушарий. Центры ВНС находятся в постоянном тоническом напряжении, за счет афферентных влияний со стороны соматической и периферических отделов самой ВНС. В вегетативной нервной системе различают три отдела: симпатический, парасимпатический и метасимпатический отдел.

А) симпатический отдел. Первые нейроны расположены преимущественно в заднем гипоталамусе, в среднем и продолговатом мозге, а также в передних рогах грудных и поясничных сегментов спинного мозга. Аксоны нейронов покрыты миелиновой оболочкой и проводят медленные возбуждения. Они контактируют с нейронами второго порядка, расположенными в ганглиях, которые в виде двух цепочек («паравертебрально») идут вдоль позвоночника (симпатический ствол). Часть нервных волокон идет через эти ганглии не прерываясь и заканчиваются в ганглиях, лежащих дальше от позвоночного столба («превертебрально»), но достаточно удаленно от иннервируемых тканей. Ганглии за счет нервных соединений широко между собой анастомозируют. Длинные аксоны ганглионарных нейронов не имеют миелиновой оболочки и представлены быстропроводящими волокнами. Они иннервируют диффузно все внутренние органы и ткани организма. Нейромедиатором в симпатической системе служат ацетилхолин и норадреналин. Основные симпатические эффекты связаны преимущественно с усилением катаболических реакций организма и активацией функциональных систем: увеличение частоты и силы сердечных сокращений, повышение артериального давления, расширение бронхов, зрачков (но торможение моторики ЖКТ), усиление метаболизма, повышение температуры тела

Б) парасимпатический отдел. Первые нейроны расположены преимущественно в передних отделах гипоталамуса, среднем и продолговатом мозге, а также в крестцовых сегментах спинного мозга. Нейроны второго порядка расположены в ганглиях рядом с глазным яблоком, слюнными железами, а также рядом или на поверхности внутренних органов грудной и брюшной полости, таза и наружных половых органов. Короткие аксоны ганглионарных нейронов не имеют миелиновой оболочки и представлены быстропроводящими волокнами. Они ограниченно иннервируют ткани внутренних органов за счет ограниченного анастомозирования на уровне периферических ганглиев. Кроме того, парасимпатическая иннервация не представлена в надпочечниках, мышцах и сосудах. Нейромедиатором в парасимпатическом отделе является ацетилхолин. Парасимпатическая стимуляция оказывает тормозное действие на функции организма. Ослабление работы внутренних органов проявляется в уменьшении частоты и силы сердечных сокращений, снижении артериального давления, объема легочной вентиляции и температуры тела, снижении возбудимости нервных структур, уменьшении метаболизма, и температуры тела. При этом усиливается моторика ЖКТ.

В) метасимпатический отдел — комплекс микроганглиев, расположенных в тканях стенок органов (интрамурально). По своей структурной организации биохимии и функциональным свойствам они подобны ядерным образованиям в ЦНС. Метасимпатический отдел взаимосвязан с другими отделами ВНС, а также с ЦНС. В то же время ее центры в большей степени чем другие отделы ВНС обладают автономией и полноценными независимыми рефлекторными контурами, регулирующими эффекторные системы органа. Метасимпатическим микроганглионарным образованиям присуще определенное свойство «автоматии» — способности ритмически генерировать регуляторные импульсы с определенной частотой и амплитудой без инициации извне. Метасимпатический отдел содержит, кроме холинэргических и адренергических нервных элементов, серотонин-, пурин- и пептидергические. Нейромедиатором в метасимпатическом отделе является ацетилхолин, норадреналин, АТФ, АДФ, аднозин, ВИП.

Возвращаясь к рассмотрению понятия «центральная архитектоника», следует повторить, что в это условное объединение избирательно вовлекаются спинальные и подкорковые аппараты, отдельные зоны коры головного мозга, включая отдельные на нервных клетках синапсы и рецепторы приведенных выше систем управления.

Следует сказать, что в функциональных системах разного уровня можно увидеть определенные различия в организации деятельности «центральной архитектоники» и процессов саморегуляции. Так, в большинстве функциональных систем гомеостатического уровня «центральная архитектоника» представлена только внутренними механизмами генетически детерминированными механизмами саморегуляции. Полезные приспособительные для организма механизмы результаты деятельности этих функциональных систем обеспечиваются в основном вегетативными, не контролируемыми произвольно механизмами. Центральная архитектоника этих систем, как правило, представлена на стволовом или лимбическом уровнях. К подобным системам можно отнести функциональные системы, определяющие оптимальные для метаболизма уровни массы крови, форменных элементов, уровня рН, кровяного давления.

Другие функциональные системы гомеостатического уровня имеют внешнее звено саморегуляции (взаимодействие с внешней средой), например функциональная система дыхания — произвольная регуляция частоты дыхания.

Третью разновидность функциональных систем гомеостатического уровня представляют системы с активным внешним звеном саморегуляции: целенаправленное поведение животных во внешней среде, например активный поиск укрытия при перегреве или активный поиск пищи при голоде. Центральная архитектоника этих функциональных систем непременно включает в себя структуры и коркового уровня. В функциональных системах группового уровня роль центральной архитектоники выполняют, как правило, лидирующие особи. В функциональных системах популяционного и социального уровней полезный приспособительный результат непосредственно с метаболическими потребностями не связан, хотя может косвенно их обеспечивать. Примером такой системы может служить система, направленная в своей деятельности на получение и усвоение новых знаний.

Рассмотрим основные принципы организации функциональной системы.

1. Принцип избирательности.

Избирательное вовлечение (мобилизация) предполагаемым результатом деятельности в функциональную систему тех или иных органов и тканей является основным принципом организации функциональных систем. Для обеспечения своего, запрограммированного полезного приспособительного результата в нее избирательно объединяются тканевые элементы различного уровня, принадлежащие к различным анатомическим образованиям. Для обеспечения, например, процесса внешнего дыхания организма в функциональную систему избирательно объединяются элементы разных структурно-функциональных уровней и систем, необходимые для реализации данной функции: отдельные ткани различных органов, механизмы нервной и гуморальной регуляции. Например, наряду с легкими в функциональную систему дыхания входят структуры и органы сердечно-сосудистой, эндокринной и нервной системы. С точки зрения теории функциональных систем сердечно-сосудистая, нервная, мышечная и т. д. системы являются системами лишь в традиционном анатомо-морфологическом, а не в физиологическом смысле. Отбор и последующее объединение узловых механизмов в функциональную систему проводится методом последовательного подбора и определяется необходимостью того или иного элемента для получения положительного приспособительного результата.

2. Принцип взаимозаменяемости .

Для достижения разнообразных приспособительных результатов в разные функциональные системы могут включаться одни и те же органы и ткани. Так, работа почек кроме выделительной функции, может обеспечивать оптимальные уровни рН крови, осмотического давления и температуры тела. Такой функциональный подход к пониманию организационных принципов жизнедеятельности биологических систем позволил включать в разные функциональные системы реализации жизненных функций одни и те же органы и ткани, что в конечном итоге более достоверно отражало их биологическую полифункциональность.

3. Принцип «взаимосодействия».

Включение отдельных органов и тканей в функциональную систему всегда происходит таким образом, что каждый вовлекаемый в функциональную систему элемент не просто пассивно включается в нее, но, взаимодействуя с другим элементом системы, активно способствует их максимальной реализации по достижению полезного приспособительного результата. Например, в функциональной системе дыхания увеличение легочного регионарного кровотока инициирует повышение уровня вентиляции этого сегмента легочной ткани.

4. Принцип взаимокомпенсации .

Внутри каждой функциональной системы имеется возможность чрезвычайной взаимокомпенсации эффекторных механизмов. При выходе из строя одного или нескольких исполнительных компонентов функциональной системы обеспечение ее конечного приспособительного результата может быть осуществлено другими входящими в нее структурами. Например, при уменьшении функциональной потенции почек в функциональной системе выделения увеличивается выведение шлаков через кожу, кишечник и легкие.

5. Голографический принцип.

Каждый включенный в деятельность функциональной системы элемент в своих функциональных свойствах отражает деятельность всей системы в целом и особенно предполагаемое состояние ее конечного полезного приспособительного результата. По аналогии с физической голографией в функциональной системе сигнал о потребности рассматривается в качестве опорной, а сигнал о ее удовлетворении — предметной волны. Интерференция (суммация) этих волн происходит на импровизированных экранах: мембранах клеток, молекулах ДНК и РНК и др. Имеются многочисленные примеры, свидетельствующие о том, что в ритме деятельности любого органа (сердце, желудок, легкие и т. д.) отражается его включение в деятельность различных функциональных систем. Например, избирательное запредельное торможение в конечном итоге приводит к тотальному снижению уровня возбудимости всех нейроэндокринных регуляторных структур.

6. Принцип саморегуляции.

Динамическая организация функциональной системы инициируется отклонением гомеостатического показателя, например метаболизма или результата деятельности той или иной функциональной системы от уровня, обеспечивающего нормальную жизнедеятельность и максимальную адаптацию организма к среде обитания. Именно это является стимулом к активации той или иной функциональной системы, реализация которой возвращает этот параметр к исходному или оптимальному уровню (саморегуляция). Например, уменьшение общего объема крови стимулирует многокомпонентную систему задержки жидкости и мобилизации депонированных запасов. В деятельности каждой функциональной системы проявляется следующая закономерность: общая сумма механизмов, возвращающих отклоненный показатель к исходному уровню, всегда превышает сумму отклоняющих этот параметр механизмов. Иными словами, в здоровом организме у каждой функциональной системы имеется определенный «запас прочности». Так, например, в функциональной системе, определяющей оптимальный уровень кровяного давления, общая сумма депрессорных механизмов с избытком превышает сумму «прессорных» механизмов. Интенсивность процесса реализации той или иной функциональной системы определяется важностью регулируемого ей процесса: чем он более важен для жизнедеятельности организма, тем активнее и быстрее работает функциональная система (ФС).

На основе приведенных принципов регуляции ФС ей можно дать следующее определение: ФС — это способ саморегулирующейся, динамической и избирательной организации разных структур организма (ЦНС, эндокринная система, периферические органы и ткани), на основе нервной и гуморальной регуляции для достижения полезного для клетки, ткани, органа, системы и организма в целом приспособительного результата.

Все ФС обладают рядом общих свойств:

— ФС могут избирательно объединять элементы различных структурно-функциональных уровней, которые порой принадлежат к различным анатомическим образованиям. Например, ФС движения включает в себя костно-суставной и мышечный аппарат, нейроэндокринную регуляцию.

— Разные ФС могут использовать одни и те же морфофункциональные структуры, например ФС питания и очищения включают в себя органы желудочно-кишечного тракта.

— Внутри каждой ФС имеется возможность чрезвычайной взаимозаменяемости эффекторных механизмов. При повреждении одного или нескольких исполнительных компонентов ФС обеспечение ее конечного приспособительного результата может быть осуществлено другими входящими в нее звеньями. Так, например, после удаления одного легкого нагрузка в функциональной системе обеспечения дыхания организма ложится не столько на оставшееся второе легкое, сколько на сердце и систему оксигенации крови.

— Каждая ФС стремится к минимизации своей организационной структуры. Иначе говоря, в ее состав избирательно включаются только необходимые ткани и органы, иногда их части, приобретая под влиянием данной ФС разные функциональные и даже метаболические свойства. На этом свойстве, например, базируется феномен тренировки: достижение необходимого результата минимальным количеством структур и восстановление моторной функции в постинсультном периоде.

В целостном организме взаимодействие различных ФС (в том числе и саногенетических) строится на основе принципов иерархии, мультипараметрического и последовательного их взаимодействия, а также с учетом последовательности и различии сроков формирования ФС.

В целом организме взаимодействие и сопряженная деятельность различных ФС строится на основе также нескольких принципов:

1. Принцип иерархии функциональных систем .

Иерархический принцип состоит в том, что в каждый данный момент времени деятельность организма определяет доминирующая в плане выживаемости или адаптации к внешней среде функциональная система. Доминирование какой-либо ФС определяется биологической, а для человека еще и социальной значимостью. После реализации ФС и получения приоритетного приспособительного результата, реализуется следующая по значимости (важности) ФС. Динамическая смена доминирующей ФС непрерывно осуществляется во время всей жизни организма в непрерывном его взаимодействии с окружающей средой. Иерархия ФС, прежде всего, включает иерархическое взаимодействие результатов их деятельности: результат одной ФС входит в качестве компонента в результат другой.

Взаимодействие отдельных функциональных систем в целом организме и в популяции организуется нейрофизиологическим механизмом «текущего доминирования» — в каждый данный момент времени деятельность организма определяет та или иная функциональная система, обеспечивающая удовлетворение потребности, главной на данный момент для выживания и максимальной адаптации к внешней среде. Механизм формирования доминанты был открыт А. А. Ухтомским. По отношению к каждой доминирующей функциональной системе все другие функциональные системы в соответствии с их биологической и социальной значимостью выстраиваются в определенную очередность их реализации (иерархию), начиная с молекулярного и заканчивая организменным и социально-общественным уровнем организации функциональных систем. После удовлетворения доминирующей потребности деятельность организма направляет следующая по значимости социальная или биологическая потребность, которая и формирует следующую функциональную систему. Смена доминирующей системы происходит постоянно в процессе жизнедеятельности. Причем иерархическая очередность может меняться в зависимости от условий среды или даже возраста индивида. Например, угроза жизни моментально гасит поведенческую пищевую реакцию, а с возрастом постепенно угасает инстинкт продолжения рода. Из принципа иерархии функциональных систем последовательно вытекает следующий принцип.

2. Принцип последовательного взаимодействия функциональных систем .

В нормальном организме функциональные системы последовательно взаимодействуют друг с другом, образуя непрерывную цепь функциональной деятельности, когда реализация одной системы последовательно сменяется реализацией следующей функциональной системы. Последовательная цепь реализаций различных функциональных систем специальными центрами нервной системы программируется и включается по опережающему механизму: каждый результат деятельности реализованной функциональной системы на основе обратной связи нервной и гуморальной сигнализации оценивается соответствующими центрами управления, после чего и происходит смена реализации другой функциональной системы. Последовательная реализация функциональных систем гомеостатического ряда жестко генетически предопределена и запрограммирована. Например, последовательная смена реализации определенных функциональных систем наблюдается в динамике процессов дыхания, выделения, кровообращения и т. д.

3.Принцип системного квантования процессов жизнедеятельности.

Это еще один принцип динамической организации функциональных систем в организме. Все процессы жизнедеятельности, оставаясь едиными и непрерывными, последовательно расчленяются (квантуются) деятельностью функциональных систем на дискретные элементы, каждый из которых начинается с потребности (мотивации) и заканчивается ее удовлетворением (достижение полезного для организма запрограммированного приспособительного результата). Например, в сложной функции организации движения последовательно квантуется сгибание и разгибание конечности.

4.Принцип мультипараметрического взаимодействия функциональных систем .

Для большинства функциональных систем характерно многосвязное взаимодействие: отклонение от оптимального уровня того или иного параметра инициирует реализацию сразу нескольких функциональных систем, а это приводит к сопряженному изменению иных параметров. Этот принцип взаимодействия характерен практически для всех функциональных систем гомеостатического уровня. Именно он объединяет все их единую обобщенную функциональную систему гомеостаза. Например, при изменении рН крови согласованно могут измениться показатели осмотического, онкотического и даже гидростатического давления крови.

5. Принцип многосвязного регулирования функциональных систем .

Этот принцип означает, что саморегуляция (настройка параметров реализации) каждой функциональной системы происходит с учетом интегрального организменного полезного приспособительного результата. Взаимодействие различных функциональных систем организовано таким образом, что их совместная (синергичная) деятельность программируется на окончательный результат в интересах всего организма. Например, поддержание теплового гомеостаза обеспечивается целым блоком разнонаправленных функциональных систем (теплопродукция — теплоотдача).

Все выше приведенные принципы организации динамического взаимодействия функциональных систем базируются на избирательном созревании функциональных систем их отдельных звеньев в процессе пре- и постнатального онтогенеза. Функциональные системы формируются самим ходом процессов жизнедеятельности на протяжении всей индивидуальной жизни живых организмов, которые определяют последовательное формирование, становление, взаимодействие и последующую деструкцию тех или иных функциональных систем. Процесс последовательного и избирательного формирования функциональных систем в организме в пре- и постнатальном онтогенезе получил название «системогенез». Функциональные системы формируются не одновременно. Одни функциональные системы, особенно метаболического и гомеостатического уровня, генетически детерминированы; другие — складываются по мере формирования и удовлетворения метаболических и, в первую очередь, поведенческих потребностей.

Системогенез функциональных систем идет одновременно в трех направлениях (векторах), в чем проявляется общий материалистический принцип трехмерности любого развития. Горизонтальный вектор развития предполагает организацию функциональной системы в пределах одного структурного организационного уровня. Так последовательная молекулярная трансформация привела к организации такой функциональной системы, как клетка. Дальнейшая системная организация разнородных клеток привела к формированию следующей более широкой, но в то же время уже и вертикально интегрированной такой функциональной системы, как ткань. Здесь следует сказать, что речь идет не о морфологическом определении ткани как совокупности однородных клеток, а о функциональной системе, которая известна как структурно-функциональный элемент органа, включающий в себя межклеточное пространство, рецептор, сосуд, паренхиматозные, стромальные (соединительнотканный «скелет» ткани), гуморальные, иммунные и другие клетки. При последующем развитии процесса структурной и функциональной организации по двум (горизонтальный и вертикальный) векторам формируются функциональные системы более широкого свойства и более высокого иерархического уровня: орган — совокупность тканей с различными функциями, и физиологическая система — совокупность органов с различными функциями. Дальнейшая структурная и функциональная организация приводит к формированию организменных (совокупность физиологических систем) функциональных систем.

Третьим вектором развития функциональной системы является вектор времени. Функциональные системы, обеспечивающие основные физиологические потребности, постепенно вызревали в процессе филогенеза живых организмов, что собственно и составляет суть процесса эволюции. Эти системы уже в основном сформированы к моменту рождения (гомеостатические системы). Процесс дальнейшей структурной и функциональной организации организма во многом генетически запрограммирован и активируется в начале онтогенеза. По сути, онтогенез и есть формирование в процессе жизни отдельного индивидуума набора функциональных систем. Ряд функциональных систем проходит свое становление в период раннего детства (ходьба, речь, эмоции). Функциональные системы психического и особенно поведенческого уровня, как правило, складываются по мере развития организма и формирования у него субъективных специальных потребностей. В значительной степени они формируются в процессе индивидуального обучения и накопления жизненного опыта, например, социальные и профессиональные функции.

Совокупность сложных, многоступенчатых и многокомпонентных ФС жизнеобеспечения и жизнедеятельности может состоять из разных подсистем. Число ФС организма, обеспечивающих различные аспекты жизни организма, чрезвычайно велико. Но, исходя из целей функционального реабилитологического подхода и способа дальнейшего практического использования, видится целесообразным предложить следующую классификацию функциональных систем организма.

Основные комплексные, многоуровневые функциональные системы можно условно подразделить на системы:

а) метаболизма (обмен белков, жиров, углеводов, витаминов и микроэлементов, воды и т. д);

б) гомеостаза (поддержание основных биологических констант: Росм., Рн, АД и т. д.)

в) регуляции физиологических функций жизнедеятельности (дыхание, питание, очищение, репродукция, организация внутренней среды, движения и сенсорно-коммуникативных связей)

г) социально-профессиональные (производственная, общественная, деятельность человека).

С точки зрения приоритетности для жизнедеятельности организма все приспособительные результаты реализации ФС можно разделить на четыре группы:

— Поддержание гомеостаза и обеспечение метаболических процессов.

— Поведенческие реакции, направленные на удовлетворение основных биологических потребностей организма (пищевые, половые и т. д.).

— Поведенческие приспособительные реакции, направленные на удовлетворение основных групповых потребностей (социальное взаимодействие).

— Поведенческие приспособительные реакции, удовлетворяющие духовные потребности (профессиональные, творческие и т. д.).

Совокупная деятельность ФС определяет сложные процессы адаптации организма к изменяющейся среде обитания. Часть ФС, обеспечивающая поддержание гомеостаза и базовой жизнедеятельности, формируется в процессе пренатального онтогенеза и функционирует постоянно в течение всей жизни. Другие ФС создаются для выполнения периодических задач и формируются в процессе развития и обучения организма, а часть ФС создается для выполнения одномоментной, сиюминутной задачи. После получения запланированного результата ФС может быть ликвидированна. «Долгожительство» ФС определяется ее необходимостью.

Принципиальный механизм реализации функциональной системы можно представить следующим образом.

1. Стадия результативной рецепции .

Этот начальный этап осуществляется сенсорными анализаторами-рецепторами (механо-, термо-, хемо-, проприорецепторы, висцерорецепторы, зрительно-слуховые и т. д.), контролирующими какой-либо физиологический параметр. Любое изменение в текущем состоянии ткани, органа или системы, так же как и отклонение параметра от запрограммированного (предполагаемого) результата деятельности («рецепторы результата»), регистрируется и в последующем «передается» в соответствующие нервные центры.

2. Стадия «обратной афферентации».

На этом этапе посредством информационных, нервных и гуморальных механизмов передачи сигналов информация передается от периферических рецепторов в центральные аналитические структуры. При этом эта сигнализация избирательно активирует отдельные элементы нейроэндокринных систем управления и регуляции различных уровней. Собственно, это избирательное возбуждение тех или иных управленческих структур, и оно является механизмом формирования «центральной архитектоники» и вовлечения их в формируемую функциональную систему.

3.Стадия афферентного синтеза .

Первым этапом деятельности «центральной архитектоники» (ЦНС, головной мозг) функциональной системы любого целенаправленного поведенческого акта любой степени сложности является синтез всех пришедших возбуждений обстановочной и пусковой обратной афферентации, обусловленной внутренней метаболической потребностью. Далее проходит анализ всей совокупности полученной рецепторной информации методом сравнения с использованием генетической и приобретенной памяти о величине нормальных контрольных параметров приспособительного процесса. Стадия афферентного синтеза завершается этапом принятия решения, который заключается в ограничении степеней свободы поведения и выборе единственного решения (алгоритма действия), а также в подборе инструментов реализации функционального ответа (состав исполнительных структур функциональной системы), направленном на удовлетворение той или иной ведущей потребности организма.

4. Стадия предвидения требуемого результата .

Следующим этапом последовательного процесса формирования и реализации функциональной системы, которая предшествует исполнительному акту, является этап предвидения адекватного результата — акцептор результата действия (от лат.acceptor — принимающий). На этом этапе организации функциональной системы происходит определение (программирование) основных параметров предполагаемого адекватного результата каждого «системокванта». В последующем при реализации эффекторного действия на основе обратной афферентации проводится постоянное их сравнение с фактически достигнутыми результатами. Если результат сравнения совпадает с запрограммированным и результатом, удовлетворяющим исходную потребность (соответствуют запрограммированным параметрам), то приспособительный акт заканчивается, и дальнейшая деятельность функциональной системы тормозится. Если возникает рассогласование — то перестраивается афферентный синтез, принимается новое решение об организации деятельности функциональной системы по новому алгоритму. В случае когда обратная афферентация не несет полноценную информацию о достигнутом результате нервные клетки акцептора результата действия возбуждаются, и запускается новый этап афферентного синтеза — инициируется ориентировочно-исследовательская реакция, подстраивающая механизм афферентного синтеза на принятие нового решения и выбора других инструментов его реализации. Таким образом, обратная афферентация является той стержневой основой, которая определяет процессы саморегуляции каждой функциональной системы.

5. Стадия формирования и проведения целенаправленного действия .

На этом этапе процесса формирования и реализации функциональной системы, протекающем почти одновременно с предыдущим, происходит формирование алгоритма (последовательность управляющих сигналов) и реализация процесса проведения исполнительными структурами целенаправленного действия. Все процессы формирования и реализации множества функциональных систем различного уровня протекают непрерывно с постоянным информированием центра управления о результатах достижения полезного приспособительного результата.

При исследовании функциональной системы крайне важно учитывать ее состояние на данный момент. Исходный уровень готовности к выполнению свойственной этой системе деятельности называется тонусом функциональной системы, который может быть нормален, повышен или понижен. Кроме того, функциональную систему характеризует ее реактивность, то есть амплитуда возможного ответа системы на действие раздражителя, ограниченная сверху пределом функциональных возможностей, а снизу — ее исходным тонусом. Таким образом, чем выше исходный тонус, тем меньше будет функциональный ответ, тем ниже реактивность.

Одной из существенных характеристик функциональной системы является ее биологический ритм — периодичность проявления в процессе функционирования того или иного фазового состояния (достижение функционального максимума и минимума). Другое важное условие обеспечения нормальной деятельности функциональной системы — достаточность метаболических ресурсов для ее работы.

Таким образом, подводя итог краткого описания теории функциональных систем, следует сказать, что целостный организм в каждый данный момент времени представляет собой слаженное взаимодействие (интеграцию по горизонтали и вертикали) различных функциональных систем на основе их иерархического, многосвязного, одновременного и последовательного взаимодействия. Это в конечном счете и определяет максимально приспособленную жизнедеятельность к изменяющимся условиям окружающей среды. Нарушение этой интеграции ведет к нарушению жизненных функций, заболеванию и гибели организма.

ГЛАВА 2. Медико-биологические понятия «здоровье», «норма», «гомеостаз и гомеостатические границы», «реактивность» и «резистентность»; понятие о компенсаторно-приспособительных и адаптационных реакциях; понятие о предболезни; оценка количества и качества здоровья

Методология медицинской реабилитологии как самостоятельной медико-биологической дисциплины, требует несколько иного толкования ряда фундаментальных общих биологических понятий. С помощью методологического системного функционального подхода, описанного в предыдущей главе, следует исследовать фундаментальные общебиологические феномены, без четкого определения и понимания сущности которых крайне затруднительно овладение понятийным и терминологическим аппаратом системной реабилитологии.

Здоровье и болезнь представляют собой две основные формы жизни. Состояния здоровья и болезни могут чередоваться между собой на протяжении жизни индивида. На сегодняшний день имеется несколько определений понятия «здоровье». В Уставе Всемирной организации здравоохранения (1948 г.) здоровье — это «состояние полного физического, духовного и социального благополучия, а не только отсутствие болезней и физических дефектов». Ценно в этом определении то, что в нем учитывается социальный фактор, игнорируемый некоторыми фундаментальными медико-биологическими дисциплинами. Однако эта формулировка довольно неконкретна с точки зрения физиологических понятий. По мнению большинства ученых такое определение трудно назвать научным, так как в нем вообще отсутствуют какие-либо указания на закономерности, лежащие в основе этого состояния. Так, Э. Экгольм (1977 г.) писал, что «выраженное благородными словами» определение здоровья в Уставе ВОЗ «находится вне пределов разумения статистиков и ставит в тупик даже философов». E. L. Erde (I979 г.) заметил, что «пресловутое определение „здоровья“ в Уставе ВОЗ, хотя и продиктовано политическими мотивами и благами пожеланиями, собственно определением не является, поскольку оно затушевывает многие важные черты и различия, и включает в себя слишком многое».

Сложность проблемы стала еще более очевидной, когда встал вопрос о количественной оценке нормы и здоровья. Так, другой критик определения ВОЗ Р. Пассмор (1979 г.) назвал его «ничего не значащим» для большинства людей: «Здоровье — это хорошее слово для повседневной речи, и мы можем даже иногда распознать хорошее здоровье, если видим, как человек перепрыгивает через забор, не желая возиться с замком в калитке. Однако ни определение ВОЗ, ни какое-либо другое не годится для научных целей, поскольку они не могут быть измерены в количественном плане». Н. М Амосов (1979 г.) писал, что понятие «здоровье» — «это пока качественное понятие границ нормы, но определения здоровья только как комплекса нормальных показателей явно недостаточно. Научный подход к понятию „здоровье“ должен быть количественным. „Количество здоровья“ — вот что нужно. Количество здоровья можно определить как сумму „резервных мощностей“ основных функциональных систем организма».

Из многочисленных определений состояния здоровья вызывает интерес то, которое было дано в начале 20-го века Репьевым А. В. и Подвысоцким В. В. Под термином «здоровье» ими понималась «согласованная работа органов и систем». В. П. Казначеев (1995 г.) понимал здоровье индивида как «процесс сохранения и развития психических, физических и биологических функций организма, его оптимальной трудоспособности и социальной активности при максимальной продолжительности (активной) жизни». Следует отметить как положительный момент тот факт, что в приведенных определениях подчеркивается единство различных функций органов и систем как непременное условие здоровья, хотя излишняя социологизация понятия «здоровье», по-видимому, не столь важна для медицинской реабилитологии. Иногда здоровье пытаются определить как «нормальное состояние организма» (Лосев Н. И., 1997 г., А. А. Корольков и В. П. Петленко, 1981 г.) обозначали нормой «оптимум функционирования и развития организма» или «интервал, имеющий подвижные границы, в рамках которых сохраняется оптимальная связь со средой, а также согласованность всех функций организма». Так, Степанов А. Д. (1975 г.) писал: «Норма (здоровье) —состояние организма, при котором он способен выполнять свои социальные функции…». Однако понятие «здоровье» вряд ли можно столь просто интерпретировать. А. Д. Адо справедливо замечает, что «норма — есть термин весьма близкий к понятию здоровья, но не исчерпывающий его вполне. Очевидно, требуются более системологические критерии этого понятия.

Крайне интересно определение С. М. Павленко (1980 г.): «Здоровье — это высоко устойчивое состояние саногенетических механизмов». В этом определении безусловно обращает на себя внимание правильное указание на динамическое состояние и наличие специальных механизмов, но, к сожалению, не раскрывается их содержание и не определяется сущность этого «динамического состояния». В настоящее время достаточно популярно определение здоровья «как оптимального состояния жизнедеятельности в данной конкретной для человека среде» (Царегородцев Г. И., Степанов А. Д., 1975 г.). В связи с этим интересно определение, данное А. Ш. Зайчиком (1998г.): «Здоровье — это жизнедеятельность организма, минимально ограниченная в своей свободе». Под свободой понимается свобода выбора способов, форм и масштабов реагирования. В обзорных работах П. И. Калью (1988 г.), E. L. Erde (1979 г.), А. Н. Разумова с соавт. (1996 г.), Н. В. Дмитриевой с соавт. (2000) и др. собрано еще много определений «здоровья». В них подчеркиваются многочисленные биологические, физиологические, функциональные, психологические, социальные, этические и другие компоненты или аспекты этого понятия. Чаще всего встречались такие характеристики, как «отсутствие болезни», «нормальное состояние», «динамическое равновесие организма и среды», «способность к полноценному выполнению биологических и социальных функций», «полное физическое, душевное и социальное благополучие, гармоническое развитие организма, способность приспосабливаться к динамическим условиям окружающей среды» и. т. д. Общее заключение: все эти определения одинаково хороши или одинаково плохи, однако сформулированные во многих из них общие элементы можно оценить, хотя бы по частоте и значимости. Следует согласиться с К. В. Судаковым (1993 г.), который также считает, что «приемлемого определения здоровья в лексиконе медицины все еще нет».

Подводя итог исследованию понятия «здоровье», следует отметить, что в приведенных выше определениях нет четких физиологических критериев, указывающих на закономерности физиологических процессов, лежащих в основе состояния здоровья, не раскрываются физиологические механизмы здоровья, его физиологическая суть. Вольная же трактовка понятия «оптимальной жизнедеятельности» вообще легализует и закрепляет в границах здоровья (нормы) существенные отклонения биосоциальных параметров, постулирует его относительность, искусственно понижая значимость диагностического порога. Сегодня довольно часто практикующими врачами используются такие термины, как «рабочее давление», «раздраженный кишечник», а гастрит воспринимается многими клиницистами как вариант нормы. Эта опасная и вредная, на наш взгляд, тенденция в современной медицине является следствием неверного понимания врачом сути понятия «здоровье», что, в конечном счете, обезоруживает и дезориентирует его. Можно конечно согласиться с определением здоровья как некоего оптимального состояния организма, имея в виду прежде всего его приспособительное значение к меняющимся условиям среды. Но все же приведенные выше определения здоровья, в той или иной степени отражающие какую-либо сторону этого фундаментального понятия не учитывают и в полной мере не выделяют главного признака живого организма — ежесекундного динамического взаимодействия со средой обитания, формирования активного ответа на воздействия окружающего мира.

Представим себе ситуацию, в которой вы давите рукой на крышку стола с определенным усилием. Согласно ньютоновскому закону, она также будет давить на руку с точно такой же силой. Это ответное усилие неживой материи можно назвать пассивным ответом на воздействие, так как оно сформировано исключительно активным воздействием вашей руки. Если же мы рассмотрим тот же пример воздействия руки на живую ткань или тем более на человека, мы заметим существенное отличие по форме и силе ответной реакции. Прежде всего, обращает на себя внимание, что реакция по механизму формирования ответа не пассивная, а активная, то есть для ее формирования организм использует ряд внутренних приспособительных механизмов. В тех или иных случаях эта ответная реакция может быть довольно сложной и многоступенчатой. Это и предопределяет одно из коренных отличий живого от неживого: формирование активной ответной реакции на любое воздействие среды. Этот фундаментальный признак живого обозначают в биологических науках как реактивность (от лат. reactia — противодействие).

Реактивностью называется свойство живого организма отвечать изменениями своей жизнедеятельности на воздействие окружающей среды (Адо А. Д.,Новицкий В. В..2001г.). В практической медицине термин «реактивность» широко применяется для качественной характеристики состояния отдельных эффекторных систем организма: гиперергия — повышенная реактивность, гипоергия — пониженная реактивность. Реактивность не оцениваю в количественных единицах, и она не может быть сравнима от индивидуума к индивидууму. Реактивность по справедливому замечанию Н. Т. Шутовой и Е. Д. Черниковой (2004 г.) состоит из «актов противодействия», но нередко как в теоретическом понимании ее сущности, так и в практической деятельности врача реактивность рассматривается в отрыве от характеристики фактора воздействия. Но очевидно, что характер и степень выраженности ответа живого организма обусловлены его природой и интенсивностью. Именно эта особенность организма лежит в основе приспособляемости к воздействию среды обитания. На протяжении всей эволюции биологических организмов огромное количество факторов различной природы и силы ежесекундно воздействуют на организм, инициируя миллионы разнообразных специфических и неспецифических реакций-ответов, которые в процессе жизни поколений генетически закрепляются как видовые и индивидуальные реакции. Таким образом, реактивность включает в себя весь набор доступных организму активных ответов, в том числе и все унаследованные «нормы реакции», а также ненаследуемые программы, связанные с индивидуальным онтогенетическим опытом. Под «нормой реакции» подразумевается, по И. И. Шмальгаузену, доступный данному организму диапазон ответа в разных условиях среды.

Однако, как бы не изменялась вся совокупность факторов воздействия среды обитания, главный принцип ответа организма остается неизменным — стремление к формированию ответа, адекватного (лат.: приравненный, соответствующий) по форме, силе и времени воздействию окружающего макро- и микромира. Именно эта адекватность, закрепленная эволюционным отбором, обеспечивает необходимую для выживания организма приспособляемость и поведенческую эффективность и как индивида, так и вида в целом. Но в чем же эта адекватность? Рассмотрим подробнее этот признак. Если графически представить схему взаимодействия организма с окружающим его миром в виде системы векторов, то она будет выглядеть следующим образом.

Вектор воздействия (ВВ) характеризуется природой фактора, а его величина определяется силой и временем воздействия. Например, при действии холодового фактора величина ВВ условно будет определяться массированностью воздействия (все тело или отдельный участок кожи), его абсолютной температурой, а также временем достижения максимума воздействия и его длительности. Воздействие индуцирует в организме ряд специфических, определяемых природой фактора ответных реакций, в нашем примере — усиление теплопродукции и уменьшение теплоотдачи. Суммарную ответную реакцию условно обозначим на схеме как вектор ответа (ВО). Его величина будет определяться количественным приростом теплосодержания организма, а также скоростью этого прироста. Сложением векторов воздействия и ответа определяется величина и направленность вектора результирующего (ВР). Нулевое значение результирующего вектора (ВВ = ВО) обозначим понятием «гомеостатический ноль», под которым подразумевается неизменность численного значения той или иной биологической константы исследуемой функциональной системы организма в норме, закрепленное генетическими видовыми границами, например, количество эритроцитов в крови. В нашем примере биологическая константа системы терморегуляции — интегральная температура внутренней среды организма (температура крови — 37градусов). В медико-биологических науках это состояние, обозначатся понятием «гомеостаз». Гомеостаз — относительное, генетически закрепленное постоянство состава и свойств внутренней среды и устойчивости основных функций живого организма. Следует напомнить, что понятие гомеостаза не предполагает пассивного равновесия (равенство параметров) организма и внешней среды. Поддержание гомеостаза — это огромная работа физиологических механизмов по поддержанию неравновесного состояния организма с внешней средой (создание и поддержание градиентов), препятствующая уравновешивающему влиянию физических процессов: диффузии, осмоса и энтропии (тепловой и электрической). Поэтому под понятием «гомеостатический ноль» подразумевается не нулевое значение, а отсутствие изменения биологической константы исследуемой функциональной системы.

Все биологические константы в той или иной степени колеблющиеся и варьируемые величины. Их крайние, генетически детерминированные значения определены видовой статистической выборкой, так называемым физиологическим интервалом. Физиологический интервал, в котором может изменяться любой биологический параметр, обозначается понятием «гомеостатические границы». Видовые гомеостатические границы колебания биологического параметра определяются в медицинской практике как границы нормы.

При взаимодействии векторов могут возникнуть две ситуации:

1. Вектор воздействия и ответа равны (ВВ=ВО — вариант 1). Ответ организма на возмущающее воздействие среды комплементарен (взаимное соответствие), иначе говоря: специфичен фактору воздействия (усиление теплопродукции и уменьшение теплоотдачи), равен ему по силе (количественный прирост теплосодержания организма) и времени противодействия (скорость и длительность развития ответной реакции). При сложении ВВ и ВО величина вектора результирующего будет равна нулю. Равенство векторов может установиться не сразу за счет инерционности систем реагирования, и поэтому определенная флуктуация величины вектора результирующего какое-то время может наблюдаться. Но в перспективе установится определенное устойчивое соотношение процессов. При равенстве ВВ и ВО в нашем примере тепловые параметры (константы): «количество теплоты тела» (Харди) или интегральная температура внутренней среды организма (температура крови — 37°С) останутся неизменными, то есть тепловой гомеостаз будет сохранен.

2.Вектор воздействия и вектор ответа не равны (по силе и времени). В этом случае ответная реакция на возмущающее воздействие среды некомплементарна. При сложении векторов ВВ и ВО величина результирующего вектора станет отличной от «гомеостатического нуля». Численным выражением этой ситуации будет изменение биологической константы, в нашем примере — изменение интегральной температуры внутренней среды организма. Подобная ситуация может сложиться: а) при мощном факторе воздействия (вариант 2); б) при действии обычного или даже слабого фактора, но при чрезвычайно большом векторе ответа (вариант 3); в) слабого ответа на действие обычного по мощности стимула (вариант 4).

Мерой комплементарности (адекватности) ответной реакции может служить величина результирующего вектора: чем менее он отличен от нуля, тем более адекватна ответная реакция организма на фактор воздействия. Именно эта адекватность, закрепленная эволюционным отбором, обеспечивает сохранение гомеостаза и необходимую для выживания организма приспособляемость и поведенческую эффективность как индивида, так и вида в целом. Организм остается здоровым, если вовремя реализует в ответ на то или иное воздействие оптимально соответствующую специфике фактора программу реагирования без ошибок, до конца и в минимально необходимом масштабе. Таким образом можно заключить, что в основе состояния здоровья лежит физиологический процесс формирования той или иной функциональной системой активной ответной реакции организма на воздействие с удержанием результирующего вектора в гомеостатических пределах. Исходя из всего вышесказанного, состоянию здоровья следует дать следующее определение: состояние организма, при котором возможна адекватная факторам воздействия реализация его функциональных систем в рамках генетически обусловленных гомеостатических границ в соответствии с биологическими возможностями организма (возраст, пол) и условиями окружающей среды.

Жизнедеятельность организма в пределах генетически обусловленных гомеостатических границ есть условие сохранения его целостности. Надо отметить, что видовые гомеостатические границы достаточно пластичны. Они могут существенно отличатся от индивида к индивиду. Они также могут в процессе жизни индивида как сужаться, уменьшая гомеостатическое поле (возраст, последствия болезней), так и расширяться (результаты тренинга). Видовые гомеостатические границы колебания биологического параметра определяются в медицинской практике как границы нормы.

В медико-биологической литературе нередко норму отождествляют с понятием здоровья. Но эти понятия на самом деле не идентичны. Можно быть здоровым с точки зрения показателей всех функций организма, но иметь отклонения от нормы по отдельным параметрам, например, по структурным признакам (рост, вес и т. д.). С другой стороны при наличии заболевания некоторые биологические константы могут оставаться в пределах нормы. Все это свидетельствует об относительности терминов «норма» и «здоровье» и их нетождественности.

Вид и характер реагирования могут быть различными у той или иной биологической популяции. Следует заметить, что адекватность ответной реакции определяется индивидуальной реактивностью и может зависеть от множества внешних и внутренних условий. Она может зависеть от пола и возраста, от конкретных условий реализации данной ответной реакции. Например, воспалительная реакция в целом у мужчин и молодых людей выражена более ярко, чем у женщин и пожилых лиц, а в условиях наркоза она вообще может отсутствовать. Индивидуальная реактивность организма моделируется совокупностью его видовых, половых, возрастных и конституциональных особенностей, которые и определяют конкретный характер реакции организма на раздражитель.

По Н. Н. Сиротину (1945 г.), реактивность организма тесно связана с его резистентностью. Резистентность — это количественное понятие, отражающее степень устойчивости организма к тому или иному конкретному фактору воздействия. В практической медицине под ней понимается устойчивость организма к конкретному патогенному фактору. Резистентность включает в себя механизмы пассивной переносимости (барьерная роль покровов тела, упругость скелета) и активной устойчивости (иммунный ответ). Г. Селье (1972 г.) говорил, что приспособляемость достигается в более или менее оптимальном соотношении двух типов ответов: активная ответная реакция, направленная на нейтрализацию и демпфирование влияния фактора воздействия (кататоксическая) и пассивная реакция — «состояние пассивного терпения» сосуществования, отграничения или бегства от фактора воздействия (синтоксическая). Оба типа входят в структуру любого адаптивного ответа. Так при стрессе выделяются гормоны и борьбы, и бегства (катехоламины и глюкокортикоиды), а при воспалении имеются и активный фагоцитоз, и осумковывание. Отсюда понятие резистентности и реактивности не тождественны, так как высокая резистентность может быть обеспечена пониженной реактивностью.

Формирование ответной реакции организма — процесс сложный и многоступенчатый, в котором может быть задействовано множество порой разнонаправленных физиологических механизмов. Наиболее полно консолидирует всю совокупность этих механизмов понятие «функциональная система», смысл которого был раскрыт в предыдущей главе. Именно с позиций теории функциональных систем следует рассматривать механизмы адаптации, а также закономерности компенсации нарушенных функций и основные звенья патогенеза ряда заболеваний. Реактивность организма существует в форме циклического образования и распада различных функциональных систем, деятельность которых проявляется в компенсаторно-приспособительных реакциях ответа на любое воздействие как внешней, так и внутренней среды, с максимальной адекватностью и экономичностью.

Вся совокупность физиологических механизмов, обеспечивающих динамическое равновесие организма с окружающей средой, носит название компенсаторно-приспособительных реакций. Все они имеют ряд общих признаков. Во-первых, следует отметить, что ответная реакция организма, направленная на нейтрализацию возмущающего воздействия фактора внешней среды, в норме развивается относительно быстро, не позволяя значениям физиологических констант существенно выйти за пределы гомеостатических границ. Такая оперативность объясняется тем, что механизмы компенсации возмущающего воздействия фактора среды уже имеются в организме и работают на постоянной основе. Основным приемом формирования компенсаторно-приспособительной реакции (КПР) является уменьшение или увеличение активности уже сформированных и действующих на постоянной основе функциональных систем жизнеобеспечения и поддержании гомеостаза. Поэтому отличительной чертой компенсаторно-приспособительных реакций здорового организма является их изменение лишь по градиенту величины и времени. Иначе говоря, на возмущающее изменение фактора воздействия компенсаторно-приспособительная реакция может либо усиливаться и удлиняться, либо уменьшаться и укорачиваться, но при этом в норме она никогда не меняет своего качества и механизма проявления. Например, усиление или ослабление слизеотделения и потоотделения, спазм или дилатация сосудов, усиление или снижение уровня основного обмена.

Надо сказать, что в медицинской науке под компенсаторно-приспособительными реакциями (КПР) нередко понимают защитные реакции, которые формируются в процессе возникновения и развития болезни как «патологическая или аварийная регуляция функции» (Подвысоцкий В. В., Аничков Н. Н.). Но все же более верным кажется подход И. П. Павлова, который определял КПР как «физиологическую меру защиты». Компенсаторно-приспособительные реакции — реакции физиологические, так как их механизм в активной форме обязательно наличествует в здоровом организме. В основе всех КПР лежат постоянно действующие функциональные системы, сформированные в процессе филогенеза.

Вторым отличительным признаком КПР является то, что на каждое отдельное или суммарное воздействие организм формирует отдельный или совокупный, но адекватный ответ. Можно сказать, что организм ежесекундно держит круговую динамическую оборону против совокупного влияния окружающей среды. Совокупная ответная реакция организма не является простой суммой сложения единичных ответов. Генерализованная реакция может носить качественно отличный характер, формируя, как правило, сложную поведенческую реакцию живого организма. КПР могут быть весьма сложными по своему структурно-функциональному составу и механизму реализации, формируя многоступенчатые поведенческие кратковременные и долговременные приспособительные реакции организма. Определенное постоянство совокупности факторов воздействия рождает и определенное постоянство совокупности реакций ответа и реализации жизненных функций организма. При этом постепенно формируется программа долговременного реагирования, так называемая адаптационная реакция.

В контексте раскрытия понятия «компенсаторно-приспособительные реакции» следует рассмотреть более подробно и понятие «адаптация». Компенсаторно-приспособительная реакция может быть направлена не только на поддержание гомеостаза, но и на совершенствование собственно самих компенсаторно-приспособительных механизмов. Специфический комплекс длительных физиологических процессов, направленных на повышение порога повреждающего действия какого-либо агента или группы их (повышение резистентности к повреждению), с формированием системного, структурного следа (реорганизация функциональных систем) называется адаптацией.

Иногда в медицинской литературе можно встретить такие понятия, как «срочная адаптация» и «долгосрочная адаптация». Некоторые исследователи, говоря о динамическом процессе реализации комплекса КПР нормальной жизнедеятельности организма, определяют его также как адаптационный процесс, обозначая его термином «срочная адаптация». Но деление адаптационного процесса на «кратко- и долгосрочную адаптацию» вряд ли уместно. Более оправдано понимать под собственно адаптацией протяженный во времени процесс совершенствования собственно самих компенсаторно-приспособительных функциональных систем с изменением их структурной и функциональной организации. Итог адаптации — это перевод функциональных систем реагирования на такой организационный уровень, который обеспечивает возможность длительной и активной жизнедеятельности организма в новых условиях существования, но в рамках гомеостатических границ.

Для реализации процесса адаптации требуется соблюдение ряда условий:

а) в результате длительного действия возмущающего фактора не должны возникать изменения, нарушающие гомеостаз организма в течение продолжительного времени;

б) нарушения вследствие воздействия не должны иметь характер морфологических структурных нарушений и выходить за рамки функциональных расстройств;

в) оптимальная (тренирующая) сила и длительность воздействия должна соответствовать генетическим, половым, возрастным и другим ситуационным особенностям и возможностям организма.

Если одно из этих условий не будет выполнено, например, сила и длительность действия раздражителя превышают физиологические возможности и резервы реагирующей функциональной системы, то вместо феномена адаптации может развиться явление дезадаптации организма, которое сопровождается значительным снижением порога повреждения и возможностей КПР.

Раскрывая содержание терминов «компенсаторно-приспособительные реакции» и «адаптация» в контексте методологии медицинской реабилитологии, следует раскрыть такие понятия, как «напряжение» и «утомление».

Напряжение — предельная мобилизация регуляторных и гомеостатических механизмов, обеспечивающих определенные виды деятельности организма человека. Неадекватность КПР при состоянии напряжения проявляется в преобладании величины ответа над воздействием (на схеме — вариант 3).

В результате длительного напряжения, выраженность которого зависит от величины нагрузки, степени подготовки регуляторных и гомеостатических механизмов организма, а, главное, его функционально-структурных и энергетических ресурсов (резервов), снижается возможность продолжать деятельность с заданной интенсивностью. И как итог напряжения развивается утомление.

Утомление — обратимое состояние организма вследствие истощения ресурсов тех или иных регуляторных гомеостатических систем. Оно может иметь острое или хроническое течение. Неадекватность КПР при состоянии утомления проявляется в преобладании величины воздействия над ответом (на схеме — вариант 4).

Хотя величина результирующего вектора находится в пределах гомеостатических границ и болезни по этой функциональной системе нет, состояние отсутствия адекватного реагирования уже нельзя определить как состояние полного здоровья. В медицине это состояние обозначается как состояние предболезни. Конкретным содержанием понятия «предболезнь» являются состояния напряжения и утомления КПР той или иной функциональной системы организма.

Понятие «предболезнь» было введено в патофизиологическую науку С. М. Павленко и согласно его определению это «состояние организма, являющееся следствием ослабления некоторых саногенетических механизмов или их комплексов, ведущих к расстройству саморегуляции и снижению устойчивости организма» (С. М. Павленко, 1980 г.). Признавая справедливость такого методологического подхода, а также важное указание на изменение реактивности, следует обратить внимание на важное терминологическое несоответствие. Саногенетические механизмы могут активироваться только патогенезом, а он, в свою очередь, может иметь место только при наличии заболевания. Таким образом, при определении понятия «предболезнь» речь можно вести о физиологических компенсаторно-приспособительных механизмах, так как заболевания еще нет, но уже можно выявить неадекватность их реализации (на схеме варианты 2, 3, 4). В контексте исследования феномена здоровья состояние предболезни следует определить как динамическое состояние организма, при котором нарушается адекватность приспособительного реагирования его функциональных систем, выражающаяся либо в усилении, либо в ослаблении компенсаторно-приспособительных реакций, но в пределах гомеостатических границ.

Предболезнь является неустойчивым и переходным состоянием между здоровьем и болезнью. Тенденция его развития зависит от множества как внешних, так и внутренних факторов. Исходя из этого, можно заключить, что одной из точек приложения реабилитационных усилий следует определить неадекватную реализацию функциональных систем на стадии предболезни. Этот вид реабилитации можно обозначить как «донозологическая реабилитация». Задачей донозологической реабилитации является купирование адаптивного напряжения и утомления, восстановление адекватности реагирования функциональных систем, а также наращивание адаптивных резервов организма. Дополнительной задачей донозологической реабилитации следует, конечно, определить мероприятия, направленные на формирование здорового образа жизни: снижение влияния на здоровье людей, так называемых «факторов риска» (адинамия, избыточный вес, вредные привычки и т. д.), которые существенно сужают физиологический интервал и повышают риск развития предболезненного состояния.

Само по себе понятие «здоровье», каким бы оно не было полным, останется всего лишь понятием и не сможет быть использовано в практической деятельности врача, если не будет выработана система критериев его оценки. В медицинской литературе довольно часто употребляются такие понятия, как «количество и качество здоровья» без четкого определения, что это такое и каким образом эти термины характеризуют само понятие «здоровья». Неоднократно предпринимались попытки охарактеризовать понятие меры здоровья через определение «нормы здоровья», которая предполагает «оптимальное состояние живой системы, при котором обеспечивается максимальная адаптивность при минимальных энергетических затратах, а свойство адаптации живой системы и есть мера индивидуального здоровья» (Парин В. В. 1985 г.). Несмотря на безусловную описательную приемлемость приведенных выше определений, все же для практического использования они не могут быть применены, так как дают прежде всего качественную характеристику, не имеющую количественного параметра.

Вернемся к нашему примеру с воздействием на организм холодового фактора. Наряду с множеством различных параметров, его характеристика может включать в себя три основных: а) силу воздействия, под которой мы понимаем массированность воздействия (все тело или участок кожи) и его абсолютную температурную величину; б) градиент нарастания его силы (закон Дюбуа); в) длительность действия фактора. Из параметров оценки ответной совокупной терморегуляторной реакции организма (вектора ответа) можно также выделить три симметричных и наиболее существенных: а) вид и величина реакции (общая или локальная, количество вырабатываемого и сохраняемого тепла); б) время начала и скорость достижения ее максимума (Закон силы-длительности); в) длительность сохранения ее на максимально возможном уровне. Очевидно, что характеристики первых двух подпунктов («а» и «б»), ответной компенсаторно-приспособительной реакции, относятся к категории качественной оценки. Они дают возможность оценить качество функциональной системы терморегуляции — мощность физиологических механизмов теплопродукции и теплосбережения, но в количественном числовом выражении. Третья характеристика — в большей степени имеет количественную категорию, определяя степень устойчивости, количество резервов (структурной энергии) и степень истощения функциональной системы поддержания теплового гомеостаза при реализации ответной терморегуляторной реакции на холодовое воздействие. Таким образом, качественные и количественные характеристики состояния здоровья могут быть исчислены в абсолютном и относительном значении: качественная — количество теплопродукции в единицу времени и время достижения ее максимума; количественная — время сохранения равновесия (поддержание теплового баланса) разнонаправленных тепловых процессов. Оба показателя совокупно можно использовать для оценки достаточности (нормальности) функциональной системы поддержания теплового гомеостаза. При установлении эмпирическим путем числовых параметров по этим показателям видовых границ нормы можно оценить по данному ряду биологических свойств организма наличие или отсутствие состояния здоровья. Здесь следует вернуться к уже упоминавшемуся понятию «резистентность». Именно устойчивость компенсаторно-приспособительных механизмов активного (кататоксического) реагирования (реактивности), включающая в себя и качественную, и количественную характеристику, может быть объединена понятием «резистентность».

