Зачем мы стареем. Наука о долголетии: как продлить молодость

1 Так что же такое – старение?

Жизнь никогда не останавливается. Наши тела постоянно меняются в ответ на сигналы изнутри и извне. «В результате этого непрерывного изменения, которое начинается с самого нашего зачатия, – говорит биолог Ричард Уолкер, – старение, зерно смерти, посеяно внутри каждого из нас в тот же день, когда нам дается жизнь». В книге «Понимание причин старения» (Why we Age: Insight into the Cause of Growing Old) Уолкер рассказывает, как взрослел в Америке 1950-1960-х: восторженный хиппи в погоне за юношескими идеалами, свободой и радостью. Однако, в отличие от большинства сверстников, он испытывал глубокий страх, даже отвращение к пожилому возрасту. «Одно из величайших чудес юности, – пишет он, – в том, что вашему разуму кажется, будто возможностям нет предела. И вот однажды вечером за рулем моего кабриолета MG TF классической модели 1954 года, откинув верх, в самом расцвете молодости тела и духа, я принял решение: я найду лекарство от старости».

Но, как и тогда, сейчас перед нами стоит вопрос: в какой момент постоянные изменения в нашем теле перестают быть конструктивными, приближающими ткани и органы к зрелому состоянию и оптимальному функционированию, а организмы в целом к гармонии со средой и становятся деструктивными? Иными словами, что такое старение?

«Старение – это универсальное, имманентное, прогрессирующее накопление вредных изменений», – говорит один геронтолог. «Старение – это постепенный выход из строя систем, поддерживающих здоровье в нашем теле», – заявляет другой. «Старение – это болезнь, или, если вам так больше нравится, патологический суперсиндром», – утверждает третий. Или: «По-моему, это естественный ущерб от времени – вот что такое старение на самом деле». Или: «Это умирание изнутри».

В отсутствие консенсуса или четкого общепринятого определения, в каком возрасте начинается старение, как оно случается и почему, ученые, изучающие его, словно стреляют в тумане по движущимся мишеням и пытаются установить правила игры, которая разворачивается у них перед глазами. Поэтому неудивительно, что исследования разрушительных последствий старения чаще всего сосредоточены на отдельных возрастных болезнях вроде рака, инфаркта миокарда или деменции, патологическая природа которых ни у кого не вызывает сомнений. Мало кто из врачей, а тем более широкой публики осознает, что проблемой может быть само старение, болезни же – только симптомы, эхо. И что, хотя старение – процесс естественный и настигает каждого, кто не умер ранней смертью, это еще не значит, что процесс этот здоровый… или неустранимый.

Греческий философ и ученый Аристотель, живший в IV веке до н. э., считал старение следствием постепенного охлаждения внутренних органов, другими словами – затуханием некоего скрытого пламени. В древнем Китае верили, что дело в расстройстве или потере жизненной энергии, которая хранится в почках и питает все телесные функции. Этой же идее следует и сегодняшняя традиционная китайская медицина с ее акупунктурой, особой диетой и травяными отварами для восстановления равновесия между инь и ян – пассивной и активной жизненными силами, – которое призвано поддержать здоровье и молодость. Самые разные популярные методы, такие как йога, медитация, массаж с ароматическими маслами и растительными эликсирами, уходят корнями в древние верования и обычаи Индии и других стран, направленные на предотвращение возрастных разрушений.

Первая современная теория старения была предложена в конце XIX века немецким биологом Августом Вейсманом, которого считают одним из основоположников теории эволюции. Вкратце: Вейсман предположил, что наш организм не в силах вечно выдерживать постоянный шквал нападений и ударов повседневной жизни и потому Природа решила, что выгоднее заменять изношенные тела новыми, неповрежденными. По концепции Вейсмана, наследование признаков – дело «бессмертных» половых клеток (сперматозоидов и яйцеклеток), а обычные клетки тела, известные как соматические клетки, принимают на себя все жизненные удары и имеют закономерно ограниченный срок службы. Как только организм достиг половой зрелости и произвел потомство, начинается процесс распада.

