В Венеции свирепствовала чума. Младший сын Орацио был серьезно болен. Тициан ухаживал за ним, прекрасно осознавая, насколько заразна болезнь, но это был его священный родительский долг. Однажды в последних числах августа художник, находясь в своей спальне на втором этаже дома, услышал внизу шум. Он спустился и обнаружил, что санитары, которые периодически в поисках заболевших или умерших проводили обход домов в округе, отплывают на гондолах, увозя Орацио.
Тициан вернулся в дом в оцепенении, понимая, что только что потерял сына и остался совершенно один. Со всех углов на него смотрели незаконченные и завершенные работы. Художник осознавал, что прошла его долгая, наполненная событиями и неустанным трудом жизнь, но что он имел сейчас, если в эту минуту ему даже не удалось спасти собственного сына? Живописец подошел к своему последнему холсту и на подоле платья Сивиллы нарисовал едва различимую руку, устремленную вверх. Это был его крик о помощи. До сих пор также неизвестно, откуда появилась в левом нижнем углу фигурка человека, держащего в руках небольшую вазу. Непонятно также, что она может означать.
Несмотря на то, что Орацио изолировали от отца, чтобы он не заразил его, Тициан умер собственной смертью, а вовсе не от этой болезни. 27 августа 1576 его нашли мертвым на полу в собственной мастерской с кистью в руке. Почти столетний живописец не переставал творить до последнего вздоха, всецело отдаваясь главному делу своей жизни.
Тициана хоронили очень пышно, невзирая на эпидемию чумы. По решению правительства, он был погребен в храме Санта-Мария Глориоза деи Фрари, что было против воли покойного, потому что он много раз при жизни говорил, что желает быть похороненным на родине в семейной усыпальнице Вечеллио. В этот день не было никого из его родных.
Но вскоре появился старший сын художника, который обнаружил, что дом отца на Бири разграблен. Началась борьба за наследство между Помпонио, который при жизни отца только и делал, что расстраивал его своей леностью и безалаберностью, и мужем покойной Лавинии, отцом шестерых детей — внуков Тициана.