В контексте приведенных выше положений следует привести толкование понятия «структурная энергия». Структурной (потенциальной) энергией называется энергия, аккумулированная в структурных фосфатных связях молекул (АТФ, ГТФ, белки, жиры, углеводы) и тканей (клеточное взаимодействие) живой системы. Говоря о структурной энергии, следует рассмотреть понятие «меры здоровья» с точки зрения энергетической теории. Мерой здоровья является количество потенциальной (структурной) энергии, направляемой (трансформируется в кинетическую энергию) на поддержание неравновесности организма и окружающей среды (создание и сохранение градиентов). Нарушение неравновесного гомеостаза вследствие воздействия фактора среды сопровождается высвобождением структурной энергии клеток и тканей (переход более сложных структурных форм в более простые) в виде тепловой, электрической и химической энергии, направляемой организмом на поддержание постоянства внутренней среды.

Кончено, понятие «здоровье» имеет более сложный, интегральный характер, чем в нашем примере, представляя в своей основе всю совокупность многоступенчатых физиологических компенсаторно-приспособительных функциональных систем, но все же данный пример хорошо иллюстрирует суть понятия «здоровья», а, главное, указывает пути его активной оценки и регулирования. Безусловно, для того, чтобы оценить интегральное количество и качество здоровья, требуется широкий набор объективных методов динамического исследования всех функциональных систем организма. Но, к сожалению, количество функциональных методов оценки физиологических механизмов здоровья на сегодняшний день явно недостаточно.

Для оценки качественной и количественной оценки состояния функциональных систем реагирования и их функциональных резервов необходимо использовать специальные методологические подходы и классификацию. В клинической медицине с целью формирования методологии диагностического процесса используется этиопатогенетический подход. Когда речь идет об оценке здоровья, следует использовать методологию теории адаптации и реактивности, так как состояние здоровья, как указывалось выше, предполагает определенный уровень приспособительных возможностей организма. На основе представлений об адаптации и гомеостазе предложен ряд классификаций уровней здоровья (Баевский Р. М., 1982 г.). Представленная ниже классификация функциональных состояний одновременно является и шкалой для измерения адаптационного потенциала (АП), который определяется не столько уровнем активности физиологических систем, сколько их функциональными резервами и степенью напряжения регуляторных процессов.

1. ФИЗИОЛОГИЧЕСКАЯ НОРМА — адекватная качественным и количественным изменениям параметров внешней и внутренней среды компенсаторно-приспособительная реакция конкретной функциональной системы организма (удовлетворительная адаптация), обеспечивающая соответствующую возрасту адаптивную устойчивость (достаточные функциональные резервы организма).

2. ДОНОЗОЛОГИЧЕСКОЕ СОСТОЯНИЕ — состояние, при котором адаптационное реагирование организма обеспечиваются более высоким, чем в норме, напряжением регуляторных систем (предельная физиологическая мобилизация КПР), что ведет к повышенному расходованию функциональных резервов организма, возрастанию энергоинформационного расхода обеспечения взаимодействия физиологических систем организма для поддержания гомеостаза (напряжение механизмов адаптации);

3.ПРЕМОРБИДНОЕ СОСТОЯНИЕ — истощение (в результате перенапряжения) механизмов адаптации; состояние, которое характеризуется снижением функциональных возможностей организма и проявляется в виде неспецифических либо специфических изменений функционирования основных жизненно важных систем организма.

За утомлением может последовать срыв механизмов реализации КПР («срыв адаптации») и как следствие нарушение гомеостаза с формированием повреждения и запуском механизма болезни. Неадекватность КПР на действие фактора воздействия может в итоге завершиться к выходу результирующего вектора за гомеостатические границы, что выразится в изменении численного значения биологической константы (показателя) за пределами видовой нормы (на схеме — варианты 2, 3). При этом в организме неизбежно возникнут какие-то структурно-функциональные повреждения. Поэтому одной из задач медицинской реабилитации является снятие адаптивного напряжения и утомления и восстановление адаптивных резервов организма.

ГЛАВА 3. Этиология в медицине: причинно-следственный фактор и факторы риска. Учение о «повреждении» и «болезни», «патологическом процессе» и патологическом состоянии. Понятие о патогенезе и саногенезе

С. П. Боткин считал, что «реакция организма на вредоносные влияния внешней среды и составляет сущность болезни». По классификации ВОЗ: «Болезнь — это особый вид страдания, вызванный поражением организма или отдельных его систем различными повреждающими факторами, характеризующийся нарушением систем регуляции и адаптации и снижением трудоспособности». В приведенных определениях основной и единственной причиной возникновения болезни обозначены «повреждающие факторы». Надо заметить, что в медицинской науке и практике всегда уделялось большое внимание фактору повреждения. В разделе общей нозологии под названием «этиология» все факторы воздействия подразделены на: а) этиологические — факторы, способные при определенных условиях быть причиной возникновения болезни; б) условные (факторы риска) — факторы, которые сами по себе причиной болезни быть не могут, но являются условиями, облегчающими или затрудняющими действие этиологического фактора, возникновение и развитие заболевания.

Этиологические агенты могут быть внутреннего и внешнего происхождения (причина внутри организма или во внешней среде), а все болезни по этиологическому фактору разделяют на 4 группы:

1. Наследственные болезни — проявление патологической мутации (внутренний этиологический фактор) практически не зависит от факторов окружающей среды (фенилкетонурия, синд-ром Шершевского-Тернера, Х-трисомия, болезнь Дауна, болезнь Кляйефельтера, гемофилия).

2. Болезни с наследственной предрасположенностью — для проявления мутантных генов (также внутренний этиологический фактор) необходимы соответствующие условия окружающей среды. (СД, подагра).

3. Болезни воздействия среды — этиологическим фактором являются факторы окружающей среды, но частота и скорость его проявления, тяжесть течения заболевания определяются наследственной предрасположенностью (ГБ, язвенная болезнь, атеросклероз, ожирение, аллергия).

4.Экзогенные болезни — развитие болезни связано только с воздействием вредных факторов среды и не зависит от наследственной предрасположенности (инфекция, травмы), но наследственные факторы могут и здесь сказываться на течении и ходе патологического процесса.

Следует заметить, что в медицинской науке и практике существует явная переоценка роли этиологического фактора в процессе возникновения заболевания, хотя ряд исследователей утверждал, что патогенность факторов воздействия вряд ли может считаться абсолютной. Так, одни исследователи считали, что основной причиной возникновения любого заболевания является «поведенческая дезадаптация», или отставание приспособительных процессов от жизни в современном обществе (К. Лоренц, Тинберген, 1987 г.). Другие полагали, что болезнь есть следствие подсознательного конфликта социокультурных факторов (Салливен, Фромм, Хорни — неофрейдизм). Третьи утверждали, что так как возникновение болезни в равной степени обусловлено и причинами, и условиями, то выделение этиологического фактора непринципиально (Газеман, Аничков Н. Н., Веселкин П. Н., 1974 г.). С точки зрения И. В. Давыдовского «болезнь — особая форма приспособления, следовательно, «этиология — это процесс взаимодействия организма и среды, а не отдельно взятый фактор». А по мнению ряда авторов, «причина болезни — это эндогенизация патогенного фактора» (Крыжановский Г. Н., Воложин А. И., Струков А. И., 2006 г.).

И, действительно, если обратиться к приведенной выше графической схеме сложения векторов (рис. 1), то видно, что болезнь как следствие выхода результирующего вектора за гомеостатические границы может возникнуть в двух случаях: либо вектор воздействия чрезвычайно велик, либо вектор противодействия необычайно слаб. Следовательно, фактор воздействия можно определить как этиологический фактор только тогда, когда он, вне зависимости от его природы и величины, приводит к продолжительному сдвигу равновесной точки за пределы гомеостатических границ (нормы). Таким образом, патогенность фактора воздействия в большей степени определяется не столько им самим, сколько ответной реакцией организма, а болезнь есть не столько результат воздействия, сколько результат взаимодействия факторов окружающей среды и противодействующих им физиологических механизмов организма, пытающихся демпфировать их возмущающее действие. Если возмущающее воздействие приводит к выходу результирующего вектора за гомеостатических пределы вследствие неспособности компенсаторно-приспособительных реакций организма (вектор ответа) сохранять его значение в этих границах, а, следовательно, к возникновению болезни, то он получает наименование этиологического фактора. Этиологическим и патогенным фактор воздействия станет называться лишь в том случае, когда его влияние приведет к продолжительному нарушению гомеостатических границ и запуску механизма развития болезни. Основным отличительным признаком этиологического фактора является то, что без его наличия именно это заболевание никогда не возникнет. В некоторых случаях этиологических факторов может быть несколько, но всегда есть ведущий этиологический фактор — основная причина возникновения именно этого заболевания. Например, при возникновении острого бронхита бактериальный фактор может быть ведущим, а одновременное воздействие агрессивных газов может быть сопутствующим этиологическим фактором.

В контексте обсуждения понятия этиологический фактор следует сказать несколько слов о понятии «фактор риска», смысловое содержание которого тоже достаточно условно и ситуационно. Во врачебной практике нередко смешивают и путают эти два понятия: этиологический фактор и фактор риска, причину и условие. Врачу довольно часто приходится иметь дело не с одним, а с несколькими одновременно формирующимися заболеваниями. При развитии того или иного заболевания этиологический фактор может становиться фактором риска (условием) и, наоборот, условие может стать причиной другого заболевания. Это во многом объясняется еще и тем, что часто они могут меняться местами или выступать при разных болезнях и в той, и в другой роли одновременно. Так, например, голодание — условие ослабления иммунитета и возникновения инфекционного заболевания, но в то же время причина возникновения болезней обмена (диспротеинемии). Психоэмоциональное напряжение — условие развития гипертонической болезни, но в то же вре-

мя — причина возникновения нейроэндокринной дисфункции (хронический стресс). Однако подмена одного понятия другим или игнорирование их самостоятельной роли крайне вредна, так как приводит к дезориентации врача и выбору неверной стратегии в борьбе с болезнью. Например, в развитии острого бронхита бактериальное начало — этиологический фактор, переохлаждение — условие его проявления. Но в повседневной жизни нередко условие воспринимают как причину.

Воздействие этиологического фактора и возникновение болезни неразрывно связано с понятием «повреждение». При действии на организм какого-либо фактора, превосходящего его компенсаторно-приспособительные возможности, может быть нарушен гомеостаз (результирующий вектор выйдет за гомеостатические границы), длительное нарушение которого неизбежно приведет к повреждению тех или иных структур организма. В этом случае возникает болезнь, а фактор воздействия классифицируется как этиологический. Классическое руководство по патофизиологии Роббинса, Котрана и Кумара трактует вопрос возникновения болезни следующим образом: «Если пределы возможностей адаптации превзойдены или адаптивный ответ невозможен вовсе, то следует цепь событий, именуемых повреждением» [33].

Проблема повреждения занимает важное место в современной теории общей патологии. Сам термин «повреждение» встречался еще в древнегреческой и древнеримской медицине, хотя до сих пор общепринятой интерпретации этого понятия нет. В основе механизма развития болезни всегда лежит первичное повреждение клеток, тканей, органов и систем организма этиологическим фактором. Морфологическим выражением повреждения являются различные дистрофические и некробиотические процессы, ведущие к гибели клетки. Его характеристика на любом структурно-организационном уровне связана с особенностями действия этиологического фактора, вызвавшего это повреждение, поэтому его вид и место возникновения могут являться дополнительной характеристикой этиологического фактора. Применение современных физико-химических, электронно-микроскопических методов исследования позволило обнаружить очень большое разнообразие повреждений в зависимости от воздействия различных этиологических факторов. Это разнообразие заключается в различиях локализации и последовательности их развития после действия повреждающего агента. Но наиболее общим неспецифическим и ранним признаком повреждения, вызванного любым агентом, является нарушение неравновесного баланса клетки (организма) со средой вследствие нарушения транспортных механизмов обмена веществ между клеткой (организмом) и средой. Кроме того, характеристика повреждения зависит не только от природы, силы и длительности действия повреждающего фактора, но, как уже говорилось выше, и от реакции самой живой системы на его влияние.

Повреждение может приводить к нарушению неравновесного баланса живой системы со средой обитания, и это, с энергетической точки зрения, сопровождается освобождением так называемой структурной энергии клеток и тканей в виде тепловой, электрической (потенциал повреждения), химической (редокс-потенциал) энергии. Структурная энергия освобождается при денатурации структур цитоплазмы и клеточных органоидов, находящихся в живой клетке в состоянии упорядоченного расположения, характерного для каждого вида клеток и тканей.

С. М. Павленко утверждал, что «болезнь — не приспособление, а следствие полома (по-вреждения) адаптационно-приспособительных аппаратов организма в результате действия патогенного раздражителя». В связи с этим следует особо остановиться на так называемых информационных повреждениях. Причина болезней может иметь не только материально-энергетическую природу, но и информационную. Патологические явления могут вызываться не только материальным внешним субстратом, но и возникать вследствие нарушения информационного обмена. Так, дистрофический процесс в ткани может развиться вследствие перерезки нерва на достаточно удаленном от нее расстоянии или когда генерируемые поврежденными тканями сигналы инициируют в здоровых структурах иное функциональное состояние. Информационное повреждение может лежать в области нейрогуморальной сигнализации, рецепции, пострецепторного сопряжения, меж-элементных связей при работе исполнительного аппарата, реализации стереотипных реактивных программ (память). Особенно значима роль информационного повреждения в теории функциональных систем, так как организация связи между отдельными элементами системы — это краеугольный камень ее структурной и функциональной целостности. Поскольку организм можно рассматривать как программную систему (набор реактивных программных систем), дающую адаптивный ответ в рамках генетических стереотипов, то проблема информационного повреждения сводится к способности вовремя и в нужном объеме включать необходимую реактивную программу, оптимально соответствующую конкретной ситуации и определенному входному сигналу, верно определяя при этом масштабы ее использования. Повреждением можно считать ошибку в реализации функциональной программы и несоответствие реактивной программы приспособительной ситуации. Таким образом, исходя из всего вышесказанного, представляется важным включать в понятие первичного повреждения также дефекты управления и нарушения информационных процессов в организме.

Последнее утверждение предопределяет исследование соотношения структурных и функциональных повреждений, которое встречается, как правило, в трех вариантах:

а) функциональные нарушения более выражены, чем структурные изменения;

б) морфологические изменения тканей по своему характеру и степени выраженности вполне соответствуют функциональным нарушениям;

в) структурные изменения значительно более выражены, чем функциональные.

Каждый из трех вариантов может преимущественно встречаться при той или иной патологии, но чаще всего они являются стадиями одного патологического процесса, чем подтверждается полная универсальность основного принципа организации живой системы: единства структуры и функции. По существу, каждое повреждение вызывает нарушение структуры и функции.

Рассмотрим теперь возможную последовательность появления и развития повреждения на примере клетки как первичного звена структурной организации организма. Повреждение клетки может начаться прежде всего с информационного повреждения. Недостаток (отсутствие) регуляторного сигнала ведет к отсутствию или извращению КПР, адекватности реагирования, что опосредует нарушение неравновесного баланса клеточной функциональной системы, выход ее параметров за гомеостатические границы и формирование структурного повреждения. Избыток же того или иного сигнала заставляет адаптивные программы, включаемые данным регулятором, функционировать излишне интенсивно и долго, что также в результате истощения приведет к срыву адаптации и формированию, в конце концов, повреждения. В некоторых случаях клеточные рецептивные системы могут «ошибиться» в определении регулятора, принимая один сигнал за другой. Так, при дефиците инсулина отсутствие входного сигнала не дает возможности включать программу синтеза белков-транспортеров глюкозы, что приводит к нарушению ее транспорта в клетку, а избыток глюкокортикоидов при синдроме Иценко-Кушинга заставляет избрать неадекватные программы метаболической регуляции (усиление липогенеза). Характерен пример с выработкой иммунной системой аутоантител — стимуляторов синтеза тиреоидных гормонов.

Следующим этапом развития клеточного повреждения является повреждение (нарушение структуры и функций) клеточных мембран. Неспецифическим признаком повреждения клетки можно считать возникновение электрического потенциала повреждения, который представляет собой разность электрических потенциалов между поврежденной и неповрежденной частью клеточной мембраны. Поврежденная поверхность становится электроотрицательной по отношению к неповрежденной за счет уменьшения количества ионов калия на поврежденной поверхности. Повреждение мембран может возникать по-разному, но одним из наиболее важных механизмов является перекисное окисление липидов (ПОЛ), за счет активации мембранных фосфолиапаз. Повреждение мембран может возникать также вследствие осмотического растяжения пептидной основы мембран или повреждающего воздействия иммунных комплексов. Повреждение мембран приводит к нарушению их свойств, прежде всего к изменению их проницаемости, что является следствием деструкции ее липидных или белковых компонентов. Повреждение мембран приводит к нарушению их функций: активный трансмембранный транспорт, синтез мембран, изменение подвижности и формы клетки, межклеточная коммуникация, информационный обмен, иммунная резистентность.

Активный трансмембранный транспорт предполагает перенос ионов и субстратов против градиента концентрации с помощью ионных насосов (ферменты-переносчики). Энергетической основой их работы являются процессы фосфорилирования и дефосфорилирования аденозинфосфатаз за счет энергии АТФ. Эти ферменты вмонтированы в белковую часть мембран, возле ионных каналов, по которым и осуществляется проход в клетку ионов, аминокислот, жирных кислот и глюкозы. В зависимости от сродства различают Na-K-АТФазу, Ca-Mg-АТФазу, Н-АТФазу и т. д. Отдельно следует рассмотреть повреждение мембран митохондрий, имеющее исключительное значение для общего повреждения клетки. Вследствие их деструкции страдает прежде всего энергосинез, в частности за счет резкого снижения его интенсивности (нехватка кислорода или энергетического субстрата за счет повреждения механизмов их доставки) или разобщения процессов окисления и фосфорилирования. Нехватка энергии приводит к нарушению работы в первую очередь Nа-К ионного насоса, постепенному накоплению в клетке ионов Nа и потере ионов К, что в индуцирует вытеснение ионов Са из митохондрий. В результате этого в цитоплазме повышается уровень ионизированного Са, что, в свою очередь, опосредует активацию мембранных фосфолипаз, а также дестабилизацию мембран клеточных органелл. Вследствие осмотического отека эндоплазматическая сеть накапливает воду, в результате чего развивается дистрофия клетки, которая, в свою очередь, нарушает синтез (репродукцию) мембран. Изменение электролитного состава и гидропическая дистрофия приводит к повреждению цитоскелета и, следовательно, к изменению формы клетки, что может проявляться выпячиванием мембраны наружу (экзотропия) или вдавливанием ее внутрь (эзотропия). Может также наблюдаться уплощение поверхности клетки, а это ведет к утрате активных структур (микроворсины) на поверхности клетки, без которых невозможно ее нормальное функционирование и межклеточное взаимодействие. Немалую роль в этом играет увеличение концентрации ионов Са в цитоплазме и увеличение его связи с кальмодулином (межклеточный цемент). Нарушение межклеточных соединений и клеточных стыков приведет к нарушению межклеточного взаимодействия и кооперации, а это повредит клеточную рецепцию и медиацию, что, в свою очередь, ведет к развитию органного и системного повреждения. Повреждение поверхностной, эндоплазматических и мембран органелл, имеющих свойства электрических конденсаторов, а также изменение свойств внутриклеточного коллоида, за счет нарушения обмена электролитов и воды, приводит к изменению электропроводности клетки, омического и емкостного (импеданс) ее сопротивления. Следует сказать и об изменении антигенной специфичности поверхностной клеточной мембраны, возникающей при повреждении клетки, что сопровождается аутоиммунной агрессией собственных антител. Следующим этапом развития клеточного повреждения является повреждение эндоплазматического ретикулюма (разрыв трубок и пузырьков), ее органелл: рибосом, митохондрий и лизосом — «органов внутриклеточного пищеварения». Дестабилизация их мембран, вследствие травматического или химического повреждения клетки, активации ПОЛ, гипоксии, ацидоза и т. д., приводит к выходу гидролаз в цитоплазму, что сопровождается аутофагией и гибелью части или всей клетки. Таким образом выглядит неполная схема развития клеточного повреждения.

Если говорить о структурных повреждениях на более высоких уровнях организации функциональных систем (тканевая, органная, системная), то следует сказать, что там под повреждением структуры будет пониматься нарушение структурной организации функциональной системы. Так, тканевое (огранное) повреждение будет характеризоваться нарушением количественных соотношений и взаимной пространственной организации разнородных по своей природе структурных тканевых элементов: эпителиальной ткани, гладкомышечной и соединительной ткани (строма), сосудов, нервного аппарата и т. д. На системном уровне под структурным повреждением функциональной системы будет также пониматься нарушение организации структурного взаимодействия ее звеньев-органов (количество структурных звеньев и последовательность их функционального сопряжения). Все вышеприведенное является иллюстрацией тезиса о том, что в основе повреждения на любом организационном уровне (молекулярном, субклеточном, клеточном, тканевом, органном, организменном) лежит единое изменение структуры и функции, которое мешает жизнедеятельности целого организма в окружающей среде. Именно это делает несостоятельным представление о болезнях отдельных клеток, тканей и органов. Не существует болезней молекул или каких-либо отдельных элементов и подуровней организма — болеет всегда организм как целое.

Но с другой стороны, в живом целостном организме явление повреждения есть всегда. Некоторые физиологи даже ставят вопрос о «физиологическом повреждении», например, при процессах естественного распада вследствие старения или функционального угасания (явления апоптоза). Значит ли это, что в организме всегда наличествует болезнь? В строгом терминологическом понимании это утверждение верно. С точки зрения теории общей патологии и строгих математических понятий здоровье — это процесс «недостижимого стремления». Но в клиническом прикладном значении мы привыкли понимать под болезнью такое состояние организма, при котором существенно нарушается его жизнедеятельность.

Если вернуться к данному нами определению «здоровья» как структурной и функциональной целостности систем реагирования, то понятие это приобретает конкретное и законченное содержание, так как не каждое повреждение приведет к нарушению целостности функциональных систем. Их структурная и функциональная устойчивость обеспечивается за счет их многокомпонентности и одно- и многоуровневого дублирования основных функций (принцип надежности).

В свете всего вышесказанного, рассмотрим теперь понятие «болезнь». Понятие «болезнь» исследуется многими медико-биологическими дисциплинами и было сформулировано многими учеными. Одни определяли болезнь как «снижение работоспособности, приспособляемости и размножения» (К. Уоддингтон) или «жизнь при ненормальных условиях» (Р. Вирхов). И. В. Давыдовский писал: «Болезнь — это приспособление организма, характеризующееся специфическими формами и уровнями приспособительной активности». А. А. Богомолец отмечал, что «болезнь наступает тогда, когда приспособительные реакции организма, даже значительно усиленные по сравнению со здоровьем, оказываются недостаточными для уравновешивания действия чрезвычайных условий». С. М. Павленко: «Болезнь может быть определена как качественно новый процесс жизнедеятельности, возникающий под влиянием чрезвычайного раздражителя и проявляющийся нарушением уравновешивания человека с окружающей, прежде всего социальной, средой, снижающий его общественную и производственную деятельность». Иными словами «требования изменчивой среды превышают приспособительные возможности человека» (Я. Л. Раппопорт, 1977 г.).

В основе механизма развития болезни всегда лежит первичное повреждение клеток, тканей, органов и систем организма. Морфологическим выражением его являются различные дистрофические и некробиотические процессы, ведущие к гибели структур организма.

Интегрируя разные определения понятия «болезнь», следует сказать, что болезнь — это качественно новое состояние организма, возникающее при воздействии на него патогенного раздражителя, проявляющееся в нарушении его равновесия с окружающей средой, в качественно своеобразных формах. Основную смысловую нагрузку в приведенных определениях понятия «болезнь», по нашему мнению, следует перенести на «нарушение равновесия с окружающей средой» и болезнь следует понимать как жизнедеятельность организма вне генетически обусловленных гомеостатических границ. Р. Перес-Тамайо писал: «Болезнь — это декомпенсированное нарушение гомеостаза».

Интересно рассмотреть понятие болезни с позиций энергетической теории. Нарушение (повреждение) и снижение потенциала структурной энергии, нарушение неравновесного состояния организма с окружающей средой (выравнивание градиентов) характеризует состояние болезни. Например, при денатурации белков, которая сопровождается сглаживанием, исчезновением его третичной и четвертичной структуры (распад полипептидных цепей, снижение активности сульфгидрильных групп), наблюдается выделение тепла. Полная утрата структурной энергии, прекращение неравновесного состояния организма с окружающей средой (выравнивание и исчезновение градиентов) характеризует состояние биологической смерти.

Исходя из приведенного нами определения здоровья, в логике предлагаемой методологии медицинской реабилитологии, состоянию болезни также следует дать несколько иное, отличное от общепринятого, определение. Болезнь — динамическое состояние организма, возникающее вследствие повреждения его функциональных систем, при котором невозможна их адекватная факторам воздействия реализация и при котором развивается процесс, направленный на восстановление их структурной и функциональной целостности.

Конкретным содержанием понятия болезни является патологический процесс — процесс реализации последовательных патологических феноменов, закономерно возникающих на всех уровнях организменной организации (клетка, ткань, орган, система), при воздействии патогенного фактора, вызывающего нарушения нормального течения жизненных процессов и индуцирующий защитно-приспособительные реакции организма. Ряд патологических процессов представляет собой постоянное, генетически закрепленное в процессе эволюции сочетание или комбинацию патогенетических и саногенетических феноменов (типовые патологические процессы), к коим относят: воспаление, отек, опухоль, лихорадка, гипоксия, дистрофия и т. д. Патологический процесс лежит в основе болезни, но не является ею. Различия между ними заключаются в следующем:

— Патологический процесс полиэтиологичен, а болезнь всегда имеет одну, главную причину (ведущий этиологический фактор). Причиной воспаления, например, может быть микробный токсин, экзогенный яд, механическое повреждение и т. д.

— Один и тот же типовой патологический процесс в зависимости от его локализации может лежать в основе разных болезней. Например, бронхопневмония и пиелонефрит.

— Болезнь в большинстве случаев есть комбинация нескольких патологических процессов. Например, острая дизентерия (воспаление и дистрофия слизистой кишечника, лихорадка).

Рассматривая понятия «болезнь» и «патологический процесс» следует также упомянуть о патологическом состоянии. Патологическое состояние — это медленно, вяло текущий патологический процесс, не достигающий своего типового (запрограммированного) исхода. Оно и является сутью процесса хронизации заболевания. Причина формирования патологического состояния прежде всего в слабости саногенетических механизмов организма или постоянное наличие патогенного этиологического фактора. В последнем варианте патологическое состояние есть цепь постоянно возобновляемых патологических процессов, с периодами ремиссии и обострения, то есть перехода патологического состояния в активную форму болезни. Например, «осумкованный» очаг воспаления в бронхе может при определенных условиях индуцировать возникновение активного воспалительного процесса в прилегающей к нему ткани легких.

Механизмы повреждающего действия этиологического фактора и последующего развития болезни объединяется общим понятием «патогенез» (от греч. patos — болезнь, génesis — происхождение, возникновение). Оно является ключевым в теории общей патологии. Существует множество определений данного термина. В зависимости от цели этим термином обозначают изучение:

а) конкретных механизмов возникновения повреждения,

б) последовательности патологических феноменов болезни,

в) причинно-следственных отношений между различными структурными, метаболическими и функциональными нарушениями в ходе ее развития.

Иначе говоря, изучение патогенеза сводится к раскрытию механизмов цепи последовательных причинно-следственных повреждений в организме, которые возникают вследствие действия этиологического фактора. Схему патогенетической цепи можно представить следующим образом.

Так как повреждающее действие этиологического фактора может проявляться на разных структурно-организационных уровнях, причем одновременно, то и патогенетические феномены будут многоуровневыми. Например, воздействие бактериального токсина на эпителиальные клетки слизистой оболочки способно вызвать клеточную деструкцию, а при попадании его в кровь — могут быть повреждены нервные клетки ЦНС.

Патогенетические закономерности возникновения, развития и исхода заболевания напрямую обусловлены количеством вовлеченных в патологический процесс функциональных систем организма и степенью нарушения их структуры. Но и патогенез приводит к патологическому изменению структуры вовлеченных в патологический процесс функциональных систем организма. Следует обратить внимание, что под структурными повреждениями функциональной системы понимаются не морфологическая тканевая структурная альтерация, а изменения функциональной структуры физиологической системы реагирования (элементный состав, количество звеньев, последовательность их функционального взаимодействия). Так, например, локальное воспаление слизистой желудка (острый гастрит) приведет к снижению функциональной активности или полному выключению из реализации пищеварительной функции пораженного участка стенки желудка (количество и состав пищеварительного сока). Это в свою очередь обусловит изменение последовательности, глубины и времени обработки пищевых компонентов, что неизбежно приведет к перераспределению функциональной нагрузки между различными неповрежденными звеньями системы пищеварения. Иначе говоря, изменится структура функциональной системы. Но функциональная недостаточность системы пищеварения неизбежно приведет к изменению и в других функциональных системах. Так, недостаточность всасывания витамина В12 приведет к нарушениям в системе кроветворения, а это, в свою очередь, может привести к анемии и гипоксии организма. Суммируя все вышеизложенное, в логике предлагаемой методологии наиболее полно концепции медицинской реабилитологии отвечает следующее толкование патогенеза. Патогенез — цепь структурных повреждений функциональных систем организма, формирующаяся вследствие действия этиологического фактора и проявляющаяся морфологической, метаболической и функциональной альтерацией.

Исследуя понятие «патогенез», нельзя пройти мимо понятия «основное звено патогенеза». Таковым называется ведущий, как правило предшествующий другим, патогенетический феномен возниковения данного заболевания. Определение основного механизма развития патологического процесса — центральная задача любого диагностического процесса. Лишь правильно установив основной механизм возникновения и развития данного заболевания, можно правильно построить лечебно-реабилитационный процесс. Так, например, стеноз левого атриовентрикулярного отверстия является основным звеном в цепи многих последующих патологических феноменов: расширение левого сердца, гипертензия малого круга кровообращения, гипоксия и т. д.

При анализе динамики патологического процесса (патогенеза) в большинстве случаев на разных его этапах можно отметить явления разнонаправленные, противоположные друг другу. Кроме процессов собственно патологических (проявление воздействия этиологического фактора) всегда можно зафиксировать и явления, противостоящие развитию болезни и не в полной мере отвечающие понятию «механизм развития болезни». Эти процессы получили название саногенетических процессов (от греч.sanitas — здоровье, genesis — развитие), а механизмы их развертыва-ния — саногенетических механизмов, то есть механизмов, направленных на выздоровление. Противоположные патологические и саногенетические процессы традиционно объединяют в одном понятии — патогенез болезни. Но исследованию собственно механизмов выздоровления в классической патофизиологии не уделяется достаточного внимания вследствие первичности патологических феноменов и исторического преобладания интереса в первую очередь к причинам и механизмам развития заболевания. По-видимому, в значительной степени это объясняется еще и бытующим представлением о неразделимости процессов патогенеза и саногенеза, причинно-следственной их связи. Учение о саногенезе было сформулировано С. М. Павленко (1966 г.), но большинство патофизиологов до сих пор возражают против рассмотрения саногенеза как неотъемлемой, но самостоятельной части общего патологического процесса.

Эта точка зрения, на наш взгляд, нелогична и непоследовательна. Исходя из нее, не следовало бы разделять единый патологический процесс на качественно различные стадии: альтерацию и регенерацию, а биологические состояния, возникающие в процессе жизнедеятельности организма — на норму и патологию, ибо в самой жизни организма заложены элементы смерти, а патологические процессы в той или иной степени всегда присутствуют в организме. Без сомнения, патогенез и саногенез неразрывно связаны между собой: патогенез рождает саногенез, без болезни не может быть выздоровления. Но самостоятельность процесса саногенеза и рождает диалектику их взаимодействия и противоборства, являясь внутренним механизмом развития процесса болезни. Именно их динамическое контрпунктное взаимодействие и определяет качественные и количественные особенности заболевания (клинические симптомы), динамику его развития и его исход. Поэтому выделение саногенеза в самостоятельное понятие все же необходимо, особенно в рамках общей концепции реабилитологии.

Кроме того, настоятельную необходимость в разработке учения о саногенезе как самостоятельного раздела учения о болезни диктует медико-социальная ситуация и уровень общественного здоровья. Приоритетность борьбы с этиологическим фактором (причиной) и механизмом развития заболевания (патогенезом), игнорирование осознанной научно обоснованной многокомпонентной активации механизмов выздоровления привели к небывалому росту количества хронических болезней. Из-за отсутствия фундаментального понимания механизмов выздоровления и резистентности организма (наращивание резервов здоровья) замедлилось развитие реабилитационно-профилактического направления в медицине. Профилактика сегодня — это, в большей степени, избегание влияния патогенного фактора, а не стимулирование компенсаторно-приспособительных и саногенетических механизмов организма, противостоящих механизмам реализации его повреждающего действия.

Исходя из предлагаемой методологии медицинской реабилитологии, представленных определений здоровья, болезни и патогенеза, саногенез следует определить как активный динамический процесс реализации комплекса патофизиологических механизмов, формирующихся вследствие возникновения и развития повреждения, направленных на борьбу с повреждением и восстановление целостности функциональных систем организма. Иначе говоря, патогенез охватывает процессы и механизмы, связанные с повреждением (функциональным и структурным), а саноге-нез — защитные механизмы, направленные на ликвидацию процесса повреждения, восстановление структурной и функциональной целостности организма.

Для лучшего понимания приведенного определения исследуем его подробнее по частям. «Саногенез — многоуровневый динамический комплекс механизмов…». Этим подчеркивается то, что саногенетические механизмы по аналогии с патогенетическими могут реализовываться в организме на разных структурно-морфологических уровнях (клеточном, тканевом, органном, системном, организменном) в виде цепи последовательных реакций на протяжении всего патологического процесса и динамично изменяться.

«Саногенез — процесс реализации комплекса патофизиологических механизмов…». С. М. Павленко (1966 г.) определял саногенез как «комплекс механизмов физиологического и патофизиологического характера», но с этим утверждением трудно согласиться. Саногенез порожден патогенезом и существует с ним в диалектическом единстве, то есть без возникновения собственно патогенеза (цепи последовательных повреждений) саногенетических реакций не может быть в принципе, так как они направлены на борьбу с повреждением функциональных систем, а физиологические механизмы — на сохранение гомеостаза при их структурной целостности. Отсюда саногенез — комплекс исключительно патофизиологических механизмов. Следует отдельно сказать о понятии «патофизиологические механизмы». В общепринятом толковании под этим термином нередко объединяют и патогенетические, и саногенетические механизмы. Любой патологический процесс — это ряд патологических и санологических явлений. Патологические — представляют собой, чаще всего, последовательно индуцирующие друг друга повреждения, как правило, не имеющие в своей основе активно формируемой организмом реакции. Напротив, санологические явления всегда носят характер активно формируемого целенаправленного ответа организма на то или иное повреждение. Поэтому понятие саногенеза с большей обоснованностью может включать в себя терминологическую составляющую — «…реализация патофизиологических механизмов борьбы с повреждением и восстановления структурной и функциональной целостности организма».

Следующая часть определения саногенеза: «Саногенез — процесс, направленный на восстановление целостности функциональных систем организма…», также требует дополнительного пояснения. По определению П. К. Анохина под функциональной системой понимают такую саморегулирующуюся динамическую организацию анатомо-физиологических структур, процессов и механизмов, которая, отвечая запросам данного момента, обеспечивает организму максимально адекватный приспособительный эффект с минимальными энергозатратами. Основной признак их структурной и функциональной целостности — это адекватность их реагирования на возмущающее воздействие фактора среды. Именно нарушение адекватности реагирования и есть первый признак их повреждения. Исходя из этого, саногенетические механизмы — это патофизиологические механизмы реализации саногенетических функциональных систем, цель которых — восстановление структурной и функциональной целостности физиологических функциональных систем и адекватного их реактивного ответа на воздействие. Специфические черты саногенетического процесса определяются внутренней структурой саногенетических функциональных систем, то есть всей совокупностью составляющих ее звеньев, соотношением их активности в разные периоды развития заболевания. Например, важной чертой саногенетической функциональной системы и процесса ее реализации является аутохтонность последнего, под которой понимают свойство процесса, в случае его начала, протекать независимо от продолжения действия повреждающего агента, через все стадии до своего запрограммированного конца. Так, окончание воспаления — не просто результат «истощения» какого-либо его механизма, а следствие действия специальных противовоспалительных медиаторов.

Другой отличительной чертой саногенетических феноменов является превалирование местных механизмов регуляции над системными нейроэндокринными. При этом аутохнонность саногенетического процесса можно трактовать как его информационную автономию. Так, при обширных ожогах, в системном кровотоке концентрация глюкокортикоидов (сильные противовоспалительные агенты) в 6—8 раз выше нормы, но это не мешает в полной мере развиваться процессу воспаления в поврежденных ожогом тканях. Информационная блокада является следствием включения филогенетически более древних программ саногенеза, исключенных их архивированием из нормальных регуляторных контуров. С другой стороны, информационная блокада, осуществляемая с помощью таких механизмов, как замедление венозного оттока, стаз, фибринообразование, лейкоцитарный вал, формирование гранулем, пиогенные мембраны, «осумковывание» очагов воспаления, нейропаралитическая блокада, симпатолиз служат задаче информационного отграничения саногенетической функциональной системы от всего остального здорового организма. Так, например, блокада очага воспаления служит для недопущения запуска саногенетической программы и формирования саногенетической функциональной системы в здоровых клетках. Распространение из воспалительного очага медиаторов воспаления введет в программное поле воспаления здоровые ткани. Прорыв информационной блокады может привести к плюриорганной недостаточности, а она — к развитию такой системной саногенетической реакции, как шок.

Многие авторы отождествляют понятия саногенеза, выздоровления и компенсации нарушенных функций. Но это не совсем верно. Выздоровление является более широким понятием, характеризующим процесс взаимодействия патогенетических и саногенетических механизмов, с преобладанием последних. Понятие выздоровления включает в себя не только ликвидацию этиологического фактора и патогенетических механизмов, но и результат восстановления. Выздоровление всегда специфично и зависит от этиологических и патогенетических особенностей, и даже стадии данного заболевания. В противоположность этому компенсаторный процесс является значительно более узкой, иногда даже отдельной саногенетической реакцией, направленной на восполнение утраченной части структуры и функции системы реагирования. В отличие от выздоровления и компенсации, саногенез — наименее специфический процесс, в котором участвует целый комплекс механизмов восстановления и компенсации. Выделение в общей концепции медицинской реабилитологии саногенеза как самостоятельного явления и разработка его положений настоятельно необходима. К этому подталкивает и современная медико-социальная ситуация. Приоритетность борьбы с этиологическим фактором (причиной) и механизмом развития заболевания (патогенезом), игнорирование осознанной научно обоснованной многокомпонентной активации механизмов выздоровления привели к небывалому росту количества хронических болезней. Во многом из-за отсутствия фундаментального понимания механизмов выздоровления и резистентности организма замедлилось развитие реабилитационно-профилактического направления в медицине.

ГЛАВА 4. Понятие о саногенетических реакциях и принципы их формирования. Динамическая перманентная взаимосвязь КПР и СГР. Порочный круг СГР, его причины. Формы и уровни саногенетического процесса. Периоды развития и исход болезни, механизмы хронизации

В предыдущей главе в рамках методологии медицинской реабилитологии были исследованы понятия «патогенез» и «саногенез». Саногенез — это процесс реализации саногенетических функциональных систем. Саногенетические функциональные системы реагирования, которые формируются (активируются) организмом как особого рода недолговременные приспособительные (к повреждению) системы на время болезни качественно отличаются от физиологических функциональных систем. Чтобы обозначить их отличительные особенности, следует провести сравнительный анализ реакций, формируемых ими: физиологических компенсаторно-приспособительных (КПР) и патофизиологических саногенетических реакций (СГР). Нередко их объединяют под общим термином «защитные реакции». Иногда КПР классифицируют как первичные саногенетические реакции, ошибочно относя их к патофизиологическим механизмам. Поэтому следует согласиться с мнением Б. М. Сагаловича (1984 г.), что едва ли правомочно включать их в саногенетические механизмы под видом первичных. В такой интерпретации понимания саногенеза вместо механизмов восстановления здоровья саногенез станет комплексом механизмов его поддержания. А это означало бы существование саногенеза без патогенеза и лишало бы механизмы выздоровления их основы — механизма заболевания.

Компенсаторно-приспособительные реакции, как их еще определял И. П. Павлов, являются «физиологической мерой защиты» и имеют ряд отличительных признаков.

1. КПР — это проявление реализации уже имеющихся и функционирующих в здоровом организме систем поддержания гомеостаза, сформированных в процессе филогенеза и онтогенеза.

2. В норме КПР развиваются относительно быстро, не позволяя значениям физиологических констант существенно выйти за пределы гомеостатических границ. Такая оперативность обусловлена тем, что механизмы компенсации возмущающего воздействия фактора среды уже активированы и функционируют в организме на постоянной основе.

3. Основным приемом формирования КПР является уменьшение или увеличение активности той или иной функциональной системы.

4. КПР имеют более или менее строгую специализацию, обусловленную характерными особенностями того физиологического аппарата, который подвергается возмущающему воздействию фактора среды.

Реализация саногенетических функциональных систем отличается от реализации физиологических функциональных систем.

Саногенетические феномены, являясь следствием несостоятельности КПР в попытке организма противодействовать фактору воздействия, удержания параметров жизнедеятельности в гомеостатических границах и недопущения повреждения, возникают собственно лишь при повреждении и патогенезе. Многие исследователи подчеркивали, что при болезни меняются пределы функционирования нормальных контуров регуляции, а также начинают действовать такие контуры (программы), которые не работали в здоровом состоянии. Так, А. А. Богомолец (1932 г.) придерживался мнения, что «болезнь не создает ничего существенно нового, а аварийная регуляция заложена в программном наборе реактивности организма до болезни». Они именуются «аварийными». Примером такого аварийного контура регуляции может служить дыхание Куссмауля — крайне редкое и глубокое дыхание в агональном состоянии. Дыхание Куссмауля регулирует так называемый гаспинг-центр (физиологический водитель дыхательного ритма у рептилий), который при любых адаптивных изменениях дыхания у здорового человека даже при крайнем напряжении работы респираторной системы и выраженной одышке остается заторможенным. Последнее является яркой характеристикой диалектического тезиса перехода количества в иное качество.

В подтверждение последнего тезиса можно также привести схему адаптационного процесса по Ф. З. Меерсону (1981 г.). Она включает в себя две цепи явлений: во-первых, мобилизация функциональной компенсаторно-приспособительной системы, специфически ответственной за адаптацию к данному конкретному фактору (физиологическая система), и, во-вторых, включение с определенного момента совершенно неспецифических, нестандартных стресс-реализующих систем. Таким образом, саногенетическая реакция — это не результат арифметического сложения физиологических компенсаторно-приспособительных механизмов, а качественно другая реакция организма, возникающая на базе компенсаторно-приспособительных реакций в борьбе за сохранение постоянства внутренней среды в процессе его жизнедеятельности.

Саногенетическая реакция с одной стороны отражает специфику этиологического фактора, с другой — особенности реактивности организма. Саногенетические контуры регуляции качественно отличаются от физиологических: очевидна их филогенетическая древность, меньшая экономичность, а в ряде случаев — малая эффективность,

Основными механизмами формирования саногенетических феноменов на любых структурно-организационных уровнях являются:

1. Управляемое (программированное) обратно пропорциональное снижение функциональной активности реактивной системы на возрастающее по силе воздействие (при КПР наблюдается прямо пропорциональное соотношение воздействия и реакции на него). Иногда это явление определяют как аварийное отключение. Например, централизация объемов крови на определенном этапе холодового воздействия.

2. Перераспределение функциональных ролей между отдельными звеньями системы реагирования. Изменение организационной структуры функциональной системы и не только количества ее структурных элементов, а порой последовательности их взаимодействия. Так, при постинсультном поражении мозговой ткани функцию пораженного участка берет на себя участок интактный или смещение функциональной ориентировочной реакции у слепого инвалида в сторону слухового анализатора.

3. Изменение состава функциональной системы: исключение или включение в ее состав тех элементов, которые ранее в нее не входили. В качестве примера можно указать включение программ синтеза белков теплового шока как стабилизатора клеточных белковых структур или исключение пораженного легкого при бронхиальной астме посредством бронхоспазма из активного газообмена.

4. Переустановка на новый функциональный уровень гомеостатических контрольных для данной системы физиологических параметров. Типичным примером является проявление аутоиммунной реакции.

Кроме того, механизмом, позволяющим демпфировать повреждение и функциональную недостаточность системы определенного уровня, является изменение активности физиологических функциональных систем организма другого уровня, что проявляется определенными КПР.

При описании саногенетических механизмов следует упомянуть об адаптации как о процессе совершенствования физиологических функциональных систем. Адаптационные механизмы при внешнем сходстве с саногенетическими таковыми не является, так как организационная структура функциональной системы в процессе адаптации сохранена, а изменяется лишь величина ее функционального резерва и мощность функционального ответа. Так, клеточная гипертрофия (увеличение количества субклеточных структур) не изменяет структурную организацию клетки. Гипертрофия на уровне тканевой функциональной системы, когда наблюдается пропорциональный рост количества всех ее элементов: гиперплазия паренхиматозных и стромальных клеток, сосудов, нервов и т. д. при сохранении целостности ее организационной структуры (взаимное соотношение ее структурных элементов). Если же превалирует гиперплазия какого-то одного структурного элемента, то это может быть признаком, проявлением саногенетической реакции, которая, в конечном счете, может стать новым патогенным фактором (миокардиопатия), формируя «порочный круг», речь о котором пойдет ниже.

Принципы, как и механизмы формирования КПР и СГР, одинаковы на всех структурно-организационных уровнях организма. И те, и другие могут развиваться одновременно в разных функциональных системах и протекать параллельно на разных структурно-организационных уровнях, порой создавая довольно сложную многоплановую картину общей реактивности. Однако существует и ряд особенностей горизонтальной и вертикальной иерархической сопряженности в формировании и проявлении КПР и СГР.

Воздействие фактора среды на определенный структурно-организационный уровень организма инициирует формирование КПР этого уровня. При увеличении интенсивности воздействия и возникновении повреждения КПР замещается СГР, но в однородной, рядом лежащей, но интактной ткани будет продолжаться реализация КПР в виде усиления функциональной активности с целью компенсации функциональных потерь пораженного участка (компенсационный процесс). Таким образом, организуется горизонтальное сопряжение СГР и КПР. Но одновременно с горизонтальным вектором сопряжение СГР и КПР может формироваться и по вертикальному вектору. На вышележащих структурно-организационных уровнях, не затронутых повреждением, также активируются КПР. Стимулом для их запуска в неповрежденных структурах вышележащего уровня является СГР нижележащего уровня. Так, например, при повреждении клетки в ней происходит выработка эйкозаноидов (СГР), которые паракринным путем, воздействуя на неповрежденные клетки, стимулируя в них метаболические процессы (КПР). Интенсификация клеточного (тканевого) метаболизма приведет к усилению регионарного кровоснабжения (системная КПР). Соотношение процессов формирования и развертывания СГР и КПР напоминает перевернутую и поставленную на вершину пирамиду: с переходом на более высокий структурно-организационный уровень широта и степень вовлечения в процессы разных структур (активация КПР и формирование СГР) увеличивается.

Следует особо остановиться на такой особенности формирования КПР и СГР, как определенная структурная (уровневая) заданность их целесообразности и определенная независимость от центральных механизмов, интегрирующих реактивность. Будучи саногенными для структурно-организационного уровня, где реализуется фактор воздействия и происходит формирование повреждения, для других уровней структурной организации, для организма как целого, они могут оказаться патогенными. В этом и состоит диалектическая двойственность их сущности, которая заключается в способности КПР и СГР приобретать при определенных условиях патогенный характер, становясь новым этиологическим фактором и формируя новое заболевание. Сама направленность реакции ответа против внешнего фактора воздействия на каком-то отдельно взятом организационном уровне еще не обеспечивает автоматически выгодного конечного результата для всего организма. Хотя адаптивное реагирование живых систем всегда осуществляется под флагом сохранения гомеостаза, его сохранение на данном структурно-организационном уровне любой ценой может стать причиной его нарушения на других структурно-организационных уровнях и привести к образованию так называемого, «порочного круга» — углубления и расширения патологического состояния (озлокачествление болезни).

Последний тезис ярко иллюстрируется рядом известных примеров: тахикардия — компенсаторно-приспособительная реакция на уровне системы, а пароксизмальная тахикардия — патологический процесс, приводящий к нарушению работы органа. Рвота при пищевых отравлениях — саногенетическая реакция, неукротимая рвота при токсикозах — патогенетический механизм обезвоживания, нарушений электролитного баланса. Действие медиаторов воспаления в пределах очага может быть саногенным, а при системном их распространении — губительным для всего организма. Так, при повреждении рецепторов эндоцитоза (поглощение липопротеидов происходит путем рецепторно-опосредованного эндоцитоза), холестеринсодержащие субстраты все равно проникнут в клетку путем слияния их с плазматической мембраной. Холестериновая перегрузка клетки приведет к включению саногенетической программы повышенной утилизации избытка холестерина посредством активации построения и новообразования дополнительных клеточных мембран. Что выражается в пролиферации и пенистой трансформации гладкомышечных элементов, фибробластов и макрофагов стенки сосудов. Вследствие этого и формируется атеросклеротический дефект.

Принципиально аналогична ситуация, когда реакция, будучи саногенетической для организма, патогенна или даже гибельна для его структурных элементов: фагоцитоз с последующим разрушением нейтрофила, централизация объемов крови при холодовой травме. Чем же обусловлено возникновение подобных трансформаций и формирование порочных патологических кругов?

Это может объясняться прежде всего тем, что реализация компенсаторно-приспособительных и саногенетических реакций, направленных на демпфирование и нейтрализацию патологического результата развития болезни, не всегда адекватна по виду, качеству и количеству факторам воздействия и патогенетическим феноменам. Закрепленный естественным отбором стереотипный набор реагирования, рассчитанный на определенные стандартные ситуации, не всегда может быть с пользой использован в ситуациях реальных. Так, например, стереотипная защитная программа волюмосбережения (адаптация к острой кровопотере), заключающаяся в активизации симпато-ренин-ангиотензин-альдостеронового механизма в ответ на падение сердечного выброса (рефлекс с аортальных волюморецепторов) приводит к задержке натрия и воды. Но, несмотря на всю эффективность данной адаптивной программы при остром кровотечении, в случаях ее использования в нестандартной ситуации она может стать источником серьезного патологического состояния. При энергодинамической сердечной недостаточности и падении сердечного выброса тот же рефлекс с волюморецепторов крупных сосудов, включив тот же самый механизм активации симпато-ренин-ангиотензин-альдостероновой системы приведет к формированию системных отеков. Блокада этого механизма приводит к уменьшению тяжести этих отеков. Приведенный пример подсказывает еще одну причину патогенности саногенетических механизмов:

контроль результатов осуществляется по непосредственному эффекту, а не по отдаленному результату. Это, вероятно, результат того, что эволюционно закреплены программы быстрого реагирования организма, которые имеют приоритет ввиду их острой жизненной важности (острая кровопотеря). Стереотипное их использование организмом в ситуациях хронического реагирования приводит к возникновению нового повреждения. Поэтому в некоторых случаях болезнь может быть результатом не соответствия между реальной ситуацией и той стереотипной адаптивной программой, которую использует организм в ответ на эту ситуацию (неадекватность вида реагирования).

Другим механизмом, приводящим к повреждению соседней интактной ткани, как своего, так и ниже и вышележащего уровня, да и собственно всего организма, может быть избыточность (гиперэргия) КПР и СГР, которая может стать новым этиологическим фактором. Так, активация гликолиза в очаге ишемии формирует перифокальную зону повышенной разности электрических потенциалов, что в свою очередь может вызвать электрическую нестабильность всей сердечной мышцы. Другим ярким примером подобного развития событий является генерализация воспаления или аллергия. Избыточность, прежде всего СГР, может объясняться несколькими причинами.

Во-первых, саногенетические программы, являясь филогенетически более древними и стереотипными, менее контролируются вышележащими регуляторными структурами, которые могут в определенных аварийных ситуациях исключаться самой поврежденной тканью из ее регуляторного контура. Ярким примером этой ситуации служит явление «функционального симпатолиза» — паралича симпатической нервной регуляции в работающей мышце или то же — в очаге воспаления. Отсутствие ограничительного торможения вышележащих регуляторных структур может привести к дефициту торможения и отсутствию последующей архивации саногенетических программ. Это, в свою очередь, может обусловить хронизацию процесса, и, как уже говорилось выше, привести к использованию острых механизмов в хроническом режиме, либо к повышенной реактивной готовности, и, в конечном счете, избыточности последующей реакции. Это явление хорошо известно в медицине под названием «сенсибилизация».