Поначалу Вейсман считал, что старение и смерть запрограммированы: смерть – это механизм естественного отбора, появившийся в ходе эволюции для избавления от поврежденных особей, уже исполнивших свое главное предназначение – передачу дара жизни. Таким образом предотвращается конкуренция с будущими поколениями за пространство и ресурсы. «Изношенные особи не только бесполезны для вида, – писал он в 1889 году, – но даже вредны, потому что занимают место здоровых». Но, хотя теория намеренной, запрограммированной смерти всегда будет связана с его именем, в собственные преклонные годы Вейсман начал в ней сомневаться. Он изменил свои взгляды и стал утверждать, что старые особи – не утомительная обуза, но, скорее, имеют нейтральное значение для вида и что старение и смерть не обязательно должны быть запрограммированными, а могут быть результатом постепенного изнашивания тел, просто плавно сбавляющих темп.

Эволюционные идеи доминировали в этой области в ее ранние дни и сегодня продолжают задавать рамки многого происходящего в геронтологии. В 1952 году англичанин Питер Медавар (в 1960-м он получит Нобелевскую премию за работы об иммунной системе и отторжении трансплантатов) опубликовал свои идеи о том, почему наши тела ветшают с годами. По его словам, эволюция – результат случайных мутаций ДНК сперматозоидов и яйцеклеток. За сотни и тысячи лет те мутации, что повышают нашу способность к воспроизводству, удерживались, а мутации, делающие нас слабее, увеличивающие наши шансы умереть прежде достижения зрелости (или слишком рано по ее достижении, чтобы успеть произвести и вырастить много потомков), постепенно выбраковываются. Однако гены экспрессируются в разное время жизни, и Медавар предположил, что возможно появление мутаций, вред от которых даст о себе знать поздно, в том числе и по окончании детородного возраста. Чем позднее в жизни особи проявится мутация, тем меньше шансов у естественного отбора ее забраковать. Поэтому Медавар прозвал пострепродуктивный отрезок жизни «генетической помойкой». По его мнению, именно поздние вредные мутации, скапливающиеся в этой «помойке», и вызывают старение. Яркие примеры работы таких «мусорных» генов – болезнь Гентингтона и наследственная форма болезни Альцгеймера. Обе болезни вызывают фатальное разрушение тканей мозга, обычно развивающееся в старости.

Всего через пять лет после выхода статьи Медавара, в 1957 году, американский эволюционный биолог Джордж Уильямс предложил более тщательно разработанную версию этой теории. Один ген может давать разные проявления в организме, в зависимости от места и времени экспрессии, – это называется плейотропией. Такая многофункциональность генов помогает объяснить, каким образом сложные организмы вроде нас могут быть созданы всего из 20 000 генов – не намного больше, чем у микроскопического червя Caenorhabditis elegans, который широко известен в качестве модельного объекта в биологических лабораториях. Уильямс предположил, что генетическая мутация с полезными эффектами в ранний период жизни может иметь вредные последствия позднее. Он назвал это «антагонистической плейотропией» (увы, без этого не слишком изящного биологического жаргонизма нам здесь не обойтись, так как он то и дело встречается в геронтологических исследованиях). Как и в теории «накопления мутаций» Медавара, вредные эффекты мутации оказываются скрыты от естественного отбора, потому что они не ставят под угрозу продолжение рода. Или как выразился сам Уильямс: «Естественный отбор часто выбирает силу молодых за счет силы пожилых, отсюда постепенный упадок сил (старение) во взрослой жизни». Неудивительно, что его теорию остроумно прозвали «теорией отсроченного платежа».

Уильямс представил два наглядных примера своей идеи. Первый касается циркуляции кальция в вашей крови. Вам нужно его свободное обращение, когда вы молоды, чтобы строить и модифицировать скелет и быстро латать сломанные кости. Это было очень важно для выживания наших предков охотников-собирателей. Однако, если вы доживаете лет до 65–70 (что в древние времена мало кому доводилось), весь этот кальций в крови начинает оседать на стенках сосудов, и вы получаете артериосклероз – затвердение стенок артерий, классическую болезнь преклонного возраста. Но для сил естественного отбора это уже не важно: к этому моменту у вас уже есть дети, ваша лепта в продолжение рода внесена.