Во-вторых, снятие нервного, более тонкого приспособительного контроля за непосредственным саногенетическим эффектом, в свою очередь, приводит к межуровневому рассогласованию КПР и СГР, которое усугубляется сложностью и многокомпонентностью компенсаторно-приспособительных и саногенетических реакций в организме (развертываются одновременно на разных структурно-организационных уровнях).

В-третьих, вследствие изменения морфо-функциональной организации тканей организма в процессе их повреждения может смещаться точка приложения саногенетической реакции, которая имеет безусловную, врожденную (на основе генетической программы) заданность. Характерным примером подобного варианта является аутоиммунная реакция. Таким образом, безусловная направленность КПР и СГР на достижение результата только в рамках своей функциональной системы на своем структурном уровне любой ценой может привести к возникновению повреждения на другом структурно-организационном уровне организма.

Для обозначения описанных выше неадекватных реакций в теории общей патологии выделяют такое понятие, как патологическая реакция.

Патологическая реакция — не адекватная фактору воздействия ответная компенсаторно-приспособительная реакция, приведшая к кратковременному выходу результирующего вектора из гомеостатических границ индивидуальной нормы, или саногенетическая реакция, приведшая к возникновению стойкого вторичного структурно-функционального повреждения.

Неадекватность реакции, как уже говорилось выше, проявляется в ее качестве (нехарактерная, необычная реакция), величине (мала или велика), времени возникновения (скорости изменения) и ее длительности. Так, например, аллергический реактивный отек — это нехарактерная, сильная и быстроразвивающаяся реакция, которая является патологической. Часто это понятие используют для описания механизмов повреждения, но это не совсем верно, так как реакция (реактивность) — свойство только живой системы

Болезнь как динамическое состояние взаимодействия патогенеза и саногенеза развертывается проходя ряд этапов. В медицинской науке и практике выделяют пять периодов (стадий) развития болезни: предболезнь, латентный период, продромальный период, период разгара болезни, период выздоровления.

Понятие «предболезнь» было введено в патофизиологическую науку С. М. Павленко и согласно его определению обозначает «состояние организма, являющееся следствием ослабления некоторых саногенетических механизмов или их комплексов, ведущее к расстройству саморегуляции и снижению устойчивости организма». Считалось, что ослабление саногенетических механизмов может быть следствием снижения реактивности организма, либо чрезмерного напряжения и истощения. Признавая справедливость методологического подхода в данном определении, а также важное указание на изменение реактивности, следует отметить определенную его терминологическую неточность. Как указывалось выше, саногенетические механизмы могут реализовываться только при наличии патогененических в ходе развития заболевания. Поэтому при определении понятия «предболезнь» речь может идти лишь о физиологических компенсаторно-приспособительных реакциях, так как заболевания еще нет. Определение «предболезнь» предполагает, что это состояние предшествует или граничит с состоянием болезни. В состоянии предболезни нет выраженных структурных повреждений функциональных систем организма, но уже можно выявить недостаточность гомеостатических компенсаторно-приспособительных механизмов. Если вернуться к нашей графической схеме взаимодействия организма с окружающей средой, то можно заметить, что вектор ответа, обозначающий КПР, действительно может быть разной величины, но при этом значение результирующего вектора находится в пределах нормы (гомеостатических границ). Если же вспомнить данное нами определение болезни как «жизнедеятельность организма вне гомеостатических границ», то определение состояния «предболезни» может звучать следующим образом. Предболезнь — это состояние организма, при котором нарушается адекватность приспособительного реагирования его функциональных систем, выражающаяся либо в усилении (гиперергия), либо в ослаблении (гипергия) компенсаторно-приспособительных реакций, но в пределах гомеостатических границ. Состояние организма, при котором нарушается адекватность реактивных функциональных систем, что выражается сдвигом гомеостатической точки от нулевого значения или кратковременным выходом значения результирующего вектора за пределы гомеостатических границ, достаточно неустойчивое и является переходным от состояния здоровья к болезни. Тенденция развития данного состояния организма, получившего в клинической практике название «функциональные нарушения», зависит от множества как внешних условий (факторов риска), так и внутренних условий — усугубление расстройств внутри функциональных систем организма (напряжение и утомление). Состояние «предболезни» возникает под воздействием внешних факторов, но в ряде случаев условием возникновения этого состояния могут быть и факторы внутренней среды. Большое значение для развития этого состояния имеет наследственная предрасположенность. Доказана наследственная предрасположенность к сахарному диабету и аллергии, а, например, генетический дефицит метаболического фермента фенилаланингидроксилазы может привести к развитию фенилпировиноградной олигофрении. Все виды врожденных дефектов ведут к ограничению физиологических возможностей компенсаторно-приспособительных механизмов, к сужению параметров их физиологической устойчивости.

Как правило, в начале процесса нарушения адекватности лежат нарушения в системе управления, организации и контроля приспособительного эффекта на возмущающее воздействие внешнего или внутреннего фактора, что чаще всего проявляется в гиперэргичной ответной реакции. В этой ситуации организм напоминает боксера с завязанными глазами, наносящего во все стороны беспорядочные и явно избыточные по силе удары. Со временем такая избыточность, напряжение компенсаторно-приспособительных систем, на фоне длительно действующего раздражителя неизбежно приводит к их истощениюи к пониженной (гипоэргической) реакции.

Часто встречается ситуация, когда состояние предболезни обусловлено длительным действием одного фактора, ослабляющего компенсаторно-приспособительные механизмы организма, а к возникновению повреждения и развитию болезни приводит воздействие другого. Например, силикоз, вследствие повышенной запыленности является «хорошим» фоном для развития пневмонии и туберкулеза, или синдром хронической усталости (предболезнь) может привести к снижению функции иммунного надзора и к последующему развитию инфекции, опухоли, аутоиммунного заболевания.

Итак, неадекватность КПР, проявляющаяся как гиперэргией, так гипоэргией, может привести к стойкому нарушению гомеостаза и возникновению под действием этиологического фактора первичного структурного повреждения функциональной системы. В этом случае можно говорить о начале возникновения болезни. Период формирования цепи патогенеза заболевания получил название латентного периода.

Следующий продромальный период характеризуется проявлением первых, чаще всего неспецифических клинических симптомов как следствие полного развертывания всех звеньев патогенеза и началом формирования на разных структурно-организационных уровнях саногенетических реакций организма. В этом периоде патогенетические механизмы относительно превалируют над саногенетическими.

В период разгара болезни проявляются все специфические клинические симптомы данного заболевания, которые являются результатом сочетания патогенетических и саногенетических феноменов. На этой стадии наблюдается полное развертывание саногенетических механизмов, динамическое противоборство и относительное равновесие патогенетических и саногенетических явлений.

Завершающий период развития заболевания чаще всего характеризуется преобладанием саногенетических механизмов над патогенетическими с постепенным исчезновением симптомов заболевания и нормализацией нарушенных функций. Последний период развития болезни, в клинической практике определяемый как исход заболевания, может быть различным. Возможны следующие исходы заболевания: выздоровление (полное и неполное), хронизация процесса и смерть. В большинстве случаев исходом заболевания является выздоровление. Понятие «выздоровление» является широким, во многом медико-социальным, а не медико-биологическим понятием и, в то же время, более специализированным процессом по сравнению с саногенезом. Выздоровление включает в себя не только саногенетические механизмы восстановления структуры утраченных функций, но также и полную ликвидацию этиологического фактора и патогенетических механизмов. Выздоровление всегда специфично и зависит от этиологических и патогенетических особенностей данного заболевания. Итогом выздоровления является такое состояние всех функциональных систем организма, при котором возможна их адекватная и максимально полная реализация в генетически обусловленных границах в соответствии с биологическими, возрастными возможностями организма и условиями окружающей среды, что составляет суть понятия «здоровье».

Исходы заболевания во многом определяются вариантом реализации саногенетического процесса. Первый предполагает устранение процессов, собственно составляющих суть патогенеза. Иначе говоря, саногенез в такой форме есть обратное развитие патогенеза, или ликвидация повреждений, составляющих суть данного патологического процесса. Эта форма протекания и завершения процесса саногенеза называется реституцией и характеризуется полным восстановлением структурной и функциональной целостности организма, например, первичное заживление раны. Этот результат можно назвать полным выздоровлением.

При полном выздоровлении в организме не остается привнесенных болезнью повреждений и расстройств и констатируется структурно-функциональная целостность организма. Но следует особо сказать, что полное выздоровление не есть возврат организма к исходному состоянию. Перенесенное заболевание неизбежно оставляет след, прежде всего, закрепленный в мобилизованности саногенетических механизмов, например, приобретенный иммунитет.

Второй вариант реализации саногенеза обусловлен неспособностью организма сформировать антисистему, полностью симметричную патогенезу. Это вариант характеризуется активацией механизмов с иными функциональными проявлениями по отношению к патогенезу: восстановление не может быть достигнуто через инволюцию механизмов, сформировавших патогенез болезни. Такой вариант реализации саногенеза называется компенсацией и характеризуется отсутствием в конце саногенетического процесса структурной и функциональной исходной целостности функциональных систем при определенной компенсаторной достаточности, позволяющей обеспечивать динамическое равновесие с окружающей средой.

Отсюда компенсаторные процессы — совокупность приспособительных феноменов организма, возникающих на исходе заболевания и заключающихся в том, что функцию тканей, утраченную в результате их повреждения, осуществляют неповрежденные ткани пострадавшего органа либо другие органы или системы, обеспечивая полное или частичное возмещение структурного и функционального дефекта. Важную роль в обеспечении надежности компенсаторных процессов играет способность к широкой пластической тканевой и системной трансформации различных структур организма в дублировании той или иной утраченной функции. Так, например, происходит перестройка желудочного пищеварения при повреждении поджелудочной железы (более глубокое расщепление аминокислот, появление не свойственной желудку в норме амилолитической функции). В ряде случаев компенсаторный процесс развивается исключительно в самом поврежденном органе. Так, при гибели части мышечной ткани сердца вследствие инфаркта миокарда, компенсация сократительной функции органа обеспечивается за счет сохранившихся отделов миокарда. Подобным образом компенсируются дефекты функций при повреждении головного мозга и инкреторного аппарата поджелудочной железы, печени и других органов, основная функция которых в организме не дублируется. В других случаях компенсация утраченной функции происходит как за счет усиления работы сохранившейся части поврежденного органа, так и за счет усиления функциональной активности парного неповрежденного органа или другого органа родственной структурно-функциональной системы. Например, компенсация выделительной функции при одностороннем повреждении почки происходит как за счет усиления деятельности парной интактной почки, так и за счет усиления выделения легкими, кишечником, кожей.

Материальная основа всех без исключения форм и проявлений компенсаторных процессов, представляющих саногенетическую реакцию организма на структурно-функциональную недостаточность того или иного рода, едина для всех уровней организации структуры, начиная с молекулярного и кончая организменным.

Она заключается в увеличении числа функционирующих структур, внутриклеточных (гипертрофия) или собственно самих клеток (гиперплазия), а также во внутриорганном, внутрисистемном и межсистемном перераспределении функциональных обязанностей. В компенсаторном процессе обязательно присутствуют все эти формы, но в зависимости от вида и рода ткани может преобладать та или иная. Так, например, компенсация в костном мозге, ЦНС и миокарде происходит в основном за счет внутриклеточной гипертрофии, а в печени, поджелудочной железе — за счет увеличения числа клеток ткани (гиперплазии).

Компенсация может быть срочной и долговременной. При внезапном и сильном повреждающем воздействии патогенного фактора заместительные процессы не успевают развернуться в полной мере, и организм может использовать наличный сиюминутный запас, что не всегда бывает достаточным для сохранения жизни. В этих случаях резкую интенсификацию адаптивных процессов расценивают как срочную компенсацию. Механизм ее реализации, как правило, — резкое увеличение функциональной деятельности здоровой, интактной части поврежденной ткани или викарное повышение функциональной активности парного органа. Если организму с помощью этих механизмов удается сохранить достаточный уровень жизнедеятельности, то спустя примерно сутки начинают активизироваться другие, дополнительные компенсаторные механизмы долговременной компенсации. Главным способом ее реализации является воспроизведение организмом все новых и новых структур, взамен погибающих в процессе болезни, что нередко в течение долгих лет поддерживает и обеспечивает жизнедеятельность больного организма. В условиях существенного ограничения адекватной реализации функциональных систем организм вынужден формировать компенсационные механизмы вне гомеостатических рамок. Нередко результатом саногенетического процесса, развивающегося по этому варианту, является хронизация патологического процесса.

Кроме указанных двух основных форм проявления и исхода саногенеза есть и промежуточная форма — регенерация, включающая в себя элементы и реституции, и компенсации. Величина того или иного компонента в регенерационном процессе может зависеть от множества как внутренних, так и внешних условий протекания данного процесса саногенеза. Так, заживление раны с образованием рубца есть результат дополнения реституции (обратного восполнения) тканевого дефекта процессом компенсации — замещения невосполненного дефекта фиброзной тканью.

Итогом саногенетических реакций, протекающих по смешанному регенеративному типу с неполным структурно-функциональным восстановлением, является неполное выздоровление. Оно обуславливает неадекватную реализацию функциональных систем организма. Следует особо подчеркнуть, что при неполном выздоровлении также полностью ликвидирован этиологический фактор и патогенетические механизмы заболевания.

В случае сохранения в организме этиологического фактора и некоторых механизмов патогенеза болезни речь может идти о хронизации заболевания. Надо сказать, что в последние годы отмечен необычайно быстрый рост количества хронических заболеваний. Переход острого процесса в хроническую форму можно представить как консервацию стадии разгара болезни, при которой патогенетические и саногенетические процессы находятся в динамическом равновесии. Стабилизация такого состояния является или следствием чрезмерной патогенности этиологического фактора, или, что чаще всего наблюдается, слабости саногенетических механизмов, ущербности саногенетических программ, неспособных полностью ликвидировать этиологический фактор и редуцировать патологический процесс. И в том, и в другом случае вариантом реализации саногенетического процесса является компенсация.

3. Компенсация — процесс, объединяющий сложные и многообразные реакции по функциональному замещению или возмещению утраченных или недостаточных функций. В свете рефлекторной теории И. П. Павлова материальным субстратом компенсаторных перестроек является ЦНС. Формирование механизмов компенсации подчинено законам высшей нервной деятельности. Современная теория компенсации базируется на трех основных принципах: причинности, единстве анализа и синтеза и структурности.

1. Принцип причинности — формирование компенсаторных реакций обусловлено воздействием внешней и внутренней среды организма на нервную систему: видоизмененное дефектом восприятие нервной системой факторов среды неизбежно вызывает с ее стороны ответную активную реакцию, причем сила и характер этой реакции зависят, прежде всего, от состояния организма и тех условии, которые его окружают, а не только от степени нарушения той или иной функции или органа. Механизм формирования компенсационной реакции — образование новых временных связей в коре больших полушарий головного мозга. Разнообразная детерминация компенсаторных процессов показывает, что последние не могут быть объяснены только биологическими свойствами организма и что существенную роль в них играют многочисленные психологические (установка, свойства личности и др.) и социальные (условия жизни, воспитания и т. д.) факторы.

2. Принцип единства анализа и синтеза — способность нервной системы выделять в сложных воздействиях среды на организм отдельные элементы, значимые для текущего состояния организм, и синтезировать новую совокупность их в единое целое, дающее качественное предстваление о факторе воздействия с учетом имеющегося дефекта восприятия (компенсационное представление). Этот принцип раскрывает компенсацию как совокупную деятельность периферических воспринимающих приборов и корковых механизмов. В процессе анализа и синтеза, внешних воздействии у человека образуется весьма сложная по строению функциональная система анализаторов. Полное или частичное нарушение функций какого-либо анализатора приводит к определенным нарушениям этой системы, что отражается в первую очередь на аналитической деятельности. Включение компенсаторных функций приводит к перестройке сохранных анализаторов, благодаря чему способность к аналитико-синтетической деятельности сохраняется, хотя диапазон, уровень, степень и путь анализа сужаются.

3. Принцип структурности — динамическая взаимосвязь структуры головного мозга с его функциями, способность локальных центров, регулирующих те или иные функции. Принимать и отвечать на пространственно локализованные, но «чужие» раздражители. Строгая локализация функций в коре головного мозга представляет собой в то же время целостную динамическую систему, в которой каждое местное воздействие влечет за собой изменение во всей системе. Именно благодаря динамической системности коры больших полушарий возможны иррадиация, концентрация и взаимная индукция процессов возбуждения и торможения и образование на этой основе новых временных связей. Тот факт, что организм функционирует как единое целое, весьма важен для объяснения компенсации дефектов. Именно благодаря динамической системности высшей нервной деятельности выпадение или частичное нарушение функций того или иного анализатора не вызывает ничем не возместимых потерь. Взамен утраченного способа образования временных нервных связей в нервной системе проторяются новые, обходные пути, формируются новые условно-рефлекторные нервные связи, восстанавливающие нарушившееся равновесие во взаимоотношениях организма и среды.

В то же время не следует забывать, что перестройка внутрицентральных отношений сразу после потери зрения носит обычно патологический характер, что проявляется, например, в ослаблении возбудительного и тормозного процессов, приводящем к неадекватности поведения — повышенной раздражительности, аффективности или, напротив, апатичности. Однако со временем эти патологические явления, вызванные сложностью перестройки межсистемных связей и психологической реакцией личности на нарушение зрения и выражающиеся в неадекватности поведения, исчезают.

Саногенетический механизм компенсации основывается на нормальном функционировании сохранных систем. Современные исследования показывают, что работа механизма компенсации нарушенных функций подчиняется общим закономерностям высшей нервно» деятельности, так как его субстратом является центральная нервная система. Как уже указывалось, в основе компенсации лежит рефлекторная деятельность организма. При этом включение механизмов компенсации происходит безусловно-рефлекторным путем автоматически, а дальнейшее развитие компенсаторных приспособлений есть деятельность условнорефлекторная.

Исследования П. К. Анохина (1975) показали, что рефлекторный характер возникновения и протекания компенсаторных перестроек основан на принципах, общих для возмещения любого дефекта. Согласно П. К. Анохину, компенсация является частным и особым случаем рефлекторной деятельности центральной нервной системы и потому, подчиняясь общим принципам, выделенным И. П. Павловым, в то же время имеет свою специфику. Независимо от характера и локализации дефекта компенсаторные приспособления осуществляются по одной и той же схеме и подчиняются следующим принципам:

1. Принцип сигнализации дефекта — никакое отклонение от нормальной жизнедеятельности организма, то есть по сути дела никакое нарушение биологического равновесия организма и окружающей среды не остается «незамеченным» со стороны центральной нервной системы. Чрезвычайно важным является указание П. К. Анохина на то, что ведущая нервная сигнализация о дефекте может не совпадать с зоной дефекта. (при слепоте начало компенсации связано с сигнализацией о нарушениях пространственной ориентировки).

2. Принцип прогрессивной мобилизации компенсаторных механизмов — организм оказывает дефекту значительно большее противодействие, нежели отклоняющее действие, вызванное нарушением функции. Данный принцип имеет для теории компенсации важное значение, поскольку свидетельствует об огромных потенциальных возможностях организма, о его способности преодолевать всевозможные отклонения от нормы.

3. Принцип непрерывного обратного афферентирования компенсаторных приспособлений (принцип обратной связи) — афферентирование отдельных этапов восстановления функций. Здесь компенсация представлена как процесс, постоянно регулируемый центральной нервной системой.

4. Принцип санкционирующей афферентации — существование последней связи, закрепляющей новые компенсаторные функции и тем самым свидетельствующий, что компенсация — это процесс, имеющий конечный характер.

5. Принцип относительной устойчивости компенсаторных приспособлений — заключается в возможности возврата прежних функциональных нарушений в результате действия сильных и сверхсильных раздражителей. Значимость данного принципа чрезвычайно велика, поскольку он свидетельствует о возможности декомпенсации.

Эти принципы могут быть применены к компенсаторным процессам, развивающимся при поражении различных органов, в частности при инсульте. Так, парез или паралич нижней конечности вызывает нарушение равновесия и ходьбы. Это влечет за собой изменение сигнализации от рецепторов вестибулярного аппарата, проприоцепторов мышц, рецепторов кожи конечностей и туловища, а также от зрительных рецепторов (принцип сигнализации дефекта). В результате переработки этой информации в ЦНС функция определенных моторных центров и мышечных групп меняется таким образом, чтобы восстановить в той или иной степени равновесие и сохранить возможность передвижения, хотя и в измененном виде. По мере увеличения степени повреждения сигнализация о дефекте может нарастать, тогда в компенсаторные процессы вовлекаются новые области ЦНС и соответствующие им мышечные группы (принцип прогрессирующей мобилизации запасных компенсаторных механизмов). В дальнейшем, по мере эффективной компенсации или устранения самого поражения, состав афферентного импульсного потока, поступающего в высшие отделы нервной системы, меняется, соответственно выключаются определенные отделы этой функциональной системы, ранее участвовавшие в компенсаторной деятельности, или включаются новые ее компоненты (принцип обратной афферентации этапов восстановления нарушенных функций). Сохранение достаточно стабильного анатомического дефекта после выздоровления будет давать о себе знать определенной комбинацией афферентации, поступающих в высшие отделы нервной системы, которые на этой основе обеспечат образование стабильной комбинации временных связей и оптимальную компенсацию, т. е. минимальную хромоту при данном поражении (принцип санкционирующей афферентации).

Компенсация, как и любая другая долговременная адаптационная реакция, может проходить четыре основные стадии.

Стадия срочной компенсации: компенсаторная гиперфункция специфической компенсирующей функциональной системы, выраженный синдром стресса. Если другие приспособительные реакции пораженного организма быстро ликвидируют функциональный дефект, то компенсаторные процессы ограничиваются этой стадией.

Переходная стадия от срочной компенсации к долговременной: сочетание компенсаторной гиперфункции и синдрома стресса с активацией синтеза нуклеиновых кислот и белков в клетках специфической компенсирующей функциональной системы и формированием системного структурного следа. По мере развития этой стадии функциональный дефект, вызванный поражением, синдром стресса, дефицит энергии в клетках компенсирующей системы постепенно ликвидируются.

Стадия устойчивой долговременной компенсации: ликвидация или значительное уменьшение функционального дефекта, наличие сформировавшегося структурного следа в компенсирующей функциональной системе и минимальная активация синтеза белка в клетках этой системы, необходимая для обновления увеличивающейся массы структур.

Стадия функциональной недостаточности может развиваться при большом первоначальном функциональном дефекте, а также в результате дополнительных поражений организма. На этой стадии происходит переход компенсаторного процесса в декомпенсацию за счет двух основных механизмов:

— при большой гипертрофии рост клеток несбалансирован и сопровождается избирательным отставанием массы структур, ответственных за ионный транспорт, энергообеспечение и использование энергии для осуществления физиологической функции;

— после длительного периода гиперфункции и гипертрофии в нервной системе, эндокринных железах и исполнительных органах может развиться своеобразный комплекс локального изнашивания: снижение синтеза нуклеиновых кислот и белков, нарушение обновления структур, гибель части клеток и развитие органного склероза.

Формирование компенсаторных процессов при любом поражении организма во многом зависит от его предшествующего состояния и может быть стимулировано различными факторами. Наличие у человека многообразных двигательных навыков и развитие их в процессе тренировочных занятий способствует компенсации при поражениях нервной системы. У лиц, тренированных физическими нагрузками, компенсация протекает более совершенно.

Три вида влияния коры, способствующих компенсаторной перестройке нижележащих отделов ЦНС:

— нисходящее влияние коры, определяющее возбудимость, лабильность, тонус и работоспособность подкорковых центров;

— безусловнорефлекторная деятельность коры, обеспечивающая совершенство осуществления безусловных рефлексов;

— условнорефлекторная деятельность коры, ее способность образовывать новые условные рефлексы, с помощью которых достигается наиболее совершенная компенсация.

Можно выделить три возможные структуры, которые обеспечивают компенсацию функций у больных с поражением нервной системы:

— сохранившиеся элементы поврежденной структуры;

— структуры, близкие в функциональном отношении;

— дополнительные структуры и механизмы.

Заместительные механизмы с вовлечением этих трех структур нередко выступают содружественно в компенсаторном акте, однако более вероятно их последовательное включение. Компенсация функций при различных поражениях нервной системы может стать фактором, закрепляющим восстановительные механизмы, возникающие в связи с реституцией и регенерацией, или основным фактором возмещения или замещения утраченных функций.

Саногенетическое значение процесса компенсации в восстановлении нарушенных функций велико, поскольку в отличие от процесса реституции компенсаторные механизмы могут протекать в течение значительно более длительного времени и совершенствоваться под влиянием физической тренировки.

Компенсация нарушенных функций — это активный процесс, в ходе которого организм человека использует сложный комплекс различных, наиболее целесообразных в данной ситуации реакций, обеспечивающих наибольшую степень управляемости сегментами тела с целью оптимальной стратегии и тактики во взаимоотношениях с внешней средой.

В процессе функциональной перестройки, направленной на компенсацию нарушенных функций, нервная система проявляется как единое целое посредством рефлекторных механизмов различной сложности, замыкающихся соответственно на разных ее уровнях:

а) вегетативные ганглии;

б) интегративно-координаторный аппарат спинного мозга;

в) анализаторно-координаторный аппарат различных анализаторов;

г) система анализаторов.

У больных с патологией нервной системы компенсаторные механизмы проходят, с точки зрения О. Г. Когана и др. (1988), следующие этапы: включение, формирование, совершенствование и стабилизацию.

Период включения начинается непосредственно после повреждения мозга. Вероятно, инициальный его момент — это отсутствие соответствующей афферентации в расположенные выше отделы ЦНС как специфическими, так и неспецифическими проводящими путями.

Формирование компенсации физиологически связано с поиском модели компенсаторного механизма, необходимого для замещения данной нарушенной функции. Организм человека в отличие от робота осуществляет активное решение подобной задачи не методом «проб и ошибок», а путем прогнозирования вероятного и потребного будущего, в связи с чем в компенсаторный механизм сразу же включаются те системы, которые с наибольшей вероятностью и целесообразностью смогут компенсировать данный структурно-функциональный дефект.

Период совершенствования компенсаторных механизмов наиболее длителен и продолжается в течение всего восстановительного и резидуального периодов. Длительная тренировка компенсаторных механизмов (передвижение с помощью костылей, манипулятивная деятельность, конт-роль мочеиспускания и пр.) может обеспечить достаточную компенсацию утраченных функций, однако на определенной стадии дальнейшее совершенствование сложных рефлекторных механизмов уже не приводит к существенному изменению, т. е. наступает стабилизация компенсации.

В период стабилизации компенсации происходит динамически устойчивое уравновешивание организма человека с определенным структурно-функциональным дефектом во внешней среде. Необходимое условие устойчивости компенсаций, возникающих при патологии нервной системы, — регулярная тренировка и использование компенсаторных механизмов (передвижение с помощью костылей, палочки, самостоятельно, самообслуживание, производственная деятельность и др.).

Тесная взаимосвязь и взаимообусловленность основных саногенетических механизмов (реституции, регенерации и компенсации) обеспечивают определенную степень восстановления физиологических функций организма и приспособления человека к окружающей среде с выполнением соответствующих социальных функций (трудовая деятельность, обучение, общение, само- и взаимообслуживание и др.). На восстановление именно этих основных саногенетических процессов должны быть направлены реабилитационные мероприятия, чтобы содействовать стимуляции реституционных, регенеративных и компенсаторных механизмов восстановления структуры и функции у больных с поражением нервной системы.

Образно говоря, хронизация — это сосуществование организма с болезнью, его продолжительная жизнедеятельность вне генетически обусловленных гомеостатических пределов.

При наличии этиологического фактора и патогенетических механизмов реализации его повреждающего действия в хроническом течении болезни может наблюдаться периодическое снижение биосинтетической активности компенсаторных структур, в дальнейшем сменяемое подъемами их активности. Обычно этим обусловлена смена рецидивов и ремиссий при хроническом течении болезни. Иногда снижение активности компенсаторных процессов может объясняться не столько «атакой» этиологического фактора или активацией патогенетических механизмов повреждения, сколько нехваткой материальных ресурсов для обеспечения саногенетических компенсаторных процессов, которые, являясь филогенетически более древними, крайне неэффективны и затратны. Поэтому фаза устойчивой долговременной компенсации может сменяться фазой декомпенсации, основным признаком которой является затухание компенсаторных процессов, а в последующем и полная их остановка.

Последним исходом болезни является гибель организма. Постепенное в процессе жизни ограничение жизнедеятельности организма, сдача позиций динамической круговой обороны организма, проявляющаяся в угасании (снижении подвижности) компенсаторно-приспособительных процессов, планомерном (запрограммированном) сужении экологической ниши — закономерный и естественный процесс, называемый старением. Совершенно иная ситуация наблюдается при болезни. В результате внезапного прорыва этиологическим фактором динамической обороны организма, уничтожения его защитных саногенетических механизмов, скоропостижного разрушения его систем жизнеобеспечения и несостоятельности компенсаторных процессов может произойти гибель организма. Летальный исход обуславливается неспособностью компенсаторно-приспособительных и саногенетических механизмов противостоять патогенетическому процессу.

Подводя итог развернутому описанию общих характеристик КПР и СГР, следует подчеркнуть, что врачу-терапевту и врачу-реабилитологу для правильной оценки механизмов возникновения и дальнейшего развития болезни необходимо представлять, каким образом формируются сложные ответные реакции организма, как определять их адекватность, где они полезны, а где наоборот — вредны. Только на основании этого следует строить лечебную и реабилитационную программу, дабы не причинить вред организму в процессе своего терапевтического или реабилитационного вмешательства.

ГЛАВА 5. Клеточная функциональная система и ее компенсаторно-приспособительные реакции. Механизмы клеточного повреждения. Саногенетические программы на клеточном структурно-организационном уровне

Как уже говорилось в главе, посвященной описанию структуры функциональных систем, они могут формироваться как в вертикальном, так и в горизонтальном направлении. Типовой первичной горизонтальной функциональной системой является клетка. Обозначим основные структурные звенья функциональной системы.

«Рецептор результата».

Внутриклеточные рецепторы, как правило являются или белкам, взаимодействующие с факторами транскрипции. Ффакторами транскрипцииакторы транскрипции — белки, контролирующие процесс синтеза мРНК на матрице ДНК (транскрипцию) путём связывания со специфичными участками ДНК. Большинство внутриклеточных рецепторов связываются с лигандами, поступающими в клетку извне или образующиеся в ней в цитоплазме, переходят в активное состояние, транспортируются вместе с лигандом в ядро клетки, там связываются с ДНК и либо индуцируют, либо подавляют экспрессию некоторого гена или группы генов. Они обеспечивают снижение (репрессоры) или повышение (активаторы) константы связывания РНК-полимеразы с регуляторными последовательностями регулируемого гена. Определяющая черта факторов транскрипции — наличие в их составе одного или более ДНК-связывающих доменов, которые взаимодействуют с характерными участками ДНК, расположенными в регуляторных областях генов.

Другие белки, играющие ключевую роль в регуляции экспрессии генов, такие как коактиваторы, гистонацетилазы, киназы, метилазы, не имеют ДНК-связывающих доменов, и, следовательно, не могут быть причислены к транскрипционным факторам.

Особым внутриклеточным рецепторным механизмом является рецептор оксида азота действия обладает Проникая через мембрану оксид азота (NO) связывается с растворимой (цитозольной) гуанилатциклазой, ферментом который синтезирует вторичный посредник — цГМФ.

«Обратная афферентация».

Внутриклеточные молекулярные сигналы многочисленны, среди них в первую очередь следует назвать собственно регуляторы клеточного цикла (циклины, циклинзависимые протеинкиназы, их активаторы и ингибиторы) и онкосупрессоры. В большинстве случаев передача сигнала внутри клетки представляет собой цепь последовательных биохимических реакций, осуществляемых ферментами, часть из которых активируется вторичными посредниками. Такие процессы обычно являются быстрыми: их продолжительность — порядка миллисекунд в случае ионных каналов и минут — в случае активации протеинкиназ и липид-опосредованных киназ. Однако в некоторых случаях от получения клеткой сигнала до ответа на него могут проходить часы и даже сутки (в случае экспрессии генов). Пути передачи сигнала, или сигнальные пути, часто бывают организованы как сигнальные каскады: количество молекул белков и других веществ, принимающих участие в передаче сигнала, возрастает на каждом последующем этапе по мере удаления от первоначального стимула. Таким образом, даже относительно слабый стимул может вызывать значительный ответ. Это явление называется амплификацией сигнала.

«Исполнительные структуры».

Клетка состоит из трёх основных компартментов: плазматической мембраны, ядра (включая ядерный геном) и цитоплазмы (цитозоль с находящимися в нём структурированными субклеточными единицами — органеллами). Цитозоль содержит органеллы, цитоскелет и включения. Органелла (органоид) — специализирующийся на выполнении конкретной функции и метаболически активный компонент цитоплазмы. К органеллам относят свободные рибосомы, гранулярную эндо- плазматическую сеть (шероховатый эндоплазматический ретикулум), гладкую эндоплазматическую сеть (гладкий эндоплазматический ретикулум), митохондрии, комплекс Гольджи, центриоли, окаймлённые пузырьки, лизосомы и пероксисомы. Относительное расположение компонентов внутри клетки не хаотично: каждый компонент занимает положение, оптимальное для выполнения его специализированной функции.

Эндоплазматическая сеть (ЭПС) — это состоящая из мембран сложная система каналов и полостей, пронизывающая всю цитоплазму и образующая единое целое с наружной клеточной мембраной и ядерной оболочкой. ЭПС бывает двух типов — гранулированная (шероховатая) и гладкая. На мембранах гранулированной сети располагается множество рибосом, на мембранах гладкой сети их нет. Основная функция ЭПС — участие в синтезе, накоплении и транспортировке основных органических веществ, вырабатываемых клеткой. Белок синтезируется гранулированной, а углеводы и жиры — гладкой ЭПС.

Митохондрии снаружи ограничены внешней мембраной, имеющей в основном то же строение, что и плазматическая мембрана. Под наружной мембраной располагается внутренняя мембрана, образующая многочисленные складки — кристы. На кристах находятся дыхательные ферменты. Во внутренней полости митохондрий размещаются рибосомы, ДНК, РНК. Новые митохондрии образуются при делении старых. Основная функция митохондрий — синтез АТФ. В них синтезируется небольшое количество белков ДНК и РНК.

Аппарат Гольджи состоит из 3—8 сложенных стопкой, уплощенных и слегка изогнутых дискообразных полостей. Он выполняет в клетке разнообразные функции: участвует в транспорте продуктов биосинтеза к поверхности клетки и в выведении их из клетки, в формировании лизосом, в построении клеточной мембраны.

Лизосомы представляют собой простые сферические мембранные мешочки (мембрана одинарная), заполненные пищеварительными ферментами, расщепляющими углеводы, жиры, белки, нуклеиновые кислоты. Их основная функция — переваривание пищевых частиц и удаление отмерших органоидов.

Клеточный центр принимает участие в делении клетки и располагается около ядра. В состав клеточного центра клеток животных и низших растений входит центриоль. Центриоль — парное образование, она содержит две удлиненные гранулы, состоящие из микротрубочек, и расположенные перпендикулярно друг другу центриоли.

Органоиды движения — жгутики и реснички — представляют собой выросты клетки и имеют однотипное строение у животных и растений. Движение многоклеточных животных обеспечивается сокращениями мышц. Основной структурной единицей мышечной клетки являются миофибриоллы — тонкие нити, расположенные пучками вдоль мышечного волокна.

Крупная центральная вакуоль встречается в клетках растений и представляет собой мешок, образованный одинарной мембраной. (Более мелкие вакуоли, например, пищеварительные и сократительные, встречаются как в растительных, так и в животных клетках.) В вакуоли содержится клеточный сок — концентрированный раствор различных веществ (минеральных солей, сахаров, кислот, пигментов, ферментов), которые здесь хранятся.

Клеточные включения — углеводы, жиры и белки — это непостоянные компоненты клетки. Они периодически синтезируются, накапливаются в цитоплазме в качестве запасных веществ и используются в процессе жизнедеятельности организма.

Главными эффекторными системами клетки являются: аденилатциклазная, фосфолипазно-кальциевая и гуанилатциклазная система.

Аденилатциклазная система. Центральной частью аденилатциклазной системы является фермент аденилатциклаза, который катализирует превращение АТФ в цАМФ. Этот фермент может либо стимулироваться G_s-белком (от английского stimulating), либо подавляться G_i-белком (от английского inhibiting); цАМФ после этого связывается с цАМФ-зависимой протеинкиназой, называемой также протеинкиназа А, PKA. Это приводит к ее активации и последующему фосфорилированию белков-эффекторов, выполняющих какую-либо физиологическую роль в клетке.

Фосфолипазно-кальциевая система. G_q-белки активируют фермент фосфолипазу С, которая расщепляет PIP2 (мембранный фосфоинозитол) на две молекулы: инозитол-3-фосфат (IP3) и диацилглицерид. Каждая из этих молекул является вторичным посредником. IP3 далее связывается со своими рецепторами на мембране эндоплазматического ретикулума, что приводит к освобождению кальция в цитоплазму и запуску многих клеточных реакций.

Гуанилатциклазная система. Центральной молекулой данной системы является гуанилатциклаза, которая катализирует превращение ГТФ в цГМФ. цГМФ модулирует активность ряда ферментов и ионных каналов. Существует несколько изоформ гуанилатциклазы. Одна из них активируется оксидом азота NO, другая непосредственно связана с рецептором предсердного нат-риуретического фактора; цГМФ контролирует обмен воды и ионный транспорт в почках и кишечнике, а в сердечной мышце служит сигналом релаксации.

«Центральная архитектоника».

Клеточное ядро, самый крупный органоид клетки, заключенный в оболочку из двух мемб-ран, насквозь пронизанных многочисленными порами. Через них осуществляется активный обмен веществами между ядром и цитоплазмой. В ядре находятся ядрышко (одно или несколько), хромосомы, ДНК, РНК, белки, углеводы, липиды. Ядрышко формируется определенными участками хромосом; в нем образуются рибосомы. Хромосомы видны только в делящихся клетках. В интерфазном (неделящемся) ядре они присутствуют в виде тонких длинных нитей хроматина (соединения ДНК с белком). Ядро содержит 23 пары хромосом (диплоидный набор: 22 x2 + XY у мужчин и 22 x 2 +2X у женщин). Ядра соматической клетки содержат ядерный геном. Реализация генетической информации (транскрипция и процессинг) и другие функции ядра происходят при участии ДНК и разных видов РНК.

Хроматин — комплекс ядерной ДНК с белками (гистоны, негистоновые белки). Полость ядра заполнена ядерным соком. Ядро, благодаря наличию в нем хромосом, содержащих наследственную информацию, выполняет функции центра, управляющего всей жизнедеятельностью и развитием клетки.

Известно много способов регуляции жизнедеятельности клетки, включая генетическую регуляцию внутриклеточных процессов. Регуляция клеточного цикла и пролиферация (или блок пролиферации) клеток регулируются внутриклеточными сигналами под влиянием внеклеточных гормонов (например, гормон роста, эстрогены, ФСГ), цитокинов (например, ИЛ и интерфероны), факторов роста (например, фактор роста эпидермиса). Некоторые из таких молекулярных сигналов расцениваются как стимулирующие митогенную активность факторы. Существенное влияние на пролиферативную активность клеток оказывают и контакты с элементами межклеточного матрикса (например, с ламинином и фибронектином). После взаимодействия с соответствующими рецепторами такие митогенные сигналы (в значительном числе случаев при помощи связанных с G-белками протеинкиназ) передаются на соответствующие участки генома, активируя транскрипцию контролирующих фазы клеточного цикла генов (например, циклинзависимых протеинкиназ).

Функции ядра клетки: а) регуляция процессов обмена веществ в клетке; б) хранение нас-ледственной информации и ее воспроизводство; в) синтез РНК; г) сборка рибосом. Но все-таки главная функция ядра — хранение и передача наследственной информации.

Клетки — программные системы, дающие адаптивные ответы в рамках генетических стереотипов. Функционирование клеток представляет собой реализацию стереотипных программ реагирования получением полезного приспособительного результата. Живые клетки дифференцированных организмов отличаются по форме и нередко по своим функциям. Последние можно разбить на четыре категории: подвижность, раздражимость, метаболизм и размножение.

Подвижность проявляется в различных формах: 1) внутриклеточная циркуляция содержимого клетки; 2) перетекание, обеспечивающее перемещение клеток (например, клеток крови); 3) биение крошечных протоплазматических выростов — ресничек и жгутиков; 4) сократимость, наиболее развитая у мышечных клеток.

Раздражимость выражается в способности клеток воспринимать стимул и реагировать на него импульсом или волной возбуждения. Эта активность выражена в наивысшей степени у нервных клеток. Клетки также способны не только изменять свой энергетический обмен, обмен веществ, строение в ответ на внешние раздражения, но и самоизлечиваться от повреждения их генетического аппарата и даже от повреждений внутриклеточных органелл. Открыты специальные репарирующие (восстанавливающие; ферменты клеток, которые синтезируются под контролем специальных генов.

Метаболизм включает все превращения вещества и энергии, протекающие в клетках.

Размножение обеспечивается способностью клетки к делению и образованию дочерних клеток. Именно способность воспроизводить самих себя и позволяет считать клетки мельчайшими единицами живого. Однако многие высокодифференцированные клетки эту способность утратили.

Клетка существует в постоянном контакте с окружающими клетками или с окружающими организм веществами. Жизнь клетки, по существу, заключается в поглощении веществ извне, преобразовании этих веществ в нужные для жизни клетки компоненты и передаче их в другие клетки, или запасании внутри данной клетки, или выведении из организма (экскреция). Этот обмен веществ тесно переплетен с энергетическим обменом. Он происходит под контролем генетического аппарата клеток.

Главным полезным приспособительным результатом клеточной ФС, необходимым для успешного выживания и обеспечивающим адаптивный эффект, является сохранение адекватности и нормальной взаимообусловленности во времени и пространстве трех процессов обмена: информационного (передача генетической информации), энергетического и обмена веществ.

Клеточные КПР и СГР являются также стереотипными запрограммированными процессами (программами). Они базируется на следующих основополагающих свойствах клеток:

— отграничение от внеклеточной среды за счет биологического барьера — мембраны, позволяющей осуществлять свободный, но избирательный обмен информацией, энергией и веществом с экстрацеллюлярным пространством;

— способность в процессе жизнедеятельности создавать функциональные резервы;

— способность создавать и активно поддерживать неравновесный баланс внутриклеточного и внеклеточного состава.

Последнее свойство, как известно, базируется на наличии у клетки физиологических механизмов, препятствующих исчезновению (выравниванию) градиентов между внутренней и внешней средой клетки вследствие диффузных, осмотических, тепловых, электрических и других физических процессов. Гибель клетки характеризуется исчезновением ее неравновесного состояния, то есть выравниванием всех градиентов. Наиболее общим неспецифическим признаком какого-либо воздействия на клетку является изменение неравновесного баланса внутренней и экстрацеллюлярной среды. Поэтому любое воздействие на клетку активирует, прежде всего, клеточные компенсаторно-приспособительные механизмы, направленные на поддержание этого неравновесного баланса (поддержание градиентов). Для подтверждения этого тезиса следует дать описание ряда клеточных КПР.

Клеточные компенсаторно-приспособительные реакции.

Наиболее общей клеточной КПР, направленной на повышение устойчивости мембран клетки является усиление пластических (строительных) процессов путем активации генома, который отвечает за репродукцию мембранных структур. Так, например, стимуляция липопротеидами низкой и очень низкой плотности белка-рецептора клетки, ответственного за распознавание белкового компонента приводит к активации в клетке метаболических компенсаторно-приспособительных реакций, предохраняющих от холестериновой перегрузки: активизируется его эстерификация и дренажные механизмы обратного транспорта холестерина, понижается синтез собственного холестерина, но при этом усиливается синтез мембран с использованием холестерина.

Другой клеточной КПР является неспецифическое возбуждение аденилатциклазной (транспортной) системы мембраны клетки. Интенсифицируется трансмембранный перенос энергетических субстратов и, прежде всего, углеводов и жиров. Важным компонентом повышения устойчивости клетки является увеличение функциональной активности и эффективности ионных насосов, а также оптимизация регулирования трансмембранного распределения ионов К, Na и Ca. За счет уменьшения содержания в клетке ионов водорода повышается резистентность электрофизиологических параметров клетки.

Отмечается также интенсификация функционирования внутриклеточных структур: активизируется система тканевого дыхания, задействуются резервные органеллы (принцип перемежающейся активности) и, в первую очередь, митохондрии, где активизируются процессы окисления внутриклеточных резервных молекул и депонированных субстратов, увеличивается в системе гликолиза продукция АТФ и ее ресинтез. Определенный вклад в интенсификацию энергообеспечения внутриклеточных процессов вносит активация ферментов внутриклеточного транспорта и утилизации энергии АТФ (адениннуклеотидтрансферазы, креатинфосфокиназы, АТФазы).

Другой клеточной КПР, направленной на компенсацию внешнего воздействия и повышающей устойчивость клетки, является увеличение активности буферных систем клетки: ограничение внутриклеточного ацидоза, нарастающего вследствие интенсификации окислительных процессов. Все вышесказанное в свою очередь инициирует другую КПР — оптимизация содержания и циркуляции внутриклеточной жидкости: уменьшение объема клеток.

Относительно сложной, но эффективной клеточной КПР является изменение числа и чувствительности мембранных рецепторов путем погружения или поднятия на поверхность клетки их активных молекулярных центров. Другой эффективной КПР является изменение интенсивности синтеза (количества) различных вторичных внутриклеточных посредников передачи информационного сигнала (инизитолтрифосфат, диацилглицерол, цАМФ, цГМФ, внутриклеточный информационный адаптер — G-белки и т. д.), с помощью которых осуществляется информационная связь мембранных рецепторов с эффекторными системами клетки и активизируется большинство клеточных ферментативных систем. Все описанные выше компенсаторно-приспособительные реакции, направленные на предотвращение одномоментного острого повреждения клетки, реализуются прежде всего в виде ускоренного считывания и реализации программ генетически детерминированной жизнедеятельности клетки.

В результате продолжительной активации метаболических процессов в клетке, ускорения синтеза и сборки органоидов увеличивается размер клетки и число функционирующих в ней структур. Этот вариант КПР можно обозначить как клеточная адаптация. Эта форма долговременной КПР, развивающаяся на основе срочных, многократно реализуемых КПР, называется гипертрофией. Гипертрофия нередко является причиной такого хорошо известного адаптивного феномена, как «системный структурный след». Формирование под влиянием повышенной и длительной функциональной активности клетки генетической реакции активации синтеза нуклеиновых кислот и специфических белков приводит к увеличению экспрессии определенных генов. Избирательные изменения генетической программы в свою очередь приводят к избирательному росту активности ключевых структурных элементов клетки (мембраны, органеллы, группы ферментов и т. д.), которые и обеспечивают в последующем увеличение функциональной мощности клеточных систем, ответственных за формирование КПР (феномен адаптационной стабилизации структур — ФАСС).

Повреждение клеточной функциональной системы.

Если адаптационные возможности клетки недостаточны (истощение резервов) или компенсаторно-приспособительные программы не совершенны, может возникнуть повреждение клетки. Повреждение клетки как совокупность механизмов реализации цепи последовательных повреждений, возникающих при действии этиологического фактора, можно разделить на несколько периодов. Первый период, называемый паранекрозом (предповреждение), представляет собой обратимую стадию патогенеза, который характеризуется истощением функциональных резервов и резким снижением интенсивности КПР. В основном это процессы расстройства регуляции функций клеток (нарушение образования вторичных посредников —нарушение фосфорилирования протеинкиназ). Вторым звеном в последовательности развития повреждения клетки являются дистрофии.

Клеточные дистрофии — нарушения обмена веществ, сопровождающиеся расстройством функций клеток, пластических процессов в них, а также структурными изменениями, ведущими к нарушению жизнедеятельности клеток.

Причины дистрофий: эндокринные расстройства (например, недостаточная продукция или низкая активность гормонов щитовидной железы) и прямое повреждение клеток различными патогенными факторами.

Механизмы дистрофий разнообразны:

• синтез аномальных, при норме не встречающихся в клетке, веществ (например, белково-полисахаридного комплекса — амилоида);

• избыточное превращение одних соединений в другие (например, жиров и углеводов в белки, углеводов в жиры);

• декомпозиция (фанероз): распад субклеточных структур и/или веществ (например, белково-липидных комплексов мембран);

• инфильтрация клеток и межклеточного вещества органическими и неорганическими соединениями (например, ЛПНП и Са2+ клеток интимы артерий при атеросклерозе).

Виды клеточных дистрофий: а) белковые, б) минеральные, в) жировые, г) пигментные, д) углеводные.

1.Белковые дистрофии характеризуются изменением физико-химических свойств клеточных белков, следствием чего является нарушение их ферментативной и структурной функций. Различают зернистую, гиалиново-капельную и гидропическую дистрофии. Эти разновидности диспротеинозов — последовательные этапы нарушений обмена белков, приводящие к некрозу клеток. Чаще диспротеинозы являются приобретёнными, встречаются первичные (наследуемые и врождённые) их варианты.

1.2. Зернистая дистрофия характеризуется появлением в цитоплазме гранул (зёрна) белка вследствие его инфильтрации (проникновения) из межклеточной жидкости, превращения углеводов и жиров в белки, распада ЛП цитоплазмы и мембран и нарушений энергообеспечения клеток.

1.3. Гиалиновая дистрофия характеризуется накоплением в цитозоле белковых гиалиноподобных ацидофильных включений — «капель». Одновременно с этим появляются признаки деструкции клеточных органелл. Причина гиалиновой дистрофии — значительное повышение проницаемости клеточных мембран.

1.4. Гидропическая дистрофия характеризуется появлением наполненных жидкостью вакуолей, набуханием органелл и другими признаками внутриклеточного отёка, развивается при повышении онкотического давления в клетке и избыточной гидратации белковых мицелл.

2. Жировые дистрофии характеризуюся увеличением содержания внутриклеточных липидов, появление липидов в клетках, а также образование липидов аномального химического состава.

3. Углеводные дистрофии, связанные с нарушением метаболизма гликопротеинов, характеризуются, как правило, накоплением муцинов и мукоидов.

4. Клеточные пигментные дистрофии обусловлены дефектами образования ферментов (ферментопатиями) метаболизма пигмента или связаны с изменением содержании и/или активности ферментов транспорта пигментов через мембраны клетки.

Дисплазии — нарушения дифференцировки клеток, сопровождающиеся стойкими изменениями их структуры, метаболизма и функции, ведущими к нарушению их жизнедеятельности. Дифференцировка клеток определяется генетической программой, но реализация этой программы в существенней мере зависит от сложных взаимодействий ядра и цитоплазмы, микроокружения клетки, влияния на клетку БАВ и многих других факторов

Дальнейшее развертывание цепи повреждений приводит к развитию стадии некробиоза (гипоксического или свободнорадикального), периода, предшествующего гибели клетки, с точкой необратимости процесса. Основными маркерами этой точки служат: неспособность клетки к самостоятельной энергопродукции и эндогенный детергентный эффект (омыление непереработанных жирных кислот). Основные типовые формы клеточного патогенеза включают в себя повреждение отдельных субклеточных структур и компонентов, дистрофии, дисплазии и некроз (посмертные изменения необратимого полного разрушения клетки).

Основные звенья цепи клеточных повреждений.

1.Прежде всего, при повреждении создается цепь последствий первичной альтерации плазматической мембраны, которая включает в себя:

а) функциональную ущербность всех ионных насосов (натрий-калиевый, кальцевый и др. насосы) и ионных каналов и, вследствие этого, утрату физиологических трансмембранных ионных градиентов;

б) набухание клеток и нарушение локальной (мембранной) микроциркуляции вследствие чрезмерного входного притока натрия и воды в клетку;

в) активация мембранных фосфолипаз и клеточных протеиназ вследствие избыточного входного притока в клетку кальция;

г) освобождение и активация каскадного цикла арахидоновой кислоты, с появлением вокруг клетки липидных медиаторов воспаления.

Маркером разрушения цитоплазматической мембраны служит появление в межклеточном пространстве АТФ и ДНК, которые являются мощными хемоаттрактантами, привлекая фагоцитирующие лейкоциты. Другим маркером повреждения является упоминавшаяся уже выше арахидоновая кислота, каскадное окисление которой наступает в ответ на любое повреждение клеточной мембраны или на рецепцию самых разных регуляторов (гормоны, нейромедиаторы, иммуноглобулины). При необратимом повреждении клеточной мембраны наблюдается ее разрыв и выход составных частей клетки в межклеточное пространство.

2. Вслед за повреждением клеточной мембраны может наступить повреждение:

а) цитоскелета, обеспечивающего форму и движение самой клетки (система микротрубочек, тонких актиновых и толстых миозиновых филаментов);

б) внутриклеточных мембран, обеспечивающих внутриклеточный транспорт, ферментативный синтез и организующих дезинтоксикационную систему клетки (система оксидаз со смешанной функцией);

в) пластинчатого комплекса Гольджи, центральной сортировочной, маркировочной и упаковочной станции всех маршрутов внутриклеточного транспорта белков;

г) лизосом, «мусорных корзин клетки», осуществляющих процессы ауто- и гетерофагии, осуществляющих процессы окисления перекиси водорода, жирных кислот, мочевой кислоты;

д) митохондрий — «энергетических станций», осуществляющих окислительное фосфорилирование, окисление жирных кислот и синтез стероидов.