Второй излюбленный пример Уильямса – тестостерон, половой гормон, отвечающий за рост простаты. Простата, или предстательная железа, качает жидкость для защиты и питания сперматозоидов. Генетические вариации, поощряющие обильное производство тестостерона, могут также вызывать чрезмерный рост простаты, что у молодых мужчин может повышать сексуальный аппетит и шансы оставить потомство – счастливый билет в лотерее естественного отбора. Но зачастую тем, кто постарше, простата доставляет беспокойство: обычно – проблемы с мочеиспусканием, потому что железа давит на мочевой пузырь и мочеиспускательный канал, и рак простаты, когда накапливаются ошибки в постоянно делящихся клетках.

Перемотаем на 20 лет вперед. Том Кирквуд, математик, участвовавший в медицинских исследованиях заболеваний крови, задумывался над одной из загадок деления клеток в лабораторных условиях: а именно, что после определенного периода времени клетки неминуемо стареют и умирают. Его любопытство подстегнула случайная встреча по работе с молекулярным биологом Робином Холлидеем. Тот попросил его помочь построить модель накопления ошибок в копировании ДНК между одним поколением клеток и последующим. Может быть, именно здесь кроется разгадка нашего старения? Проблемы старения были далеко за пределами его исследований крови, и все же Кирквуд был живо заинтересован. Почитав на досуге литературу по этой теме, он познакомился с идеями Августа Вейсмана – и развил теорию старения, основанную на вейсмановском различии между бессмертными половыми клетками и обреченными на гибель соматическими клетками тела. Он опубликовал свою теорию одноразовой сомы в 1977 году в журнале Nature.

Если вкратце: для организма, живущего в естественной среде со всеми ее опасностями, забота номер один – так сказать, биологический императив – прожить достаточно долго, чтобы успеть оставить потомство и взрастить его до самостоятельности. Поддержание постоянно делящихся клеток в порядке, чтобы процесс шел без ошибок, энергозатратно, и в среде с ограниченным количеством ресурсов имеет смысл заботиться прежде всего о половых клетках, через которые продолжается жизнь, чем о поддержании сомы (то есть тела), от которой требуется продержаться лишь до успешного запуска следующего поколения. Одним словом, делать все клетки бессмертными – очень дорого для организма с биологической точки зрения, да и зачем возиться с целыми организмами, когда они, скорее всего, рано или поздно станут жертвой несчастного случая, болезни или хищника – там, в совершенно безразличном мире? Естественный отбор интересует только выживание видов, не особи. Так что, согласно Кирквуду, только наши половые клетки – сосуды жизни – бессмертны, в то время как наши тела – расходный материал. Они постепенно стареют – по той простой причине, что никто не вкладывался в их техобслуживание.

Я познакомилась с Томом Кирквудом в 1990-е годы, когда делала документальную передачу о старении для радио Би-би-си. И вот теперь, ясным февральским утром 2017 года, я отправилась на поезде из Эдинбурга, где живу, в Ньюкасл, где живет и работает он, чтобы узнать больше о теории одноразовой сомы – как он до нее додумался и прошла ли она проверку временем.

Кирквуд – человек тихий, приковывающий внимание немигающим взглядом из-за очков в проволочной оправе и своей медленной, рассудительной речью. Он родился в ЮАР – там его дед за гроши копал золото в рудниках к востоку от Йоханнесбурга. Отец Кирквуда бросил школу в 14 лет и, как говорится, сделал себя сам. Его родители встретились во время Второй мировой войны: его мать, выросшая в Родезии, была медсестрой-волонтером в военном госпитале в Найроби, куда его отца, заболевшего малярией, отправили с египетского фронта. Выздоровев, много повидавший на войне Кирквуд-старший стал бороться с расизмом дома, в Южной Африке, и присоединился к движению сопротивления националистам, что пришли к власти в 1947 году, а через год объявили режим расовой сегрегации, известный как апартеид. В 1955-м он перевез семью в Англию, где был назначен почетным профессором по вопросу межрасовых отношений в Оксфордском университете.