Повреждение каждого из этих клеточных компонентов приводит к серьезным и необратимым последствиям для клетки. Так, например, Кристиан де Дюв назвал лизосомы «стартовыми площадками воспаления и мешками самоубийства». Повреждение митохондрий является решающим событием, которое приводит к тотальному нарушению всей жизни клетки и гибели ее от гипоксии.

Всю совокупность клеточных повреждений можно свести к двум патологическим явлениям, которые и приводят клетку к неизбежной гибели. Это гипоксическое и свободнорадикальное повреждение клетки.

Основные звенья повреждающего действия гипоксии:

а) накопление недоокисленного лактата вследствие активации анаэробного гликолиза;

б) остановка анаэробного гликолиза вследствие инактивации фосфофруктокиназы (ФФК) недоокисленным лактатом и последующий за этим энергодефицит;

в) недостаточность К/Nа и Са/Мg-насосов и, вследствие этого, избыточный приток в клетку натрия, кальция и воды;

г) набухание клетки и повреждение ее мембраны с последующими феноменами разрушения внутриклеточных структур.

Основные звенья свободнорадикального повреждения:

а) перекисное окисление липидов плазматической и внутриклеточных мембран;

б) сшивка мембранных, внутриклеточных липидов и белков через сульфгидрильные группы с образованием белковых агрегатов;

в) инактивация и разрушение внутриклеточных ферментов и рецепторов;

г) повреждение ДНК, остановка репликации, мутагенез.

Указанные механизмы могут комбинироваться и взаимно дополнять друг друга, но в разных случаях тот или иной механизм вначале может преобладать. Так, повреждение гепатоцитов четыреххлористым углеродом имеет, по преимуществу, свободнорадикальный механизм, а их некроз при «шоковой печени» — гипоксический. На определенном этапе патогенеза указанные пути развития повреждения сливаются, так как нарастание гипоксии неизбежно приведет к активации свободнорадикального окисления и наоборот.

Рассматривая механизмы повреждения, патологи пришли к выводу о ключевой роли в этом процессе избытка внутриклеточного ионизированного кальция, особенно на более поздних стадиях, так как он индуцирует активацию фосфолипаз и запуск арахидонового каскада. Нарастание концентрации ионизированного кальция внутри клетки вначале обусловлено нехваткой энергии для эффективной работы кальций-магниевого насоса, а в будущем — его прямым вхождением в клетку при повреждении ее наружной мембраны. Длительный избыток кальция в клетке ведет к прогрессирующему цитоплазматическому протеолизу и в конце концов к гибели клетки.

Важным вопросом при исследовании клеточного ответа на повреждение является определение грани между реактивным раздражением (стимуляцией) клетки и ее повреждением. В этих явлениях много общего, так как когда заканчивается один процесс, начинается другой. Но все же качественная грань, отделяющая один процесс от другого, есть. При функционировании здоровых клеток воздействие внешнего фактора сопровождается кратковременным входом в клетку ионов кальция. Это необходимо для формирования ответа на раздражитель, и ион кальций выступает здесь как мощный модулятор клеточных функций. Согласно современным патохимическим данным, важное отличие между ответом клетки на раздражение и ее повреждением заключено в том, что при реактивном раздражении стабилизация уровня кальция возможна, а при повреждении — мощность стабилизирующих механизмов недостаточна и концентрация внутриклеточного кальция растет.

Клеточные саногенетические программы и реакции.

При возникновении повреждения в клетке активируются клеточные саногенетические программы и формируются клеточные саногенетические реакции (СГР). Процесс саногенеза клетки включает в себя внутриклеточные СГР, которые реализуются поврежденными клетками, и межклеточные КПР, которые реализуются неповрежденными клетками.

Внутриклеточные саногенические процессы, которые направлены на:

— компенсацию нарушений энергетического обеспечения клетки;

— защиту мембран и ферментов клетки;

— уменьшение выраженности или устранение дисбаланса ионов и воды в клетке;

— устранение дефектов генетической программы клетки и механизмов её реализации;

— компенсация расстройств механизмов регуляции внутриклеточных процессов;

— снижение функциональной активности клеток;

— регенерация; гипертрофия; гиперплазия.

1.Компенсация энергетических нарушений состоит в:

— активации ресинтеза АТФ в ходе тканевого дыхания в митохондриях;

— активация механизмов транспорта АТФ к эффективным структурам клетки;

— активация механизмов испотльзования АТФ;

— снижение интенсивности пластических процессов;

— активация ресинтеза АТФ в ходе гликолиза;

— снижение фнукциональной активности клетки.

Все это вместе взятое уменьшает степень нарушений энергообеспечения клетки.

2. Повреждение мембран и ферментов клетки включает сразу несколько саногенетических программ, которые направлены на снижение степени альтерации клеточных мембран и ферментативных каскадов клетки:

— активация факторов АОЗ;

— активационных систем;

— активация систем детоксикации микросом;

— активация процессов репарации субклеточных структур;

3. Уменьшение выраженности или устранение дисбаланса ионов и воды в клетке включает в себя:

— активацию буферных систем;

— снижение степени нарушения эергообеспечения клетки;

— снижение степени повреждения мембран и ферментов клетки;

— активацию пассивных механизмов трансмембранного переноса ионов и жидкости.

4. Устранение дефектов генетической программы клетки и механизмов её реализации в клетке включает в себя:

— устранение разрывов в молекулах ДНК;

— замена поврежденного участка ДНК;

— обнаружение поврежденного участка ДНК;

— активация процессов транскрипции ДНК;

— активизация процессов трансляции ДНК;

5. Компенсация расстройств механизмов регуляции внутриклеточных процессов в клетке включает в себя:

— изменение числа рецепторов клетки;

— изменение чувствительности рецепторов клетки к БАВ;

— избирательное изменение числа и активности внутриклеточных посредников регуляции.

Все это вместе взятое приводит к уменьшению степени расстройств регуляции клетки при повреждении.

Одним из пусковых механизмов запуска саногенетических процессов в клетке является упоминавшееся уже выше каскадное окисление арахидоновой кислоты, которое начинается в ответ на любое повреждение клеточной мембраны. Арахидоновая кислота окисляется по двум альтернативным путям, превращаясь в так называемые эйкозаноиды — медиаторы тканевого воспаления. Один путь приводит к образованию простаноидов (простагландины и тромбоксаны). Другой путь приводит к образованию лейкотриенов. Эйкозаноиды не накапливаются в клетках, они всегда синтезируются заново, представляя собой медиаторную систему острой саногенетической реакции на повреждение. Они быстро инактивируются в системном кровотоке, и поэтому эйкозаноиды действуют только на ту клетку, которая их секретирует, и на ее ближайших соседей, являясь по сути паракринным регулятором. Таким образом, именно альтерация клеточной мембраны приводит к образованию липидных медиаторов воспаления — клеточной и тканевой саногенетической реакции на повреждение.

Одной из самых ранних саногенетических реакций клетки, имеющей важнейшее значение в процессе ее восстановления, является управляемое (программируемое) снижение ее функциональной и метаболической активности. В отличие от компенсаторно-приспособительных реакций, в основе которых лежит прежде всего усиление внутриклеточных метаболических процессов, при развертывании этой саногенетической клеточной реакции отмечается регулируемое уменьшение в условиях развития гипоксии расхода энергии, метаболических субстратов и кислорода. Важным механизмом, обеспечивающим временное программируемое снижение жизнедеятельности клетки, является механизм демпфирования влияния внеклеточных регулирующих стимулов. Резкие колебания в эстрацеллюлярном пространстве количества гормонов, нейромедиаторов или каких-либо веществ, неблагоприятно воздействующих на клетку и могущих привести к нарушению ее жизнедеятельности, будут демпфированы за счет снижения активности фосфоинозитольной системы и циклических нуклеотидов, то есть за счет управляемого ограничения синтеза мембранных рецепторов и вторичных внутриклеточных информационных посредников (см. предыдущую главу). Благодаря этому может изменяться в значительной мере характер и выраженность ответа клетки на регулирующие внеклеточные стимулы. Это обеспечивает большую устойчивость к факторам воздействия. Уменьшение регулирующего влияния на клетку извне может быть скомпенсировано за счет определенной автономизации ее внутриклеточных метаболических процессов по принципу положительной или отрицательной обратной связи (феномен самостимуляции и ауторецепции).

Программируемое снижение интенсивности всех клеточных обменных процессов в условиях нарастания гипоксии может быть также достигнуто посредством блокады генов, определяющих активность метаболических процессов в клетке (синтез белков ферментов). В результате этого процесса может развиться клеточная атрофия — уменьшение размеров клетки и числа функционирующих в ней структур при сохранении ее жизнеспособности.

При развитии гипоксии клетки саногенетическим механизмом компенсации нарушения энергосинтеза является активация анаэробного гликолиза. При снижении АТФ/АДФ+АМФ происходит активация фермента фосфофруктокиназы (ФФК) и переход гликолиза на анаэробный путь. Но в реализации этой саногенетической реакции заложен патологический элемент: накопления недоокисленного лактата (молочная кислота), которое в итоге приводит к внутриклеточному ацидозу и остановке анаэробного гликолиза за счет кислотного угнетения ФФК. Определенным саногенетическим механизмом защиты от энергодефицита является также включение в энергопереработку белка.

Как указывалось выше, одним из значимых механизмов повреждения клетки является разрушение мембран и энзимов клетки свободнорадикальными и перекисными реакциями. Для защиты от этого повреждающего воздействия у клетки сформирована специальная защитная (саногенетическая) система — антиоксидантная система. Антиоксиданты — не просто набор веществ, они способны восстанавливать друг друга и взаимодействовать между собой.

Описаны три компонента антиоксидантной системы:

1.Энзимы предупредительного действия, восстанавливающие радикал до неактивного состояния: а) супероксиддисмутаза (инактивирует радикалы кислорода), каталаза и глютатионпероксидаза (расщепляют перекиси водорода и липидов).

2.Ферменты — прерыватели цепной реакции, переводящие активные радикалы в перекись водорода, разрушаемую каталазой (фенолы: токоферол, амины: цистамин).

3.Хелаторы, способные связывать металлы-катализаторы свободнорадикальных реакций (унитиол).

Все упомянутые энзимы являются металлоферментами, так как в состав их активных центров входят микроэлементы (Zn, Si, Ma, Cu, Fe). Главные антиоксидантные субстраты клеток — это тиоловые соединения: глютатион, цистеин, Д-пеницилламин. Для поддержания необходимой активности антиоксидантной системы требуются не только микроэлементы, но и витамины. Так, для восстановления глютатиона нужны витамины РР и С. Кроме того, некоторые из них являются сами антиоксидантами, например, витамин Е сам «ловит» свободный электрон при инактивации липоперекисей.

Запуск антиоксидантной системы в попытке предохранить организм от окислительного удара (стресса) возможен через синтез макрофагами различной локализации (в ответ на появление в тканях интерлейкина-1 и ряда других медиаторов воспаления — эйкозаноидов), сывороточных белков (церулоплазмин, С-реактивный белок, гаптоглобин, амилоид А и т. д.), которые служат тиоловыми антиоксидантами.

Саногенетическим механизмом защиты от свободнорадикального окисления является не только выработка клеткой, но и поглощение ею извне множества антиоксидантов. Саногенетические программы синтеза клеточных антиоксидантов зависят не только от экспрессии генов, отвечающих за синтез белков-протекторов (белки глобулины острой фазы), но и от достаточного и своевременного поступления в клетку субстратов и незаменимых компонентов для этого синтеза. Кроме того, избыток активных кислородосодержащих радикалов (АКР) может секвестрироваться в пероксисомах.

При повреждении внутриклеточных мембран может развиться такая саногенетическая реакция, как лизосомальная аутофагия. Но, наряду с этим, наблюдается резкая активация внутриклеточных буферных систем для инактивации чрезмерной гидролитической активности лизосомальных энзимов. Важную роль в ликвидации патогенного агента и защите от его повреждающего действия на мембраны и ферменты клетки играют энзимы микросом эндоплазматической сети, обеспечивающие физико-химическую трансформацию патогенных факторов путем их окисления, восстановления, деметилирования и т. д. Но в определенных условиях эти ферменты: оксигеназы со смешанной функцией — «ОСФ-цитохром» (концом ферментативной цепочки является цитохром 450), могут сами стать причиной повреждения клетки, образуя активные продукты, разрушающие жизненноважные клеточные структуры (ДНК, РНК, белки, кофакторы). Они также могут генерировать образование супероксидных радикалов кислорода и перекиси водорода, которые вызывают острое токсическое повреждение клетки.

Еще одной специфической саногенетической клеточной реакцией на повреждение является видоизмененная мутационная пролиферация. Как указывалось выше, в ответ на любое повреждение клеточной мембраны развивается каскадное окисление арахидоновой кислоты. Эйкозаноиды оказывают регулирующее влияние на различные клеточные функции путем вмешательства в механизмы пострецепторной информационной передачи, в частности через механизм предварительной блокады внутриклеточных G-белков. При блокаде G-белков эйкозаноидами возникает либо предварительная информационная блокада, либо «зависание» определенного клеточного информационного передатчика в активном состоянии. На это клетка отвечает включением такой специфической СГР, как видоизмененная мутационная пролиферация. Мутацию также в определенном смысле можно рассматривать как саногенетическую программу стабильно наследуемого изменения ДНК. Не каждая мутация вредна, так как она дает генетическое разнообразие, чем обеспечивается приспособительный резерв наследственной изменчивости. Высокая частота некоторых рецессивных мутаций определенно указывает на адаптивный и саногенетический их характер, так как связана с повышением устойчивости к патогенным факторам. Так, например, люди, имеющие измененный ген серповидноклеточной анемии, более устойчивы к малярии, а люди, имеющие ген муковисцидоза, имеют резистентность к туберкулезу.

Регенерация клетки — многоступенчатый клеточный саногенетический процесс, направленный на восстановление отдельных ее структур (органелл, мембран) взамен поврежденных, может начинаться за счет внутриклеточной гипертрофии. В случае повреждения части клетки (парциальный некроз) пострадавшая часть отделяется от интактной части клетки вновь образующейся компенсаторной «демаркационной» мембраной. После лизиса поврежденной части клетки функция клетки восстанавливается за счет гипертрофии ее неповрежденной части — КПР, заключающаяся в увеличении числа структурных элементов клетки — ее органелл, например, митохондрий.

Гиперплазия — способ клеточной саногенетической регенерации — редупликация клетки путем митоза. Этим путем может достигаться функциональное замещение погибшей клетки и компенсация структурного дефекта ткани. Два последних примера являются яркой иллюстрацией того, что и компенсаторно-приспособительные, и саногенетические реакции постоянно взаимодействуют и дополняют друг друга. Следует особо отметить, что на клеточном уровне дифференциация компенсаторно-приспособительных и саногенетических реакций затруднена, во-первых, за счет ограниченности набора физиологических механизмов защиты клетки, а во-вторых, вследствие того, что и те, и другие могут развиваться и протекать параллельно. Регенерация клеток и клеточных структур может быть полной и неполной, то есть она не всегда приводит к полному восстановлению ее жизненных функций.

Особого разговора требуют саногенетические программы, включаемые в ответ на повреждение ядерных структур. Так, например, при повреждении хроматина происходит активация метилирования ДНК и ядерных белков. Известно, что в хроматине активные гены не метилированы, поэтому первая из данных реакций может отражать инактивацию во время клеточного повреждения ряда «неважных» текущих клеточных программ жизнедеятельности, которые на период срочной саногенетической реакции при повреждении архивируются. Выражением этого процесса может быть клеточная атрофия — уменьшение размеров клеток и числа ее функционирующих структур при сохранении ее жизнеспособности.

В результате прямого повреждения ДНК или при альтерации клеток, которая тоже может сопровождаться повреждением генов, включается саногенетическая программа синтеза и репарации клеточных геномных компонентов (белков, липидов, углеводов) взамен поврежденных или утраченных. Поврежденный участок структуры ДНК обнаруживается и удаляется, а по матрице комплементарной цепи восстанавливается должная последовательность ДНК. Эта саногенетическая программа сложна и требует последовательного использования четырех энзимов: эндонуклеазы — вырезающей поврежденный участок, экзонуклеазы — разрушающей дефектный фрагмент, ДНК-полимеразы — синтезирующей восстановленную последовательность, и лигазы — вклеивающей ее на место. В клетке также имеются ферментные системы, устраняющие мелкие поломы в геноме: деметилазы — удаляющие метиловые группы, лигазы — устраняющие мелкие разрывы в цепях ДНК, возникающие, например, при повреждении клетки ионизирующим излучением. В присутствии поврежденной ДНК активируется фермент поли-АДФ-рибозилполимераза (ПАРП), который вызывает сшивку белков хроматина, закрепляя этим разорванные хроматиновые нити, склеивая разрывы и препятствуя транскрипции поврежденной ДНК, ограничивая хромосомные аберрации. Этот саногенетический процесс достаточно мощен и надежен и позволяет исправить до 95% спонтанных мутаций (Дж. Хофман). Но и он не всегда способен защитить клетку до конца, а в некоторых случаях сам может стать источником повреждения. Так, например, при спонтанной транслокации (изменение размещения) фрагмента ДНК может произойти изменение экспрессии генов. Активная деятельность ПАРП приводит к лавинообразному накоплению поли-АДФ-рибозилов и истощению никотинамиддинуклеотида, вследствие чего тормозится ресинтез макроэргов. В дальнейшем при нехватке энергии в процессе трансформации пуриновых оснований выделяются супеоксидные анионы (активный кислородный радикал), которые вызывают вторичное самоповреждение ДНК.

При возникновении клеточного повреждения в клеточных ядрах происходит включение целого ряда специальных аварийных саногенетических программ, считывание (реализация) которых в нормальных условиях отсутствует. К ним относятся:

— Активация генов синтеза белков теплового шока.

— Активация генов непосредственно раннего реагирования.

— Экспрессия антионкогенов.

— Активация генов апопотоза.

— Активация гена-маркера стареющих и поврежденных клеток.

Установлено, что в клеточном молекулярном механизме повышения устойчивости к действию повреждающих факторов и сохранности живой системы при возникновении повреждения большую роль играет включение синтеза в клетке специальных, так называемых «стресс-белков» (белков теплового шока).

1. Программа синтеза белков теплового шока (БТШ).

Белки теплового шока — полифункциональные белковые клеточные регуляторы, непременные участники саногенетических процессов любых клеток на любое повреждение. В небольшом количестве БТШ синтезируются в клетке и в норме. Их функция — стабилизация беловых молекул и сопровождение (конвоирование) их после трансляции к месту образования молекулярных комплексов. Качественно другая продукция данных белков может быть индуцирована клеточным повреждением вследствие различных воздействий (инфекция, воспаление, гипоксия, химическое повреждение клеток солями тяжелых металлов, мочевиной, перекисью водорода, мышьяком, этиловым спиртом и т. д.). Считается, что БТШ во время развертывания цепи клеточного повреждения способны поддерживать нативную конформацию клеточных белков, предохранять их от агрегации и денатурации, сохранять их растворимость, которая при клеточном повреждении утрачивается. БТШ повышают устойчивость клеточного аппарата биосинтеза. Кроме этого, они регулируют клеточный протеолиз уже денатурированных белков.

Выделяют 4 группы БТШ, которые различаются по молекулярному весу и функции:

1. Белки с молекулярной массой 84—110 кДа взаимодействуют с рецепторами стероидных гормонов, предупреждая в отсутствие стероидов (гормоны стресса) ассоциацию рецепторов с собственным хроматином (блокада саногенетических стрессорных программ до наступления стресса). Более того, комплекс БТШ и рецептора способен связывать иммунофилины — внутриклеточные мишени иммунодепрессантов типа циклоспорина.

2. Протеины с молекулярной массой 70кДа (центральное звено всей системы БТШ) поддерживают нативную конформацию клеточного белка. При повреждении клетки они мигрируют в различные ее отделы, предохраняя белки цитоплазмы и ядра от агрегации и денатурации, которая является центральным звеном цепи клеточного повреждения. При возникновении повреждения они способны прерывать развертывание цепи внутриклеточных повреждений. Принцип их действия по аналогии можно сравнить с системой графитовых стержней в ядерном реакторе при спонтанном развитии цепной реакции, их введение в активную массу ядерного топлива гасит неуправляемую реакцию, прерывая цепное ее развитие. Так, эти белки, мигрируя в ядро, блокируют хроматин и ядрышко, предохраняя их от мутаций и обеспечивая условия для работы репаразной системы. В цитоплазме они взаимодействуют с элементами цитоскелета клетки, увеличивая его устойчивость к механическому повреждению.

3. Белки с молекулярной массой 15—30 кДа также способны взаимодействовать после повреждения клетки с элементами хроматина и влиять на клеточный цикл, повышая их устойчивость к гипоксии и аутолизу. Ф. З. Меерсон назвал этот феномен «адаптационной стабилизацией структур», который, очевидно, и обеспечивает неспецифическое повышение устойчивости клетки к высокому уровню гибели, наблюдаемому при стрессе.

4. Белки с низким молекулярным весом (убиквитины) — рецепторы специфических протеаз. Денатурированные ядерные и цитоплазматические протеины, к которым прикрепляются убиквитины, подлежат внелизосомальному протеолизу (ликвидации). Они являются также одним из механизмов запрограммированной гибели клетки (апоптоза) в случае ее необратимого повреждения.

2. Программа активации немедленных генов непосредственно раннего ответа (ГНРО)

Активация этой программы включает клеточную регенерацию и пролиферацию путем гипертрофии и гиперплазии. Работа ГНРО может рассматриваться как подготовка к репаративным процессам при повреждении ткани. Но, вместе с тем, их же продукты в состоянии запускать процесс запрограммированной клеточной гибели если ростостимулирующий фон недостаточен.

3.Программа активации антионкогенов.

Эта программа запускает синтез белков торможения митотического цикла мутантных клеток. Остановка митотического цикла позволяет включить и развернуть репаразную систему. Если мутация не репарируется, то продолжение экспрессии этих генов ведет к запуску программы апоптоза.

4. Программа активации гена-маркера стареющих и поврежденных клеток.

Реализация этой программы приводит к активации сложного механизма появления на поверхностной мембране специального белка, провоцирующего запрограммированную насильственную, путем фагоцитоза, ее гибель. Появление этого белка на поверхности клетки приводит к выработке физиологических аутоантител по отношению к нему, которые играют роль опсонинов, индуцирующих прикрепление фагоцита к клетке.

5.Активация генов регуляторов программированной клеточной гибели.

В ряде случаев при возникновении не совместимого с жизнью повреждения клетки или ее мутации включается специальная саногенетическая программа, которая посредством активации специальных генов индуцирует программированную остановку клеточного цикла и гибель клетки — апоптоз (Н. Уолкер, 1968 г.). Апоптоз отличается и морфологически, и патохимически от процесса некробиоза. Программа самоуничтожения может активироваться даже при минимальном повреждении клетки. Например, под действием ионизирующего излучения или вируса СПИДа смерть клетки наступает от апоптоза, а не в результате некробиоза. Конечно, при реализации некробиоза и апоптоза функционируют многие общие механизмы, например, увеличение цитоплазматической концентрации ионизированного кальция и образование свободных кислородных радикалов. Это может быть связано еще и с тем, что из-за прогрессирующего энергодефицита реализация энергетически «дорогой» программы апоптоза в полном объеме невозможна, и это неизбежно приводит к развитию некробиоза.

Важно отметить, что апоптоз, в отличие от некробиоза, протекает без массированного образования продуктов клеточной деструкции (липидных продуктов деструкции клеточных мембран), выделения медиаторов клеточного повреждения и медиаторов воспаления. Здесь следует сказать, что аутолиз по современным представлениям, хотя и носит посмертный характер и не является элементом некробиоза, но, тем не менее, значительное и раннее повреждение клеточных мембран — неотъемлемая часть процессов некробиоза. В противоположность этому при апоптозе лизиса клеточных мембран почти не наблюдается.

Запуск генов, программирующих клеточную разборку, может быть индуцирован рецепторно-опосредованным сигналом. Так, например, глюкокортикоиды и цитокины могут инициировать апоптоз, причем в одних клетках, в зависимости от их исходного состояния, они его запускают, а в других — его ингибируют. Но важно отметить, что апоптоз может возникать и в безъядерных клетках. Следовательно, первичным звеном апоптоза могут быть не только ядерные события, но и определенные метаболические изменения в цитоплазме, например, активация долгоживущих матричных РНК. Апоптоз — саногенетическая программа самоуничтожения клеток реализуется при следующих генетически детерминированных ситуациях: а) устранение клеток в раннем онтогенезе; б) физиологическая инволюция и уравновешивание митозов в зрелых тканях и клеточных популяциях; в) реализация процессов атрофии и регрессии гиперплазии (гипоплазия); г) уничтожение мутантных и пораженных вирусом клеток; д) клеточная гибель после слабого воздействия агентов, вызывающих в большой дозе неизбежный клеточный некроз. Устранение клетки без повреждения возможно и при экспрессии на поверхности клетки антигена стареющих клеток.

Последовательность событий в ходе апоптоза выглядит следующим образом. Экспрессия генов апоптоза приводит к продукции специальных белков апоптоза и связыванию их с ДНК, вследствие чего наблюдается разрыв межнуклеарных связей. Резко увеличивается содержание кальция в цитоплазме, активируются эндонуклеазы, трансглютаминазы, подвергается протеолизу цитоскелет, усиливается продукция активных кислородных радикалов (АКР), активируются цитоплазматические протеазы-кальпаины (агрегация цитозольных протеинов), избирательно и планово синтезируются белки теплового шока (БТШ). Наблюдается аутофагия митохондрий, хотя выраженного энергодефицита нет. Межнуклеосомные разрывы упорядочены, фрагментация и конденсация цитоплазмы, конденсация и рексис ядра проходят с участием цитоскелета. Клеточные мембраны долго остаются стабильными. Конченым этапом процесса является распад клетки с образованием апоптотических телец и последующим их аутофагоцитозом. Из приведенного описания апоптоза явно видны качественные его отличия от некроза. Таким образом, апоптоз, безусловно, имеет саногенетический характер. Принципиально важно, что при неспособности реализовать апоптоз может возникнуть неограниченно пролиферирующий клон клеток (онкологический рост).

Подводя итог описанию клеточных саногенетических механизмов, необходимо заметить, что каждый из них может нести в себе защитные и вторичные повреждающие эффекты. Такая двойственность может быть объяснена так называемым «принципом пермиссивности биологических эффектов регуляторов» (Л. Р. Перельман). Качество регуляторного эффекта будет зависеть не только от характера регулятора, но и от того информационно-регуляторного фона, на котором его эффект разворачивается. Несмотря на очевидное положительное значение СГР, в ряде случаев при своем неограниченном и неуправляемом развитии они могут стать новым этиологическим фактором, приводящим в развитию новой патологии, например, генетическое перерождение, атипичный рост и т. д.

Следует также сказать, что если саногенетические реакции неэффективны на клеточном уровне и их защитный механизм не срабатывает, то в дело вступает главная саногенетическая система организма — иммунная система (Т-киллеры, НК-клетки, макрофаги, антитела), которая способна исправлять дефекты или нейтрализовать их.

ГЛАВА 6. Тканевая функциональная система и ее компенсаторно-приспособительные феномены. Механизмы тканевого повреждения. Саногенетические программы на тканевом структурно-организационном уровне

Согласно определению А. А. Заварина «под тканью понимают систему элементов — клеток и межклеточных структур, имеющих общие морфо-биохимические и системные характеристики и выполняющие общие функции». С позиции теории функциональных систем, горизонтальный вектор структурной организации которой предполагает формирование функциональной системы в пределах одного организационного уровня, под тканью следует понимать структурно-функциональное образование, включающее в себя межклеточное пространство, рецепторы, иннервирующие окончания, периферические нейроны, кровеносные сосуды, паренхиматозные, стромальные, секреторные, соединительнотканные, гладкомышечные, иммунные и другие клетки. При этом ткань рассматривается не как совокупность морфологически однородных клеток, а как структурно-функциональный элемент органа и ткани, например, почечный нефрон или печеночная долька.

У тканевой функциональной системы есть все ее типичные структурные звенья. «Центральной архитектурой ФС ткани» следует обозначить ассоциации (ганглии) периферических нейронов метасимпатической системы и симпатической системы (межорганнные, интрамуральные сплетения, нейроны пре- и паравертебральных цепочек), а также клетки APUD системы (гуморальный отдел центральной архитектуры). «Рецептор результата» — разного вида рецепторы метасимпатической и симпатической системы в тканях; «обратная афферентация» — афферентные пути метасимпатической (переферическая дуга) и симпатической системы (симпатический периферический рефлекс); «исполнительные структуры» — сосуды, секреторные, мышечные, паренхиматозные и другие виды клеток ткани.

И, действительно, в пределах тканей клетки не разобщены, они взаимодействуют друг с другом путем обмена метаболитами, биологически активными веществами, ионами, а главное, однородностью своих физиологических реакций. Межклеточное взаимодействие также обеспечивают системы лимфо- и кровообращения, иммунологического надзора, местной и центральной нейроэндокринной регуляции, которые консолидируют и согласовывают отдельные функциональные клеточные реакции. Соответственно, велика роль указанных систем в формировании компенсаторно-приспособительных и саногенетических реакций на тканевом уровне. Кратко рассмотрим роль каждой системы в формировании КПР и СГР.

Система лимфо- и кровообращения играет главную роль в формировании тканевых компенсаторно-приспособительных и саногенетических реакций. Регионарное кровообращение, осуществляемое приводящими и отводящими артериями и венами органов, обеспечивает необходимый приспособительный объем и уровень перфузионного давления в тканевых сосудах. Но определяющее значение в тканевом лимфо- и кровообращении принадлежит сосудистой системе ткани, так называемому микроциркуляторному руслу (МЦР), которое представляет собой своего рода каркас, встроенный в строму органа или ткани. На этом стромально-сосудистом каркасе располагаются клетки паренхимы органов. Микроциркуляторное кровообращение, осуществляемое в артериолах, прекапиллярах, капиллярах, посткапиллярах, венулах и артериовенулярных шунтах, обеспечивает оптимальную доставку и транскапиллярный обмен субстратами метаболизма клеток и факторов регуляции их жизнедеятельности. Транскапиллярный обмен обеспечивается путем диффузии, фильтрации, реабсорбции и пиноцитоза.

Основной задачей при реализации транспортной функции микроциркуляторного (тканевого) русла является обеспечение ее в масштабах адекватной метаболическим потребностям ткани, в соответствии с их непрерывно меняющейся функциональной активностью. В физиологических пределах организм живет по принципу: «от каждого — по способностям, каждому — по труду», больше работаешь — больше получаешь. Посредством перманентной регуляции кровенаполнения тканей, через активную реакцию артериол, которые (единственные?) из всех сосудов МЦР обладают механизмами активной вазоконстрикции и вазодилатации, обеспечивается реализация тканевых компенсаторно-приспособительных феноменов. Принцип регуляции МЦР противоположен принципу регуляции системного и регинарного кровообращения. Если в системной регуляции активное сужение сосудов (уменьшение совокупной емкости) приводит к повышению системного давления, то в МЦР — активное сужение сосудов (артериол) приводит к снижению давления. Образно говоря, если кран (артериола) открыт, то давление повышается, и наоборот. Регуляторные контуры МЦР обеспечиваются местной и центральной нейроэндокринной регуляцией. Адекватность приспособительной регуляции кровотока к функциональным запросам клетки обеспечивается единством нервной и эндокринной регуляции: одна веточка нерва идет к функциональной паренхиматозной клетке, а другая — к сосуду, который ее кровоснабжает, одни и те же гуморальные факторы реализуют и функциональные, и сосудистые эффекты.

Центральное нейрогенное присутствие в МЦР представлено прежде всего в артериолах (симпатические α-адренергические вазоконстрикторы и β-адренергические вазодилататоры). Парасимпатические регуляторы не имеют большого значения в регуляции вазомоторных реакций МЦР. Они играют определенную роль в системных компенсаторно-приспособительных реакциях централизации кровотока и увеличения венозного возврата, а также в предохранении ткани от динамического кровяного удара (открытие обходных артериовенозных шунтов). Местные регуляторные контуры доминируют над центральными, а гуморальная регуляция преобладает над нервной (рефлекторной). Базальный (миогенный) сократительный тонус — главный механизм регуляции МЦР (80% от общей констрикторной активности) обеспечен автоматизмом гладкомышечных элементов стенок сосудов. У емкостных сосудов (венулы и мелкие вены) роль базального тонуса невелика (мало волокон), их тонус определяется симпатической вазоконстрикцией. Выделяют следующие местные механизмы регуляции МЦР:

— Гистометаболический механизм. Расширение капилляров и расслабление сфинктеров артериол под влиянием продуктов метаболизма, количество которых пропорционально уровню работы данного структурно-функционального элемента или степени его гипоксии. В роли агентов, изменяющих кровоток в зависимости от клеточного метаболизма, выступают СО2, молочная кислота, катионы калия и водорода, продукты гидролиза АТФ (аденозин). Главным паракринным фактором, через который реализуется сосудорасширяющее действие кининов, ацетилхолина, серотонина, катехоламинов, полипептидов APUD системы, а также механического воздействия на сосуд, является окись азота — эндотелиальный сосудорасширяющий фактор. Он вырабатывается под действием вышеперечисленных веществ интактным эндотелием микрососудов из аргинина, при помощи флавинзависимого фермента — нитроксидсинтетазы.

— Кислородзависимый механизм. Важное значение для адекватной регуляции МЦР имеет гипоксия или наступающий вследствие нее энергодефицит. Вазодилатация микрососудов, возникающая при гипоксии, является проявлением расслабления их вазомоторных сфинктеров вследствие клеточного энергодефицита.

— Гистомеханический механизм. Миогенный тонус МЦР, обеспечиваемый автоматизмом ГМК, представляет собой положительную обратную связь в системе контроля кровяного давления: выше давление — больше растяжение, больше растяжение — больше сокращение.

Лимфатический отдел тканевой сосудистой системы представлен резорбтивными сосудами: лимфатическими капиллярами, основная функция которых — отведение из тканей белка и избытка жидкости с дальнейшей транспортировкой их в кровь. Особой функцией лимфатических сосудов является транспорт антигенов в лимфоузлы. Тканевые элементы лимфоидной ткани являются мощным защитным барьером, повышающим устойчивость ткани и предохраняющим ее от повреждения. Более детальное рассмотрение механизмов регуляции МЦР находится за рамками данного раздела книги.

Местная нейроэндокринная регуляция представлена периферической местной тканевой нервной метасимпатической и гуморальной системами (APUD-система). Именно они играют определяющую роль в формировании компенсаторно-приспособительных и саногенетических реакций. Метасимпатический отдел вегетативной нервной системы — это комплекс нейрональных и микроганглионарных образований (сплетений), расположенных в толще ткани и стенках органов, определяющих моторно-секреторную активность ткани (Ноздрачев А. Д.). Она является более древним нервным регулятором, чем ЦНС, но имеет все признаки самостоятельной интегрирующей системы. Так, в ней имеются: а) эфферентные нейроны (1-й тип по Догелю), аксоны которых непосредственно контактируют с тканевыми эффекторными клетками; афферентные рецепторные нейроны (2-й тип по Догелю), аксоны которых могут замыкать местную рефлекторную дугу либо переключаться в пределах данного интрамурального узла прямо или через ассоциативный нейрон (3 тип по Догелю), либо в экстрамуральных пре- или паравертебральных ганглиях на эфферентные нейроны или, возможно, нейроны боковых рогов спинного мозга. В основе деятельности метасимпатической системы лежит функциональный модуль. Ключевой его клеткой является клетка-осциллятор, которая, спонтанно возбуждаясь, транслирует определенный ритм через систему вставочных нейронов к эффекторному нейрону. Метасимпатическая система подвергается модуляции со стороны парасимпатического отдела ЦНС. Кроме того, она находится под влиянием местной гуморальной системы.

Понятие местной гуморальной системы напрямую связано с термином APUD-система. Это название указывает на основное свойство ее клеток: образование аминов путем декарбоксилирования их предшественников, накопленных ранее. Апудоциты обладают высокой чувствительностью к изменениям деятельности клеток ткани, что позволяет им оказывать регулирующее и интегрирующее влияние практически на все функции ткани. Кроме того, тканевые гормоны вызывают выраженные тканевые трофические эффекты. Так, например, мощное влияние на МЦР оказывают такие паракринные пептиды-констрикторы, как эндотелины (продукт клеток внутреннего эпителия сосудов — эндотелиоцитов), тромбин, лейкотриены (продукт окисления арахидоновой кислоты), нейропептид Y. К тканевым гуморальным регуляторам также относят кинины (брадикинин), простагландины (продукт окисления арахидоновой кислоты), серотонин, гистамин, а также тканевые метаболиты: аденозин (пуринэргическая вазодилатация), содержание кислорода Nа, Са и т. д. Основная отличительная особенность местной гуморальной системы — локальность ее действия и ограниченность эффекта. Это связано с тем, что основным механизмом ее взаимодействия с клетками-мишенями является аутокринный (гормон воздействует на клетку-продуцент) и паракринный механизм (гормон воздействует на рядом расположенные клетки непосредственно или через межклеточное пространство). Правда, в случае попадания их в большом количестве в кровь (массированное повреждение тканевых сосудов) они также могут оказывать и системное действие.

Центральная нейроэндокринная регуляция представлена системной эндокринной регуляцией (центральные системные гормоны), симпатическим и парасимпатическим отделом вегетативной нервной системы. Регуляторное действие системных гормонов может реализовываться как непосредственно на клеточных рецепторах (стероидные гормоны), так и опосредованно: через местные регуляторные контуры, описанные выше. Точно так же системная нервная регуляция может либо непосредственно реализовываться на тканевых структурах (β-адренергическая вазодилатация артериол), либо опосредованно действовать через местные регуляторные системы (метасимпатическая система), внося свой вклад в формирование тканевых компенсаторно-приспособительных и саногенетических реакций.

Особое место в ряду регуляторных тканевых эффекторных систем занимает тканевые элементы иммунной системы, принимающие существенное участие в формировании тканевых компенсаторно-приспособительных и саногенетических реакций. Прежде всего, речь идет о лимфатической ткани и лимфоузлах, которые осуществляют первичный иммунный ответ, поставляя в ткани цитокины, лимфоциты и антитела. В них же происходит дезинтоксикация большинства тканевых ядов. Сюда можно отнести систему комплемента и кининовую систему.

Тканевые компенсаторно-приспособительные реакции.

Тканевые КПР, с одной стороны, могут являться совокупностью компенсаторно-приспособительных реакций отдельных клеток ткани, которые были подробно нами описаны в предыдущей главе. Но с другой стороны, совокупность клеточных ответов во многом может рождать новое качество, которое можно определить как тканевую компенсаторно-приспособительную реакцию на воздействие фактора среды. Активация тканевых компенсаторно-приспособительных реакций при воздействии факторов среды, как правило, предотвращает повреждение тканей и массированную гибель ее клеток, обеспечивая адекватное выполнение ими своих функций. Так, первичной долговременной тканевой КПР (тканевой адаптацией), развивающейся на основе срочных, многократно реализуемых КПР клеток ткани (клеточная адаптация), является гиперплазия — пролиферация клеток посредством деления с увеличением их числа

Главной составляющей всех тканевых КПР является активная артериальная гиперемия — динамическое увеличение кровенаполнения ткани, вследствие увеличения притока крови через ее сосуды. К артериальной гиперемии приводят усиленное воздействие климатогеографических, физических, биологических, психических и других факторов, но основной причиной этой КПР является усиление функциональной деятельности кровоснабжаемой ткани. Пусковым механизмом «рабочей гиперемии» (именно этим термином в последнем случае обозначают активную артериальную гиперемию) служат нервные и, прежде всего, симпатические влияния. Процесс реализации симпатической стимуляции начинается с преимущественного возбуждения нейротрансмиттером симпатических терминалей норадреналином α-адренергических рецепторов ГМК сосудов и паренхиматозных клеток ткани. Активация α-адренергического звена клеточной рецепции инициирует в клетке «предрабочую» подготовку: конформационную структурную перестройку всех ферментных систем клетки. В дальнейшем в режиме последовательного синергизма активируется β-адренергическое звено клеточной рецепции, который активирует процессы энергетического обеспечения возросшей функциональной активности клетки. Преобладание α-адренергической стимуляции над β-адренергическим ее звеном в ГМК сосудов приводит к развитию вазоконстрикторного эффекта. Преобладание β-адренергической стимуляции над α-адренергической ее звеном в ГМК сосудов приводит к развитию вазодилатирующего эффекта. За счет плотного диффузного расположения симпатических терминалей в толще ткани норадреналин распространяется равномерно диффузно ко всем клеткам ткани и ее сосудам. Именно это обеспечивает сопряжение уровней функциональной активности эффекторной клетки и рабочей гиперемии. Таким образом, осуществляется тонкая подстройка (обеспечивается адекватность) транспортной функции МЦР к функциональным запросам ткани. Последовательность включения регуляторных контуров МЦР можно проследить на примере последовательной смены белого и красного дермографизма. Длительная рабочая гиперемия (адаптация МЦР) способна привести к гиперплазии сосудистой стенки. Следовательно, рабочая гиперемия является функциональной основой для компенсаторно-приспособительных реакций на уровне ткани. Все тканевые КПР регулируются гормонами и нейромедиаторами, а также местными тканевыми гуморальными биологически активными веществами, повышающими уровень метаболизма и функциональной активности клеток, что в конечном счете повышает сопротивляемость тканей влиянию неблагоприятных факторов среды.

Одной из тканевых КПР, в основе которой лежит усиление функциональной активности совокупности клеток ткани, можно назвать активацию барьерной функции покровных тканей: повышение электрогенной устойчивости к чужеродной адсорбции, изменение рН ткани, бактерицидная экзоцитарная секреция (лизоцим, в-лизины, лактоферрин, трансферрин, система интерферона и комплемента, гликопротеины, жирные кислоты и т. д.). К тканевой КПР можно причислить также и усиление эндоцитоза покровных клеток.

К тканевым КПР можно кроме того отнести: усиление эвакуации чужеродных факторов среды (реснитчатый эпителий кишечника и бронхов), физиологическое изменение проницаемости покровных и барьерных тканей (гистогематические и гематоэнцефалические барьеры). Как тканевую КПР можно расценить и усиленную выработку клетками и секрецию в межклеточное пространство элементов антиоксидантной защиты, где они реализуют свое протекторное действие. Увеличение синтеза и секреции антиоксидантов, инактивирующих в том числе медиаторы воспаления, предохраняет ткани от повреждения.

Большое значение в формировании защитных компенсаторно-приспособительных реакций принадлежит местным тканевым элементам иммунной системы: иммуноглобулины — IgA, IgG, IgM, тканевые фагоциты (макрофаги и гранулоциты), уничтожающие эндогенные и экзогенные антигены, способные повреждать ткани. Указанные элементы иммунной защиты являются элементами саногенетических программ и механизмов, но с определенным допущением их можно также отнести и к КПР, так как находясь в постоянно активном состоянии и «срабатывать» еще до возникновения повреждения, способны его предупредить. Если сила фактора воздействия велика или недостаточна демпфирующая роль тканевых КПР, то может развиться повреждение ткани.

Процесс тканевого повреждения

Повреждение ткани включает в себя кроме повреждения клеточного, причинно-следственная последовательность которого была подробно описана нами в предыдущей главе, еще и повреждение межклеточного вещества, звеньев нейрогуморальной и сосудистой регуляции тканевой функциональной системы. Механизмы клеточного паранекроза, некробиоза и посмертного некроза дополняются такими специфически тканевыми явлениями повреждения, как:

— Тканевой ацидоз — повреждение клеточных ферментативных каскадов;

— Тканевой межклеточный отек — механическая компрессия и клеточная гипоксия.

— Нейропаралитическая блокада гормонами воспаления — повреждение нейротрофического тканевого регулятора.

— Ишемия, венозная гиперемия и стаз — клеточная гипоксия и свободно-радикальное повреждение клеток (клеточная гипоксия).

— Тканевое кровотечение в результате повреждения стенки сосуда — тканевая тампонада — клеточная гипоксия.

— Тромбоз и эмболия — повреждение МЦР и нарушение метаболизма ткани.

Разберем более подробно некоторые из приведенных выше патологических феноменов цепи тканевого повреждения.

Ишемия — местное уменьшение кровенаполнения в результате несоответствия кровоснабжения ткани ее запросам. Вследствие ишемии может возникнуть тканевая гипоксия, гиперкапния и ацидоз ткани. По механизму развития различают: а) обтурационную (тромбоз, эмболия), б) комперессионную (окклюзия сосудов опухолью, рубцом, инородным телом), в) эндогенный сосудистый спазм (нейрогенный: центральный рефлекс, аксон-рефлекс и гуморальный: лейкотриены и тромбоксаны). Исходом ишемии нередко бывает инфаркт (некроз ткани).

Венозная гиперемия — застойное увеличение кровенаполнения ткани вследствие уменьшения оттока (повышение венозного давления) с замедлением тканевого кровотока. Она нередко является продолжением артериальной гиперемии, которая при повреждении носит в основном саногенетический, а не патогенетический характер, обеспечивая процесс гипертрофии и гиперплазии. Механизм венозной гиперемии в основном миопаралитический (метаболиты и гормоны воспаления) и нейропаралитический (блокада нейротрансмиттерной α-адренорецепторной стимуляции), хотя в начале ее развития может прослеживаться и гипертонический характер. Венозная гиперемия приводит к увеличению фильтрационного тканевого давления (облегчает миграцию лейкоцитов), но формирует циркуляторную гипоксию, которая в свою очередь ведет к тканевой гипоксии и активирует фагоцитоз и фибропластический процесс. В результате венозной гиперемии возникает отек, стаз и диапедезные кровоизлияния в органах и тканях, а от сдавления также может развиться атрофия и некроз.

Стаз — остановка движения крови в ткани. По механизму развития различают: а) постишемический (транзиторный) капиллярный стаз и б) истинный стаз, обусловленный нарушением реологических свойств крови (сгущение крови). Он возникает при дегидратации, крайних степенях лейкоцитоза и полицитемии. При воспалении ему способствуют экспрессия клейких молекул клеточной адгезии эндотелием и увеличение концентрации фибриногена. Стаз рассматривается как проявление несостоятельности КПР в системе микроциркуляции. Тем не менее, в этом патологическом процессе имеется саногенный компонент — отграничение зоны некробиоза и некроза.

Местный отек — процесс накопления избытка жидкости во внеклеточном тканевом пространстве. Отеки различают по происхождению: а) воспалительный отек — увеличение сосудистой проницаемости под влиянием соответствующих медиаторов, б) гемодинамический отек — повышение гидростатического давления в обменных сосудах без первичного изменения их проницаемости, в) лимфодинамический отек — нарушение дренажной функции лимфатической системы (лимфоотток понижен).

Кровотечение — любое излияние крови из сосуда, с ее скоплением и диффузным пропитыванием (суффузия) ткани. Механизм развития кровотечения может быть двояким: а) разрыв сосуда и б) просачивание через измененную стенку сосуда (молекулярная порозность). Исходом кровотечения является дезорганизация МЦР. Апоплексия (по Р. Вирхову) — острая недостаточность функции ткани вследствие сдавления ее излившейся кровью (тампонада).

Гуморальные агенты альтерации ткани также следует добавить к факторам тканевого повреждения, возникшим вследствие первичной клеточной альтерации:

— Активные кислородные и кислород-галогеновые радикалы — освобождаются при гибели клеток в результате их первичного повреждения.

— Конченый продукт активации комплемента — комплекс мембранной атаки, способный нарушать целостность мембран. Комплемент может активироваться на собственных клетках, помеченных антителами или иммунными комплексами (аутоиммунная реакция).

— Лизосомальные гидролазы, освобождающиеся при распаде клеток (протеазы, липазы, гликозидазы, фосфатазы) — способны разрушать компоненты межклеточного вещества и повреждать клеточные мембраны интактных клеток. Действие большинства лизосомальных гидролаз требует кислой среды.

— Фактор некроза опухолей (ФНО), продукт активированных макрофагов и Т-лимфоцитов, в высоких концентрациях способен вызывать некроз и апоптоз интактных и опухолевых клеток. Кроме того, ФНО вместе с интерлейкином—1 и γ-интерфероном усиливает образование кислородсодержащих радикалов.

— Катионные антибиотические белки — группа лизосомальных протеинов из разрушенных фагоцитов, богатых аргинином и цистеином. При внеклеточном действии они активно встраиваются в клеточную мембрану здоровых клеток, чем повышают ее ионную проницаемость (фактор повреждения).

— Эозинофильные цитотоксические белки способны повреждать паразитов, в частности, гельминтов, но при разрушении эозинофила могут действовать в межклеточном пространстве и разрушать нормальные клетки.

— Аутоантитела действуют через гуморальный агент — комплемент, индуцируя в качестве опсонинов аутофагоцитоз. Одним из сенсибилизирующих агентов могут быть белки теплового шока, попавшие в экстрацеллюлярное пространство после гибели и разрушения клетки. Структура БТШ филогенетически более древняя и генетически чужеродная антигенному составу современного организма, что и вызывает аутоагрессию.

При тканевой альтерации повреждаются не только клетки, но и межклеточный матрикс, признаком чего является дезорганизация основного вещества соединительной ткани (лизис протеогликанов и гиалуроновой кислоты). Ослабляются цементирующие свойства этих компонентов, повышается дисперсионность межклеточных коллоидов, их гидрофильность. В острую фазу медиаторы воспаления (гипохлорит и плазмин) активируют коллагеназы, а продукция мезенхиальными клетками ингибиторов протеаз снижается. Коллаген деградирует под влиянием протеаз тучных клеток. Альтерация межклеточного вещества известна как мукоидное и фибриноидное набухание, а при дальнейшем развитии как фибриноидный некроз. Диффузная клеточная инфильтрация, развитие отека, в совокупности, с выделяемыми клетками-эффекторами, тканевыми медиаторами приводит, в конечном итоге, к развитию полномасштабного воспалительного процесса. Очень важно то, что воспаление может быть только внутри ткани, а не за ее пределами.

Воспаление — типовой патологический процесс, развивающийся в тканях вслед за возникновением местного повреждения и состоящий (в традиционной транскрипции) из цепи звеньев патологических и санологических феноменов на клеточно-тканевом уровне. В логике, предлагаемой методологии) медицинской реабилитологии (как указывалось в предыдущей главе, следует условно разделить патологические и санологические процессы и исследовать их отдельно. Впервые тот факт, что воспаление — не болезнь, а неспецифический местный синдром защитного характера, был отмечен в работах шотладского хирурга Дж. Хантера (1793 г.). Ответная реакция на повреждение ткани будет формироваться из ответа различных по природе клеток и реакции межклеточного вещества, координированного тканевыми эффекторными и регуляторными системами (см. выше). Эволюционно и онтогенетически зрелый процесс воспаления включает в себя три стадии, три обязательных компонента: альтерацию, экссудацию и пролиферацию. Здесь следует сказать, что не все патофизиологи разделяют подобную точку зрения. Японский патолог О. Нишиказе (1985 г.) не включает процессы альтерации и репарации в собственно воспалительные изменения, а А. Д. Адо и Н. А. Клименко считают, что «первичная альтерация не является компонентом воспаления, так как воспаление есть реакция организма на повреждение ткани «флогогеном». Другие авторы, А. Ш. Зайчик и Л. П. Чурилов, обращают внимание, что явление альтерации может иметь вторичный характер, так как будет следствием вторичного самоповреждающего действия результатов развития воспаления (отек — компрессия — гипоксия). На наш взгляд, все эти терминологические дебаты — следствие неверного восприятия воспалительного процесса как единого и неразделимого явления. Вместе с тем следует повторить, что воспаление есть процесс динамического и взаимоинициирующего взаимодействия патогенеза и саногенеза. Патогенез как пассивный процесс развертывания цепи последовательных причинно-следственных повреждений, в основе которых лежит первичная альтерация, неизбежно индуцирует активный процесс саногенеза, неотъемлемой частью которого является экссудация и пролиферация. Что касается явления вторичной альтерации, то оно представляет собой следствие чрезмерного (неограниченного) развития саногенетической реакции, побочный результат которой сам может стать новым этиологическим фактором. Кроме того, альтерацию можно понимать как процесс разрушения флогогенного агента. Именно диалектическое единство процессов повреждения и восстановления и есть движущая сила развития воспалительного процесса. Поэтому, рассматривая процесс воспаления как единый тканевый патологический процесс, следует непременно выделять в нем механизмы развития собственно альтерации ткани (патогенез) и активную реакцию организма, включающую в себя три последовательных, во многом разноплановых, саногенетических программы: экссудацию, фагоцитоз и пролиферацию.

Тканевые саногенетические программы

Саногенетические реакции на тканевом уровне формируются эффекторными и регулирующими системами, указанными выше. Саногенетические механизмы, проявляющиеся в виде поэтапных реакции МЦР, системы крови и стромы ткани, направлены на локализацию, изоляцию и устранение агента, вызвавшего повреждение, а также на возможное восстановление структурной и функциональной целостности воспаленной ткани. Вследствие своей специфичности и многокомпонентности (участие всех элементов, формирующих тканевую функциональную систему), воспаление является истинным тканевым саногенетическим процессом. На более низких организационных структурных уровнях и у более примитивных биологических форм в полном объеме оно невозможно. Так, у одноклеточных присутствуют только ранние филогенетические прототипы отдельных его элементов: фагоцитоз, гипертрофия. Традиционно многие патологи, указывая на барьерную роль воспаления, имели в виду прежде всего барьерную роль против инфекционного агента, но барьерные факторы действуют и в очагах асептического воспаления. Явления замедления венозного оттока, стаза, фибринообразования, формирования лейкоцитарного вала, гранулем, пиогенных мембран и осумковывания очагов воспаления (образование капсул) служат задаче информационного блокирования очага воспаления для недопущения запуска саногенетических программ воспаления в здоровых клетках. Распространение из воспалительного очага медиаторов воспаления может ввести в программное поле воспаления здоровые ткани организма.

Характерной чертой тканевых саногенетических реакций является то, что они реализуются в основном при участии клеток и тканей, не подвергшихся непосредственному повреждению и разрушению патогенным этиологическим фактором. В случае возникновения повреждения части интактных клеток ткани, формируются КПР, проявляющиеся, в частности, увеличением функциональной активности неповрежденных участков ткани с переключением на себя части функциональных обязанностей поврежденных участков (принцип перемежающейся активности). В данном случае для неповрежденных клеток приведенный механизм носит компенсаторно-приспособительный характер (усиление функции), а для ткани в целом — саногенетический характер (перераспределение функциональных ролей между звеньями тканевой функциональной системы).

Все защитные феномены на тканевом уровне имеют три этапа:

— Элиминация инородных и некротических масс, а также подготовка материальных и энергетических ресурсов для регенерации;

— Образование барьера, отделяющего пораженный участок ткани от интактного участка;

— Регенерация ткани (восстановление структуры и функции) за счет клеточной пролиферации.

Пусковым звеном включения саногенетической программы воспаления служит образование местных, так называемых тканевых медиаторов воспаления — это химические агенты, образуемые, освобождаемые, либо активируемые в очаге воспаления и действующие аутокринно или паракринно. В норме медиаторы воспаления метаболизируются в пределах очага воспаления. Расширительная трактовка медиатора воспаления позволяет относить к ним в определенной ситуации компоненты межклеточного вещества, плазмы крови, нейромедиаторы и системные гормоны (когда они действуют в очаге), либо обломки клеток — участников воспаления. Медиаторы воспаления могут активироваться путем ограниченного протеолиза, синтезироваться заново (простагландины и интерлейкины), а также освобождаться в готовом виде из депо путем клеточной дегрануляции и экзоцитоза.

Главным их источником является тканевой макрофаг, а дополнительным — гранулоциты, тучные клетки, эндотелиоциты и тромбоциты. Медиаторы воспаления распознаются соответствующими рецепторами клеток (информационное воздействие), либо оказывают энзиматическое действие. Медиаторы могут образовывать последовательную информационную цепочку, активируя или высвобождая друг друга. Так, некоторые цитокины вызывают дегрануляцию тучных клеток, выделяющих гистамин, который, в свою очередь, может активировать клеточный арахидоновый каскад. Один и тот же медиатор может вызвать противоположные эффекты, действуя на различные клетки и разные рецепторы. Например, гистамин порождает бронхоспазм или бронходилатацию в зависимости от того, связывается он с Н1 или Н2-рецепторами. Большинство медиаторов многофункционально и могут вызывать сразу множество эффектов в разных структурах. По строению медиаторы воспаления можно классифицировать на:

— Активные кислородсодержащие низкомолекулярные радикалы (АКР).

— Пептидные, липидные, полисахаридные медиаторы.

— Биогенные амины.

Поскольку механизмы свободнорадикального повреждения были даны при описании СГР клеточного уровня, остановимся подробнее на описании двух других групп. Из огромного количества разноплановых по своему качеству активных веществ, регистрируемых в тканях при развитии в них разного рода саногенетических реакций, особого внимания заслуживают следующие.

Биогенные амины: гистамин, серотонин, катехоламины тромбоцитарного происхождения, а также полиамины (спермин, путресцин, кадаверин), являющиеся продуктами выделения различных клеток. Надо сказать, что несмотря на противоречивость вызываемых биогенными аминами эффектов, они являются важными компонентами формирования саногенетических реакций в пораженных тканях.

Гистамин поступает в очаг воспаления при дегрануляции тучных клеток, базофилов, тромбоцитов, эозинофилов, даже эндотелия и гладкомышечных клеток. Он образуется во всех без исключения клетках из гистидина, но только в вышеперечисленных клетках гистамин накапливается в гранулах. Дегрануляция клеток возможна в ответ на связывание с реагиновыми клеточными рецепторами антигенов различной природы, фрагментов комплемента, нейропептидов тканевой эндокринной системы (APUD-системы), цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-8). Действие гистамина вызывает расширение артериол и повышение проницаемости венул. Он способствует высвобождению кининов и липидных медиаторов, стимулирует супрессорное влияние лимфоцитов. Действие гистамина непродолжительно вследствие его быстрой инактивации. Через Н-рецепторы гистамин увеличивает продукцию простагландинов, подавляет хемотаксис, угнетает фагоцитарную и Т-киллерную активность, снижает высвобождение лизосомальных ферментов из нейтрофилов и выработку лимфокинов.

Серотонин у человека синтезируется из триптофана в основном в энтерохромаффиных клетках кишечника. Тромбоциты и эозинофилы сами его не синтезируют, а захватывают серотонин из плазмы, куда он поступает из кишечника. В очаге воспаления высвобождению серотонина способствуют активаторы и агреганты тромбоцитов (тромбин), иммунные комплексы. Этот амин реализует свое действие через серотонинэргические рецепторы, вызывая спазм венул, увеличение проницаемости сосудов, тромбообразование. Серотонин повышает проницаемость венул, способствует агрегации тромбоцитов, активирует моноциты, способствует фиброплазии, но неоднозначно влияет на сосуды (интактный эндотелий — расширение, поврежденный эндотелий — сужение).

Полиамины рассматриваются как противовоспалительные медиаторы, стимуляторы репарации и клеточные медиаторы ростового эффекта соматомединов.

Катехоламины тромбоцитарного происхождения участвуют в развитии спазма сосудов, восстановлении нарушенной сосудистой проницаемости и агрегации тромбоцитов.

Полипептидные медиаторы в норме присутствуют в ткани в неактивной форме и активируются в результате каскадного протеолиза. К ним относят:

а) контактную систему плазмы крови (сторожевую полисистему);

б) лейкокинины потенцирует связывание цитокинов и гормонов с фагоцитом, активирует пролиферацию;

в) цитокины (ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, интерфероны и ФНО- кахексин) активируют экзоцитоз макрофагов, фибробластов и эндотелия;

г) ферменты и антиферменты, катионные неферментативные белки, транспортные и распознающие протеины (церулоплазмин, транскобаламин, трансферрин, ферритин) в основном имеют значение как компоненты антиоксидантной защиты;

д) нейропептиды и факторы роста.

Полисистема («сторожевая») плазмы крови имеет наибольшее значение. Ее компонентами являются плазменные протеазы: система комплемента, свертывания крови, система фибринолиза и кининовая система. Наряду с растворимым плазменным комплементом, факторами свертывания и фибринолиза существуют их мембранные аналоги на поверхности тромбоцитов и лейкоцитов. Ядром сторожевой системы служат 4 белка:

— Фактор Хагемана (XII фактор свертывания крови).

— Высокомолекулярный кининоген.

— Плазменный прекалликреин

— XI фактор свертывания крови.

Они функционально едины (имеют общие эффекторы) и тесно связаны макрофагальным происхождением своих белков. Имеют общее свойство плавающих регуляторов (в крови имеются их проактиваторы) и работают по каскадному принципу, взаимно активируя друг друга. Если в результате первичной альтерации плазма контактирует с любой полианионной поверхностью (коллаген, базальная мембрана, кожа, белый тромб, хрящ, кость, инородное тело) или даже с веществами, попадающими в кровь (основное вещество соединительной ткани, цитокины, ганглиозиды, сульфатиды, жирные кислоты, кристаллы урата натрия, бактериальные полисахариды и ДНК), то эти белки автоматически самособираются в комплекс, активируя при этом друг друга. Это ведет к каскадному протеолизу в четырех вышеназванных каскадах. Эффекты фибринолиза и фибринообразования хорошо известны и проистекают из их названия, поэтому остановимся подробнее на эффектах активации системы комплемента и кининовой системы.

Система комплемента является классической филогенетически древней тканевой саногенетической системой. В результате активации системы комплемента (13 белков системы и 7 ингибиторов) реализуется ряд важных процессов:

а) лизис мишеней, активировавших систему комплемента;

б) опсонизация объектов, фиксировавших белки комплемента;

в) освобождение медиаторов воспаления, хемотаксис и усиление фагоцитоза;

г) активация лейкоцитов и опосредование их адгезии, регуляция иммунного ответа.

Классический путь активации системы комплемента — быстрый и эффективный: фиксация белка системы на мишени, помеченной иммуноглобулинами. Цитотоксический эффект достигается за счет гидрофобного комплекса белков комплемента с высокой цитолитической активностью. Он способен внедрятся в липидный бислой мембраны клетки-мишени и вызывать в ней пробой («молекулярный дырокол»), следствием которого является кальциевый прорыв внутрь клетки и последующая ее гибель. Альтернативный, более длительный путь стимуляции, не требует образования комплексов антиген-антитело и чаще всего предшествует специфическому иммунному ответу. Механизм его заключается в осаждении на чужеродной поверхности (на своих клетках присутствуют ингибиторы системы комплемента) белка системы и организации плотного контакта при участии плазменного белка пропердина (фактор Р). Этот механизм также ведет к появлению белкового комплекса с высокой мембранолитической активностью.

Кининовая ситема — совокупность коротких пептидных медиаторов, активирующаяся после прямого контакта фактора Хагемана с полианионными поверхностями, который активирует фермент прекалликреин путем его протеолиза. Образующийся при этом калликреин расщепляет высокомолекулярный кининоген (содержится в макрофагах, тромбоцитах, эндотелии и тучных клетках) с образованием главного кинина крови, нонапептида-брадикинина. Эффекты кининовых медиаторов:

а) резкое повышение сосудистой проницаемости и расширение артериол (эффект опосредован NO и простагландинами), гладкомышечный спазм (бронхи, венулы, матка, кишечник), стимуляция циклооксигеназы в различных клетках;

б) хемотаксис лейкоцитов и активация миграции лимфоцитов, торможение миграции нейтрофилов;

в) дегрануляция тучных клеток, усиление эндотелиоцитами продукции простациклина, стимуляция пролиферации и коллагеноза фибробластов.

Ряд эффектов кининов опосредован их действием на апудоциты периферической гуморальной системы. Например, «вещество Р», как и другие нейропептиды (нейрокинин А), синтезируемые апудоцитами и сенсорными периферическими нейронами, вообще связаны с кининами физиологически. Они участвует в механизмах воспаления в тесной кооперации с кининами, в том числе в организации воспалительных болевых рефлексов. Таким образом, кининовая система является важным элементом местной нейроэндокринной регуляции.

Липидные медиаторы являются производными каскадного внутриклеточного окисления арахидоновой кислоты. При ее окислении образуются: а) простагландины, б) гидрооксиэйкозаполиеновые кислоты, в) тромбоксаны, г) простациклины, д) лейкотриены и липоксины (нейтрофилы). Ранее подробно рассматривался окислительный каскад арахидоновой кислоты при описании клеточных саногенетических реакций, поэтому здесь лишь упомянем о роли липидных медиаторов в тканевой реакции воспаления.

Простагландины Е2 и F2 продуцируются в разными клетками (тучные клетки и эндотелий). Основные эффекты: повышение проницаемости и расширение сосудов, потенцирование болевых эффектов гистамина и кининов (стимуляция дегрануляции тучных клеток), активация фагоцитоза, хемотаксиса нейтрофилов и адгезии тромбоцитов.

Тромбоксаны образуются в тромбоцитах, эндотелии и макрофагах. Основные эффекты: вазоконстрикция, хемотаксис и маргинация нейтрофилов, адгезия, агрегация и реакция освобождения тромбоцитов.

Простациклин синтезируется эндотелием и, в меньшей степени, другими клетками сосудистой стенки. Основные эффекты: вазодилатация, антитромботическое, антиадгезивное и антикоагуляционное действие, стимуляция фибринолиза.

Лейкотриены продуцируют различные клетки, в первую очередь нейтрофилы и тучные клетки. Основные эффекты: вазоконстрикция, но увеличение сосудистой проницаемости, хемотаксис, хемокинез, маргинация и активация нейтрофилов, эозинофилов, макрофагов, хемокинез и ингибирование пролиферации лимфоцитов.

Гидроксиэйкозаполиеновые кислоты образуются в различных клетках. Основные эффекты: хемотаксис, хемокинез и активация нейтрофилов, эозинофилов, макрофагов, ингибирование пролиферации лимфоцитов.

Липоксины, продуцируемые только нейтрофилами, обладают провоспалительными и противовоспалительными эффектами.

Фактор активации тромбоцитов синтезируется базофилами, нейтрофилами, макрофагами, эозинофилами, эндотелиальными и тучными клетками. Мощнейший и разносторонний посредник воспалительных реакций. Блокада его образования обрывает все симптомы острого воспаления. Самым сильным стимулятором выработки этого фактора является тромбин. Но кроме тромбина повышать его продукцию способны цитокины (интерлейкин-1), кинины, лейкотриены, внеклеточная АТФ и гистамин. Основные эффекты: стимуляция адгезии, агрегации, реакции освобождения тромбоцитов, активация гранулоцитов, вазо- и бронхоконстрикция; потенцирует продукцию АКР и эйкозаноидов, в малых концентрациях вызывает дилатацию сосудов, повышает сосудистую проницаемость и стимулирует миграцию нейтрофилов и базофилов.

Полисахаридные медиаторы являются особой группой медиаторов воспаления (гликозаминогликаны). К ним относятся гепарин, хондроитин-сульфаты, гепаран-сульфат, дерматан-сульфат, вырабатываемые фибробластами, гладкомышечными клетками, эндотелием и макрофагами. Большинство эффектов полисахаридных медиаторов связано с их противоспалительным действием. Кроме того, они, в частности гепарин и гепаран-сульфат, являются сильными антикоагулянтами и антиагрегантами, а также они препятствуют тромбо- и фибринообразованию, способствуют фибринолизу. Указанные гликозаминогликаны связывают гистамин, блокируют активность звеньев системы комплемента и в целом снижают активность сторожевой полисистемы плазмы крови. Хондроитин-сульфат уменьшает сосудистую проницаемость, связывает липопротеиды. Гликозаминогликаны, взаимодействуя с коллагеном, принимают активное участие в пролиферации и фиброплазии. Гепарин способствует ангиогенезу как фактор миграции эндотелиоцитов. Кроме факторов активации воспаления, образующихся в клетках крови, в ткань, подвергшуюся патогенному воздействию, в основном из плазмы крови поступают компоненты системы комплемента, то есть системы сывороточных белков, кинины и факторы свертывающей системы крови.

Описывая механизмы тканевых саногенетических реакций, следует более подробно рассмотреть микроциркуляторные реакции. Первой кратковременной реакцией МЦР является спазм артериол и венул, вследствие прямого воздействия лейкотриенов и эндотелинов, высвобождаемых при повреждении тромбоцитов и эндотелия сосудов. Существенный вклад в это вносит рефлекторное повышение базального тонуса. Саногенное значение этой реакции состоит в предупреждении возможного кровотечения при тканевом повреждении. Ишемия носит кратковременный характер и сменяется артериальной гиперемией: массированное расширение артериол, а затем и венул. Возрастает количество функционирующих капилляров, увеличивается линейная и объемная скорость тканевого лимфо- и кровотока.

Отличительным признаком саногенетического характера реакции тканевого сосудистого русла является неадекватность кровоснабжения уровню изменения функциональной активности кровоснабжаемых тканей. Поврежденные ткани «живут» по принципу «от каждого по способностям и каждому по потребностям», то есть в условиях собеса. Посредством саногенетической артериальной гиперемии, способствующей доставке в ткани теплой крови и обеспечивающей максимально эффективный доступ к поврежденным клеткам кислорода питательных веществ, медиаторов управления и иммунокомпетентных клеток, достигается стимуляция обменных и репаративных процессов.

Как уже говорилось выше, артериальная гиперемия имеет три механизма реализации: нейротонический, нейропаралитический и миопаралитический. При артериальной (саногенной) гиперемии могут быть задействованы все три механизма, но превалируют нейропаралитический и, прежде всего, миопаралитический механизм, реализуемый действием ряда тканевых медиаторов, обладающих мощным сосудорасширяющим действием: гистамин, брадикинин, каллидин и простагландины. Большинство из них являются короткоживущими и действуют сугубо локально. Так называемый «реактивный симпатолиз» является проявлением тканевой саногенетической реакции, которая позволяет за счет блокады симпатической иннервации отключить центральную регуляцию сосудистого обеспечения и заменить ее местными, в большей степени гуморальными механизмами (кислородозависимый и гистометаболический). Артериальной гиперемией реализуются следующие саногенетические феномены: а) активация специфической функции ткани, б) инициирование неспецифических процессов в них, в частности местных реакций иммунобиологического надзора, в) усиление пластических процессов и лимфообразования, г) обеспечение гипертрофии и гиперплазии структурных элементов клеток и тканей. Характерным примером типичной саногенетической артериальной гиперемии служит постишемическая реактивная гиперемия. Однако не любая сосудистая гиперемия имеет саногенетический характер. Так, артериальная гиперемия, обусловленная гипертензионным кризом, на фоне нейрогенного мышечного паралича сосудистой стенки имеет почти полностью патогенетический характер. Также следует напомнить и о венозной гиперемии, которая является продолжением артериальной гиперемии. Если в начале ее возникновения можно отметить определенные саногенетические моменты (повышение эффективного фильтрационного давления и миграции лейкоцитов, максимально полное восстановление гемоглобина, отграничение и изоляция зоны пораженных тканей от общего циркуляторного русла), то по мере ее дальнейшего развития патогенетические компоненты начинают превалировать над саногенетическими. Другие феномены тканевого кровообращения: ишемия, стаз, кровотечение, эмболия, как уже говорилось выше, также почти не имеют саногенетического содержания, являясь в основном патогенетическими феноменами.

Особо следует остановиться на микроциркуляторных изменениях, которые происходят вследствие открытия или закрытия артериовенулярных шунтов. Нет сомнения в определенной саногенетической направленности этого механизма, позволяющего, во-первых, в случае необходимости быстро централизовать большие объемы крови путем открытия шунтов, а во-вторых, он позволяет защитить ткани от чрезмерного переполнения и компрессионного их повреждения кровью. Но при дальнейшем своем развитии и эта приспособительная саногенетическая реакция может приобретать патогенный характер. Так, чрезмерное увеличение юкстакапиллярного кровотока в состоянии привести к развитию тканевой ишемии и клеточной гипоксии. Кроме того, интенсивный ток крови по шунтам повышает ее турбулентность и инициирует образование в месте их ответвления агрегатов кровяных клеток (тромбов).

Из интраваскулярных механизмов изменения микроциркуляции саногенетическую направленность может иметь замедление тока крови как условие, способствующее «маргинации» лейкоцитов (краевое стояние) и развитию явления трансцитоза (диапедез форменных элементов крови посредством пиноцитоза). Кроме этого, в этом случае наблюдается усиление диффузии в результате увеличения внутрисосудистого гидростатического фильтрационного давления.

В начале развития реакции на повреждение под влиянием медиаторов воспаления наблюдаются следующие внутрисосудистые феномены:

— Активация сторожевой полисистемы плазмы крови при попадании в нее тканевых медиаторов воспаления приводит к фибринообразованию в сосудах и увеличению клейких свойств эндотелиоцитов.

— Эндотелиоциты, экспрессируя молекулы клеточной адгезии, сами набухают и округляются.

— Лейкоциты в результате всего этого прикрепляются к эндотелию сосудов (краевое стояние).

— Кровяные пластинки подвергаются адгезии и агрегации.

— Эритроциты, при адсорбции на их мембранах глобулинов острой фазы и снижении альбумин-глобулинового соотношения, теряют свой поверхностный заряд и начинают слипаться (сладж-синдром).

Микроциркуляторные изменения во многом определяют трансмуральные (чрезстеночные) транспортные механизмы. Их подразделяют на две группы: ток жидкой части и движение форменных элементов крови. Объем перемещаемой через стенку сосуда жидкости при различных состояниях может значительно меняться. В основе его увеличения лежит повышение проницаемости сосудистой стенки. Кроме патологических механизмов этого явления (ферментативный и неферментативный гидролиз базальной мембраны сосуда, механические микроразрывы кровью при венозной гиперемии и лимфостазе), наличествуют и саногенетические механизмы активного увеличения проницаемости. Возбужденные влиянием целого ряда медиаторов (гистамин, кинины, простагландины, лейкотриены, фактор активации тромбоцитов и фрагменты комплемента) и перегруженные токсинами, поллютантами, инфекционными агентами, тканевые макрофаги выделяют цитокины (ИЛ-1, ФНО -альфа), которые активируют эндотелий капилляров, делая их стенку проницаемой для дальнейшей экссудации и миграции в зону поражения лейкоцитов и тромбоцитов, являющихся источником адгезивных белков (фактор свертываемости Виллибрандта), серотонина и лизосомальных ферментов. В процессе увеличения сосудистой проницаемости выделяют три фазы:

— Ранняя фаза нестойкого повышения проницаемости (5—10 мин.) — расширение межклеточных промежутков за счет сокращения (округления) эндотелиоцитов.

— Ранняя фаза стойкого повышения проницаемости (4—6 часов) — рецепторный эндоцитоз (адсорбтивный и жидкофазный пиноцитоз).

— Поздняя пролонгированная фаза (24 часа) — повышение проницаемости как за счет активации трасцитоза, так и втягивания соединительных отростков эндотелиоцитов.

Последнее явление сопровождается образованием между ними промежутков. Явление программированного повышения проницаемости сосудистой стенки потенцирует следующие механизмы транспорта: а) фильтрацию по градиенту гидростатического давления, б) микровезикуляцию и пиноцитоз (захват «кванта» плазмы стенкой эндотелия и «выброс» его на противоположной стороне в ткань за пределами сосуда), в) диффузию по осмотическому и онкотическому градиенту. Несомненно, что описанные выше механизмы имеют саногенетический смысл, так как обеспечивают при повреждении клеток тканей: а) повышение интенсивности и эффективности тканевого метаболизма, б) способствуют формированию внутритканеых саногенетических механизмов и максимально эффективной ликвидации повреждения, в) восстановлению структурной и функциональной целостности ткани.

Говоря о повышении проницаемости, следует сказать о трансмембранном переносе форменных элементов крови. Транспорт лейкоцитов и тромбоцитов через сосудистую стенку осуществляется и в норме, поэтому здесь речь может идти о качественно другом по механизму их выходе в поврежденную ткань. Существенное увеличение диапедеза форменных элементов крови, например, лейкоцитов, наряду с жидкой частью (экссудация), несомненно, имеет саногенетический смысл, так как этим обеспечиваются тканевой иммунобиологический надзор и организация иммунологических реакций, а с плазмой крови в очаг повреждения доставляются защитные агенты, достигается разведение токсинов и их инактивация. Пусковым звеном экссудации является накопление в поврежденной ткани хемоаттрактантов, что и обуславливает в дальнейшем перемещение лейкоцитов в очаг повреждения. После маргинации и прикрепления к эндотелиальной стенке наблюдается активный их диапедез, или проникновение лейкоцитов через стенку сосуда. При этом полиморфонуклеары и моноциты «протискиваются» через межэндотелиальные щели, а лимфоциты еще и способны прямо проходить через цитоплазму эндотелиоцитов, не повреждая их при этом (эмпериполез). Пассивному диапедезу вместе с лейкоцитами может подвергаться некоторое количество эритроцитов. В дальнейшем лейкоциты движутся к центру воспалительного очага. Это движение носит характер хемотаксиса и рассматривается как первая фаза фагоцитоза.

Особый вид саногенетических тканевых программ реализуется организмом при повреждении сосудистой стенки: разрывы, слущивание эпителия, некроз базальной мембраны. Этот процесс может привести к непрограммируемому выходу из сосуда в ткань как жидкой, так и твердой части крови. Это явление называется тканевым кровотечением или кровоизлиянием. Комплекс саногенетических механизмов, противодействующих тканевому кровотечению, называется системой тканевого гемостаза. Задача системы гемостаза — остановка кровотечения и восстановление целостности сосудистой стенки. Частью саногенетической программы тканевого гемостаза является подпрограмма свертывания крови, но главным результатом является тромбоз — прижизненное местное образование в сосуде плотного конгломерата из стабилизированного фибрина и форменных элементов крови. Тромбоз — результат работы всей системы гемостаза, а свертывание крови — только ее часть. Тромбоз — саногенетический процесс, позволяющий минимизировать последствия кровотечения. Однако если он избыточен (утратил свой местный ограниченный характер), он может стать причиной нового повреждения и патологии.

Выделяют три основных звена реализации саногенетической программы тканевого гемостаза:

— Сосудистое звено (спазм поврежденного сосуда и запуск тромбообразования и свертывания). Спазм поврежденного сосуда в самом начале может иметь нейрогенный генез (сипатомиметическая реакция), но в дальнейшем он обеспечивается выработкой поврежденным эндотелием эндотелина — местного вазоконстриктора. Кроме того, поврежденный эндотелий блокирует преобразование сигналов кининов, серотонина, дериватов АТФ (аденозин), тромбоксанов, ацетилхолина, катехоламинов на выработку сосудорасширяющего нитрооксида. Определенное значение в организации вазоспазма играют синтезированные поврежденными клетками тромбоксаны и лейкотриены, а также вышедшие из разрушенных тромбоцитов и синтезированные апудоцитами нейропептиды вазоспастического действия (нейропептидY).

— Клеточное (тромбоцитарно-лейкоцитарное) звено образовывает клеточный конгломерат (белый тромб) в результате адгезии и агрегации тромбоцитов. Этот процесс активируется выработкой подэндотелиальными клетками молекулярного активатора адгезии, а также стимуляторов фибринообразования при воздействии на них цитокинов, кининов и тромбина (высвобождаются при повреждении).

— Фибриновое звено (собственно система свертывания) — каскадная ферментативная продукция фибрина (красный тромб).

Все три звена запускаются в момент нарушения целостности сосуда согласованно и одновременно, хотя могут работать и самостоятельно. Все три звена способствуют работе друг друга. Главным триггером служит контакт крови с поврежденной стенкой сосуда.

Система гемостаза дополняется другой саногенетической программой — системой антигемостаза. Она также состоит из трех звеньев:

— Тромборезистентность сосудистой стенки обеспечивается фибриновой выстилкой эндотелия сосуда, которая предохраняет активацию контактной системы плазмы и препятствует осаждению тромбоцитов на эндотелии. Интактный эндотелий вырабатывает антикоагулянтные и антиагрегантные белки: тромбомодулин, протеин S, тканевой активатор плазминогена, а также простациклин — основной антикоагулянт и антиагрегант сосудистой стенки. Гепарин, вырабатываемый околокапиллярными тучными клетками, проявляет высокую тромбосвязывающую активность. Кроме того, он ингибирует выработку тканевого тромбопластина.

— Антитромботические факторы и кофакторы тромбоцитов и лейкоцитов.

— Система плазменных факторов фибринолиза — каскадное производство факторов фибринолиза. Два последних звена хорошо описаны в учебниках физиологии и патофизиологии и поэтому здесь подробно не разбираются.

Динамический баланс этих двух противоположных систем (гемостаза и антигемостаза) с небольшим перевесом последней в интактном сосуде обеспечивает локальный характер тромбоза и ограничение каскадных процессов гемостаза зоной повреждения. Стойкое преобладание системы гемостаза над системой антигемостаза приводит к тромбофилетическому синдрому — обильному формированию тромбов. Преобладание системы антигемостаза — к геморрагическому синдрому и склонности к кровотечениям. Утрата локальности и ограниченности этих процессов может привести к циклической реализации их во всей сосудистой системе (тромбогеморрагический синдром).

Еще одной важной тканевой саногенетической программой, представляющей частный случай рецепторного эндоцитоза, является фагоцитоз. Он протекает преимущественно в тканях, а не в крови, и обеспечивает развитие преиммунного и иммунного ответа. В ходе фагоцитоза реализуется целый комплекс саногенетических феноменов: а) цитотоксическое или бактерицидное действие на объект фагоцитоза; б) секреция медиаторов воспаления (экзоцитоз); в) прессинг антигенов и их презентация лимфоцитам; г) активация репаративных процессов.

Начало массированного фагоцитоза обеспечивается процессом экссудации. Полиморфноядерные лейкоциты (нейтрофилы и базофилы) — фагоциты одноразового использования — можно образно сравнить с гранатами ручного боя: они обязательно гибнут при фагоцитозе, разбрасывая вокруг себя своего рода осколки: широкий спектр биологических веществ с высокой бактерицидной, цитотоксической, хемотаксической и антигенной активностью. Гибель нейтрофилов при этом связана в основном с тем, что они не выдерживают собственного мощного окислительного удара, наносимого по флогогенным агентам их внутриклеточной системой продукции активных кислородных радикалов. Биологически активные осколки нейтрофилов — лизосомальные гидролазы, катионные белки, простагландины, лейкотриены, интерлейкины и биогенные амины — обусловливают дальнейшее развитие фагоцитарной реакции. Нейтрофилы не участвуют в презентации антигенов и специфическом иммунном ответе. Они, по сравнению с другими фагоцитами, имеют меньший спектр объектов поглощения и фагоцитируют в основном грибки и кокки (стафилококки, стрептококки и др.), а эозинофилы в ткани участвуют в обезвреживании оксидантов и лейкотриенов.

Истинные мононуклеарные фагоциты способны фагоцитировать абсолютно все. Так, фагоцитоз опухолевых клеток и клеток, зараженных вирусами, является исключительно их прерогативой. Система мононуклеарных фагоцитов представлена как истинными фагоцитами, так и антигенпрезентирующими клетками различной тканевой локализации. Последние, помимо фагоцитоза, специализируются на взаимодействии с лимфоцитами, осуществляя прессинг антигена и его презентацию лимфоциту. Они вырабатывают лимфокины и монокины (факторы движения), обладающие бактерицидной и цитолитической активностью, которые и обуславливают Т-киллерную активность лимфоцитов. Макрофаги — долгоживущие клетки, участвующие в фагоцитозе многократно. На протяжении одного воспалительного процесса они могут менять программу своей деятельности и синтезировать разные по спектру действия медиаторы воспаления и контроля пролиферации, чем кардинально меняют его характер. К их числу относят: а) производные арахидонового окислительного каскада; б) активные формы кислорода (перекись водорода, гидроксильные радикалы). При этом у них самих имеется довольно развитая и эффективная антиоксидантная система. Макрофаги продуцируют также биогенные амины, литические ферменты (гидролазы, лизоцим). Они синтезируют компоненты сторожевой полисистемы плазмы крови (факторы комплемента, факторы гемостаза и антигемостаза). Они также вырабатывают транспортные белки (трансферрин, транскобаламин, апопротеины липопротеидов), противовоспалительные антиоксиданты, ингибиторы протеаз (С-реактивный белок, плазмин). Кахексин, интерферон и ИЛ-1 также являются продуктами макрофагов. С помощью макрофагальных цитокинов, запускается системная воспалительная реакция.

Кроме того, мононуклеарные фагоциты — источник стимуляторов пролиферации, активирующий биосинтетическую деятельность фибробластов. Макрофаги и сами могут пролиферировать в очагах воспаления, хотя их тканевое содержание поддерживается в основном иммиграцией. В процессе фагоцитоза выделяют 4 стадии: а) приближение фагоцита к объекту; б) консолидация его с объектом путем распознавания и захват рецепторами фагоцита опсонинов объекта; в) захват и погружение объекта в цитоплазму фагоцита; г) переваривание (дезинтеграция) объекта.

1.Приближение фагоцита к объекту осуществляется посредством хемотаксиса — направленного движения клеток по градиенту какого-либо распознанного ими вещества (хемоаттрактанта). Фагоцитирующие клетки имеют рецепторы для хемоаттрактантов. Часть хемоаттрактантов может присутствовать на поверхности клеток объектов и выполнять при этом еще и роль опсонинов (способствуют слипанию фагоцита с объектом), другая их часть выделяется клетками-объектами в экстрацеллюлярную среду (интерлейкины, пептидные хемотаксические факторы) и наряду с инициацией хемотаксиса увеличивает локомоторную активность фагоцитов (хемокинез). Хемоаттрактантами могут быть: микроорганизмы и продукты их жизнедеятельности, компоненты системы комплемента, продукты повреждения (ДНК, АТФ, эйкозаноиды — лейкотриен, тромбоксан) и метаболизма клеток (пуриновые метаболиты), некоторые медиаторы воспаления (С-реактивный белок, цитокины ИЛ-1 и кахексин, тромбоцитарный фактор роста), иммунные комплексы и иммуноглобулины, особенно класса М и G непосредственно или через факторы комплемента. Сами макрофаги также способны генерировать хемоаттрактанты для нейтрофилов и базофилов: хемотаксические пептиды (фактор активации тромбоцитов, ИЛ-8), фибронектин, привлекающий фибробласты.

После распознавания хемоаттрактанта рецептором фагоцита большинство свободных рецепторов смещаются на клеточный полюс со стороны распознанного объекта. Транслокация фагоцита обеспечивается структурами цитоскелета (микрофиламенты и микротрубочки). Массовая активация рецепторов фагоцита хемоаттрактантом через систему внутриклеточной афферентации (активация G-белка), активации фосфолипазы С и систему вторичных внутриклеточных посредников (инозит-фосфатиды), из кальцисом фагоцита в больших количествах освобождаются ионы кальция. Кроме того, конформация клеточных рецепторов хемоаттрактантом открывает кальциевые каналы для проникновения внеклеточного кальция в эктоплазму фагоцита. Активированная ионами кальция фосфолипаза А запускает продукцию медиаторов арахидонового каскада (эйкозаноиды). Движение фагоцита обеспечивается сокращением кальцийчувствительных сократительных белков: актина, миозина, филамина, профилина, гельзолина, кальмодулина. Чем выше концентрация кальция в том или ином участке эктоплазмы фагоцита, тем активнее миозин в комплексе с актином осуществляет сокращение. При сокращении фагоцит подтягивается к активному полюсу.

2.Консолидация с объектом фагоцитоза инициируется распознаванием его рецепторами фагоцита. Некоторые объекты распознаются напрямую (многие бактерии, грибки-сахаромицеты), но большинство из них нуждается в опсонизации, то есть в предварительном прикреплении к ним сывороточных факторов — опсонинов, играющих роль «адаптеров». Наиболее активны в этом качестве иммуноглобулины G, М и Е, некоторые хемоаттрактанты и многие другие вещества также обладают эффектом опсонизации: собственный фибронектин, С-реактивный белок, лизоцим. Опсонизация в несколько раз увеличивает активность прилипания, являясь мощным усилителем фагоцитарной активности.

Но некоторые микроорганизмы в процессе эволюции научились ускользать от опсонизации посредством блокирования опсонинов на своей поверхности, в результате чего фагоциты не могут прилипать к ним (вирус герпеса). Другие (вирус желтой лихорадки) используют опсонизацию клетки иммуноглобулином для проникновения в нее (через лейкоцитарный Fc-рецептор). Прилипание фагоцита к объекту фагоцитоза индуцирует комплекс метаболических изменений, известных как «активация фагоцита». Она может быть также следствием влияния больших доз цитокинов, например, интерферона или кахексина.

При активации фагоцита в нем происходит метаболический взрыв. Клетка увеличивается в несколько раз, активируется гликолиз, пентозный цикл, идет накопление НАДФ и АТФ, которые в дальнейшем будут обеспечивать энергетический синтез кислородных радикалов и работу цитоскелета при хемотаксисе. Одновременно на поверхности фагоцита появляются дополнительные молекулы клеточной адгезии, происходит экзоцитоз с дегрануляцией гранулоцитов (освобождение медиаторов воспаления, кумулированных в гранулах: ИЛ-1, ИЛ-6, кахексин, активаторы фибринолиза). Параллельно запускается арахидоновый каскад синтеза медиаторов воспаления и выработка активных кислородных радикалов. Увеличивается выработка лейкокининов, потенциирующих связывание цитокинов и гормонов с рецепторами фагоцита.

3.Захват и погружение объекта в цитоплазму фагоцита представляет собой последовательную ассоциацию рецепторов фагоцита с опсонизированными структурами объекта. Это явление внешне выглядит как застегивание молнии, таким образом, объект фагоцитоза охватывается фагоцитом и вдвигается в его цитоплазму. В результате погружения он оказывается в фагосоме — замкнутой полости, возникшей в результате глубокой инвагинации и последующего смыкания клеточной мембраны фагоцита. Этот процесс во многом идентичен рецепторному эндоцитозу. При участии цитоскелета фагосома сливается с лизосомами и специфическими гранулами фагоцита, где и происходит завершение фагоцитоза. При реализации конечной стадии может возникать так называемая «отрыжка при питании». Это явление, которое является разновидностью экзоцитоза, состоит в выделении фагоцитом в момент слияния фагосомы и его лизосом содержимого гранул с медиаторами воспаления. Явление экзоцитоза может наблюдаться также при прикреплении фагоцита к объекту, фиксированному в тканях, или взаимодействии с относительно большим по размеру объектом. Оно выражается в орошении объекта фагоцитоза цитотоксическим коктейлем. Некоторые микроорганизмы, ингибируя слияние фагосомы с лизосомами, блокируют завершение фагоцитоза и персистируют внутри макрофагов.

4. Переваривание (деградация) объекта фагоцитоза является его заключительной стадией. Главную роль здесь играют цитотоксические кислородзависимые механизмы (галогенизация и перекисное окисление). В качестве помощников выступают катионные антибиотические белки, лактоферрин, лизоцим. После глубокой деструкции объекта завершают его разрушение лизосомальные гидролазы фагоцита. Процесс конечного «переваривания» также стимулируется цитокинами и иммуноглобулиновой опсонизацией.

В конце описания фагоцитоза, следует отметить, что этот сложный тканевой саногенетический процесс является филогенетически древней программой, но фагоцитоз все же используется организмом в новых, более совершенных иммунологических механизмах саногенеза.

Заключающая стадия воспалительного процесса — репарация ткани (тканевая реабилитация). Заключительный этап цепи тканевых саногенетических реакций разворачивается по мере затухания острой фазы воспаления и включают в себя пролиферацию и фиброплазию.

Пролиферация ткани (от лат. — proliferatio — размножение) — восстановление ее целостности посредством митотической редупликации клеток первичных структурных элементов ткани (паренхиматозные клетки, сосуды, нервы и т. д.). Фиброплазия ткани — восполнение структурного тканевого дефекта путем замещения клеток первичных структурных элементов тканевой функциональной системы (структурно-функциональной единицы) соединительной тканью. Пролиферативные процессы нацелены на воссоздание определенной архитектуры ткани (организационной структуры функциональной системы).

Восстановление ткани основывается на комплементарном распознавании поверхностных структур клеток и якорных молекул межклеточного вещества. Главным условием активации тканевых репаративных процессов является затухание процесса альтерации и экссудации. Это возможно только при полном устранении повреждающего агента и включении саногенетической программы выработки противовоспалительных медиаторов: ингибиторов экссудации и литических ферментов, инактиваторов воспалительных сигнальных молекул, антиагрегантов, антикоагулянтов и фибринолитиков.

Гепарин — медиатор группы протеогликанов. Он освобождается из эозинофилов, базофилов, синтезируется макрофагами и фибробластами. Гепарин связывает биогенные амины, ингибирует комплимент, адгезию, агрегацию и коагуляцию, снижает активность кининовой системы. Кроме того, он служит структурным компонентом межклеточного вещества соединительной ткани и участвует в регенерации в качестве строительного блока.

Хондроитинсульфаты — медиаторы той же группы. Их источники и эффекты тождественны гепариновым. Они входят в состав сосудистой стенки и значительно снижают ее проницаемость.

Апопротеин Е — медиатор, синтезируемый макрофагами и обладающий иммуносупрессивной активностью, способствует транспорту противовоспалительных стероидов.

Ингибиторы протеаз — разнообразные белки макрофагального происхождения, блокирующие комплемент и плазмин, подавляющие активность лизосомальных гидролаз и сторожевой полисистемы плазмы крови. Кроме того, они тормозят альтерацию и ликвидируют последствия экзоцитоза.

Антифосфолипазы (липомодулин) являются важным классом противовоспалительных ферментов, образующихся в макрофагах в ходе ступенчатого протеолиза. Они блокируют арахидоновый каскад и образование арахидоновых медиаторов воспаления. Их действие в клетках опосредуется выработкой ингибиторов фосфолипазы С.

Антиоксиданты (церулоплазмин, гаптоглобин, транскобаламин, пероксидаза, амилоид А, С-реактивный белок) — сульфгидрильные и металлосодержащие белки, инактивирующие кислородные радикалы и липоперекиси. Компоненты антиоксидантной системы поступают в ткань во время воспалительного процесса из плазмы (белки острой фазы воспаления) и макрофагов.

Инактиваторы медиаторов воспаления разрушают их молекулы и этим прерывают информационный сигнал в ходе острого воспаления. Арилсульфатаза разрушает лейкотриены, гистаминаза способствует окислительному дезаминированию гистамина.

Фрагменты реагиновых рецепторов, отрывающиеся в ходе воспаления и гибели клеток, оказывают ингибирующее действие на воспалительную рецепцию.

Полиамины (кадаверин, путресцин, спермин), вырабатываемые клетками при аутофагоцитозе, подавляют экссудацию и стимулируют пролиферацию. Среди моноаминов выраженным стимулирующим пролиферативным действием обладает серотонин (фибриногенез и синтез коллагена).

Интерлейкин—10, выделяемый Т-лимфоцитами, ингибирует продукцию других цитокинов и блокирует функцию Т-хелперов.

Липоксины — группа липидных противовоспалительных медиаторов, синтезируемых нейтрофилами из арахидоновой кислоты.

Глюкокортикоиды — самые известные гормоны среди системных демпферов воспаления. Они стимулируют синтез макрофагами антифосфолипаз, тормозящих арахидоновый каскад и подавляющих экспрессию генов синтеза интерлейкинов, а также генов апоптоза. Кроме того, они тормозят экзоцитоз и блокируют локомоторную активность цитоскелета фагоцитов.

Кроме прекращения процесса альтерации и экссудации для полномасштабного запуска пролиферации имеет большое значение стимуляция выработки медиаторов пролиферации — ростовых факторов, отличающихся по своему происхождению и точкам приложения воздействия. Часть ростовых факторов непосредственно стимулирует синтез ДНК в клетках, другие — подготавливают рецепторный и ферментативный аппарат клетки. Ростовые факторы взаимодействуют с рецепторами клеток, стимулируя их тирозинкиназную активность, включающую, в свою очередь, целый ряд внутриклеточных белков, ответственных за пролиферацию клетки. Все регуляторы роста можно подразделить на:

— Стимуляторы пролиферации и ограничители апоптоза (факторы роста) — главным образом происходящие из макрофагов, лимфоцитов, тромбоцитов, фибробластов и других клеток.

— Распознающие адгезивные гликопротеиды межклеточного вещества — имеют существенное значение для самосборки ткани и ее роста, производятся макрофагами и фибробластами. В отличие от факторов роста они фиксированы в ткани.

— Тканеспецифические ингибиторы роста (кейлоны) — принимают известное участие в регуляции репаративных процессов, вырабатываются эпидермисом, нейтрофилами, эндотелием, эритроцитами и фибробластами.

— Тканеспецифические стимуляторы роста (антикейлоны) — химические сигналы обратного действия (блокаторы кейлонов), вырабатываются мезенхимальными клетками, фибробластами и гранулоцитами. Антикейлоны идентичны факторам роста. Кейлоны и антикейлоны действуют как кратковременные, тканеспецифические аутокринные и паракринные регуляторы клеточного цикла.

— Стимуляторами и ингибиторами роста для клеток служат: кахексин, интерферон, тканеспецифические иммуноглобулины.

Кроме этого, тормозят пролиферативный процесс, например, глюкокортикоиды и цАМФ (ингибирует митотическую активность клеток), а цГМФ и минералкортикоиды напротив — потенцируют пролиферацию. Не подлежит сомнению трофическая роль системных тропных гормонов гипофиза (фактор роста фибробластов, соматотропин), опосредованно половых гормонов, гормонов щитовидной и поджелудочной желез.

Главными участниками тканевого репаративного процесса являются эндотелиоциты, фибробласты, клетки гладкой и поперечнополосатой мускулатуры, тромбоциты и межклеточное вещество.

Эндотелиоциты — плоские клетки, образующие сплошной слой на базальной мембране сосудов. Репаративный процесс начинается их миграцией с разрушенных базальных мембран от пограничной зоны дефекта по градиенту ангиогенных факторов. Восстановление внутренней поверхности капилляра достигается путем слияния внеклеточных пространств соседних эндотелиоцитов, скрепляемых гликопротеидными компонентами надмембранных систем и межклеточного вещества. Важнейшие стимуляторы ангиогенеза: фактор роста фибробластов и эндотелия сосудов, трансформирующий (а, b), и эпидермальный фактор роста.

Фибробласты — главные эффекторы репаративного процесса, представляют собой активированные фиброциты (оседлые клетки соединительной ткани). Повышение их метаболической активности обусловливает активацию синтеза коллагена, эластина, коллагенассоциированных белков и протеогликанов.

Коллаген — важнейший участник фиброплазии. Фибробласты синтезируют проколлаген, который секретируется в межклеточное пространство, где окисление лизиновых остатков ведет к преобразованию его в коллаген. Фибробласты также синтезируют коллагеназу, вызывающую усиленную деградацию остатков старого коллагена межклеточного вещества. Процесс их синтеза уравновешивается ауторегуляторами. Накопление коллагена в рубцовой ткани отражает преобладание его синтеза над процессом его деградации. Избыточное образование и задержка резорбции коллагена приводит к появлению толстых, грубых рубцов — келоидов. Они бедны фибробластами, волокна коллагена в них гомогенизированы и беспорядочно переплетены. Фибробласты также продуцируют коллагенассоциированные клейкие гликопротеиды и протеогликаны: фибронектин, ламинин, синдекан.

Фибронектин — центральная адаптерная молекула в сборке ткани, своеобразные молекулярные нити, комплементарно связывающие клеточные мембранные рецепторы и компоненты межклеточного вещества, являющиеся вследствие этого главными сборочными узлами «конструктора» стромы (детерминируют миграцию, пролиферацию и адгезию соединительной ткани).

Ламинин — главный адгезивный белок базальных мембран, обеспечивающий упорядоченное расположение пролиферирующих клеток на базальной мембране и прочно фиксирующий их на ней.

Синдекан — интегральный протеогликан клеточных мембран, связывающий коллаген, фибронектин, и пролиферирующие клетки. Определяет морфологию эпителиальных слоев.

Гладкомышечные клетки — важный структурный элемент ткани, и, прежде всего, сосудистой стенки. Данные клеточные элементы способны реагировать на те же факторы роста, что и фибробласты. Для пролиферации гладкомышечных клеток, как и для пролиферирующего эпителия, необходимо взаимодействие с базальными мембранами. Факторы роста гладкомышечных клеток: тромбоцитарный фактор роста, основной фактор роста фибробластов, интерлейкин-1, кахексин.

Тромбоциты участвуют в репарации как источник фактора роста, стимулирующего пролиферацию клеток сосудистой стенки. Кроме того, они вносят вклад в процессы стягивания дефекта и ретракции тромбов.

Межклеточное вещество — это волокнистые белки (коллаген и эластин), погруженные в гель основного вещества, содержащий клейкие гликопротеиды, глюкозаминогликаны, воду и растворенные в ней соли кальция. Вокруг эпителиальных и гладкомышечных клеток основное вещество формирует базальные мембраны, сплетенные из нефибриллярного коллагена и коллагенассоциированных белков. Они, комплементарно взаимодействуя с пролиферирующими клетками, выполняют не только опорную функцию, но и контролируют миграцию, полярность, адгезивную и синтетическую их активность. Если восстановление структуры базальных мембран не нарушено, то структура ткани восстанавливается полностью.

Алгоритм процесса репарации можно представить следующим образом. В зону репарации фибробласты мигрируют под влиянием факторов роста и хемоаттрактантов еще до формирования капилляров. В это время может наблюдаться явление метаплазии фибробластов в сократительные миофибробласты (прогладкомышечные волокна), обеспечивающие сокращение дефекта. Хемотаксис, активация и пролиферация фибробластов, стимуляция синтеза ими компонентов межклеточного матрикса и подавление активности ферментов—разрушителей матрикса достигается под воздействием: факторов роста фибробластов, тромбоцитов, фиброгенных цитокинов (кахексина и интерлейкина — 1), кининов и тромбина. Процесс массового деления фибробластов и прорастания капилляров в грануляционную ткань направлен на воссоздание стромы поврежденной ткани. На восстановленной базальной мембране продолжается пролиферация эпидермиса. Грануляционная ткань начинает врастать с периферии в область дефекта. Варианты исхода саногенеза мы разбирали в предыдущих главах. Здесь лишь напомним, что итогом репаративного процесса может быть реституция, регенерация и компенсация. Тот или иной вариант исхода тканевого репаративного процесса определяется многими факторами.

Так, лейкоциты, действующие прежде всего как эффекторы воспаления, с помощью своих цитокинов запускают саногенетическую репарацию, которая заключается в «побуждении» к пролиферации и последующему активному функционированию фибробластов — главных продуцентов соединительной ткани в организме. Кроме того, нейтрофилы продуцируют тканеспецифические ингибиторы (кейлоны) и стимуляторы пролиферации (антикейлоны). От количественного соотношения вышеуказанных продуктов синтеза во многом зависит исход пролиферации. Но все же главными регуляторами пролиферации, от которых зависит исход репарации, являются тканевые макрофаги. В ансамбле с лимфоцитами они регулируют всю репаративную деятельность фибробластов в очаге, синтезируя противоспалительные медиаторы, фагоцитируя результаты повреждения, вырабатывая коллагеназу для удаления избытка волокнистых структур, способствуя расчистке строительной площадки. Тканевые макрофаги секретируют фактор стимуляции и пролиферации главных восстановителей стромы ткани и эффекторов фиброплазии — фибробластов. Именно они выделяют простагландины Е, потенцирующие рост регенерируемой ткани посредством усиления ее кровоснабжения. Такой исход тканевого саногенеза как хронизация воспалительного процесса во многом определяется реакцией макрофагов.

Хронизация воспаления связана в основном с незавершенным фагоцитозом и персистенцией возбудителя в макрофагах, что обусловливает сочетание циклических альтерационно-экссудативных явлений и репаративных процессов с преобладанием фиброплазии. В ходе течения хронического воспалительного процесса в тканях наблюдается мононуклеарная инфильтрация макрофагами и лимфоцитами. Сенсибилизированные на фоне неоконченного воспаления лимфоциты и пролиферирующие макрофаги располагаются в очаге воспаления. Хроническая активация макрофагов и лимфоцитов сопровождается образованием гранулем в очаге воспаления (хроническое продуктивное воспаление). Большую роль в этом играют цитокины, взаимно активирующие макрофаги и лимфоциты. В результате волнообразного течения хронического воспаления происходит существенное изменение структуры ткани: замещение ее активной функциональной части соединительной тканью. В результате неполной регенерации и некроза могут также образовываться осумкованные очаги воспаления. В поздней стадии эволюции тканевых макрофагов можно наблюдать их слияние в гигантские многоядерные клетки, что увеличивает их бактерицидные способности и может способствовать прекращению жизнедеятельности персистирующих в них возбудителей. Исходом хронического воспаления довольно часто бывает гипоплазия (уменьшение органа вследствие сокращения числа клеток при сохранении его определенной функциональной жизнеспособности) с последующей атрофией ткани.

Рассматривая тканевые саногенетические программы, следует также сказать о ряде физиологических феноменов — КПР системно-организменного уровня — направленных на отграничение и сглаживание воспалительного процесса в ткани. Прежде всего, это упоминавшаяся уже блокада системной циркуляции медиаторов воспаления вследствие отграничения очага воспаленной ткани за счет отека, грануляционного вала, осумковывания и т. д. При воспалении активируется гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая система: повышается содержание глюкокортикоидов в крови и очаге воспаления, что ведет, в частности, к стабилизации клеточных мембран и органелл, а также к торможению хемотаксиса нейтрофилов, являющихся основными эффекторами воспаления.

Определенную роль в процессе торможения тканевого воспаления также играют лимфоузлы. В них инактивируются медиаторы воспаления и воспалительный экссудат, реализуется представление антигена и иммунный ответ за счет обитающих в них иммунокомпетентных клеток, а также заканчивается фагоцитоз.

Определенную роль В пролиферативных процессах участвует и нервная система, которая опосредует свое влияние через местные факторы роста. Значимо для тканевых репаративных процессов и явление блокады нооцептивной афферентации из очага воспаления опиоидными пептидами (β-эндорфины), которые синтезируются клетками иммунной системы в нем.

Подводя итог рассмотрению тканевых саногенетических процессов, следует отметить их качественное и количественное разнообразие, многоступенчатость и сложность формирования. Будучи самостоятельными тканевыми саногенетическими программами, они реализуются в неразрывном единстве с патологическими процессами. Поэтому их крайне трудно выделить, а также предвидеть конечный их эффект. Являясь филогенетически более древними и имея известную изолированность и автономность, они могут инициировать довольно обширные и разнообразные компенсаторно-приспособительные реакции в организме. Кроме того, несмотря на очевидное положительное значение тканевых СГР, в ряде случаев при своем неограниченном и неуправляемом развитии они могут стать новым этиологическим фактором, приводящим к образованию нового повреждения и патологического процесса.

ГЛАВА 7. Системный и организменный уровни функциональной организации. Системные и организменные КПР. Механизмы повреждения системного и организменного уровня. Саногенетические программы системного и органического уровня

Над клеточным и тканевым уровнями структурной функциональной организации в иерархии функциональных систем стоит системный и организменный уровни. Переход от тканевого уровня сразу к системному (или организменному) уровню обусловлен тем обстоятельством, что выделение органной функциональной системы нецелесообразно. Органный подход, используемый сегодня в практической медицине, в рамках смешанной морфофункциональной классификации вряд ли находится в логике теории построения функциональных систем. Формируясь на основе различных по функциональной принадлежности тканевых систем, орган представляет собой устойчивую их совокупность, интегрированную по топографическому и всего лишь отчасти по функциональному признаку. Следует особо подчеркнуть, что именно системный уровень функциональной организации и был использован П. К. Анохиным для описания всех характерных структурно-организационных признаков классической ФС.

В соответствии с биологическими функциями организма все ФС этого уровня структурной организации можно условно подразделить по филогенетической древности, уровню организации и произвольности реализации на гомеостатические и адаптивно-поведенческие.

К наиболее древним непроизвольным генетически детерминированным гомеостатическим системам можно отнести ФС дыхания, питания, выделения (очищения), кислотно-щелочного, водно-солевого и минерального гомеостаза, белкового, углеводного и липидного гомеостаза, теплового гомеостаза, морфогенетического гомеостаза, опорно-двигательной функции, организации внутренней среды.

К менее древним произвольным адаптивно-поведенческим системам можно отнести ФС репродукции организма, сенсорно-коммуникативную и социально-профессиональную.

Конечно, представленная классификация довольно условна, так как набор сложных многоступенчатых и многокомпонентных ФС жизнеобеспечения может быть самым разнообразным в зависимости от структуры задач организма на данный момент и в перспективе. ФС, взаимодействуя между собой в процессе реализации различных функций, рождают довольно разнообразные их сочетания. Подробное описание структурной организации ФС системного и организменного уровня, исследование их КПР, механизмов повреждения и саногенетических программ будут подробно разобраны в разделе «системная реабилитология». В этом разделе монографии, посвященном описанию общих принципов построения ФС, ограничимся лишь описанием единых для всех ФС механизмов формирования системно-организменного уровня и их реализации.

Следует напомнить принципиальную схему построения любой функциональной системы из 5 основных компонентов:

— Полезный приспособительный результат — цель реализации функции.

— Акцептор результата — измерительное устройство.

— Обратная афферентация (обратная связь) — информация, идущая в центр от рецептора.

— Центральная архитектура (нейроэндокринные центры) — управляющее устройство.

— Исполнительные структуры (ткани, органы, системы и т. д.) — объект управления для получения программируемого приспособительного результата.

Если рассмотреть структуру ФС с точки зрения теории управления, то она состоит из:

— Управляющегоустройства, которое включает в себя:

а) измерительное устройство — рецептор первичной чувствительности и результата;

б) канал обратной связи— афферентную сигнализацию от рецептора в центры;

в) управляющее устройство (центральная архитектура) — нейроэндокринные центры анализа, синтеза, регуляции и управления;

г) канал командной связи — эфферентная регулирующая информация исполнительным элементам.

2. Исполнительные структуры (ткани, органы, системы и т. д.) — объект управления и получения программируемого приспособительного результата.

«Центральная архитектектоника» -последний компонент ФС, управляюще устройство всех без исключения ФС системно-организменного уровня, базирется на общих, в общепринятом морфофункциональном смысле, нейроэндокринных структурах, которые являются элементами систем управления и регуляции. Все они, как указывалось выше, подразделяются на информационную, эндокринную и нервную системы.

— Энергоинформационная регуляция осуществляется посредством передачи к эффекторным системам через гипотетические энергетические каналы (меридианы) кодированной информации, использующей в качестве информационного носителя электромагнитное поле (возможно, другие виды носителей). Несмотря на то, что энергоинформационная система регуляции в живых системах филогенетически самая древняя и давно используется в практике восточной (тибетской) медицины, западной медико-биологической наукой она еще недостаточно хорошо изучена и используется лишь в практике рефлексотерапии.

— Гуморальная регуляция (внутриклеточная, тканевая и центральная) базируется на использовании в качестве носителя особых химических веществ — сигнальных молекул: гормонов, медиаторов, нейропептидов, биологически активных веществ (БАВ). В гуморальной регуляции различают:

2.1. Центральную гуморальную регуляцию, которая осуществляется за счет воздействия на эффекторные ткани и органы через специфические рецепторы специальных химических модуляторов-гормонов. Они секретируются специальными клетками, эндокринными железами и выделяются в кровяное русло. Достигая клеток-мишеней, взаимодействуя с их рецепторами, они индуцируют в клетках регуляторный эффект.

2.2. Местную гуморальную регуляцию, которая осуществляется посредством сигнальных молекул, образующихся специальными клетками APUD-системы (биологически активные вещества) и самими клетками ткани (метаболиты), воздействующими непосредственно на самих себя (аутокринный механизм) и на клетки ткани, расположенные рядом (паракринный механизм).

— Нервная регуляция осуществляется при помощи электрической сигнализации в сочетании с химической (сигнальные молекулы — нейромедиаторы). Нервная регуляция подразделяется на:

3.1. Центральная нервная регуляция осуществляется с помощью специально предназначенной для этих целей структуры — центральной нервной системы (ЦНС). Центральная регуляция разделяется: на а) соматическую — регуляция деятельности скелетной мускулатуры и анализаторов, б) вегетативную — регуляция деятельности внутренних органов.

3.2. Местая (внутриорганная) нервная регуляция осуществляется непосредственно в тканях органа при участии местных внутриорганных рефлекторных дуг и внутриорганных сплетений, например, Мейсснерово и Ауэрбахово сплетения в ЖКТ, а также посредством тканевых рефлекторных дуг по типу аксон-рефлекса.

Как правило, в целом организме все виды регуляции сочетаются (нейрогуморальная регуляция).

Регуляция в целом как процесс и отдельные виды ее звенья базируются на принципах управления в живых системах. В теории управления живых систем (физиологическая кибернетика) выделяют три основных принципа управления.

1. Управление по рассогласованию (ошибке). При анализе афферентной информации от рецептора о результатах действия (блок афферентного синтеза) и сравнении их с первоначальным планом (блок оценки результата действия) определяется степень отклонения (ошибки) и вырабатывается система команд коррекции для эффекторных структур (блок эфферентного синтеза).

2. Управление по возмущению. При анализе афферентной информации от рецептора о возмущающем воздействии факторов внешней среды и величине отклонения физиологического параметра (блок афферентного синтеза) на основе сравнения индивидуальной и видовой памяти принимается решение (блок принятия решения). После чего подбирается и запускается одна из стандартных программ ее эффекторной реализации (блок эфферентного синтеза).

3.Управление по прогнозированию. При анализе возмущающего воздействия фактора внешней среды на основе индивидуального и видового опыта и памяти прогнозируется отклонение физиологического параметра (блок афферентного синтеза). На основании анализа принимается решение (блок принятия решения) и подбирается и запускается одна из стандартных программ ее эффекторной реализации (блок эфферентного синтеза), предотвращающей сдвиг параметра.

В организме эти принципы управления часто используются одновременно в разном сочетании. Рассмотрим подробнее системы управления и их структурные элементы.

I. ЭНЕРГОИНФОРМАЦИОННАЯ СИСТЕМА УПРАВЛЕНИЯ

Одним из главных рычагов эволюции живых систем является информация и информационный обмен. С появлением одноклеточных живых организмов для их выживаемости и эффективной адаптации к меняющимся условиям внешней среды требовался постоянный обмен информацией с окружающим миром. Возможность максимального приспособления к факторам воздействия окружающего мира требовала постоянного реагирования на любые изменения среды, в том числе на изменения собственного состояния клетки под влиянием возмущающих факторов. Но проявляющиеся изменения ее биологических (химических, электрических) параметров, в свою очередь, могли фиксироваться рецепторным аппаратом других клеток как информация об изменении окружающей среды. Эта информация могла быть использована живой системой (клеткой) как побудительный мотив к собственной какой-нибудь трансформации, что позволяет с определенной долей допущения рассматривать информацию как регуляторный стимул, как первичный элемент зачатка системы управления.

Отличительной особенностью такой регулирующей системы являлось отсутствие какого-либо императива (обязательности исполнения). Полученная извне информация могла быть использована живой системой как руководство к действию, а могла быть, в силу каких-то внутренних причин, и проигнорирована. Образно принцип организации подобной системы управления можно представить в виде множества жителей, живущих по берегам информационной реки, в которую они сбрасывают сведения о себе и могут черпать из нее информацию о других. Наверное, можно считать, что информационная система управления была зачатком и прообразом появившихся в процессе дальнейшей эволюции живых организмов систем управления. С развитием иных, более совершенных систем управления, информационная система в основном утратила свое регулирующее значение, перейдя в организме в латентное и подчиненное положение, но, несмотря на это, сохранившись в биологической видовой памяти клеток живых систем.

Возвращаясь к организму человека, следует сказать, что более полно эта система управления была описана восточной (тибетской) медициной как система энергетических каналов и меридианов. Если попытаться интерпретировать теоретические воззрения восточной медицины в терминологии и понятиях современной (западной) медико-биологической науки, то по всей вероятности систему энергетических каналов и меридианов можно представить как совокупность (ассоциацию) клеток живого организма, объединенных общим свойством воспринимать и передавать определенную кодированную информацию. К сожалению, данный вопрос мало изучен современной медико-биологической наукой и здесь мы вступаем в область предположений.

На основании современных знаний о живой природе можно предположить, что свойством, объединяющим клетки, разные по своему морфофункциональному качеству, в ассоциации под названием «энергетические каналы», является способность менять свое состояние под каким-нибудь специфическим воздействием. Это явление нам хорошо известно как порог возбудимости. В любой морфологически однородной клеточной популяции есть клетки с наименьшей величиной этого порога. Следует напомнить, что возбуждение клетки — процесс электрохимический. При изменении электрического состояния клетки может возникать переменное электромагнитное поле и разность потенциалов, создающая электродвижущую силу (ЭДС) между возбужденной и рядом лежащими невозбужденными массивами клеток. Переменное электромагнитное поле может мгновенно распространяться на огромные расстояния, охватывая возбуждением клетки, имеющие порог возбуждения равный и ниже, чем напряженность данного электромагнитного поля. Таким образом, может формироваться ассоциация, совокупность клеток, разных по своим морфофункциональным свойствам, но объединенных общим возбуждением и способных его поддерживать и проводить дальше в направлении, созданном ЭДС. Носителем информации в данной системе является электромагнитное поле, в частоте и направленности которого и закодирована определенная информация. Во многом эта система напоминает проведение импульса по нерву. Вероятно и специализация нервного волокна как специфического проводника возбуждения возникла из этого свойства живых клеток. В этой системе нет специфических структур безусловного навязывания клетке возбуждения (нервный синапс, рецептор клетки), а порог ее возбуждения может увеличиваться под влиянием множества как внешних, так и внутренних причин (депрессия клеточных энергетических структур и др.), и это может обусловить необязательность ответа с ее стороны на воздействие переменного электромагнитного поля. Этим, вероятно, и объясняется неоднозначность и нестабильность эффектов при использовании энергетических каналов для регуляции функций организма (иглорефлексотерапия). Подобная необязательность исполнения информационного регуляторного посыла («информация к размышлению»), вероятно, и подтолкнула эволюцию к формированию более императивных систем управления в живых организмах.

II. ГУМОРАЛЬНАЯ СИСТЕМА УПРАВЛЕНИЯ

По мере эволюционного развития у живых систем (клеток) стали появляться механизмы саморегуляции собственных внутриклеточных процессов при изменении состава и физико-химических свойств среды существования (температура, рН, ионный состав, осмотическое и барометрическое давление и др.), основанные на реагировании на свои же внутриклеточные сигналы. Роль информационных сигналов выполняли химические молекулы, синтезируемые и секретируемые клетками: белки, аминокислоты, пептиды, холестерин, эйкозаноиды (производные арахидоновой, линолевой, линоленовой кислот: протогландины, тромоксаны и лейкотриены). Эти наиболее ранние механизмы регуляции функций клеток получили названия интракринии и аутокринии.

С эволюцией живых организмов и появлением конгломератов клеток требовался более точный, а главное, адресный обмен информацией и сигнализация, обеспечивающая кооперативное взаимодействие клеток между собой. В процессе эволюции сформировалась система регуляции на основе реакции специфического химического вещества (информационная молекула) с объектом управления (ткань, клетка). Эволюция отобрала и запрограммировала механизмы восприятия и ответа клеток на относительно небольшое число таких гуморальных сигналов, позволяющих им приспосабливаться к постоянно меняющимся условиям существования. Появление новых способов межклеточной сигнализации проходило при сохранении и модернизации старых, что и привело к тому, что сейчас можно выделить три основных способа обмена информацией между клетками:

— Передача сигналов молекулами, диффундирующими через щелевые контакты, соединяющие цитоплазму двух взаимодействующих клеток, что делает возможным обмен малыми молекулами.

— Передача сигналов при помощи молекул плазматических мембран при непосредственном физическом контакте двух клеток.

— Передача сигналов с помощью секретируемых молекул паракринным и эндокринным путем.

Гуморальная передача информации осуществляется в десятки раз медленнее, чем нервная передача, позволяющая организму немедленно реагировать на изменение факторов окружающей среды или на изменение своего внутреннего состояния. Кроме того, гуморальная система регуляции позволяет лишь косвенно оценить эффект, ввиду отсутствия в большей ее части полноценной обратной связи. Но в отличие от энергоинформационной регуляторной системы, гуморальная регуляция предусматривает безусловное реагирование со стороны ткани-мишени. Сегодня хорошо известна гуморальная роль клеток предсердий, печени, эпителия канальцев почек, клеток крови, участвующих в образовании сигнальных молекул. В настоящее время известно большое число молекул, участвующих в механизмах межклеточной сигнализации. Это гормоны, нейромедиаторы, метаболиты, биологически активные вещества, факторы роста, цитокины, эйкозаноиды и пр. Выделены сигнальные молекулы, управляющие не только отдельными химическими реакциями или процессами, но и регулирующие такие сложные биологические процессы, как деление клеток и их дифференцировка. Сигнальные молекулы оказывают различное действие на ткани-мишени: метаболическое (изменение активности и количества ферментов, влияние на проницаемость мембран), морфогенетическое (влияние на процессы формообразования, дифференцировки и рост структурных элементов), кинетическое (включение реализации определенной функции, например, окситоцин вызывает сокращение мускулатуры матки), корригирующее (например, влияние адреналина на частоту сердечных сокращений), реактогенное (способность гормона менять реактивность ткани на действие того или другого гормона). Специфичность действия и чувствительность клетки-мишени к сигнальной молекуле определяется специальными молекулами или группами молекул, получившими название «рецепторы». Рецепторам принадлежит важная роль в механизмах трансформации сигнала, принесенного сигнальной молекулой к клетке. Рецепторы могут быть структурным компонентом плазматических мембран и взаимодействовать с сигнальными молекулами непосредственно на поверхности клеток, но могут находиться внутри клеток (цитоплазматические и внутриядерные рецепторы).

Информация, переносимая сигнальной молекулой во время ее взаимодействия с рецептором, трансформируется в конкретный физиологический ответ. При этом действует механизм внутриклеточного усиления (амплификации) первичного информационного сигнала. Во многих случаях это достигается благодаря синтезу молекул, выполняющих роль вторичных сигналов, — вторичных посредников: ц-АМФ, ц-ГМФ, инозитол-3-фосфат, диацилглицерол., Са²⁺, число молекул которых обычно во много раз превышает количество молекул первичного сигнала. Молекулы вторичных посредников в свою очередь активируют ферменты, которые катализируют ковалентную модификацию структуры ферментов-мишеней, занимающих ключевые позиции в цепях химических реакций, которые составляют основу метаболизма клеток. В образовании вторичных посредников принимают участие специальные ферменты, активность которых управляется рецепторами. Среди такого рода ферментов наиболее хорошо изучены аденилатциклаза, гунилатциклаза, фосфолипаза С. При участии этих ферментов образуются такие вторичные посредники, как ц-АМФ, ц-ГМФ, фосфоинозитолы, диацилглицеролы.

Один и тот же тип рецептора может быть сопряжен с несколькими системами вторичных посредников, что дает возможность путем комбинирования сочетаний «рецептор — вторичный посредник» создавать большое число комбинаций специфического влияния на клетки. К одному и тому же типу сигнальных молекул в организме может быть много разновидностей рецепторов. Например, к норадреналину — α и β-адренорецепторы, а к серотонину выделено около 15 типов рецепторов. Это позволило живым системам обойтись небольшим набором молекул, участвующих в обмене информацией между клетками. В передаче сигнала внутрь клетки важное место занимают также и ионные каналы — специальные молекулярные структуры клеточных мембран, способные пропускать ионы через мембраны.

Кроме вторичных посредников, в клетках имеется специальная система, выступающая в качестве сопрягающего звена между активированным рецептором и эффекторной молекулой-ферментом, ответственной за изменение концентрации одного или нескольких вторичных посредников в клетке. Основой этой системы являются G-белки, специальные структурные белковые комплексы, обратимо связывающиеся с гуаниловыми нуклеотидами (ГДФ и ГТФ) и выполняющие сопрягающую функцию между рецептором гормона и структурным ферментом, например, аденилатциклазой (АЦ). В клетке имеются многие разновидности G-белков. Некоторые из них активируются специфическими для них гормонорецепторными комплексами. Другие могут быть активированы несколькими различными гормонорецепторными комплексами. Например, адреналин и глюкагон, связываясь с различными рецепторами, активируют одинаковый вид G-белка в клетках печени. Их эффекты аддитивны, так как совместная стимуляция клеток адреналином и глюкагоном приводит к достижению гораздо большей концентрации ц-АМФ в цитоплазме, чем активация одним из них.

Одной из причин наличия в клетке системы Gs-белков могла быть необходимость усиления первичного сигнала и повышение, таким образом, надежности работы механизма передачи сигнала внуктрь клетки. Другой причиной является нужда в дополнительных уровнях контроля над внутриклеточной системой передачи сигналов. Gs-белок позволяет создать два вида усиления. В простейшем случае активированный белковый рецептор может в принципе успеть за время, пока гормон связан с рецептором, «столкнуться» со многими молекулами Gs-белка (и тем самым активировать их), а они затем вызовут активацию многих молекул ферментов. Однако в ряде случаев внеклеточный лиганд не может находиться в связи со своим рецептором достаточно длительное время, чтобы мог сработать этот механизм усиления: некоторые лиганды, например, отделяются от своих рецепторов быстрее, чем за секунду. Между тем сам Gs-белок, как полагают, остается активным более 10—15 с, прежде чем произойдет гидролиз связанного с ним ГТФ. Таким образом, он будет удерживать АЦ в активном состоянии довольно долго даже после прекращения действия внеклеточного сигнала.

G-белки не только усиливают сигнал, но и служат важным звеном, где может регулироваться процесс активации внутриклеточных ферментов. Эффективность взаимодействия между рецепторами и ферментом может быть изменена ковалентной модификацией G-белка или изменением его концентрации в плазматической мембране. Например, АЦ, как известно, может не только активироваться, но и ингибироваться гормонами и нейромедиаторами. Так же как и стимуляция, гормональное ингибирование осуществляется через ГТФ-связывающий белок. Поскольку он ингибирует АЦ, его назвали Gi-белком.

Было установлено, что Gs-белок состоит из трех различных субъединиц: α, β и γ (Gαβγ), то есть является гетеротриммерным белком. В клетке всегда имеется некоторое количество ГТФ и ГДФ. Субъединица α Gs-белка в присутствии ионов Мg в состоянии покоя всегда связана с ГДФ, образуя комплекс Gα-ГДФ-βγ. Способность связываться с ГДФ, а не с ГТФ, у Gs-белка в покое всегда выше.

Преобразование сигнала, опосредованное G-белками, начинается с активации рецептора специфическим гормоном, который индуцирует конформационное изменение рецептора, приводящее к его активации. Активированный рецептор способен взаимодействовать с гетеротриммером Gα-ГДФ-βγ и катализировать отделение ГДФ от Gα-субъединицы с последующим связыванием ее с ГТФ. Но после связывания с ГТФ сродство Gs-белка к рецептору уменьшается, и это приводит сначала к отделению субъединицы Gα-ГТФ от комплекса Gβγ-рецептор, а потом и к распаду всего комплекса Gs-белок—рецептор. Это, в свою очередь, приводит к потере активности и освобождению рецептора от гормона. В дальнейшем Gα-ГТФ может связываться с молекулой определенного эффекторного белка, в частности, увеличивается сродство комплекса Gα-ГТФ (субъединица G-белка, связанная с ГТФ) к ферменту на внутренней стороне мембраны — аденилатциклазе (АЦ), которую Gα-ГТФ активирует. Так как G-белок обладает собственной ГТФ-азной активностью, то через некоторое время ГТФ гидролизуется до ГДФ, что приводит к отделению Gα-ГДФ от АЦ, прекращению процесса ее активации и восозданию исходного комплекса Gα-ГДФ-βγ, готового к новому связыванию с рецептором. Описан и другой механизм, по которому G-белки могут активировать эффекторные системы. Так, некоторые изоформы АЦ и фосфолипазы С могут быть активированы очищенными Gβγ-комплексами. Таким образом; один G-белок может быть источником двух совершенно разных комплексов сигнализации: Gα-ГТФ и Gβγ.

Gs- и Gi-белки оказывают разное влияние на активность АЦ, участвующей в регуляции внутриклеточной концентрации цАМФ и, как следствие, на регуляцию активности цАМФ-зависимых протеинкиназ, а Gt-белок (трансдуцин) активирует фосфодиэстеразу цГМФ (что приводит к повышению скорости выхода калия из клетки и гиперполяризации мембраны). Таким образом, все гетеротриммерные G-белки регулируют системы вторичных посредников (цАМФ, цГМФ, фосфатидилинозитол, диацилглицерол, Са²⁺ и т. д.), являющихся внутриклеточными регуляторами тех процессов, которые в конечном итоге выражаются в клеточном ответе на действие гормонов и других сигнальных стимулов.

В гуморальной регуляции выделяют два основных механизма передачи информации посредством сигнальных молекул: паракринный (местная саморегуляция) и эндокринный (системная гормональная регуляция) путь. Общим для этих путей является то, что сигнальные молекулы в отличие от молекул секретов, выделяемых в протоки, (экзокринный способ секреции), синтезируются и секретируются специализированными клетками непосредственно в межклеточное пространство и в последующем попадают в кровь (эндокринный способ секреции). Само собой разумеется, что эволюция системы межклеточной сигнализации прошла долгий путь, прежде чем появились специализированные клетки эндокринной секреции. Клетки отдельных тканей и органов приобрели в процессе эволюции способность синтезировать сигнальные молекулы, позволяющие индуцировать согласованные действия других клеток при выполнении тех или иных функций.

1. Местная гуморальная регуляция.

Как уже говорилось ранее, сигнальные молекулы, секретируемые клетками, попадая в межклеточное пространство, могут оказывать специфическое влияние на клетки, находящиеся в непосредственной близости от них. При этом сигнальная молекула просто диффундирует через межклеточное пространство к клетке-мишени, т. е. не является гормоном в классическом виде, поскольку не переносится кровью. Когда такие носители информации воздействуют на соседние клетки, их называют паракринными гормонами или гормонами местного действия. Иногда их также называют тканевыми гормонами. В принципе к таким веществам можно отнести и классические нейромедиаторы, и биологически активные вещества, с той лишь разницей, что источником химической информации в этом случае являются не только специализированные клетки внутренней секреции, но и нервные или другие клетки. Нейромедиаторы не поступают в кровь, а диффундируют через узкую синаптическую щель в сторону постсинаптической мембраны клетки. На постсинаптической мембране нейромедиатор, как и гормон, связывается со специфическим рецептором. Точно так же и БАВ: например, гистамин взаимодействуют с клеточными специфическими рецепторами, вызывая физиологический эффект. Эти вещества оказывают регулирующее влияние на функции клеток и тканей в целом за счет изменения их биофизических свойств (проницаемость мембран, мембранный заряд), энергетического обмена, клеточной рецепции (количество и сродство рецепторов), активности ферментативных реакций, образования вторичных посредников.

Паракринный путь воздействия сигнальных молекул обеспечивает местную регуляцию (саморегуляцию). Она осуществляется посредством:

— Кейлонов — простых белков и гликопротеидов, подавляющих деление клеток и синтез ДНК.

— Метаболитов — неспецифических регуляторов обменных процессов по приницу обратной связи (активация тканевого кровотка при повышении концентрации молочной кислоты).

— Биологически активных веществ (тканевых гормонов) — метаболитов специализированных клеток со специфическим действием: а) биогенные амины (гистамин, серотонин), б) кинины (брадикинин, каллидин), в) эйкозаноиды (простагландины, простациклины, тромбоксаны, лейкотриены), г) цитокины (интерлейкины, факторы роста, факторы некроза опухоли, колониестимулирующие факторы, факторы транскрипции и супрессии и др.).

Биогенные амины — продукты декарбоксилирования аминокислот.

Серотонин, образующийся из 5-окситриптофана в тромбоцитах и других клетках, обладает сосудосуживающим действием, оказывает влияние на температуру тела, дыхание, почечную фильтрацию, является медиатором нервных процессов в ЦНС.

— Дофамин, образующийся из тирозина (через ДОФА-3,4-диоксифенилаланин) в симпатических нейронах и хромафинных клетках надпочечников, является предшественником катехоламинов (норадреналина и адреналина), служит нейромедиатором в некоторых аксонах периферических нервов и многих нейронов ЦНС (черное вещество, средний мозг, гипоталамус).

— Гистамин, образующийся из гистидина в тучных клетках соединительной ткани большинства органов, имеет широкий спектр биологического действия: дилатация и повышение проницаемости стенки сосудов (капилляры и артериолы), сокращение гладкомышечных клеток (ГМК), бронхоспазм, является медиатором боли и немедленных аллергических и воспалительных реакций.

— Гамма-аминомасляная кислота (ГАМК), образующаяся из глутаминовой кислоты в сером веществе мозга (кора, базальные ганглии, мозжечок), представляет собой тормозной нейромедиатор, инициирует разлитой тормозной процесс в ЦНС.

Кинины (брадикинин, каллидин) — группа биологически активных полипептидов, образующихся в тканях и плазме крови из альфа-2-глобулина, синтезируемого печенью, при повреждающих воздействиях (активация фермента калликреина). Вызывают повышение проницаемости сосудистой стенки и дилатацию сосудов, сокращение гладкомышечных клеток (ГМК), являются медиаторами воспаления и боли.

Эйкозаноиды (простагландины, простациклины, тромбоксаны и лейкотриены) —обширная группа физиологически активных веществ, являющихся продуктом метаболизма незаменимых жирных кислот (арахидоновой, линолевой, линоленовой). Наиболее активным предшественником эйкозаноидов является арахидоновая кислота, входящая в состав фосфолипидов плазматических мембран клеток. Освобождаясь из фосфолипидного бислоя мембраны под действием фосфолипазы А2, в дальнейшем арахидоновая кислота может метаболизироваться по двум различным конкурентным путям: а) липоксигеназному — синтез лейкотриенов, б) циклооксигеназному — синтез простаноидов (простагландины, простациклины, тромбоксаны).

— Простагландины (ПГ) — это 20-углеродные жирные кислоты, содержащие кетогруппы. Обнаружено 6 природных ПГ: три серии Е и три серии F. ПГ, не являясь гормонами, модулируют их действие на клетки. Сами они влияют преимущественно на физиологические функции тех клеток, которыми были синтезированы. ПГ проявляют свое действие в чрезвычайно низких концентрациях, а характер их воздействия зависит от типа клетки. Этим они отличаются от гормонов с их однозначным эффектом. Будучи введенными в организм, они изменяют транспорт ионов через мембраны, вызывают сокращение гладкой мускулатуры, изменяют тонус сосудов.

— Тромбоксаны — продукты эндопероксидации вторичных ПГ, образуются в тромбоцитах, вызывают спазм сосудов и агрегацию тромбоцитов.

— Простациклины — продукты эндопероксидации вторичных ПГ, образуются в стенках кровеносных сосудов и являются сильными ингибиторами агрегации тромбоцитов (антагонисты тромбоксанов).

— Лейкотриены — производные 20-углеродных полиненасыщенных (эйкозановых) кислот, синтезируются лейкоцитами, макрофагами и тромбоцитами в ответ на внеклеточные стимулы. Они являются медиаторами тканевого воспаления, вызывают спазм бронхов, ГМК и кровеносных сосудов.

Цитокины (известно около 70) — межклеточные сигнальные молекулы, которые через специфические рецепторы осуществляют взаимодействие между клетками, вовлекаемыми в защитный (иммунный и воспалительный) ответ. Регулируют дифференцировку, пролиферативную активность и экспрессию фенотипа клеток-мишеней.

— Интерлейкины (ИЛ1 — ИЛ18, ИЛ21) — факторы роста и дифференцировки лимфоцитов и других клеток, вырабатываемые макрофагами, лимфоцитами, базофильными лейкоцитами, тучными клетками, клетками эндотелия, фибробластами, кератоцитами, клетками стромы костного мозга. Участвуют в развитии иммунных реакций.

— Факторы роста: а) сосудистый эндотелиальный фактор роста, ангиогенин, фактор роста фибробластов — вырабатываются эндотелиальными клетками, стимулируют рост сосудов, б) фактор роста гемоцитов продуцируется стромальными клетками костного мозга, опосредованно стимулирует пролиферацию стволовых клеток, в) трансформирующие факторы роста: А — продуцируется клетками в эмбриогенезе, стимулирует пролиферацию эпителиальных (эпидермальных) клеток, Б — секретируется эпителием почек и тромбоцитами, подавляет рост эндотелия, стимулирует заживление ран, г) фактор роста нервов стимулирует развитие постганглионарных и чувствительных нейронов, д) инсулиноподобный фактор роста (см. соматомедины), е) тромбоцитарный фактор роста стимулирует пролиферацию эндотелия и клеток мезенхиального происхождения.

— Факторы некроза опухоли — вырабатывается активированными моноцитами и макрофагами, мощный иммуномодулятор и воспалительный агент, имеющий выраженный цитостатический и цитотоксический эффект по отношению к атипичным (злокачественным клеткам).

— Колониестимулирующие факторы — белковые фракции, вырабатываемые макрофагами, Т-лимфоцитами, клетками эндотелия и фибробластами, необходимые для пролиферации и дифференцировки гемопоэтических клеток.

— Факторы транскрипции (активаторы и блокаторы) генов синтеза мРНК, которых имеется огромное множество.

Некоторые биологически активные вещества могут проникать в кровь или даже образовываться в плазме крови (кинины), таким образом оказывая региональное или даже генерализованное, подобное гормонам, влияние.

2.Системная гормональная (эндокринная) регуляция

Эндокринным путем действуют сигнальные молекулы, названные гормонами. Согласно классическому определению, гормоны — это химические вещества, продукты внутренней секреции специализированных клеток органов, которые выделяются в кровь и разносятся ею по организму. Гормоны являются специфическими химическими регуляторами процессов жизнедеятельности. Их молекулы характеризуются высокой биологической активностью, действуют в низких концентрациях, обладают дистантным действием (многие гормоны оказывают влияние на процессы жизнедеятельности вдали от места синтеза) и специфичностью (органы и ткани, на которые действуют гормоны, получили название органов-мишеней). Специфичность действия гормонов обеспечивается присутствием в клетках молекул-рецепторов. Рецепторами к соответствующему гормону обладают только клетки органа-мишени, способные благодаря этому «считывать» химически закодированную информацию. Уровень гормонов в крови находится в пределах 10^{ˉ}7 — 10^{ˉ}12 моль/л. В крови гормоны транспортируются, как правило, при помощи специальных транспортных белков, что уменьшает вероятность их потерь при фильтрации почками, а пептидные гормоны защищает от действия протеолитических ферментов.

Гормоны вырабатываются секреторными клетками. Такие клетки либо образуют компактные органы (железы), либо находятся в виде скоплений внутри органов (эндокринная ткань в органе) и тканей. Иногда эти клетки обладают наряду с основной и эндокринной функцией. Образовавшиеся гормоны хранятся в гранулах — внутриклеточных органеллах, отделенных от цитоплазмы мембраной. В ответ на специфический стимул гормон высвобождается: мембрана гранулы сливается с плазматической мембраной, и в месте слияния образуется отверстие, через которое молекулы гормона выбрасываются в межклеточное пространство. Этот процесс называется экзоцитозом. Процесс экзоцитоза гормонов из секреторных клеток подобен высвобождению нейромедиаторов из нервных окончаний.

Нервные клетки также могут вырабатывать белковые и пептидные гормоны и выделять свои секреты в кровь, т. е. продуцировать нейрогормоны. Основное различие между нейрогормоном и нейромедиатором заключается в том, что нейромедиатор диффундирует через синаптическую щель, тогда как нейрогормон попадает в орган-мишень через кровеносную систему. Поскольку выделяемые пептиды влияют на активность соседних нервных клеток, их можно также считать нейромедиаторами. Все гормоны представляют собой либо белки (в том числе производные АМК), либо липиды.

В зависимости от локализации рецепторов в клетках-мишенях гормоны можно разделить на три группы.

Первую группу составляют гормоны липидной природы. Будучи жирорастворимыми, они легко проникают через клеточную мембрану и взаимодействуют с рецепторами, локализованными внутри клетки, как правило в цитоплазме.

Вторая группа — белковые и пептидные гормоны. Они состоят из АМК и по сравнению с гормонами липидной природы имеют более высокую молекулярную массу и менее липофильны, из-за чего с трудом проходят через плазматическую мембрану. Рецепторы этих гормонов находятся на поверхности клеточной мембраны, так что белковые и пептидные гормоны в клетку не проникают.

Третью группу гормонов составляют низкомолекулярные тиреоидные гормоны, образованные двумя аминокислотными остатками, связанными между собой эфирной связью. Эти гормоны легко проникают во все клетки тела и даже взаимодействуют с рецепторами, локализованными в ядре. Одни и те же клетки могут иметь рецепторы всех трех типов.

Механизм действия гормонов. Главное условие осуществления всех эндокринных функций — это присутствие в клетках-мишенях специфических рецепторов, позволяющих считывать информацию, закодированную в гормоне. При взаимодействии гормона с рецептором, находящимся в цитоплазме, в ядре или на поверхности плазматической мембраны, образуется гормон-рецепторный комплекс. Существуют два механизма действия гормонов, принципиально различающихся по признаку того, где образуется гормон-рецепторный комплекс — внутри клетки или на ее поверхности.

Гормон-рецепторный комплекс, образующийся внутри клетки, может непосредственно влиять на экспрессию генетической информации, то есть может сам оказывать влияние на геном и в результате на процессы синтеза в клетке. Таким образом, гормон-рецепторный комплекс может индуцировать или подавлять синтез белка.

Иначе действует гормон-рецепторный комплекс, образующийся на поверхности клетки. Взаимодействие гормона с рецептором, локализованным на плазматической мембране, влияет на активность клетки посредством сложного биохимического механизма, как правило с участием вторичного информационного посредника внутри клетки. Наиболее известным примером активации вторичного посредника служит образование цАМФ из АТФ. Гормон-рецепторный комплекс активирует аденилатциклазу, которая катализирует дефосфорилирование АТФ и превращение его в цАМФ. На последующих этапах цАМФ влияет (опосредованно через активацию структурных белков) на функциональную активность клетки. Например, может изменяться проницаемость клеточной мембраны для ионов, и тогда в ответ на гормональный стимул меняется скорость клеточной секреции.

Белковые и пептидные гормоны образуются в клетке в аппарате Гольджи путем трансформации генетической информации, закодированной в РНК? в аминокислотную последовательность. Синтез этих гормонов ничем не отличается от синтеза других белков тела. В окончательном виде гормон упаковывается в гранулы и хранится в них до момента секреции. Стероидные гормоны в клетках, синтезирующих их, в значительных количествах не запасаются и обычно секретируются сразу после синтеза. Предшественником для их синтеза является холестерол.

Распад гормонов. Гормоны распадаются в организме при участии двух принципиально разных механизмов: 1) молекулы гормонов, циркулирующие в крови и не вступившие во взаимодействие с рецепторами, через определенное время разрушаются в различных органах (печень, легкие, мозг, почки), где для этого существует ряд ферментных систем; 2) молекулы гормона после взаимодействия с рецепторами подвергаются расщеплению внутри самой клетки-мишени, находясь в комплексе с рецептором или после отщепления от него, распад происходит в лизосомах. Время полувыведения (Т1/2) гормонов из крови колеблется от 4 суток (тироксин) до часов (стероиды), нескольких минут (инсулин, вазопрессин, катехоламины) и секунд (нейромедиаторы и пептиды).

Системы обратной связи. Эндокринный контроль можно рассматривать как цепь регуляторных эффектов, в которой результат действия гормона прямо или косвенно влияет на элемент, определяющий содержание доступного гормона. Как правило, такое взаимодействие происходит по принципу отрицательной обратной связи и заключается в том, что при воздействии гормона на клетки органа-мишени их ответ, влияя на источник секреции гормона, вызывает ее подавление. Сигнал отрицательной обратной связи может иметь гуморальную или нервную природу. Крайне редко встречается положительная обратная связь, когда ответ клетки-мишени на действие гормона в свою очередь вызывает усиление секреции. В любом случае передача сигнала обратной связи на том или ином участке осуществляется химическим путем. В регуляторных эффектах нервной системы в качестве посредников участвуют нейромедиаторы. В тех случаях, когда посредниками в механизме обратной связи служат гормоны, контролирующий элемент должен содержать клетки, имеющие рецепторы этих гормонов; роль сигнала обратной связи выполняет концентрация самого гормона. В простейшем варианте обратной связи гормон регулирует скорость своей секреции посредством ауторецепторов. Более распространен другой вид цепи эндокринной регуляции, в которой гормон А стимулирует секрецию гормона Б, а гормон Б угнетает секрецию гормона А.

Для выработки гормонов в организме имеются ряд специальных органов-желез внутренней секреции.

Гипоталамусявляется интегративным центром взаимодействия высших отделов ЦНС и эндокринной системы. Эта интеграция базируется на способности определенных нервных клеток вырабатывать гуморальные факторы регуляции с чрезвычайно высокой биологической активностью. Эти вещества получили название нейрогормонов. Гормонам гипоталамуса принадлежит ключевая роль в системе гормональной регуляции в организме.

В нервных окончаниях клеток гипоталамуса (синаптосомы) вырабатываются низкомолекулярные пептиды — носители химической информации. При активации нервных клеток они высвобождаются из терминалей аксонов, которые находятся в близком соседстве со специализированной сосудистой системой — воротной системой гипофиза, связывающей гипоталамус и гипофиз. По ней гормоны, выделяемые гипоталамическими нейронами, транспортируются в переднюю долю гипофиза, где они взаимодействуют со специфическими аденогипофизарными рецепторами плазматических мембран клеток гипофиза. Через систему аденилатциклазы и мембранных комплексов Са-АТФ и Мg-АТФ в гипофизарных секреторных клетках они изменяют количество ионов Са²+ и молекул цАМФ (вторичные посредники), которые через изменение активности соответствующих протеинкиназ регулируют синтез и высвобождение готового гипофизарного гормона. Если они вызывают высвобождение гипофизарного гормона, то тогда их называют рилизинг-факторами (либеринами), а если угнетение его секреции, то тогда их называют ингибирующими факторами (статинами). Известно 7 либеринов (кортиколиберин, тиреолиберин, гонадолиберин, фоллилиберин, соматолиберин, пролактолиберин, меланолиберин) и 3 статина (соматостатин, пролактостатин, меланостатин). Так, например, регуляция продукции соматотропного гормона (СТГ) осуществляется за счет гормонов гипоталамуса: соматолиберина (активация) и соматостатина (торможение). Образование рилизинг-гормонов и ингибирующих гормонов регулируется по принципу обратной связи и зависит от концентрации гипофизарных гормонов или результата их действия. Не все гормоны гипоталамуса строго специфичны в отношении какого-либо одного гипофизарного гормона. Так, тиреолиберин, помимо тиреотропного гормона (ТТГ), способен освобождать пролактин.

В гипоталамусе имеются две группы очень крупных нервных клеток, образующих супраоптическое и паравентрикулярное ядра. Аксоны образующих эти ядра нейронов проходят по ножке гипофиза в турецкое седло и образуют здесь заднюю долю гипофиза. В расширенных терминалях этих аксонов хранятся два гормона — окситоцин и антидиуретический гормон (АДГ), или вазопрессин, откуда они и высвобождаются в общую систему кровообращения.

Гипофизчасто называют нижним придатком мозга. Это непарное образование, заключенное в плотную соединительнотканную оболочку, располагается в турецком седле. Гипофиз непосредственно связан с серым бугром, расположенным на нижней стенке 3-го желудочка. Гипофиз — сложный орган, состоящий из трех совершенно разных частей. Задняя доля гипофиза (нейрогипофиз) образована окончаниями аксонов нервных клеток, тела которых находятся в гипоталамусе. Передняя доля гипофиза (аденогипофиз) представляет собой скопление клеток, секретирующих гормоны. Передняя и задняя доли разделены тонким слоем клеток, образующих промежуточную долю.

Иннервируется гипофиз следующим образом. Промежуточная доля иннервируется нервами, идущими из гипоталамуса. К аденогипофизу по стенкам подходящих к ней сосудов направляются нервные волокна от внутреннего сонного сплетения (от верхнего шейного узла симпатического ствола), к задней доле следуют нервные волокна от ядер гипоталамуса и ядер, расположенных в области над зрительным перекрестом. В кровоснабжении гипофиза принимают участие анастомозирующие между собой верхние и нижние гипофизарные артерии, которые отходят от внутренней сонной артерии. Не разветвляясь в передней доле, эти сосуды следуют в нейрогипофиз, где уже ветвятся до капилляров. Венозные колена капилляров нейрогипофиза, сливаясь друг с другом, образуют венулы, а последние переходят в портальные вены гипофиза. Эти вены вступают в аденогипофиз, где распадаются на тонкие веточки, продолжающиеся в сеть синусоидальных капилляров. Таким образом, приносящими сосудами главной передней части аденогипофиза являются не артерии, а портальные вены гипофиза. Отток от него венозной крови происходит в пещеристые и межпещеристые синусы твердой мозговой оболочки.

Гормоны задней доли гипофиза.

Вазопрессин (антидиуретический гормон — АДГ), как и окситоцин, синтезируется рибосомальным путем в гипоталамусе. После образования комплекса со специальными белками—транспортерами (нейрофизин I, II, III), они транспортируются по аксонам в заднюю долю гипофиза, где и хранятся в составе комплекса. В физиологических условиях клетками-мишенями для АДГ служит эпителий собирательных трубочек и выводные протоки почки. Под действием АДГ возрастает реабсорбция воды. АДГ через взаимодействие с рецепторами эпителия собирательных трубок запускает синтез специального клеточного белка аквапорина 2 (апикальная мембрана) и аквапорина 4 (базолатеральная мембрана), встраивание которых соответственно в апикальную и базолатеральную мембраны клетки увеличивает ее проницаемость для воды. Вода перемещается из канальца в интерстиций по осмотическому градиенту. Таким образом, в условиях гиперосмолярности крови АДГ обеспечивает минимальную потерю воды (контроль осмотического давления плазмы крови и водного баланса организма). При введении больших количеств АДГ происходит выраженное сужение артерий и в результате этого повышается кровяное давление (вазопрессорное действие гормона).

Окситоцин — клетками-мишенями служат миометрий и миоэпителиальные клетки молочных желез. Окситоцин вызывает сокращение миоэпителиальных клеток, располагающихся вокруг альвеол железы (рефлекс выделения молока), а также приводит к сокращениям миометрия, проталкивающим плод по направлению к шейке матки.

Гормоны аденогипофиза .

В передней доле гипофиза синтезируется ряд гормонов белковой и пептидной природы, оказывающих регуляторный эффект на различные физиологические процессы в организме. Эти гормоны называют тропными (тропины), так как они стимулируют выработку ряда других гормонов эндокринной системы.

Пролактин (лютеотропный гормон) — крупный белок, секретируется ацидофильными клетками передней доли гипофиза. Пролактолиберин и тиреолиберин стимулирует его секрецию, пролактостатин — подавляет. Пролактин стимулирует развитие железистой ткани молочных желез и образование молока, формирование материнского инстинкта, стимулирует также рост внутренних органов, у женщин участвует в регуляции менструального цикла (развитие желтого тела и секреция прогестерона с одновременным угнетением продукции фолликулостимулирующего и лютеинизирующего гормонов), через предупреждеение избыточного выведения ионов Na и воды участвует в поддержании осмотического гомеостаза.

Тиреотропин (ТТГ — тиреотропный гормон) секретируется базофильными клетками аденогипофиза и является сложным гликопротеином. Синтез и секреция стимулируется тиреолиберином, тормозится — соматостатином. Клетки-мишени —тироциты щитовидной железы (влияние осуществляется через систему аденилатциклазы). ТТГ контролирует развитие (стимулирует дифференцировку эпителиальных клеток) и функцию щитовидной железы.

Соматотропин (СТГ — соматотропный гормон) синтезируется в ацидофильных клетках аденогипофиза. СТГ обладает широким спектром физиологического действия. Он влияет на все клетки организма, регулируя интенсивность углеводного, липидного, минерального, но главное белкового обмена (стимулирует синтез белка, ДНК, РНК).

Основной биологический эффект СТГ, регуляция процессов роста тканей, реализуется через специальные белковые факторы, которые продуцируются в костной ткани, печени и почках. Их называют соматомединами: А, В, С — инсулиноподобные факторы роста (на 40% идентичны инсулину). Хотя влияние соматомединов сходно с эффектами инсулина (потому их и называют инсулиноподобными факторами роста), но клеточные рецепторы к ним отличаются от инсулиновых. Соматомедины, предположительно, являются аутокринными регуляторами пролиферации клеток. Основное действие — стимуляция роста хрящевой ткани, коллагена, синтеза ДНК и РНК. Эффекты СТГ в основном опосредуются через соматомедин С (инсулиноподобный фактор роста I). Соматомедин А (инсулиноподобный фактор роста II) — модулятор роста и дифференцировки мышечной ткани. Кроме соматотропного эффекта, сам СТГ стимулирует транспорт АМК через мембраны клеток, синтез гликогена, мобилизацию и распад жиров и глюкозы в тканях. Но при длительной и чрезмерной секреции эффекты СТГ приобретают контринсулярный характер. Так, усиливая синтез многих белковых гормонов, СТГ в перспективе стимулирует синтез глюкагона, который активирует распад гликогена, гипергликемию и угнетает утилизацию глюкозы в тканях. Повышенное образование глюкагона могло бы быть уравновешено повышенным синтезом и секрецией инсулина, но увеличение его выделения островками Лангерганса полностью перекрывается (также под влиянием СТГ) повышенной выработкой инсулиназы печени, которая разрушает инсулин и подавляет его эффекты в тканях. Это в конечном итоге и придает длительной секреции СТГ контринсулярные черты (механизм развития гипофизарного диабета).

Гонадотропины (ФСГ — фолликулостимулирующий гормон, ЛГ — лютеинизирующий гормон) являются сложными гликопротеинами. Они регулируют стероидогенез и гаметогенез в половых железах.

Клетками-мишенями для ФСГ являются фолликулярные клетки яичников (у женщин) и клетки Сертоли (у мужчин). Основное действие — стимуляция роста и созревания фолликула у женщин и сперматогенеза у мужчин.

Клетками-мишенями для ЛГ являются фолликулы — желтое тело (у женщин) и клетки Лейдига (у мужчин). Основное действие — стимуляция секреции эстрогенов, процесса овуляции и развития желтого тела (продукции прогестерона) у женщин и стимуляция образования андрогенов (тестостерона) и развития интерстициальной ткани у мужчин.

Кортикотропин (АКТГ — адренокортикотропный гормон) вырабатывается базофильными клетками аденогипофиза из общего прогормона — проопиомеланокортина. Основное действие — стимуляция синтеза и секреции гормонов коры надпочечников — глюкокортикостероидов. Обладает жиромобилизующей и меланостимулирующей активностью. АКТГ, взаимодействуя с рецепторами клеточной мембраны, активизирует аденилатциклазную-цАМФ-протеинкиназную систему, осуществляющую активацию холинэстеразы, которая, в свою очередь, превращает эфиры холестерина в свободный холестерин. Последний, поступая в митохондрии клеток надпочечников, под действием митоходриальных ферментов превращается в кортикостероиды.

Липотропин (липотропный гормон) образуется базофильными клетками аденогипофиза из общего предшественника (прогормона), названного проопиомеланокортином, секреция которого регулируется кортиколиберином гипоталамуса. Проопиокортин расщепляется на две части. Одна часть служит источником АКТГ и МСГ, а вторая — источником образования β-липотропина. Само это вещество не обладает гормональной активностью, но при его ограниченном протеолизе образуются продукты (γ-ЛТГ), которые могут индуцировать следующие эффекты: мобилизация жира из депо (активация липолиза через активацию триацилглицерол-липазы), активизация утилизации глюкозы тканями. Кроме того, из β-липотропина образуются пептидные гормоны: энкефалины и эндорфины, которые способны снимать болевые ощущения.

Меланоцитстимулирующий гормон (МСГ, или интермедин) синтезируется промежуточной долей гипофиза из проопиомеланокортина. Физиологическая роль этого гормона заключается в стимуляции меланиногенеза и пролиферации пигментных клеток (меланоцитов).

Щитовидная железа — эндокринная железа, расположенная в передней области шеи на уровне гортани и верхнего отдела трахеи, состоит из двух долей, соединенных перешейком. Часто имеется добавочная доля, связанная с перешейком или с левой долей и направленная по срединной линии гортани наверх. Структурной единицей железы является фолликул — округлый замкнутый пузырек, заполненный гомогенной массой — коллоидом. Стенки фолликулов выстланы секреторным эпителием. В паренхиме железы различают три вида клеток: А, В и С, отличающихся друг от друга в структурном и функциональном отношении. Основную массу клеток железы составляют тироциты (фолликулярные или А-клетки), вырабатывающие тиреоидные гормоны: тироксин и трийодтиронин. В-клетки крупнее тироцитов, в их цитоплазме находятся биогенные амины, в том числе серотонин. С возрастом количество их увеличивается. Парафолликулярные (С) клетки синтезируют гормон кальцитонин, эти клетки никогда не контактируют с коллоидом.

Кровоснабжение щитовидной железы осуществляется весьма большим количеством артериальных, венозных и лимфатических сосудов. Артерии паренхимы железы анастомозируют с сосудами соседних органов. От наружных сонных артерий отходят верхние тиреоидные артерии, нижние тиреоидные артерии — от тироцервикального ствола, иногда присоединяется собственная артерия от брахиоцефалического ствола или дуги аорты. Верхние тиреоидные вены впадают в яремные вены или в лицевые, нижние — в брахиоцефальные вены. Лимфатические сосуды большей своей частью следуют по ходу артерий и впадают в трахеальные, глубокие шейные и средостенные лимфатические узлы.

Иннервацию щитовидная железа получает от шейных узлов симпатических стволов (щитовидные нервы), участвующих в образовании сплетений вокруг сосудов, подходящих к железе; от шейной части блуждающих нервов (верхние гортанные нервы, возвратные гортанные нервы).

Под действием рилизинг-гормона гипоталамуса тиреолиберина (ТРГ) гипофиз секретирует ТТГ, который, действуя на щитовидную железу, стимулирует синтез и секрецию тироцитами гормонов тироксина (Т4) и трийодтиронина (Т3). Регуляция секреции построена по принципу отрицательной обратной связи (концентрация самих тиреоидных гормонов), которая проявляется преимущественно на уровне гипофиза. Образование ТРГ и ТТГ угнетается дофаминергическими, а стимулируется норадренергическими (через альфа-рецепторы) нейронами. Тиреолиберин (ТРГ) вырабатывается при внешнем охлаждении и возбуждении гипоталамических термонейронов (при этом содержание тиреоидных гормонов в крови может быть достаточно высоким). Кроме ТТГ, секреция тиреоидных гормонов активизируется непосредственно симпатическими импульсами, хотя и не столь интенсивно, как тиреотропином (модулируют чувствительность к ТТГ). Хроническая недостаточность йода приводит к уменьшению синтеза и секреции тиреоидных гормонов. Но избыток йода может также индуцировать уменьшение секреции тиреодных гормонов (снижение чувствительности к ТТГ). На активность железы оказывают стимулирующее влияние богатая белками пища, темнота, морской климат, беременность, роды, лактация; противоположное действие вызывают углеводная пища, высокая температура, яркий свет, горный климат.

Поступающий с пищей йод поглощается из крови клетками щитовидной железы, в которых синтезируется тиреоглобулин, содержащий множество остатков тирозина. Йод находится именно в тирозиновые остатки. В конечном счете Т3 и Т4 высвобождаются из клетки в составе молекулы тиреоглобулина и попадают в фолликулы щитовидной железы, где и хранятся. Для выделения тиреоидных гормонов коллоид, образованный тиреоглобулином, захватывается клетками железы, где тиреоглобулин расщепляется с образованием свободных молекул тироксина и трийодтиронина, которые диффундируют в кровь. Биологически более активным гормоном является трийодтиронин, тироксин малоактивен. Практически весь содержащийся в крови Т4 имеет тиреоидное происхождение. В то же время большая часть содержащегося в крови Т3 образуется в результате деиодирования Т4 в периферических тканях печени, почек, мышцах, в том числе и в клетках-мишенях. Поскольку Т3 значительно мощнее Т4, то последний можно считать циркулирующим прогормоном.

Мишенями тиреоидных гормонов являются в первую очередь рецепторы цитоплазматических мембран, ответственные за транспорт аминокислот (АМК) через клеточные мембраны. Через посредство имеющихся в цитоплазме и митохондриях рецепторов к трийодтиронину инициируются их морфологические изменения (резкое набухание). Возможно, Т3 влияет на скорость окислительного фосфорилирования посредством активации транслоказы адениновых нуклеотидов (фермента, транспортирующего АДФ внутрь митохондрий). Долговременные эффекты воздействия тиреоидных гормонов на функции митохондрий выражаются в повышении скорости образования специфических м-РНК и увеличении в связи с этим количества окислительных ферментов. В ядрах, чувствительных к тиреоидным гормонам клеток, были обнаружены рецепторы с высоким сродством к Т3. В связи с этим основной механизм действия тиреоидных гормонов — стимуляция транскрипции специфических генов и индукция синтеза присущих каждой клетке белков. Именно этот механизм обеспечивает адекватную активность таких ферментов, как Nа-К-АТФаза (фермент, выполняющий работу, направленную на сохранение высокой концентрации ионов К+ и низкой концентрации ионов Nа+ внутри клетки), НАДФ-малатдегидрогеназа (цитозольный фермент, выполняющий функцию генератора НАДФ-Н для процессов липогенеза).

Таким образом, тиреоидные гормоны оказывают следующее влияние:

Метаболические эффекты:

— Повышение уровня окислительных процессов, поглощения кислорода тканями, основного обмена.

— Активация синтеза белка за счет повышения проницаемости мембран клеток для АМК и стимуляции генетического аппарата клетки.

— Липолитический эффект, окисление жирных кислот и, как следствие, снижение их уровня в крови.

— Увеличение синтеза и экскреции холестерина с желчью.

— Активация гликогенолиза в печени, всасывания глюкозы в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ), гипергликемия.

— Повышение потребления и окисления глюкозы клетками.

— Стимуляция секреции инсулина за счет гипергликемии и одновременно активация инсулиназы печени, разрушающей инсулин.

Физиологические эффекты:

— Обеспечение процессов роста, развития и дифференцировки тканей (особенно ЦНС), регенерации тканей (влияние на адекватную секрецию соматотропного гормона и действие соматомединов).

— Повышение теплообразования и температуры тела.

— Повышение возбудимости ЦНС и активация психических процессов.

— Проявление симпатических эффектов за счет повышения чувствительности адренорецепторов и подавления ферментов (МАО), которые разрушают норадреналин.

— Защитное влияние по отношению к стрессорным повреждениям миокарда и язвообразованию.

— Увеличение почечного кровотока, клубочковой фильтрации и диуреза.

— Регуляция репродуктивной и половой жизни (способствуют синтезу СТГ, ФСГ, ЛГ).

— Увеличение силы и скорости мышечных сокращений.

В метаболизме тиреоидных гормонов важную роль играет печень, где происходит деиодирование и дальнейшая деградация тиреоидных гормонов, связывание их с глюкуроновой и серной кислотами и экскреция с желчью. Тот же процесс происходит в почках. В дальнейшем деиодированные производные выделяются с мочой в виде глюкуроновых кислот.

Паращитовидныежелезы — две пары эпителиальных желез, расположенных на поверхности щитовидной железы. Кровоснабжение и иннервацию они получают совместно со щитовидной железой. Продуцируют паратгормон. Клетки-мишени расположены в костях, кишечнике и почках. Основное действие — поддержание уровня кальция в крови. Активируя через рецепторы остеокласты, вызывающие резорбцию костей, повышает выход кальция и фосфата в кровь. В энтероцитах совместно с витамином Д3 паратгормон активизирует синтез кальцийтранспортирующего белка, облегчающего всасывание кальция в кишечнике. Действуя на эпителий почечных канальцев, паратгормон повышает реабсорбцию кальция из первичной мочи, способствуя повышению его уровня в крови. Регуляция секреции паратгормона осуществляется по принципу обратной связи: если уровень кальция в крови ниже, чем 2,25ммоль/л, то продукция гормона будет возрастать, и наоборот.

Поджелудочная железа. Внутрисекреторной частью поджелудочной железы являются панкреатические островки (Лангерганса) — скопления клеток, расположенные в экзокринной части железы. Островки составляют около 1,5% объема железы. Они состоят из эпителиальных клеток, окруженных соединительной тканью, содержащей густую сеть кровеносных капилляров синусоидного типа. Клетки островков неоднородны. Различают четыре их вида. Преобладают бета-клетки, продуцирующие гормон инсулин. Альфа-клетки вырабатывают второй панкреатический гормон глюкагон. В островках также в небольших количествах находятся не содержащие секреторных гранул гамма- и дельта-клетки, вырабатывающие панкреатический гастрин и соматостатин..

Головку поджелудочной железы кровоснабжают главным образом артерии от общей печеночной артерии, они анастомозируют между собой. Селезеночная артерия кровоснабжает тело и хвост железы. Венозная кровь от поджелудочной железы оттекает в систему воротной вены. Лимфатические сосуды направляются в чревные, поджелудочные, селезеночные и другие лимфоузлы. Иннервируют поджелудочную железу чревное, печеночное, селезеночное сплетения, посылая нервные стволики, частично окружающие сосуды поджелудочной железы, частично идущие вне сосудов; кроме того, ряд стволиков, иннервирующих желудок и двенадцатиперстную кишку, также посылают ветви к поджелудочной железе Иннервация ацинозной и островковой тканей поджелудочной железы осуществляется идущими по сосудам нервами и специальными секреторными симпатическим нервами вегетативной нервной системы. Из узкопетлистых сплетений сосудистых нервов отходят тонкие веточки, образующие сетки вокруг лангергансовых островков. Все клетки имеют симпатическую и парасимпатическую иннервацию. Например, в альфа-клетках норадреналин через β-адренорецепторы стимулирует секрецию глюкагона, а в бета-клетках (α-адренорецепторы) он подавляет секрецию инсулина. В поджелудочной железе обнаруживаются также нервные ганглии и имеются свои нервные автономные клетки, иннервирующие секреторные клетки (нейроинсулярные комплексы).

Для нормального функционирования островковых клеток необходим нормальный уровень тиреоидных и половых гормонов, а также кортикостероидов.

Уровень сахара в крови контролируют инсулин, глюкагон, соматостатин.

Инсулин — мишенями являются все клетки тканей, кроме нервных клеток. Основное действие — увеличение поглощения клетками глюкозы. Инсулин стимулирует синтез белков, гликогена и жиров (тормозит эффекты контринсулярных гормонов глюгагона, катехоламинов, АКТГ, кортизола, СТГ и соматостатина). Среди клеточных эффектов инсулина выделяют следующие: очень быстрые (несколько секунд) — активация Nа-К-АТФ-азных насосов (гиперполяризация мембран, исключая гепатоциты), но подавление кальциевого насоса, и задержка в клетке ионов Са²+, повышение проницаемости для глюкозы (активация глюкорецепторов); быстрые эффекты (минуты) — активация ферментов анаболических и подавление активности катаболических внутриклеточных ферментов; медленные эффекты (часы) — повышенное поглощение АМК, активация синтеза РНК и белков—ферментов; очень медленные (сутки) — активация митоза и размножения клеток.

Соединяясь с рецепторами на поверхности клеток, инсулин активирует механизм транспорта глюкозы через мембрану (вызывает перемещение из цитоплазмы клетки к наружной мембране специального переносчика глюкозы), а также активирует ферментные системы этих клеток. Суммарный результат различных метаболических эффектов инсулина сводится к понижению концентрации глюкозы в крови. Секреция инсулина стимулируется высокой концентрацией в крови глюкозы и АМК, а угнетается адреналином. В клетках печени глюкоза под влиянием инсулина превращается в гликоген, и ее содержание в крови снижается. Инсулин ингибирует ферменты, расщепляющие гликоген, благодаря чему высокий уровень инсулина способствует консервации гликогена. За счет быстрого синтеза гликогена и подавления гликогенолиза концентрация глюкозы в крови, повышающаяся после приема пищи, быстро возвращается к нормальному уровню. Когда клеткам тканей требуется энергия в промежутках между приемами пищи, гликоген опять превращается в глюкозу. При нормальном питании около 60% потребляемой глюкозы временно под действием инсулина превращается в гликоген.

Печень может запасать под действием инсулина лишь ограниченное количество гликогена. Излишки поступившей в печень глюкозы превращаются в жир. Это также является результатом прямого действия инсулина, а образующиеся при этом жирные кислоты (ЖК) транспортируются кровью в жировую ткань, где они и хранятся. Кроме того инсулин ингибирует чувствительную к гормонам липазу (фермент расщепления жиров).

Инсулин обеспечивает активный транспорт в клетку многих, хотя и не всех, аминокислот (АМК). Повышение концентрации АМК в клетках после приема пищи приводит к стимуляции синтеза белка на рибосомах. Инсулин стимулирует синтез белка косвенным путем, повышая скорость транскрипции ДНК в ядре и тем самым образование РНК. В сумме все эти эффекты инсулина способствуют синтезу белка.

Глюкагон. Основной орган-мишень глюкагона — печень, главное депо гликогена. Основное действие — антагонист инсулина. Секретируемый альфа-клетками, действуя паракринным путем на бета-клетки, он угнетает секрецию инсулина. Глюкагон стимулирует расщепление гликогена в печени (гликогенолиз), обеспечивая, таким образом, быстрое повышение концентрации глюкозы в крови при чрезмерном ее падении. При хронической гипогликемии продолжительное воздействие глюкагона может привести к истощению запасов гликогена в печени, но глюконеогенез в ней, тем не менее, будет продолжаться, так как под действием глюкагона клетки печени более активно поглощают АМК из крови, а они в свою очередь используются для синтеза глюкозы. Секреция глюкагона подавляется высокой концентрацией глюкозы в крови и стимулируется ее падением. АМК оказывают противоположное действие.

Соматостатин — паракринным путем угнетает секрецию инсулина бета-клетками и глюкагона альфа-клетками. Угнетает также моторно-секреторную активность ЖКТ. Таким образом, основное действие направлено на подавление пищеварительной активности, и, следовательно, на предотвращение колебаний уровня сахара в крови. Секреция соматостатина стимулируется высоким уровнем глюкозы, АМК и ЖК, а также гормонами ЖКТ.

Надпочечники. Парная железа, в которой выделяют мозговой и корковый отдел. В мозговом слое надпочечников выделяют светлые и темные хромаффинные клетки, имеющие эмбриональное сродство к нервным клеткам. Первые секретируют адреналин, вторые — норадреналин. На долю адреналина приходится 90% всех секретируемых катехоламинов. Помимо катехоламинов, клетки мозгового слоя надпочечников вырабатывают пептиды, выполняющие регуляторную функцию в ЦНС и ЖКТ (вещество Р, интерстициальный вазоактивный полипептид, соматостатин, β-энкефалин и холецистокининподобные вещества). В коре надпочечников выделяют три зоны клеток: наружная — клубочковая (гломерулярная) секретирует минералкортикоиды, средняя — пучковая (фасцикулярная) секретирует глюкокортикоиды, внутренняя — сетчатая (ретикулярная) секретирует половые (андрогены и эстрогены) гормоны.

Кровоснабжение надпочечников осуществляется почечными артериями. Иннервация осуществляется за счет симпатических центров грудного отдела спинного мозга.

Норадреналин и адреналин — регуляция секреции норадреналина и адреналина осуществляется через симпатические преганглионарные волокна от задних ядер гипоталамуса через возбуждение симпатических центров грудного отдела.

Основным источником образования катехоламинов служит аминокислота тирозин (тирозин — ДОФА (диоксифенилаланин) — дофамин — норадреналин — адреналин). Метаболизм катехоламинов происходит с помощью фермента моноаминоксидазы (МАО), осуществляющей дезаминирование внеклеточно в плазме, и фермента катехол-О-метилтрансферазы (КОМТ). Выделяемые в кровь адреналин и норадреналин разрушаются очень быстро — время их полувыведения составляет 30 секунд.

Клетки-мишени — все клетки организма (жидкая симпатическая нервная система), через взаимодействие с α и β-рецепторами клеток. Основное действие — стимуляция всех видов деятельности. Несмотря на схожесть и синергизм оказываемого на клетки влияния норадреналина и адреналина, имеется в их действии и ряд существенных отличий. Норадреналин имеет большее сродство к α-адренорецепторам, через которые запускается фаза подготовки к усиленной деятельности клетки (фаза запуска). В эту фазу перехода от физиологического покоя к активной деятельности происходит глубокая перестройка всех ферментных систем клетки, например, повышается активность АТФ-азы, идет мобилизация пищевых и энергетических депо, усиливается распад (но не утилизация) АТФ и гликогена. Протекающие при этом реакции связаны с внутриклеточным поглощением энергии. Отсюда и наблюдаемые при изолированной стимуляции альфа-адренорецепторов эффекты — сужение сосудов, угнетение функциональной деятельности некоторых органов. Норадреналин является гормоном мобилизации.

Адреналин, принимая эстафету у норадреналина, через стимуляцию β-адренорецепторов, к которым он имеет большее сродство, интенсифицирует и регулирует собственно деятельность отмобилизованной норадреналином клетки. Этот процесс сопровождается активным экзотермическим использованием энергетических и пищевых субстратов внутри клетки. Поэтому наблюдаемые при стимуляции β-адренорецепторов феномены сопровождаются повышением уровня функционирования и интенсивности работы всех ферментных и эффекторных систем, например, усилением всех видов обмена, активной сосудистой дилатацией, увеличением силы сердечных сокращений, усилением моторики и секреции и т. д.

Следует сказать, что ввиду синергизма их действия на оба вида адренорецепторов, а также последовательной очередности включения, феномены воздействия норадреналина и адреналина и их изолированные эффекты разделять крайне затруднительно. Но нарушение последовательности их действия и взаимодействия, нарушение соотношения их силы воздействия приводят к серьезному нарушению жизнедеятельности клетки, ткани, органа, системы и всего организма в целом.

Альдостерон, основной представитель минералокортикоидов, секретируется в клубочковой зоне коры надпочечников. Он продуцируется под влиянием ангиотензина II, АКТГ и прямого воздействия концентрации ионов натрия и калия на секретирующие клетки из холестерола, проходя ряд последовательных стадий: холестерол — прогестерон — кортикостерон — альдостерон. Клетки-мишени — эпителий дистальных канальцев почек, в которых альдостерон активирует синтез белка-переносчика натрия. Основное действие — повышение в почечных канальцах реабсорбции натрия из первичной мочи и выведения калия. В процессе реабсорбции натрия пассивно возрастает и реабсорбция воды.

Кортизол — глюкокортикоид, продуцируемый пучковой зоной надпочечников, с наиболее сильным физиологическим эффектом. Клетки-мишени — все клетки организма. Основное действие — мобилизация энергетических ресурсов организма (стимуляция глюконеогенеза в печени, синтеза гликогена, гидролиза белков до АМК, липолиза, повышение глюкозы, лактата, перувата в крови, снижение поглощения и утилизации глюкозы периферическими тканями). Принимает участие в формировании стресса и повышении устойчивости организма (адаптогенный гормон), повышает возбудимость ЦНС, восприимчивость к раздражителям (вкусовым, звуковым, обонятельным…). Сенсибилизирует вазомоторную систему к норадреналину, способствует увеличению почечного кровотока и фильтрации, снижению реабсорбцию воды. В то же время является активным иммунодепрессантом (снижает продукцию лимфоцитов, антител), угнетает все компоненты воспалительной реакции (уменьшает проницаемость капилляров, тормозит экссудацию). Регуляция продукции глюкокортикоидов осуществляется за счет двух последовательно включающихся гормонов — кортиколиберина (гипоталамус) и АКТГ (аденогипофиз).

Эстрогены — женские половые гормоны, продуцируются в сетчатой зоне надпочечников и в яичниках. Метаболизм проходит в печени. Клетки-мишени — все клетки организма, но в большей степени клетки половых органов. Основное действие — стимулируют анаболическое развитие внутренних и наружных половых органов и признаков. Стимулируют процесс роста всех тканей организма, в частности, пролиферацию эндометрия. Повышает срастание эпифизов с метафизами (прекращение роста после начала менструаций), препятствуют развитию остеопороза. У мужчин угнетает сперматогенез и подавляет лактацию у женщин. Тормозит эритропоэз (у женщин эритроцитов меньше).

Гестагены. Прогестерон в фолликулярную фазу в основном синтезируется в коре надпочечников (немного), а в лютеиновую фазу — в высоких концентрациях в желтом теле из холестерина в процессе стероидогенеза (холестерин — прегненолон — прогестерон). Индуцирует секреторную фазу менструального цикла и тормозит сокращение гладкомышечных клеток (ГМК) матки, подготавливает эндометрий к имплантации оплодотворенного яйца (образование децидуальной оболочки), а также изменение эпителия и секрета влагалища (густой, вязкий, скудный). способствуют развитию ацинарной системы молочных желез. Прогестерон имеет выраженное антиальдостероновое действие (стимулирует натрийурез).

Андрогены — мужские половые гормоны, продуцируются сетчатой зоной коры надпочечников и в яичке (яичнике). Синтезируются при последовательном влиянии гонадолиберина (гипоталамус), ФСГ и ЛГ (гипофиз) из холестерина. Метаболизм происходит в печени. Клетки-мишени — все клетки организма, но в большей степени клетки половых органов. Основное действие — стимуляция анаболического развития внутренних и наружных половых органов и признаков. Стимулируют процесс роста всех тканей организма, в частности, скелета и скелетной мускулатуры. Особую роль играют в регуляции сперматогенеза.

Дополнительные эндокринные системы .

Эпифиз (пинеальное тело) — вырост крыши третьего желудочка мозга. Секретирует гормон мелатонин, участвующий вместе с меланоцитстимулирующим гормоном (МСГ) средней доли гипофиза в обмене меланина, повышая активность меланофоров. Под их влиянием из тирозина в присутствии тирозиназы образуется меланин, который под воздействием солнечного света меняет свое состояние, давая эффект загара. Иногда эпифиз называют биологическими часами. Секреция мелатонина подчинена четкому суточному ритму: ночью продуцируется 70% от всего суточного количества. За счет этого мелатонин обеспечивает регуляцию биоритмов эндокринной функции и метаболизма для приспособления их к разным условиям освещенности. Мелатонин тормозит секрецию гонадотропинов как на уровне гипоталамуса (торможение выделения гоналолиберинов), так и на уровне аденогипофиза. При этом снижается секреция и других гормонов аденогипофиза: кортикотропина, тиреотропина, соматотропина. При введении его в кровь вызывает сон (временная адаптация). Синтез и секреции зависят от освещенности: избыток света тормозит его образование. Рецепторами регуляторного пути являются рецепторы сетчатки глаза.

Липотропины (бета и гамма) — полипептиды, секретируемые гипофизом и тканью мозга, обладают эффектом МСГ, из них образуются эндогенные опиоиды (энкефалины и эндорфины).

Тимус расположен за грудиной, вырабатывает ряд пептидов, участвующих в механизмах иммунологической защиты.

Почки. В конце восходящего колена петли Генле, контактирующего с клубочком, группой высоких эпителиальных клеток (плотное пятно) секретируется фермент (пептидаза) ренин, который, расщепляя плазменный белок ангеотензиноген, превращает его последовательно в ангиотензин I и ангиотензин II. Последний является самым мощным сосудосуживающим веществом в организме.

III. НЕРВНАЯ СИСТЕМА УПРАВЛЕНИЯ

Традиционно по анатомо-морфологическому признаку нервную систему подразделяют на:

1.Центральную нервную систему (ЦНС), которая представлена головным и спинным мозгом:

А) головной мозг — регулирует взаимоотношения организма с окружающей средой, регулирует функции и управляет поведенческими реакциями;

Б) спинной мозг — реализует соматические и вегетативные рефлексы.

2.Периферическую (соматовегетативную) нервную систему — представлена нейроганглионарными образованиями, лежащими за пределами ЦНС.

По морфофункциональному принципу НС условно подразделяют на соматическую и вегетативную нервные системы:

1.Соматичекая нервная система — понятие, введенное для определения системы восприятия внешних раздражителей и организации двигательных реакций, осуществляемых скелетной мускулатурой. Нервные образования соматической нервной системы в виде чувствительных и эффекторных нейронов лежат в различных отделах ЦНС (головной и спинной мозг). Соматическая нервная система имеет ярко выраженное сегментарное строение (сегмент — участок тела в поперечном сечении, иннервируемый каждой парой спинномозговых корешков). Нейромедиатором (передатчиком нервного сигнала) в соматической системе служит ацетилхолин.

2.Вегетативная нервная система (ВНС) — иннервирует гладкую мускулатуру, соединительные ткани внутренних органов, кровеносных и лимфатических сосудов, кожу, и железы внутренней секреции. Регулирует вегетативные функции внутренних органов: кровоснабжение и трофику всех тканей организма.

1.Центральная нервная система (ЦНС) — это совокупность нервных образований спинного и головного мозга, обеспечивающих восприятие, обработку, передачу, хранение и воспроизведение информации с целью адекватного взаимодействия организма с изменяющейся окружающей средой, организации оптимального функционирования органов, систем и организма в целом. ЦНС человека представлена спинным, продолговатым мозгом, мостом, средним, промежуточным мозгом, мозжечком, базальными ганглиями и корой головного мозга. Каждая из этих структур имеет морфологическую и функциональную специфику. Но, наряду с этим, у всех структур нервной системы есть ряд общих свойств и функций.

Во-первых, нейронное строение, электрическая или химическая синаптическая связь между нейронами, образование локальных сетей из нейронов, реализующих специфическую функцию, множественность прямых и обратных связей между структурами.

Во-вторых, способность нейронов всех структур к восприятию, обработке, передаче, хранению информации; преобладание числа входов для ввода информации над числом выходов для вывода информации; способность к параллельной обработке разной информации.

В-третьих; способность к саморегуляции; функционирование на основе рефлекторного доминантного принципа.

Структурной и функциональной единицей нервной системы является нервная клетка — нейрон. Это специализированные клетки, способные принимать, обрабатывать, кодировать, передавать и хранить информацию, реагировать на раздражения, устанавливать контакты с другими нейронами, клетками органов. Уникальными особенностями нейрона являются способность генерировать электрические разряды и наличие специализированных окончаний — синапсов, служащих для передачи информации. Функционально нейроны делят на три типа: афферентные, промежуточные и эфферентные. Первые выполняют функции получения и передачи информации в вышележащие структуры ЦНС, вторые обеспечивают взаимодействие между нейронами одной структуры, третьи за счет длинного аксона передают информацию в нижележащие структуры ЦНС, в нервные узлы, лежащие за ее пределами и в органы организма.

Глия — структура ЦНС, образованная специализированными клетками различной формы, которые заполняют пространства между нейронами или капиллярами, составляя 90% объема мозга. С возрастом число нейронов в мозгу уменьшается, а число глиальных клеток увеличивается. Различают следующие виды глии: астроглия, олигодендроглия, микроглия. Астроглия служит опорой нейронов, обеспечивает репаративные процессы нервных стволов, изолирует нервное волокно, участвует в метаболизме нейронов. Олигодендроглия участвует в миелинизации аксонов, в метаболизме нейронов. Микроглиальные клетки способны к фагоцитозу. Одной из особенностей глиальных клеток является их способность к изменению своего размера. Средняя частота ритмических изменений варьирует от 2 до 20 в час. При этом отростки клетки набухают, но не укорачиваются. Физиологическая роль «пульсации» глиальных клеток состоит в проталкивании аксоплазмы нейрона и влиянии на ток жидкости в межклеточном пространстве.

Физиологические процессы в нервной системе во многом зависят от миелинизации волокон нервных клеток. В ЦНС миелинизация обеспечивается олигодендроглией, а в периферической — шванновскими клетками.

Спинной мозг. Характерной чертой его организации является периодичность его структуры в форме сегментов. Морфологических границ между сегментами спинного мозга не существует, поэтому деление на сегменты является функциональным и определяется зоной распределения в сегменте волокон заднего чувствительного (афферетного) корешка и зоной клеток, которые образуют выход передних двигательных (эфферетных) корешков. Каждый сегмент иннервирует через свои корешки 3 метамера тела. В итоге перекрытия нервных волокон каждый метамер тела иннервируется тремя сегментами.

Функционально нейроны спинного мозга делятся на мотонейроны, интернейроны, нейроны симпатической и парасимпатической системы. Аксоны мотонейрона иннервируют до сотен мышечных волокон, образуя моторную единицу. Чем более дифференцированные, точные движения выполняет мышца, тем меньше волокон иннервирует один нерв, т. е. количественно меньше мотонейронная единица.

Функция интернейронов состоит в организации связей между структурами спинного мозга, в обеспечении влияния восходящих и нисходящих путей на клетки отдельных сегментов спинного мозга. Функцией интернейронов является и торможение активности нейронов с сохранением направленности пути возбуждения. Возбуждение интернейронов моторных клеток оказывает тормозящее влияние на мышцы антагонисты.

Нейроны симпатической системы расположены в боковых рогах грудного отдела спинного мозга. Нейроны парасимпатической системы локализуются в сакральном отделе спинного мозга.

Функциональное разнообразие нейронов спинного мозга, наличие в нем афферентных нейронов, интернейронов, моторных и нейронов вегетативной системы, а также многочисленных прямых и обратных, сегментарных и межсегментарных связей со структурами головного мозга, создает условия для рефлекторной деятельности спинного мозга и позволяет реализовывать все двигательные, вегетативные (органные), терморегуляторные, сосудистые, метаболические и другие рефлексы.

Рефлекторные реакции спинного мозга зависят от силы раздражения, площади раздражаемой рефлексогенной зоны, скорости проведения по афферентным и эфферентным волокнам и, наконец, от влияния со стороны головного мозга.

Собственная рефлекторная деятельность спинного мозга осуществляется сегментарными рефлекторными дугами. Из рецептивного поля рефлекса информация о раздражителе по чувствительному волокну нейрона достигает спинального ганглия. Затем по центральному волокну этого же нейрона через задний корешок идет прямо к мотонейрону переднего рога, аксон которого подходит к мышце. Это самый простой пример моносинаптической рефлекторной дуги, которая имеет один синапс между афферентным нейроном спинального ганглия и мотонейроном переднего рога. Моносинаптические рефлексы возникают только при раздражении рецепторов окончаний мышечных веретен. Другие спинальные рефлексы реализуются с участием интернейронов заднего рога и других вышележащих отделов ЦНС. В итоге возникают сложные полисинаптические рефлекторные дуги.

Продолговатый мозг. Отдел ствола головного мозга расположенный между варолиевым мостом и спинным мозгом. В продолговатом мозге находятся ядра (скопление нейронов) черепно-мозговых нервов вкусовых и слуховых рецепторов, органов равновесия и внутренних органов. Здесь расположены эфферентные ядра внутренних органов, сосудов, мышц языка и гортани. Некоторые ядра ретикулярной формации продолговатого мозга участвуют в механизмах дыхания и кровообращения.

Средний мозг. Часть головного мозга между варолиевым мостом и промежуточным мозгом. Состоит из четверохолмия и ножек мозга. Здесь расположены эфферентные пути от больших полушарий, а также глазодвигательные центры, ядра тонуса скелетной мускулатуры.

Промежуточный мозг. Часть ствола мозга, включающая в себя зрительные бугры (таламус), забугорную область (метаталамус), подбугорную область (гипоталамус), надбугорную (эпиталамус). В промежуточном мозге находятся центры вегетативной нервной системы.

Мозжечок. Часть ствола головного мозга (заднего мозга), состоящего из червя и полушарий. Играет ведущую роль в поддержании равновесия тела и координации движений.

Базальные ганглии — это структуры переднего мозга, хвостатое ядро, скорлупа чечевицеобразного тела или просто скорлупа, бледный шар, субталамическое ядро, функционально к ним относят также черную субстанцию среднего мозга. Считается, что базальные ганглии служат в качестве системы, уточняющей программу выполнения сложных движений.

Кора головного мозга является высшим отделом ЦНС, обеспечивающим на основе врожденных и приобретенных в онтогенезе функций наиболее совершенную организацию поведения организма.

Кора головного мозга имеет ряд морфофункциональных особенностей:

а) многослойность расположения нейронов и модульный принцип организации;

б) соматотопическая локализация рецепторных систем и экранность (распределение внешней рецепции на плоскости нейронального поля коркового конца анализатора);

в) зависимость уровня активности от влияния подкорковых структур и ретикулярной формации и наличие представительства всех функций нижележащих структур ЦНС;

г) цитоархитектоническое распределение на поля и наличие в специфических проекционных сенсорных и моторных системах коры вторичных и третичных полей с превалированием ассоциативных областей коры (наличие специализированных ассоциативных областей коры);

д) динамическая локализация функций, выражающаяся в возможности компенсаций функций утраченных структур коры (перекрытие в коре зон соседних периферических рецептивных полей, способность к иррадиации);

е) возможность длительного сохранения следов раздражения и реципрокная функциональная взаимосвязь возбудимых и тормозных состояний коры (наличие специфической электрической активности).

Значительное место в клеточном составе коры занимают пирамидные нейроны. Пирамидные нейроны имеют разную величину, их дендриты несут большое количество шипиков; аксон, как правило, идет через белое вещество в другие зоны коры или в другие структуры ЦНС. Звездчатые клетки имеют короткие дендриты и короткий аксон, обеспечивающий связи нейронов самой коры. Веретенообразные нейроны обеспечивают вертикальные или горизонтальные взаимосвязи нейронов.

Особенностью коры головного мозга является ее способность длительно сохранять следы возбуждения. В спинном мозге после раздражения следовые процессы сохраняются секунды; в подкорково-стволовых отделах — в форме сложных двигательно-координаторных актов, доминантных установок, эмоциональных состояний эти процессы длятся часами; в коре мозга следовые процессы могут сохраняться в течение всей жизни. Это свойство придает коре исключительное значение в механизмах переработки и хранения информации, накопления базы знаний.

Основные процессы, происходящие в ЦНС, а следовательно и в коре, реализуются двумя состояниями: возбуждения и торможения. Эти состояния всегда реципрокны. Они возникают, например, в пределах двигательного анализатора, что наблюдается всегда при движениях, они могут возникать и между разными анализаторами. Тормозное влияние одного анализатора на другие обеспечивает сужение, сосредоточенность внимания на одном процессе. Реципрокные отношения активности часто наблюдаются в соседних нейронах. Отношение между возбуждением и торможением в коре проявляется в форме так называемого латерального торможения. При латеральном торможении вокруг зоны возбуждения формируется зона заторможенных нейронов, и она, как правило, по протяженности в два раза больше зоны возбуждения. Латеральное торможение обеспечивает контрастность восприятия, что, в свою очередь, позволяет идентифицировать воспринимаемый объект. Помимо латерального пространственного торможения, в коре после возбуждения всегда возникает торможение активности, и наоборот, после торможения — возбуждение (последовательная индукция). В тех случаях, когда торможение не в состоянии сдерживать возбудительный процесс в определенной зоне, возникает иррадиация возбуждения в коре. Иррадиация возбуждения в коре обеспечивает взаимоотношение состояний областей коры при организации условнорефлекторного и других форм поведения. Наряду с иррадиацией возбуждения, которое происходит за счет импульсной передачи активности, существует иррадиация торможения по коре. Механизм иррадиации торможения заключается в переводе нейронов в тормозное состояние, за счет торможения приходящих к ним аксонов, их синапсов.

Каждый нейрон имеет заряд мембраны, при активации нейрона этот заряд генерируется в форме импульсных разрядов, при торможении заряд мембраны чаще увеличивается, и возникает ее гиперполяризация. Глия мозга также имеет заряд мембран. Заряд мембраны нейронов и глии, его динамика, процессы, происходящие в синапсах, дендритах, аксонном холмике, в аксоне — все это постоянно изменяющиеся, разнообразные и разнонаправленные по знаку, по интенсивности, по скорости процессы. Их интегральные характеристики зависят от функционального состояния нервной структуры и определяют суммарно ее электрические показатели.

Кровоснабжение мозга осуществляется из двух сосудистых бассейнов: системы внутренней сонной артерии (правой и левой) и вертебробазилярной системы. Внутренняя сонная артерия (ВСА) образуется в результате деления общей сонной артерии на внутренюю и наружную артерии. ВСА входит в полость черепа через foramen caroticum, направляясь в кавернозный синус, выйдя из которого она отдает глазничную артерию. Далее ВСА делится на переднюю и среднюю мозговые артерии, которые кровоснабжают лобные, височные и теменные доли головного мозга. Позвоночная артерия берет начало от подключичной артерии и проходит через отверстия в поперечных отростках шейных позвонков, затем она входит в полость черепа через большое затылочное отверстие, после чего проходит под продолговатым мозгом и соединяется с одноименной артерией противоположной стороны, образуя основную артерию. Обе позвоночные и основная артерия образуют вертебробазилярную систему. От нее отходят следующие ветви: артерии мозжечка (верхние, передние, задние нижние), артерии ствола и задние мозговые артерии. Вертебробазилярная система кровоснабжает затылочные доли, височно-базальные отделы полушарий, ствол мозга, куда входит и мозжечок.

Отдельные артериальные бассейны связаны между собой развитой коллатеральной сетью, которая представлена: а) виллизиевым кругом на основании мозга, благодаря чему кровоток может перераспределяться между двумя большими полушариями в боковых и переднезадних направлениях. Задние и передние соединительные артерии соединяют системы внутренних сонных артерий и позвоночных артерий, б) коллатералями между глазничной артерией и поверхностной височной артерией (бассейн наружной сонной артерии). Глубокие ветви мозговых артерий коллатералей практически не имеют.

Регуляция мозгового кровообращения. На пути тока крови, направляющегося в мозг, имеется специальный аппарат — каротидный синус. Заложенные в его стенках баро- и хеморецепторы направляют свои дендриты к эндотелию в области бифуркации общей сонной артерии. Аксоны этих клеток в основном в составе IХ пары черепно-мозговых нервов достигают бульбарных сосудодвигательного, сердечного и дыхательного центров, от которых начинается эфферентная часть рефлекторной дуги. Эти импульсы через блуждающие нервы поступают к сердцу и легким, а через симпатические нервы — к периферическим сосудам. Повышение АД в общей сонной артерии вызывает указанным путем расширение периферических сосудов и понижение общего АД, однако, сосуды мозга при этом, наоборот, сужаются. Понижение АД в общей сонной артерии вызывает обратную реакцию. Известное значение в осуществлении подобных сосудистых рефлексов имеют рецепторы дуги аорты, а также виллизиева круга и мозговых артерий. Несомненную роль в регуляции мозгового кровообращения играет способность мозговых сосудов изменять свой тонус в ответ на изменение химизма крови, в частности на ее газовый состав. Влияние кислорода и углекислого газа на мозговой кровоток диаметрально противоположно. При низком содержании кислорода в артериальной крови наблюдается расширение мозговых сосудов. В ответ же на гипероксигенацию сосуды мозга суживаются. Уменьшение содержания углекислого газа в артериальной крови вызывает сужение сосудов и снижение мозгового кровотока. Гиперкапния является одним из самых важных сосудорасширяющих факторов.

2.Вегетативная нервная система (ВНС), как упоминалось выше, иннервирует гладкую мускулатуру, соединительные ткани внутренних органов, кровеносных и лимфатических сосудов, кожу, и железы внутренней секреции. Регулирует вегетативные функции внутренних органов: кровоснабжение и трофику всех тканей организма. ВНС регулирует процессы адаптации и функциональных переходов (работа-покой) тканей организма. Вегетативная нервная система иногда определяется как автономная нервная система, так как ее деятельность в слабой степени поддается произвольному контролю.

ВНС имеет двухнейронный принцип строения. По сравнению с соматической нервной системой ВНС имеет меньшую возбудимость, скорость проведения возбуждения, более длительный потенциал действия и временную и пространственную суммацию возбуждения. Выделение ВНС условно, так как в системных реакциях организма вегетативные функции тесно переплетены с соматическими. ВНС имеет менее выраженное сегментарное строение. ВНС состоит из центральных и периферических частей. Нейроны ВНС образуют вегетативные центры, располагающиеся в ЦНС на спинальном, бульбарном и мезэнцефалическом уровне, в гипоталамусе, мозжечке, ретикулярной формации и коре больших полушарий. Центры ВНС находятся в постоянном тоническом напряжении за счет афферентных влияний со стороны соматической и периферических отделов самой ВНС.

На протяжении многих лет ВНС является предметом постоянного научного интереса. По поводу функциональной роли ВНС и функциональной разнородности ее отделов имеется множество экспериментально полученных фактов. Хотя общие принципы организации и деятельности ВНС довольно подробно описаны, но остается ряд вопросов о функциональном делении ВНС и функциональной сопряженности различных ее отделов. Так, до сих пор нет единого мнения о роли и месте различных отделов ВНС в общих регуляторных контурах организма. Например, в руководствах по физиологии встречается утверждение, разделяемое далеко не всеми учеными, о функциональном антагонизме симпатического и парасимпатического отдела ВНС. Не до конца выяснены механизмы реализации адаптационно-трофической функции симпатической системы на уровне ткани. Нет и полного понимания общей схемы функционального сопряженности двух ее составляющих в реализации регуляторного процесса.

В вегетативной нервной системе различают три отдела: метасимпатический, симпатический и парасимпатический отдел. Рассмотрение регуляторной роли различных отделов ВНС и их функциональной сопряженности следует начать с внутриорганного (метасимпатического) отдела ВНС. Эволюционное развитие живой материи, движение по пути совершенствования организационной структуры неизбежно должно было привести к выделению на уровне ткани регуляторных структур, имеющих в своей основе нервную организацию.

Метасимпатический отдел (МНС) — комплекс микроганглиев, расположенных в тканях стенках органов (интрамурально). Морфологически описаны нейронные структуры почти во всех органах (выделено более 7 типов нейронов). Нейроны могут образовывать цепи и сети (внутриорганные нервные сплетения). Типичным в этом отношении органом является кишечник, в котором имеется два нервных сплетения. Аналогичные нервные образования были обнаружены и в других органах ЖКТ, в сердце и бронхах. По своей структурной организации биохимии и функциональным свойствам они подобны ядерным образованиям в ЦНС. Метасимпатический отдел взаимосвязан с другими отделами ВНС, а также с ЦНС. В то же время, ее центры в большей степени, чем другие отделы ВНС, обладают автономией и полноценными независимыми рефлекторными контурами, регулирующими эффекторные системы органа. Метасимпатическим микроганглионарным образованиям присуще определенное свойство «автоматии» — способность ритмически генерировать регуляторные импульсы с определенной частой и амплитудой без инициации извне. Метасимпатический отдел содержит, кроме холинэргических и адренергических нервных элементов, серотонин-, пурин- и пептидергические. Нейромедиатором в метасимпатическом отделе является ацетилхолин, норадреналин, АТФ, АДФ, аднозин, ВИП.

А. Д. Ноздрачевым было введено понятие «метасимпатическая система» как определение относительно самостоятельной регуляторной системы. Функциональная самостоятельность внутриорганной (метасимпатической) нервной системы, способной независимо от других нервных структур регулировать работу внутреннего органа, до сих пор обсуждается, хотя она имеет все признаки самостоятельной регуляторной нервной структуры. Местные рефлекторные дуги, у которых имеется афферентная сенсорная часть с РЦ, а также и — эфферентная часть, расположены непосредственно в стенках органов. Так, были описаны располагающиеся на поверхности и в толще внутренних органов афферентные нейроны, дендриты которых обладают рецепторными свойствами, вставочные (возбуждающие и тормозные) и эфферентные (двигательные и секреторные) нейроны, точкой приложения регуляторного усилия которых являются гладкомышечные клетки и секреторные клетки.

Часть внутриорганных нейронов обладает автоматизмом и может инициировать нервные сигналы. Количество нейронов в метасимпатическом аппарате должно наводить на мысль об их исключительной функциональной важности для жизнедеятельности внутренних органов. Так, в состав так энтеральной нервной системы входит около 10⁸ нейронов, примерно столько же их содержится в спинном мозге. Количественно это также значительно больше числа преганглионарных парасимпатических волокон, иннервирующих кишечник. Последнее обстоятельство наводит на мысль, что для реализации парасимпатических влияний на орган могут быть задействованы именно внутриорганные ганглии метасимпатической системы: эффекторным нейроном парасимпатической рефлекторной дуги вполне может быть нейрон метасимпатической системы.

Анализируя многочисленные экспериментальные данные о функциональных реакциях метасимпатической системы, следует согласиться с мнением тех исследователей, которые отводят метасимпатической системе существенную роль в нейрогуморальной регуляции жизнедеятельности внутреннего органа, прежде всего как организатора и регулятора органных функций: двигательной и секреторной. Регулирование, координация и интегрирование разных по механизму, форме и времени реализации функций внутреннего органа и есть, несомненно, основное предназначение внутриорганной метасимпатической системы. Кроме того, срочная локальная адаптация функциональной активности к изменяющимся непосредственно в самом органе условиям (местные рефлекторные дуги), вероятно, также является прерогативой метасимпатической системы. Таким оразом, метасимпатическая система способна автономно регулировать функциональную деятельность внутреннего органа.

Но организация адекватного обеспечения жизнедеятельности ткани (кислород, питательные вещества и т. д.) и адаптационного перехода клетки, ткани и органа на другой уровень функциональной активности (покой-работа), вряд ли возможно только посредством метасимпатического отдела ВНС. Метасимпатический отдел ВНС в силу своей структурно-морфологической организации с четкими пространственными границами, очевидно, не способен решать главную задачу регуляции — интегрирование органа в ту или иную функциональную систему организма с регулированием ее активности по системно-организменному приоритету. Без взаимодействия с центральным регуляторным аппаратом невозможна быстрая адаптивная функциональная подстройка к задачам системно-организменного уровня. Именно эту задачу и решает симпатический отдел ВНС.

Симпатический отдел (СНС) — комплекс нейронов, объединенных рефлекторной дугой, первый нейрон которой расположен преимущественно в заднем гипоталамусе, в среднем и продолговатом мозге, а также в передних рогах грудных и поясничных сегментов спинного мозга. Аксоны нейронов покрыты миелиновой оболочкой и проводят медленные возбуждения. Они контактируют с нейронами второго порядка, расположенными в ганглиях, которые в виде двух цепочек («паравертебрально») идут вдоль позвоночника (симпатический ствол). Часть нервных волокон идет через эти ганглии не прерываясь, и заканчиваются в ганглиях, лежащих дальше от позвоночного столба («превертебрально»), но достаточно удаленно от иннервируемых тканей. Ганглии за счет нервных соединений широко между собой анастомозируют. Длинные аксоны ганглионарных нейронов не имеют миелиновой оболочки и представлены быстропроводящими волокнами. Они иннервируют диффузно все внутренние органы и ткани организма. Нейромедиатором в симпатической системе служат ацетилхолин и норадреналин. Основные симпатические эффекты связаны преимущественно с усилением катаболических реакций организма и активацией ФС (увеличение частоты и силы сердечных сокращений, повышение артериального давления, расширение бронхов, зрачков, но при этом с торможением моторики ЖКТ, усилением метаболизма, повышением температуры тела).

Несмотря на значительные успехи в изучении механизмов влияния СНС на жизнедеятельность организма, сказать, что все они на сегодняшний день полностью раскрыты и исследованы, вряд ли правомочно. Исследования роли симпатической нервной системы (СНС), начиная с учения Дж. Ленгли об автономной нервной системе и экспериментов студента А. Г. Гинецинского под руководством Л. А. Орбели в 1922—1923 гг., вошедших в мировую физиологию как «феномен Орбели-Гинецинского», постоянно привлекал внимание учёных. В 1948 г. академик Л. А. Орбели выдвинул теорию об адаптационно-трофической функции СНС в организме. Им было высказано предположение, что влияние симпатического нерва на иннервируемую ткань имеет две взаимосвязанные стороны: «первую — адаптационную (или пусковую), определяющую функциональные параметры рабочего органа, и вторую — трофическую, обеспечивающую поддержание этих параметров на должном уровне посредством физико-химических изменений интенсивности метаболизма тканей». Механизмы реализации адаптационно-трофической функции СНС всесторонне исследовались и оставались предметом постоянных дискуссий на протяжении многих лет. Так В. А. Говыриным (ученик Л. А. Орбели) была предложена концепция об участии сосудистых нервов в передаче симпатических влияний на ткани гуморальным путём. Было доказано, что все ткани и органы, в том числе и поперечно-полосатая мускулатура, имеют симпатическую иннервацию. Передача симпатических влияний осуществляется не прямо, а посредством медиатора норадреналина, выделяемого окончаниями симпатических нервов, который достигает клеток путём диффузии.

Несмотря на все исследования, механизмы адаптационно-трофического влияния СНС на ткани в руководствах и учебниках по физиологии лишь упоминаются, без какой-либо детализации. Складывается впечатление, что механизмы адаптационно-трофического влияния СНС до сих пор до конца не раскрыты. Сегодня общепринято мнение, что эффекты симпатических стимулов: констрикция и дилатация сосудов, увеличение силы и частоты сердечных сокращений, угнетение моторики кишечника и сокращение сфинктеров, расслабление бронхов и т. д. (L.S.Goodman, A. Oilman,1980) — есть функциональная реализация СНС, но это совсем не вписывается в теорию Л. А. Орбели об ее адаптационно-трофической функции.

Кроме того, до сих пор нет полной ясности с точкой приложения регуляторного усилия СНС в ткани — клеточной адренорецепцией. Несмотря на то, что этой проблеме посвящено колоссальное количество работ, многие ее аспекты продолжают оставаться достаточно туманными. По господствующему сегодня убеждению, «эффекты активации альфа- и бета-адренорецепторов зависят от различной чувствительности альфа- и бета-адренорецепторов к медиатору». Так, ряд исследователей полагает, что плотность альфа- и бета-адренорецепторов в разных тканях различна, вплоть до полного отсутствия того или иного вида в тех или иных тканях. Это утверждение иллюстрируется разнонаправленностью физиологических реакций при симпатической стимуляции, наблюдаемых в разных органах и тканях с преобладанием в них одного из типов клеточных адренорецепторов. Другие авторы утверждают, что функциональные эффекты стимуляции альфа- и бета-адренорецепторов вообще противоположны (расширение или сужение сосудов). Но при этом на сегодняшний день довольно подробно и хорошо известно, что через альфа-адренорецепторы и бета-адренорецепторы в клетках инициируются совершенно разные процессы.

Внутриклеточные эффекты стимуляции альфа-адренорецепторов:

1.Ативация через альфа-1-адренорецепторы структурной перестройки клеточных анаболических ферментативных систем (активация ферментных систем). Через стимуляцию клеточных α1- адренорецепторов активируется фосфолипаза С, которая индуцирует образование вторичных посредников инозитолтрифофосфата (ИФ3) и диацилглицерола (ДАГ). Первый, взаимодействуя с рецепторами саркоплазматического ретикулума клетки, инициирует высвобождение из него ионов Са²+. Второй через активацию протеинкиназы С обуславливает открытие кальциевых каналов (L-типа) плазматической мембраны клетки и вход в нее ионов Са+². Появление в большом количестве в цитоплазме главного вторичного внутриклеточного посредника активирует запуск анаэробного гликолиза, синтез НАД и НАДФ, АТФ из АДФ. Ионы Са+² активируют протеникиназу А, что в свою очередь, обуславливает фосфорилирование множества внутриклеточных ферментных эффекторных систем: активацию синтеза белков (насосов и каналов) клеточной мембраны, открытие кальцийзависимых К-каналов плазматической мембраны и т. д.

2.Угнетение через альфа-2-адренорецепторы катаболических ферментов: аденилатциклазы и гуанилатциклазы (угнетение конкурентных энергоемких ферментных каскадов). Посредством активации α2-адренорецепторов блокируются ферменты аденилатциклаза (АЦ) и гуанилатциклаза (ГЦ), которые отвечают за синтез таких вторичных посредников, как цАМФ и цГМФ из АТФ и ГТФ. Блокада этого процесса на этом этапе клеточной активации целесообразна, так как АТФ на первом этапе функциональной перестройки нужна, в первую очередь, для обеспечения мобилизации такого более значимого вторичного посредника, как ионы Са, а также обеспечения конформационной перестройки множества ферментных систем клетки. Так, синтез вторичных посредников ИФ3 и ДАГ требует затраты 2 молекул АТФ, а «запуск» анаэробного гликолиза (на первом этапе) осуществляется за счет использования 2 молекул АТФ. Кроме того, АТФ нужна для ее же синтеза в митохондриях, так же, как и для активации синтеза НАД и ФАД. Поэтому процессы, инициированные стимуляцией α—адренорецепторов, идут с поглощением энергии

Хотя структурно функциональные группы связывающих центров альфа-1- и альфа-2-адренорецепоров имеют отличное друг от друга расположение, активизируются они одним нейромедиатором, секретируемым симпатическим нервными окончаниями — норадреналином. Он имеет повышенное сродство именно к этому альфа-классу клеточных адренорецепторов.

Таким образом, через активацию (конфармационная структурная перестройка) клеточных эффекторных ферментных систем для работы на новом уровне функциональной активности (покой-работа) реализуется адаптационная роль симпатической системы.

Внутриклеточные эффекты стимуляции бета-адренорецепторов:

1. Активация катаболической ферментативной системы аденилатциклазы (АЦ) с образованием вторичного посредника цАМФ, с последующей активацией им цАМФ-зависимой протеинкиназы А (ПК-А). Стимуляция клеточных β—адренорецепторов обуславливает активацию аденилатциклазы (АЦ) и образование вторичного посредника цАМФ, с последующей активацией им цАМФ-зависимой протеинкиназы А (ПК-А). Именно она переводит множество белков в активную форму с большим коэффициентом усиления. Так ПК-А изменяет сократительную способность миофибрилл, активирует гликогенолиз (блокада гликогенсинтазы и активация гликогенфосфорилазы) и липолиз. Через активацию окислительных ферментов митохондрий увеличивает скорость аэробного гликолиза, что ведет к восполнению запасов АТФ (β2- адреностимуляция). Кроме того, ПК-А активирует резервные ионные каналы мембраны клетки: калиевые и кальциевые каналы (L-типа). Последнее обстоятельство увеличивает приток ионов Са в клетку, что, в свою очередь, опосредует увеличение силы сокращения кардиомиоцитов (КМЦ) и гладкомышечных клеток тканей (ГМК). Увеличивается скорость работы ферментов дыхательной цепи — цитохромов.

2. Активация гуанилатциклазы (ГЦ) с образованием вторичного посредника цГМФ, с последующей активацией им протеинкиназы G (ПК-G). Стимуляция клеточных β—адренорецепторов обуславливает также активацию фермента гуанилатциклазы (ГЦ). Ее активация приводит к образованию вторичного посредника цГМФ с последующей активацией им протеинкиназы G (ПК-G). Хотя протеинкиназы А и G регулируют фосфорилирование ОН-групп серина и треонина, взаимодействуют они с разными клеточными белками, индуцируя тем самым разные физиологические эффекты. ПК-G активизирует гликогенолиз (гликоген-6-фосфат) и липолиз триглицеридов в жировой ткани (β3-адреностимуляция). ПК-G активирует ионные насосы и медленные каналы в клетках печени, ГМК сосудов, бронхов, стенок ЖКТ, в КМЦ (β2-адреностимуляция). В частности, активация Са-АТФазы, функционирующей при низких концентрациях ионов Са, увеличивает их активный транспорт из цитоплазмы клетки наружу или в саркоплазматический ретикулум клетки. Снижение количества ионов Са в цитоплазме приводит к расслаблению ГМК и КМЦ.

Уровень вторичных посредников цАМФ и цГМФ в клетке контролируется соответствующими фосфодиэстеразами; активность некоторых из них регулируется ионами Са (кальмодулинзависимая) и мембраносвязанная (Са- независимая). Кроме того, цГМФ блокирует цАМФ-диэстеразу, преобразующую цАМФ в АМФ, чем повышает содержание цАМФ, продлевая этим ее эффекты.

Таким образом, трофическая функция симпатической системы заключается в активации ферментных систем клетки, которые обеспечивают выработку энергии для обеспечения длительной работы клетки на более высоком уровне функциональной активности. Это процесс реализуется посредством активации клеточных бета-адренорецепторов.

Если суммировать все вышесказанное, то общая схема реализации влияния симпатической системы на клетку в рамках адаптационно-трофической теории представляется следующей:

1.Первично (адаптационная фаза) — через стимуляцию альфа-адренорецепторов запускается процесс перехода клетки от покоя к деятельности — подготовка систем жизнеобеспечения к новому уровню функционирования (структурная конформация ферментных систем)..

2.Последующая (трофическая фаза) стимуляция бета-адренорецепторов обеспечивается повышенный уровень функциональной активности клетки (активация ферментных энергосистем).

С α-адренорецепторов «запускается» процесс перехода клетки от состояния относительного функционального покоя на качественно новый уровень функционирования, а с β-адренорецепторов, подхватывая инициативу, обеспечивается работа клетки на новом уровне ее функциональной активности. Как упоминалось выше, сегодня в физиологических руководствах превалирует мнение об относительной антагонистичности и противоположности эффектов при стимуляции альфа- и бета-адренорецепторов. Но исходя из этого единства, вряд ли можно согласиться с мнением о селективном расположении α- и β—адренорецепторов на клетках различных тканей.

Из приведенной выше схемы реализации симпатического влияния на клетку следует говорить о тесном сопряжении процессов альфа- и бета-адренорецепции. Не антагонизм, а последовательный синергизм альфа- и бета-адренорецепции обеспечивает функциональный адаптационно-трофический континуум при реализации регуляторного влияния симпатической системы на клетку. Последовательный синергизм абсолютно доказывается следующим фактом: первая фаза (адаптационная) включает в себя блокаду через стимуляцию альфа-2-адренорецепторов катаболических ферментов: аденилатциклазы и гуанилатциклазы (угнетение конкурентных энергоемких ферментных каскадов), а вторая фаза (трофическая) — наоборот, включает активацию катаболической ферментативной системы аденилатциклазы (АЦ) и гуанилатциклазы (ГЦ) (см. выше схему). Соответственно эти два процесса не могут проходить одновременно в клетке вследствие их полной противоположности.

Общепринято, что влияние симпатической системы на иннервируемую клетку организовано путем взаимодействия нейромедиатора НА с двумя классами мембранных клеточных адренорецепторов: альфа- и бета-. Но каким образом может обеспечиваться последовательный функциональный синергизм α- и β—адреноактивации одним лигандом — норадреналином, да еще и одновременно на все адренорецепторы клетки, до сих пор неясно. Известно, что норадреналин имеет разное сродство к α- и β- адренорецепторам. В научной литературе этому факту дается следующее объяснение. Ответная реакция вначале формируется за счет опережающей активации норадреналином α1- и α2-адренорецепторов. Активированные α2-адренорецептором G-белки одновременно связываются и с аденилатциклазой — основной эффекторной ферментативной системой бета-адренорецептора, вследствие чего она блокируется. После распада комплекса G-белок-АЦ и освобождения фермента АЦ прореагирует с G-белками от β-адренорецепторов, в результате реализуется эффект бета-адренорецепторов.

Описанный механизм позволяет как-то объяснить последовательную инициацию альфа- и бета-адренорецепторов одним симпатическим нейромедиатором — норадреналином. Но каким образом два совершенно разных по своей сути клеточных процесса: адаптация и трофическое обеспечение (см. схему выше) опосредуются одним и тем же лигандом нейромедиатором симпатических окончаний — норадреналином? При этом часть клеточных рецепторов вообще активируется «гормонально» (адреналин надпочечников), а значит не избирательно. Все вышеприведенные воззрения мало вписывается в адаптационно-трофическую теорию.

Кроме того, остается вопрос: как одна и та же молекула лиганда (НА) взаимодействует с разными по пространственной структуре клеточными альфа- и бета-адренорецепторами? Ведь это нарушает главный постулат рецепторной теории — принцип комплементарности, согласно которой взаимодействие рецептора и лиганда происходит по известной модели Фишера — ключ-замок (принцип комплементарности — взаимодействие биомолекул по принципу слепка или «замок-ключ»).

В подтверждение этого Nickerson еще в 1965 году показал, что замещение в молекуле норадреналина на азоте атома водорода метильной группой (механизм образование адреналина) создает стерическое препятствие для молекулы НА при взаимодействии с альфа-адренорецептором. В. А. Говырин и Б. С. Жорова доказали, что топографически альфа- и бета-адренорецепторы различны. Несмотря на одинаковый набор функциональных групп в рецепторе их взаимное расположение как по отношению друг к другу, так и по отношению ко всей макромолекуле у альфа- и бета-адренорецептора существенно различается. Вход в активный центр альфа- и бета-адренорецептора находится в разных направлениях, а нуклеофильные и гидрофобные области активного центра расположены различно. Отмеченные различия в топографии активных центров позволяют объяснить тот факт, что НА является хорошим альфа- и плохим бета-адреномиметиком, и наоборот — адреналин имеет повышенное сродство к бета- и пониженное к альфа-адренорецептору.

В то же время согласно многочисленным обобщенным данным J. C.Venter и G. M.Fraser (1983), лиганд-связывающие фрагменты бета-1- и бета-2-адренорецепторов иммунологически идентичны, значит, с бета-адренорецепторами взаимодействует один и тот же лиганд.

Если принять точку зрения о поликомплементарности молекулы НА к альфа- и бета-адренорецепторам, то тогда непонятна ситуация с пресинаптическими альфа- и бета-адренорецепторами. Многочисленными исследованиями доказано, что пресинаптические альфа- и бета-адренорецепторы действуют изолированно и реализуют антагонистические, противоположные эффекты (механизм отрицательной обратной связи). Основные положения доказательства наличия механизма отрицательной обратной связи суммированы Ленджером. Но на главный вопрос: почему один тот же лиганд последовательно инициирует качественно разные внутриклеточные процессы, убедительного ответа, по нашему мнению, до настоящего времени не предложено.

Наличие целого ряда подобных противоречий, не укладывавшихся в теорию Л. А. Орбели, подтолкнуло отечественную и зарубежную физиологию сосредоточится на исследовании трофической роли СНС, тем более что ее трофическая функция изучалась клиницистами довольно подробно, и со времени появления теории Л. А. Орбели наука накопила достаточно много экспериментальных данных, позволяющих ее убедительно доказать. Именно исследованиями другого ученика И. П. Павлова А. Д. Сперанского и его многочисленных учеников на огромном экспериментальном и клиническом материале было блестяще продемонстрировано трофическое влияние симпатической нервной системы на ткани. «Симпатические нервы оказывают на клетки трофическое действие, которое приводит к изменению скорости и характера протекания химических реакций метаболических процессов». Этим тезисом был отредактирован главный постулат теории Л. А. Орбели, который гласит, что СНС выполняет как трофическую, так и адаптационную функцию, которые неразрывно связаны друг с другом, но при этом самостоятельны.

Таким образом, все вышесказанное позволяет сделать вывод: до настоящего времени теория Л. А. Орбели об адаптационно-трофической функции СНС в организме до конца не обоснована, и до сих пор не совсем ясны механизмы адаптационно-трофического влияния СНС на ткани организма.

Исходя из всего вышесказанного после многолетних исследований А. С. Медведевым (2008) было показано, что:

1. Адаптационная функция симпатической системы, заключающаяся в инициации

перестройки всех клеточных ферментативных структур для нового уровня

функционирования (покой-работа), реализуется через систему клеточных альфа-адренорецепторов. Гуморальным медиатором этого процесса является норадреналин, имеющий большее сродство к альфа-адренорецепторам и выделяемый как симпатическими нервными окончаниями, так и синтезируемый в надпочечниках.

2. Трофическая функция симпатической системы, заключающаяся в активации

энергетического обеспечения повышенной функциональной активности клетки,

реализуется через систему клеточных бета-адренорецепторов. Гуморальным медиатором этого процесса является адреналин, имеющий большее сродство к бета-адренорецепторам.

3. Одним из возможных источников появления адреналина в ткани может быть секретируемый симпатическим окончанием при реализации нервного стимула норадреналин, преобразованный с помощью тканевого фермента ФНМТ в адреналин.

4.Одним из источников ФНМТ в ткани могут быть клетки соеденительной ткани — фибробласты.

5. Взаимодействие в процессе реализации адаптационно-трофической функции симпатической системы двух видов клеточных рецепторов (альфа- и бета-) организовано на принципе последовательного синергизма.

5. Регуляция адаптационно-трофической функции СНС осуществляется через организацию афферентной положительной и отрицательной обратной связи посредством двух лигандов: норадреналина и адреналина.

Но остается вопрос объяснения многочисленных экспериментальных данных о разнонаправленности физиологических реакций, наблюдаемых в разных органах и тканях при активации симпатической системы. Базируясь на описанном выше алгоритме реализации симпатического стимула, по нашему мнению не следует воспринимать наблюдаемые эффекты в тех или иных внутренних органах и тканях (за исключением сосудов) как функциональные ответы. Приведем ряд примеров. При пусковой активации клеточных альфа-адренорецепторов наблюдаемый физиологический эффект — сокращение ГМК сосудов и повышение сократимости КМЦ, что, вероятно, в первую очередь обусловлено появлением в цитоплазме клетки в большом количестве ионов Са²⁺. Это приводит к увеличению количества открытых активных центров связывания на актине, энергизированных головок миозина и образованных мостиков, что и обуславливает повышение тонуса ГМК. Таким образом, сокращение ГМК является вторичным (побочным), но, несомненно, физиологически оправданным при переходе от состояния покоя к функциональной активности, так как спазм сосудов (особенно вен) приводит к эффективному подъему фильтрационного давления. Наблюдаемое при α-адреностимуляции нарастание ЧСС может быть следствием того, что увеличение количества ионов Са²⁺ в цитоплазме приводит к частичной деполяризации клеточной мембраны, а это в свою очередь облегчает спонтанную деполяризацию (автоматизм) в клетках водителях ритма. Все это повышает функциональную готовность сердца и эффективность транспортной системы доставки.

Если говорить о видимых эффектах бета-адреностимуляции, например, на кардиомиоциты (КМЦ), то следует обратить внимание на увеличение силы сокращения. Этот эффект может быть следствием активации гликолиза через АЦ (цАМФ) и ПК-А, в результате чего увеличится количество молекул АТФ, а это, в свою очередь, приводит к увеличению количества энергизированных головок миозина. При инициации сокращения появлением ионов Са²+ в цитоплазме мышечного волокна количество образовавшихся мостиков значительно увеличивается, в результате чего увеличивается и сила сокращения волокна. Активация при бета—адреностимуляции ГЦ (цГМФ) и ПК-G инициирует нарастание работы кальциевых и натриевых насосов, а уменьшение концентрации ионов в клетке обусловит уменьшение периода рефрактерности, что приведет к повышению ЧСС. Этот же механизм при бета—адреностимуляции в ГМК сосудов через активацию Са-АТФазы увеличит выход из цитоплазмы клетки наружу и возврат в саркоплазматический ретикулум клетки ионов Са²⁺, что обусловит, в свою очередь, снижение количества активных мостиков в волокне, а значит — расслабление ГМК и дилатацию сосудов.

Таким образом, такие физиологические реакции, как рабочая сосудистая гиперемия (дилатация сосудов), обеспечивающая повышенную функциональную активность ткани энергетическими субстратами и О2, увеличение мощности метаболических механизмов через активацию резервных насосов, каналов и ферментных систем (сила и частота сокращения КМЦ, увеличение скорости метаболизма глюкозы в клетках печени) есть видимые проявления реализации разных сторон единой адаптационно-трофической функции симпатической системы.

Приведенный выше алгоритм активации клеточных альфа- и бета-адренорецепторов может также помочь объяснить механизм влияния СНС на скелетную мускулатуру, в частности повышение в ней кровотока до начала мышечной работы (старт-рефлекс). Хорошо известно, что кровоток в истинных (нутритивных) капиллярах при продолжительной работе мышц увеличивается за счет появления в процессе функционирования целого ряда местных химических факторов, которые снижают базальный тонус ГМК сосудов (аденозин, ионы калия и т. д.). Кроме того, дополнительное действие может оказывать гипоксия мышц и повышение осмотического давления в ней. Ряд исследователей полагает, что первичное повышение мышечного кровотока до начала физической работы связано с возбуждением холинергических симпатических вазодилататоров, но механизм первичной рабочей сосудистой гиперемии, как и эффект произвольной аутопсихической дилатации кожных периферических сосудов, до сих пор не вполне ясен. Предлагаемая схема последовательной реализации симпатического регуляторного сигнала позволяет объяснить механизм этих физиологических феноменов. Дилатация сосудов есть видимое проявление реализации адаптационно-трофического влияния СНС ГМК сосудов, предваряющее функциональную реализацию мышечного аппарата. Это явление физиологически крайне целесообразно, так как локальная гиперемия в ткани обеспечивает ее повышенную функциональную активность энергетическими субстратами и О2.

Исходя из всего вышесказанного, вряд ли можно согласиться с мнением о селективном присутствии альфа- и бета—адренорецепторов на клетках различных тканей. В клетках, реагирующих на НА, исходя из главного постулата адаптационно-трофической теории Л. А. Орбели, должны присутствовать как альфа-, так и бета-адренорецепторы. А разнонаправленность и разнообразие физиологических реакций, наблюдаемых в том или ином органе при симпатической стимуляции, не следует объяснять отсутствием или неравномерным распределением того или иного типа адренорецепторов в клетках в ткани.

Так как клетки находятся в состоянии лишь относительного функционального покоя, то суммарный физиологический эффект при симпатической стимуляции может зависеть не столько от преобладания того или иного типа клеточных адренорецепторов, сколько от количественного соотношения активированных альфа- и бета—адренорецепторов до начала активной стимуляции. Величина приращения ответной реакции будет прямо зависеть от суммарного количества изначально активированных рецепторов того или иного вида. Чем больше их находится в активном состоянии, тем меньший функциональный ответ возможен по этому классу рецепторов (закон исходного уровня). Так как согласно теории Л. А. Орбели функциональная реализация любой клетки невозможна без первой адаптационной фазы и второй фазы — трофической, альфа- и бета—адренорецепторы присутствуют во всех тканях и органах, только количество активированных рецепторов того или иного типа в состоянии относительного покоя неодинаково. Неодинаковость их активации можно объяснить, например, фоновой симпатической стимуляцией или влиянием местных тканевых нейрогуморальных факторов, которые активируют α- и β—адренорецепторы в разной степени. Именно вследствие этого исследователи при селективной адреностимуляции (избирательная блокада β- или α —адренорецепторов) в том или ином органе в ответной реакции наблюдали относительное преобладание либо α-, либо β-адреноэффекта. Так, при симпатической стимуляции будут сужаться периферические сосуды кожи, внутренних органов, мозга, половых органов и расширятся сосуды легких, сердца, скелетных мышц.

Суммируя все вышесказанное, механизм реализации симпатических адаптационно-трофических эффектов в ткани может выглядеть следующим образом. Выделяющийся при возбуждении из симпатических окончаний норадреналин, достигая диффузно эффекторных клеток ткани, взаимодействует с клеточными альфа-адренорецепторами. Не прореагировавшая с альфа-адренорецепторами часть НА под действием находящегося в ткани фермента фенилэтаноламин-N-метилтрансферазы (ФНМТ) трансформируется в А. Он же, в свою очередь, образует лиганд-рецепторный комплекс с бета-адренорецептором, к которому имеет большее сродство. Норадреналин инициирует адаптацию клетки к новому режиму функционирования, а адреналин — трофическое обеспечение повышенной функциональной активности (рис.6). Именно так можно объяснить механизм инициации двух разнородных клеточных процессов, а также последовательный синергизм и преемственность альфа- и бета-адренорецепции. Реакция той или иной ткани может зависеть не только от суммарного количества альфа- или бета-адренорецепторов и уровня их активации, но также и от активности тканевого фермента, трансформирующего НА в А.

Однако наличие обоих видов рецепторов, как и адаптационно-трофической фазы в возбуждении клетки под действием физиологическогой стимуляции симпатического нерва, обязательно. Результаты исследований позволяют утверждать, что качественные изменения жизнедеятельности и функциональной активности клеток и тканей инициируются через систему двух лигандов: НА и А, а для максимальной функциональной реализации клетки необходимо как адаптивная, так и трофическая стимуляция. Отсутствие адаптационной фазы (запуск адаптации) негативно влияет на функциональную реализацию. Точно так же негативно влияет на функцию клетки отсутствие трофической составляющей.

В свете описанного механизма реализации симпатического стимула на ткани организма остается важным вопрос: каким образом осуществляется регуляция секреции НА симпатическими окончаниями?

Симпатический стимул обуславливает выброс НА из терминалей тканевых симпатических окончаний, которые свободно расположены в ткани или на сосудах. Диффундируя по ткани, НА взаимодействует как с альфа-адренорецепторами эффекторных клеток, так и с альфа-адренорецепторами на афферентных окончаниях, что приводит к увеличению обратной афферентной импульсации от ткани к нервным центрам. Последнее инициирует уменьшение секреции НА из симпатических окончаний.

Отмечаемое при этом первоначальное повышение концентрации НА, в дальнейшем сменяется быстрым падением его концентрации. Традиционно это объяснялось исключительно обратным нейрональным захватом или истощением запасов самого медиатора. Не отрицая саму возможность подобного механизма уменьшения концентрации НА пресинаптической области ткани, исходя из предлагаемой схемы можно предложить иное объяснение этого феномена: снижение концентрации НА возможно вследствие его трансформации в А посредством тканевого ФНМТ. Часть НА после диффузного распространения по ткани под действием фермента ФНМТ преобразуется в адреналин, который взаимодействует с бета—адренорецепторами как эффекторных клеток, так и с бета-адренорецепторами афферентных окончаний.

Кроме этого, допущение о появлении в ткани адреналина позволяет разрешить давно существующее противоречие о разнонаправленных эффектах при стимуляции пресинаптических альфа- и бета-адренорецепторов. Многочисленными исследованиями доказано, что пресинаптические альфа- и бета-адренорецепторы функционируют изолированно и через них реализуются антагонистические и противоположные эффекты. Ленджером было показано, что секреция НА активирует пресинаптические альфа-адренорецепторы. При этом им был отмечен следующий феномен: низкие концентрации НА стимулируют бета-адренорецепторы (положительная обратная связь), а высокие — альфа-адренорецепторы (отрицательная обратная связь). Механизм этого феномена до сих пор удовлетворительного объяснения не получил. Правда Stjarne L., Brundin еще в 1975 году при исследовании стимулированной секреции НА в сосудосуживающем нерве человека обнаружили, что именно адреналин может увеличивать секрецию НА через активацию пресинаптических бета-адренорецепторов. Трансформация тканевым ФНМТ симпатического НА в А позволяет объяснить механизм этой положительной обратной связи.

Исходя из приведенной выше схемы реализации симпатического стимула, иначе можно рассматривать и схему реализации организменной системной стрессорной реакции. Как известно, выделение КА из мозгового вещества надпочечников регулируется исключительно нервными влияниями. Повышение уровня общей восходящей афферентной импульсации повышает и преганглионарную эфферентную импульсацию к надпочечникам, и, в первую очередь, адреналина. Поэтому надпочечники и стрессорная реакция (выброс адреналина) могут рассматриваться в качестве дополнительного страхового контура и механизма, дублирующего реализацию трофического влияния СНС на ткани организма при тотальной нехватке в них адреналина вследствие недостатка его образования из НА симпатических окончаний по причине дефицита ФНМТ в ткани.

Подводя итог описанию симпатического отдела ВНС, следует констатировать, что он является специализированной интегрирующей структурой адаптационно-трофического обеспечения жизнедеятельности ткани, органа и организма (интендантская служба). Именно симпатическая система во многом организует и регулирует работу сердечно-сосудистой системы — транспортной системы организма. Постганглионарные симпатические волокна (длинный аксон, тип С) идут в орган большей частью по сосудам и свободно располагаются в тканях в межклеточном пространстве. Это позволяет осуществлять одновременное диффузное влияние абсолютно на все клетки ткани посредством нейротрансмиттера и обеспечивать адекватную реакцию сосудов, кровоснабжающих ткань.

Возвращаясь к вопросу сопряженной деятельности метасимпатической и симпатической системы, следует сказать, что, несмотря на их функциональные задачи в норме, степень корреляции их функционирования довольно высока. Морфологическим подтверждением тесного взаимодействия и сопряжения их функциональной активности служит густая сеть адренергических волокон, свободно располагающихся в тканях, и довольно большое количество адренергических синапсов на соме нейронов микроганглиев внутренних органов. Если исследовать степень корреляции изменения функциональной активности и кровоснабжения функционирующей ткани, то в норме она довольно высока. Именно нейрогуморальная сопряженность двух систем позволит точно соотносить функциональную активность с возможностями ее материально-энергетического обеспечения. Каждому уровню функциональной активности органа, формируемому метасимпатической системой, соответствует адекватная адаптационно-трофическая реакция, которую, в свою очередь, организует и регулирует система симпатическая. Сопряженность именно этих двух систем и формирует пространственно-временной континуум всех вариантов функциональных состояний при реализации вегетативных функций.

Парасимпатический отдел (ПСНС) имеет особое строение. Первые нейроны расположены преимущественно в передних отделах гипоталамуса, среднем и продолговатом мозге, а также в крестцовых сегментах спинного мозга. Нейроны второго порядка расположены в ганглиях рядом с глазным яблоком, слюнными железами, а также рядом или на поверхности внутренних органов грудной и брюшной полости, таза и наружных половых органов. Короткие аксоны ганглионарных нейронов не имеют миелиновой оболочки и представлены быстропроводящими волокнами. Они иннервируют ограниченно ткани внутренних органов за счет ограниченного анастомозирования на уровне периферических ганглиев. Кроме того, парасимпатическая иннервация не представлена в надпочечниках, мышцах и сосудах. Нейромедиатором в парасимпатическом отделе является ацетилхолин.

ПСНС является системой центрального контроля вегетативных функций. На мысль о центральном контроле вегетативных функций, реализующемся через парасимпатическую систему, наводит ряд фактов. Расположение большинства центров ПСНС (за исключением крестцовых) в головном мозге: ядра переднего гипоталамуса, среднего мозга, моста, продолговатого мозга. Парасимпатическая иннервация менее диффузна: длинные преганглионарные волокна рефлекторной дуги ПСНС (тип В) идут в органы в составе нервных стволов и ветвятся в толще стенок, анастомозируя с нейронами метасимпатической системы. По мнению ряда авторов, периферические ганглии ПСНС могут быть ганглиями метасимпатической системы. В той и другой системе в качестве основного нейротрансмиттера используется ацетилхолин (АЦХ). ПСНС не служит системой широкого регулирования функциональной активности внутренних органов. Ее роль может заключаться в следующем:

1.Опосредовано через метасимпатическую систему предварительный запуск функции (холостой ход) и подготовка к деятельности, например, желудочная секреция. Именно парасимпатическая система опосредует периодическую деятельность, например, желудочно-кишечного тракта.

2.Реализация срочных защитных рефлексов, например таких, как «мозговая» рвота, слюно- и слезотечение, сужение зрачка и т. д.

3.Аварийное отключение или охранительное ограничение функциональной реализации, например, усиление моторики кишечника или бронхоспазм.

Организм использует ПСНС для осуществления корректирующего и, прежде всего, ограничительного (охранительного) контроля функций внутренних органов. Именно этим можно объяснить такие, казалось бы, противоположные эффекты: усиление перистальтики кишечника, но уменьшение частоты сердечных сокращений. И в том, и в другом случае ПСНС инициирует отказ от реализации функции (сокращение работы сердца и прерывание процесса переваривания и всасывания в кишечнике). Отсюда стоит не согласиться с широко распространенным мнением об антагонистичности функций симпатической и парасимпатической системы.

Подводя итог описанию различных отделов ВНС, следует отметить, что метасимпатическая, симпатическая и парасимпатическая системы составляют единую взаимодополняемую управленческую структуру, с возможностью определенной взаимоподдержки и взаимозаменяемости. Исходя из приведенных выше характеристик функционального предназначения метасимпатического, симпатического и парасимпатического отделов вегетативной нервной системы, можно предложить определенные принципы их функционального взаимодействия.

Метасимпатический отдел — непосредственное регулирование различных функций внутреннего органа; их внутриорганное сопряжение и обеспечение приспособления к изменениям местных внутриорганных условий за счет местных механизмов и местных рефлексов (местные нейрогуморальные тканевые регуляторы).

Симпатический отдел — адаптационно-трофическое обеспечение функционального перехода внутреннего органа (ткани, клетки) от состояния функционального покоя к специфической деятельности (адаптация); адекватное материально-энергетическое (трофическое) обеспечение функциональной активности ткани и регулирование рабочей активности функциональных систем организма: зрачок — расширение, ЦНС — возбуждение, бронхи — расширение, жировая ткань — липолиз, печень — гликогенолиз, ЖКТ — торможение перистальтики, но спазм сфинктеров (продление процесса переваривания и всасывания), активация ССС (вазоконстрикция с увеличением АД на фоне рабочей гиперемии, приращение ЧСС и силы сокращения и т. д.).

Парасимпатический отдел — предварительный «запуск» функции (секреция слюны, желудочного сока и т. д.); приспособление органных функций к общей ситуации организменной реактивности (аккомодация, миоз и т. д.); охранительный контроль (отказ от реализации функции: уменьшение ЧСС и силы сердечного сокращения, снижение АД, уменьшение тонуса сфинктеров мочевого пузыря и кишечника, усиление пропульсивной и эвакуационной перистальтики кишечника и мочевого пузыря и т. д.).

Тонус всех отделов, взаимное соотношение уровней их функциональной активности и степень сопряженности являются врожденными, но они могут зависеть и от времени года, суток, возраста, пола, а также от условий жизнедеятельности. Именно это может индуцировать разнообразнейшие вегетативные реакции и дисфункции.

В заключение рассмотрения ситем регуляции следует отдельно остановиться на совокупности и сочетанной деятельность систем управления. Как уже упоминалось в предыдущей главе, в структуре любой функциональной системы прослеживается 5 основных звеньев. Основным звеном является управляющее устройство (по терминологии П. К. Анохина — «центральная архитектура»). Центральная архитектура включает в себя ряд логических блоков, решающих вполне определенную задачу: а) блок афферентного синтеза, б) блок принятия решения, в) блок эфферентного синтеза; г) блок оценки результатов, д) блок акцептора результата.

Как указывалось в предыдущей главе, систему управления составляют три регуляторных системы: информационная, эндокринная и нервная. В живой системе они функционируют вместе, организуясь в единую, интегральную систему управления. Ее структуру с позиций кибернетики (наука о принципах управления в живых системах) можно представить следующим образом.

Параметр, который нужно регулировать, называется управляемой переменной. Физические устройства, участвующие в процессе регулирования, составляют управляемую систему. Значение управляемой переменной измеряется датчиком. Датчик передает соответствующий сигнал обратной связи на контроллер. Контроллер сравнивает сигнал обратной связи с эталонным сигналом, который соответствует контрольной точке для данной схемы. Если сигнал обратной связи отличается от эталонного сигнала и зафиксирована ошибка, контроллер начинает осуществлять коррекцию. Он посылает сигнал управления на устройство, обеспечивающее необходимое изменение, на управляющий элемент, или эффектор. Сигналы управления передаются непрерывно до тех пор, пока сигнал обратной связи и эталонный сигнал не уравняются. Таким образом, важнейшее свойство системы управления — это наличие обратной связи, позволяющей автоматически корректировать любое отклонение управляемой переменной от исходного значения. Поскольку главное назначение обратной связи состоит в минимизации отклонения управляемой переменной от контрольной точки, применяют термин «отрицательная обратная связь».

Свойства системы управления. Система управления обладает рядом свойств, на которых базируются описанные выше принципы управления.

Во-первых, это способность системы управления поддерживать управляемую переменную на одном и том же, заранее заданном значении.

Во-вторых, это способность к такому режиму работы, при котором заданное значение может быть изменено произвольным образом. Например, мы меняем заданную точку, когда поворачиваем ручку регулировки на термостате обогревателя комнаты. Реакция контроллера на изменение эталонного сигнала в целом такая же, как на изменение сигнала обратной связи. В данном случае измеряется различие между двумя сигналами, после чего эффектор воздействует на регулируемую переменную до тех пор, пока она не достигнет нового требуемого значения.

В-третьих, это способность осуществлять опережающее управление. Качество работы цепей управления может улучшаться, если сигналы о тех внешних возмущениях, которые возникают достаточно часто и оказывают известное воздействие на систему, поступают непосредственно в контроллер. В частности, с помощью такого прямого мониторинга улучшается функция системы с замедленной реакцией, поскольку в этом случае возмущение может быть скомпенсировано до того, как оно вызовет заметные изменения управляемой переменной. Характерный пример — предстартовая лихорадка (увеличение работы сердечно-сосудистой, дыхательной и других систем жизнеобеспечения на предстоящую физическую нагрузку).

Сопряжение систем управления. Различные ФС в процессе жизнедеятельности организма взаимосвязаны. Точно так же и биологические цепи управления часто функционально сопряжены друг с другом. Независимые системы управления могут использовать в качестве сигналов управления в них одни и те же регуляторные агенты (например, гормоны), а также тот факт, что у них может быть общий эффекторный орган.

Хорошо известно, что в развитии реакции организма на любое воздействие ведущая роль принадлежит гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системе. В основе деятельности этой системы лежит нейроэндокринное взаимодействие.

Нейроэндокринная регуляция. Первым звеном в системе нейроэндокринной регуляции является гипоталамус. Деятельность гипофиза находится под контролем гипоталамуса. В регуляции тропных гормонов гипофиза участвуют в основном две зоны гипоталамуса — передний гипоталамус и область медиально-базального гипоталамуса, которую называют гипофизотропной.

Передний гипоталамус включает супраоптические, паравентрикулярные, передние гипоталамические, перивентрикулярные, супрахиазматические и другие ядра. В нейросекреторных клетках супраоптических ядер образуется преимущественно вазопрессин, а в клетках паравентрикулярных ядер — окситоцин. Эти гормоны называют нейрогормонами. Основная их часть поступает в нейрогипофиз и находится в связанной форме с белком — нейрофизином.

В медиально-базальной области гипоталамуса выделяют вентромедиальные, перивентрикулярные, аркуатные ядра и ретрохиазматическую зону. Гипофизотропная область гипоталамуса регулирует секрецию всех гормонов передней доли гипофиза, вырабатывая факторы, стимулирующие (либерины) или ингибирующие (статины) освобождение гипофизарных гормонов. По своей химической природе они относятся к низкомолекулярным пептидам (за исключением пролактостатина, который является дофамином). В отличие от других гормонов, рилизинг-факторы, выделяемые отростками нейронов, передаются из гипоталамуса в аденогипофиз по специальной воротной системе сосудов и оказывают действие на его секреторные клетки. Синтез и выделение рилизинг-гормонов находятся под контролем области переднего гипоталамуса, особенно его преоптических и супрахиазматических отделов. Регуляция выделения рилизинг-факторов происходит по принципу обратной связи. Нейроны гипоталамуса, образующие рилизинг-факторы, находятся под нейроэндокринным контролем: тормозная импульсация или повышение уровня гормона в крови тормозят секрецию рилизинг-факторов. Последнее обстоятельство определяется отличительной особенностью гипоталамуса: здесь слабо выражен гематоэнцефалический барьер, и на мембране нейронов этих отделов гипоталамуса, кроме обычных нервных синапсов, имеются также рецепторы к различным гормонам.

Установлено, что в регуляции эндокринных функций принимают также участие и внегипоталамические области. В частности, большое значение придают лимбической системе. Последняя включает гиппокамп, миндалевидный комплекс, лимбическую область среднего мозга (подкорковые структуры). Лимбическая система связана с преоптической областью и областью медиально-базального гипоталамуса. Отмечено, что миндалевидный комплекс и эпифиз тормозят секрецию гипоталамусом гонадолиберина. Ряд авторов даже выделяет гипоталамо-нейрогипофизарную железу внутренней секреции, рассматривая нейроэндокринное взаимодействие как единую морфологическую и функциональную систему, включающую супраоптические и паравентрикулярные ядра, супраоптико-гипофизарный тракт и нейрогипофиз.

Нейроэндокринная регуляция базируется на взаимодействии приносимых кровью гормонов с ЦНС. Ответ ЦНС включает целый комплекс изменений в образовании и высвобождении нейромедиаторов и/или нейрогормонов и имеет результатом увеличение или уменьшение секреции других гормонов. В нейроэндокринных цепях регуляции обратную связь с ЦНС осуществляют гормоны, секрецию которых стимулируют продукты, выделяемые передней долей гипофиза (аденогипофиза). Следовательно, должны существовать нейроны, чувствительные к этим гормонам. Действительно, тиреоидные гормоны, а также стероидные гормоны половых желез и надпочечников могут влиять на активность нейронов в различных участках мозга. Рецепторы стероидных гормонов в этих нейронах, подобно другим рецепторам липидных гормонов, находятся в цитоплазме. Гормон-рецепторный комплекс действует непосредственно на геном, стимулируя или угнетая его активность, в результате чего происходят изменения метаболизма нейрона. При этом может меняться его электрическая активность, так что сдвиги в концентрации гормона в крови могут влиять и на нейроны, которые непосредственно с ним не взаимодействуют. Кроме того, в ЦНС существуют нейроны, которые влияют на клетки, секретирующие стероидные гормоны, не прямо, а через гипофиз.

Некоторые исследователи обратили внимание на то, что вещества, которые вначале были идентифицированы как гипоталамические стимулирующие или ингибирующие гормоны, внезапно начали обнаруживаться в неожиданных местах. Например, оказалось, что ТТГ и соматостатин широко представлены в головном и спинном мозге (в мозжечке соматостатин отсутствует). Опиатные пептиды (эндорфины и энкефалины) тоже широко распространены во всей мозговой ткани, а не только в гипофизе. В клетках ЦНС в настоящее время выявлены и другие пептиды, которые издавна связывали, например, с ЖКТ и с другими тканями вне ЦНС. К ним относятся гастрин, вещество Р и холецистокинин. Последний, как полагают, участвует в регуляции потребления пищи. Подобно этому, в мозге теперь обнаружены ренин и ангиотензин II, играющие ключевую роль в ренин-ангиотензин-альдостероновой системе, связанной с гомеостазом жидкости и электролитов. Было показано, что ангиотензин II в значительной мере определяет питьевое поведение, а не только участвует в регуляции АД и секреции антидиуретического гормона. Вряд ли ангиотензин II поступает в мозг извне и концентрируется здесь, поскольку в мозге обнаружены все необходимые ферменты для его синтеза. На основании эмбриологических данных было сделано предположение, что все клетки, вырабатывающие сходные пептиды, будь то в ЖКТ или в мозге, происходят из одной и той же группы нейроэктодермальных клеток. Систему таких клеток назвали APUD-системой (по первым буквам слов amine precursor uptake decarboxylase, т. ме. захват и декарбоксилирование предшественников аминов).

В этом разделе монографии, посвященном описанию общих принципов построения ФС, перечислим некоторые КПР основных ФС системно-организменного уровня.

Так, со стороны ФС дыхания могут наблюдаться следующие КПР:

— увеличение дыхательного объема легких (учащение и углубление дыхания, мобилизация резервных альвеол) и увеличение их кровенаполнения с изменением парциального давления газов;

— повышение эффективности газообмена и усиление метаболической функции легких; перераспределение объемов крови в легочной ткани и увеличение газовой емкости крови;

— активация ферментных систем газообмена клеточных мембран и внутриклеточных дыхательных цепей.

В ФС питания могут реализовываться такие КПР, как:

— активизация моторно-секреторной функции органов ЖКТ (повышение количества и активности пищеварительных ферментов, усиление моторики);

— интенсификация кишечного и мембранного пищеварения;

— усиление всасывания; мобилизация жировых и углеводных депо.

В ФС выделения (очищения) могут наблюдаться следующие КПР:

— активация процессов элиминации внутренней и внешней секреции во всех секреторных органах (почки, кишечник, кожа, слизистые оболочки);

— интенсификация почечной и печеночной фильтрации;

— активация экскреторной и эвакуаторной функции органов ЖКТ и дыхания;

— повышение буферной емкости крови.

Со стороны ФС организации внутренней среды организма могут наблюдаться такие КПР:

— увеличением насосной функции сердца (венозный возврат и ударный объем);

— функциональное перераспределение объемов венозного и артериального, регионарного и внутриорганного кровенаполнения;

— увеличение объема циркулирующей крови;

— системные и периферические сосудистые реакции (изменение микроциркуляции, функциональная (рабочая) гиперемия).

Как КПР можно расценить активизацию деятельности органов кроветворения, изменение абсолютного количества и соотношение количества плазмы и форменных элементов (эритроциты, лейкоциты и т. д.), их перераспределение в кровеносном периферическом русле. При этом может отмечаться изменение состава и активация ферментных систем крови (активация трансаминаз, гиалуронидазы, тромбокиназы и т. д.), изменение буферной емкости крови и увеличение сродства к газам (кислороду и двуокиси углерода).

В ФС гомеостатической регуляции (тепловой, кислотно-щелочной, водно-солевой и минеральный, белковый, углеводный и липидный гомеостаз) КПР проявляются в изменении физиологической активности обменных процессов. Типичной комплексной компенсаторно-приспособительной реакцией можно считать избирательную приспособительную стимуляцию какого-либо вида обмена, или, например, реакцию несократительного термогенеза при воздействии холодового фактора.

Со стороны произвольных адаптивно-поведенческих ФС, например ФС движения, реализуются такие КПР, как изменение тонуса скелетной и гладкой висцеральной мускулатуры, ее гипертрофия, увеличение активности всех систем, обеспечивающих повышенную мышечную работу.

В ФС сенсорно-коммуникативных связей как КПР может рассматриваться активация деятельности сенсорных анализаторов, повышение их специфической и перекрестной чувствительности, формирование зон периферического и центрального торможения или возбуждения, качественное и количественное изменение активной поведенческой реакции.

В функциональной системе социальных и профессиональных функций КПР проявляются в первую очередь изменением социальной и профессиональной роли, а также набора используемых индивидуумом социальных механизмов и профессиональных навыков посредством сложных поведенческих актов, направленных на максимальную социальную адаптацию и достижение удовлетворения своих биологических функций.

Особо следует сказать об особой системе интегральной КПР — стресс-реакции организма, направленной на повышение его резистентности при воздействии различных повреждающих факторов. Иногда стресс называют общим адаптационным синдромом. «Стресс-реакция есть всегда, так как на организм всегда воздействуют различные раздражающие факторы, но уровень ее активности наиболее низок в минуты покоя, но он всегда выше нуля» (Г. Селье, 1974г.). Поэтому стресс — это комплекс физиологических КПР, реализуемых в организме на постоянной основе. Под комплексом физиологических реакций понимаются прежде всего механизмы так называемой стресс-реализующей системы и механизмы стресс-лимитирующей системы, ограничивающие эффекты стресс-реакции.

С помощью стресс-реализующих механизмов мобилизуются энергетические и пластические ресурсы организма для специфической компенсаторно-приспособительной перестройки различных систем организма. Стресс-реализующая система — это многокомпонентная организменная функциональная система, имеющая все ее структурно—организационные признаки. Так, информация, получаемая от всей совокупности чувствительных и сенсорных рецепторов-анализаторов («рецептор результата»), направляется в центр («обратная афферентация») и поступает в неокортекс, ретикулярную формацию, лимбическую систему и гипоталамус («центральная архитектоника»), где происходит оценка значимости раздражителя («блок афферентного синтеза»). Если информация оценивается как угрожающая («блок принятия решения»), то в дальнейшем реализуется цепь последовательных реакций («блок эфферентного синтеза»). Если же компенсаторно-приспособительный результат не принес ожидаемого эффекта, то включается «подстроечная» реакция («блок акцептора результата» и «блок результата действия»). С учетом состава «центральной архитектоника» можно предположить, что для реализации стресс-реакций крайне важна оценка фактора воздействия, его потенциальной угрозы.

Активация стресс-реализующей системы, начинающаяся с возбуждения высших вегетативных центров, обуславливает повышение активности ФС дыхания (активация внешнего дыхания), движения (повышение метаболической активности мышц), внутренней среды (активация сердечно-сосудистой системы) и т. д. Одновременно со стресс-реализующей системой активируется и стресс-лимитирующая система и, прежде всего, парасимпатическая система.

Если стресс-фактор продолжает действовать, то этот первый подготовительный (условнорефлекторный) этап дополняется вторым этапом (реакция «бегства-битвы»). Центральным эффекторным органом этого этапа является мозговой слой надпочечников. Вначале происходит возбуждение дорсомедиальной части миндалевидного ядра (лимбическая система). Отсюда мощный поток импульсов идет к эрготропным ядрам гипоталамуса, далее в спинной мозг, а затем к мозговому слою надпочечников. В ответ на импульсацию происходит выброс норадреналина и адреналина, в результате чего возрастает артериальное давление, увеличивается сердечный выброс, централизуется кровоток, в крови нарастает количество жирных кислот (активация липолиза), триглицеридов, холестерина и глюкозы (мобилизация депо). Комплеск этих КПР называют симпатоадреналовыми реакциями.

Наряду с активацией симпатоадреналовой системы происходит активация адренокортикальной системы, которая является центральным звеном стресс-реакции. Она активируется в том случае, когда симпатоадреналовый механизм оказывается недостаточно эффективным. Последовательность механизма реализации такова: возбуждение неокортекса — возбуждение септально—гипоталамического комплекса — секреция кортиколиберина — выделение АКТГ — секреция глюкокортикоидов и, частично, минералкортикоидов. Главное звено этой цепи — это секреция глюкокортикоидов (кортизола, гидрокортизона и т. д.) — гормонов, повышающих резистентность организма посредством: мобилизации энергетических ресурсов (активация глюконеогенеза, липолиза), угнетения воспалительной реакции (снижают проницаемость капилляров, интенсивность фагоцитоза, продукцию лимфоцитов) и стимуляции ЦНС (повышают интенсивность обработки информации, активность репторов-анализаторов).

Одновременно с активацией глюкокортикоидного звена происходит активация соматотропного механизма: возбуждение неокортекса— возбуждение септально—гипоталамического комплекса — выделение гипоталамического соматолиберина — секреция аденогипофизарного соматотропного гормона, который также мобилизует энергетические ресурсы организма, но при этом стимулирует репаративные процессы (повышает синтез белка, активирует рост). Наряду с этим происходит активация тиреоидного механизма: возбуждение неокортекса — возбуждение септально—гипоталамического комплекса —секреция гипоталамусом тиреолиберина— выработка ТТГ в аденогипофизе — секреция тиреоидных гормонов щитовидной железы (трийодтиронин и тироксин), которые повышают энергообразование, активируют деятельность всех эффекторных систем клетки.

Активация всех этих трех эндокринных механизмов и представляет собой общий адаптационный синдром, в котором выделяют три стадии: а) тревоги — мобилизация всех гомеостатических функциональных систем; б) резистентности — сохранение гомеостаза при более высоком уровне интенсивности жизнедеятельности; в) истощения — падение активности гомеостатических систем с падением уровня интенсивности всех процессов жизнедеятельности.

В процессе эволюции в организме сформировались механизмы, которые ограничивают эффекты стресс-реализующей системы, предохраняя организм от их побочного воздействия на органы-мишени. Их объединяют в стресс-лимитирующую систему, которая состоит из следующих звеньев:

— ГАМК-эргическая система. Гамма-аминомасляная кислота, продуцируемая тормозными нейронами ЦНС, ферментативным путем превращается ГОМК (гамма-оксимасляную кислоту), которая оказывает тормозное влияние на различные структуры мозга, в том числе гипоталамус. В результате чего стресс-возбуждение ограничивается вплоть до блокады запуска стресс-реакции.

— Эндогенные опиаты (энкефалины, эндорфины, динорфины), вырабатываемые в гипофизе из бета-липотропина. Они повышают активность охранительных структур мозга: снижают болевую чувствительность, повышают работоспособность, в целом повышают порог запуска стресс-реакции.

— Простагландины Е вырабатываются в результате клеточного повреждения и запуска в них арахидонового каскада. Они понижают чувствительность ряда тканей к чрезмерному возбуждающему воздействию катехоламинов (норадреналина) путем блокады клеточных альфа-адренорецепторов, таким образом понижая выраженность стресса.

— Антиоксидантная система (супероксиддисмутаза, каталаза, витамин Е, цистеин, цистин и др. энзимы) принимает участие в «гашении» свободных кислородсодержащих радикалов, которые образуются при активации многих биохимических процессов в стресс-реакции, являющиеся фактором повреждения клеток ткани.

— Парасимпатический отдел вегетативной нервной системы представляет собой важнейший механизм защиты организма в целом и тканей в частности во время стресса. Активация парасимпатической системы при стресс-реакции происходит одновременно с запуском стресс-реализующей системы естественным путем: возбуждение неокортекса — возбуждение гипоталамуса — возбуждение парасимпатических центров ВНС. Их роль состоит в ограничении специфической функциональной активности органов и тканей.

Нередко, в результате длительного действия фактора повреждения на фоне процессов истощения могут возникать системные и организменные повреждения. Кроме того, в результате чрезмерной интенсивности системных КПР в рамках стресса могут наблюдаться побочные эффекты, также приводящие к вторичному повреждению развитию соматических заболеваний (гипертоническая болезнь, язвенный процесс, аллергия, опухоли и т. д.) и психических расстройств (неврозы, депрессии, психозы). Возникновению системного или организменного повреждения в большинстве случаев предшествует клеточно-тканевое повреждение.

Системные повреждения той или иной ФС могут случаться в разных ее звеньях. Так, может быть искажена информация, получаемая от всей совокупности чувствительных и сенсорных рецепторов-анализаторов вследствие повреждения совокупного «рецептора результата». Повреждение ФС может возникать вследствие нарушения «обратной афферентации» или повреждения «центральной архитектектоники», так называемое «информационное повреждение». В ней самой может возникнуть «полом» в блоке «афферентного синтеза», где происходит оценка значимости раздражителя, или в блоке «принятия решения», где оценивается информация и в дальнейшем реализуется цепь последовательных реакций (блок «эфферентного синтеза», «акцептора результата», «результата действия»).

Системные и организменные повреждения порой трудно дифференцировать, так как даже повреждение одной ФС может инициировать повреждение организменного уровня. Они могут формировать патологические организменные явления, которые в медицине принято называть экстремальными или неотложными состояниями. Различают множество видов этих состояний, принимая за основу критерия различия этих состояний этиологический фактор, клинические проявления, основные звенья патогенеза. Подробно патологические состояния той или иной ФС системного уровня будут описаны в разделе «системная реабилитология». Здесь мы укажем лишь наиболее важные и экстремальные состояния на организменном уровне: шок, кома, агония и клиническая смерть.

Экстремальные состояния (ЭС) могут возникать как при действии внешнего фактора (резкие колебания температуры, атмосферного давления, ионизирующая радиация, обширные травмы), так и внутреннего состояния (озлокачествление болезней, массированные кровотечения, кровоизлияния). Те или иные причины, вызывая вначале развитие стресс-реакции (КПР), в дальнейшем через ее напряжение, истощение и срыв адаптивных механизмов реализации могут привести к повреждению той или иной функциональной системы, к недостаточности жизненных биологических функций организма (повреждение функциональной системы дыхания, питания, поддержания гомеостаза и т. д.). Распространение повреждения на более высокий организационный уровень может быть следствием несостоятельности СГР нижележащих уровней или чрезмерной их активности (формирование патологического круга). Например, прорыв блокады очага воспаления патогенными агентами может привести к тяжелым последствиям для всего организма, так как распространение из воспалительного очага медиаторов воспаления вводит в программное поле воспаления здоровые ткани (плюриорганная недостаточность).

Острая полиорганная недостаточность может привести к развитию шока — патологического процесса, возникающего вследствие (полисистемного) повреждения гомеостатических ФС организма. Видов шока выделяют более двадцати. Нередко принципиальные идентичные процессы относят к разным видам или, напротив, различные по своей патофизиологической основе не дифференцируют. Как и в случае с воспалением, под этим термином понимают совокупность патологических и санологических феноменов, с большим акцентом на первые. Если рассматривать шок в логике предлагаемой реабилитационной методологии, то в процессе его развития, как и в приведенном выше в качестве примера воспалении можно выделить две фазы, два относительно самостоятельных процесса: шок — патогенез и противошок — саногенез. Шок и противошок — условные названия, так как разделение этих процессов невозможно вследствие их взаимной детерминированности. В патологической части шока относительно пассивно могут развиться следующие патологические состояния: гипотония, гипотермия, депрессия ЦНС, повышение проницаемости сосудов, активация дессимиляционных процессов и т. д. В части противошока наблюдается развитие противоположных саногенетически активных явлений, направленных на восстановление нарушенного равновесия и согласования деятельности гомеостатических ФС.

Цепь патологических явлений, развивающихся в процессе шока, можно представить следующим образом. Вследствие огромного объема обратной афферентной импульсации развивается перевозбуждение ЦНС, которое из-за последующего реактивного торможения нарушает нейроэндокринную регуляцию всего организма. В частности, наблюдается посткапиллярная (венозная) вазоконстрикция, которая обуславливает повышение фильтрационного гидростатического давления. Возникающая в ткани плазморрагия ведет, с одной стороны, к уменьшению объема циркулирующей крови, с другой — к капиллярному стазу. Развивающееся при этом состояние тканевой гипоксии в свою очередь вызывает увеличение сосудистой проницаемости, плазморрагии. Сгущение крови индуцирует гиперкоагуляцию. Все вместе взятое обусловливает расстройство клеточного метаболизма, гемодинамики, внешнего и тканевого дыхания и т. д. Расстройство дыхания усугубляет гипоксию, которая приводит к накоплению недоокисленных токсических веществ в клетках и в итоге приводит их к гибели, а это, в свою очередь, становятся новым повреждающим фактором. Примечательным является факт возникновения при шоке уже известных нам «порочных кругов» — ряда сформировавшихся в процессе развития процесса механизмов, провоцирующих появление новых повреждений или усиливающих уже имеющиеся.

В клинической картине шока, как и в патофизиологических механизмах его развития, также различают также две фазы. Первая эректильная фаза характеризуется симпатоадреналовыми феноменами стресс-реакции, описанными выше. В эту фазу могут формироваться различные системные СГР. Например, общая интоксикация (системное действие медиаторов воспаления) может обусловить включение такой системной саногенетической программы, как лихорадка (функциональная система теплового гомеостаза). В случае ее неэффективности и перехода повреждения на организменный уровень реализуется саногенетическая программа организменного уровня — противошока. Дальнейшее углубление патологического процесса приводит к развитию торпидной фазы шока, характеризующейся глубоким, вплоть до развития фаз парабиоза, запредельным торможением, которое можно рассматривать как определенную организменную саногенетическую программу (механизм этой программы будет рассмотрен ниже). Оценивая взаимосвязь фаз шока, следует отметить, что поскольку саногенетические механизмы, направленные против развития патологических явлений шока, формируются в эректильную фазу, то ее длительность определяет тяжесть явлений наблюдаемых в торпидной фазе. Более подробно саногенетические феномены шока будут представлены в части «Системной реабилитологии».

В случае усугубления патологических явлений шока торпидная фаза может перейти в коматозное состояние. Кома отличается от других экстремальных состояний полной и стойкой утратой сознания. По существу, почти любой патологический процесс может привести к развитию коматозного состояния, которое в дальнейшем может перейти в агонию и закончиться смертью. Причины коматозных состояний весьма разнообразны, но механизмы их развития в основном сходны. При коме, как и при других экстремальных состояниях, имеют место расстройства деятельности различных функциональных систем, вносящих свой вклад в патогенез и общую клиническую картину. Так как ведущим звеном в механизме развития дальнейшего повреждения организма являются гипоксия и дефицит энергии в нейронах головного мозга, «центральной архитектуры» всех системных функций, то кому можно рассматривать (как это не странно прозвучит) как саногенетическую программу, направленную на управляемое ограничение деятельности большинства функциональных систем с сосредоточением всех ресурсов организма на поддержании основного гомеостаза. Другими патологическим звеньями механизма комы являются интоксикация, ацидоз и нарушение водно-электролитного баланса, которые могут также включать клеточную саногенетическую программу управляемого функционального ограничения (погружение мембранных рецепторов, блокада внутриклеточной афферентации).

Дальнейшее развитие процесса повреждения организма может привести к угасанию биологических функций организма (разрушение функциональных систем гомеостаза). Так, например, в процессе развития клинической смерти наблюдается, прежде всего, дезорганизация функциональной системы внутренней среды (гемодинамика) и функциональной системы дыхания (внешнее дыхание). В конечной (терминальной) фазе наблюдается и последовательное угасание функции ЦНС.

На примере динамики дезорганизации ЦНС («центральной архитектуры» функциональных систем) можно проследить этапность сокращения саногенетического поля. Так как гибель нейронов невосполнима (отсутствует регенерация), возникающие регуляторные нарушения компенсируются за счет перестройки структурных связей уцелевших нейронов. Участки, более чувствительные к гипоксии (кора и подкорка), первыми исключаются из регуляторных контуров (отключение сознания, мышления, сенсорных анализаторов). В дальнейшем при нарастании глубины повреждения все более глубокие слои мозговых структур выводятся из функционирования при сохранении лишь жизненно важных центров, направленных на поддержание самой биологической жизни. Ярким примером проявления саногенетической борьбы («до последнего») организма с гибелью является развитие терминального генерализованного возбуждения. Это состояние выхода из режима управляемого функционального ограничения всех, иногда даже очень высоко лежащих нервных структур (отмечается возврат сознания), в последней попытке сохранить жизнь. После этого деятельность ЦНС полностью прекращается. Таким образом, исходом вечной борьбы патогенеза и саногенеза на уровне целого организма может быть и смерть. Более подробно саногенетические феномены и механизмы саногенетических реакций при экстремальных состояниях будут описаны в части «Системная реабилитология».