«В 50-е Оксфорд был приятным местечком, – вспоминает Кирквуд. – Университет предоставил нам жилье – огромный старый дом священника, еще викторианской эпохи. В семье было шестеро детей, и наши двери всегда были открыты. Нас посещали друзья и коллеги [отца] со всего света, но специализировался он на Африке, так что оттуда у нас была просто тьма гостей – люди, которые позже возглавили новые независимые страны, бывшие колонии Содружества. Так что это был гостеприимный дом, всегда открытый и полный обсуждений и идей».

Кирквуд получил диплом математика в Кембридже, но всегда увлекался биологией. Этот интерес был дальним отголоском детства на диких, открытых просторах Южной Африки. Неудивительно, что его привлекла тема старения – ведь математический и биологический подходы дополняют друг друга в разгадке его глубоких тайн. «Я могу очень ясно вспомнить, как вдруг понял значение работы, которой занимался последнюю пару лет [с Робином Холлидеем], – говорит он, улыбаясь воспоминанию. – Это было в феврале 1977 года, холодным зимним вечером. Я лежал в ванне и размышлял об этом, когда меня вдруг осенило: ну конечно же – работа показала, что накопления ошибок можно избежать, потратив достаточно энергии на их подавление».

Еще раньше Кирквуд размышлял над идеями Августа Вейсмана о разнице между половыми и соматическими клетками. И тем февральским вечером в ванне ему вдруг открылась связь между этими двумя догадками. «Имеет смысл вкладываться [в хорошую систему подавления ошибок] на уровне зародышевой линии. В самом деле, ее просто необходимо было бы внедрить в первичных половых клетках… Если бы в ходе эволюции у нас не появилась такая система, нас бы сейчас здесь не было, – пояснил он. – Но для остальных клеток тела затраты, может быть, чересчур велики. Подавляющее большинство животных в природе гибнут молодыми. Мало кто из них доживает до возраста, когда старение само по себе становится проблемой, так что природа ограничивается тем, что поддерживает тело в приличном состоянии [до производства потомства]».

Так родилась концепция одноразовой сомы. Взволнованный Кирквуд вылез из ванны и нацарапал свою мысль на бумажке, чтобы не забыть в командировке в Швецию, куда отправлялся на следующий день. По возвращении он развил эту мысль, а потом оформил как статью для научного журнала, предлагая новую теорию. «Я в науке был совсем новичок и без положенной ученому подготовки, – объяснял Кирквуд. – Так что я решил сперва показать ее кое-кому, кто не постеснялся бы сказать, что я полный дурак или что это всем давно известно!» Он поделился ею с Робином Холлидеем, Лесли Орджелом – британским химиком, известным своими теориями происхождения жизни, и Джоном Мэйнардом Смитом, которого Кирквуд уже немного знал и почитал как «величайшего биолога-эволюциониста своего времени».

«Им всем моя догадка понравилась, поэтому статья появилась в печати в 1977 году и вызвала довольно интересную реакцию, – продолжал Кирквуд. – Через пару лет я был на первой моей международной конференции по вопросам старения в Штатах. Один американский геронтолог там слегка набрался в баре, подошел ко мне, ткнул меня пальцем в грудь и сказал: „Том, та твоя статья в Nature – мы со студентами разбирали ее в нашем журнальном клубе пару месяцев назад. Давненько мы так не смеялись!“ Так что, можно сказать, идея принялась не вдруг…»

Теория Кирквуда наводит на тривиальный вопрос: если старение и смерть – результат стратегии намеренного износа, то есть нежелания природы вкладывать в поддержку клеток тела больше, чем нужно для более-менее удачного производства следующего поколения, то не тратятся ли долгоживущие виды на содержание своих тел серьезнее? В 1977 году такие вещи нельзя было проверить. Но технологии развивались стремительно, и сегодня ученые могут наблюдать, что творится в отдельно взятых клетках в реальном времени. Один из аспирантов Кирквуда по имени Панкадж Капаи (которого мы еще встретим в этой книге) в 1999 году решил испытать теорию одноразовой сомы для своей диссертации. Взяв образцы кожи восьми видов млекопитающих с самой разной продолжительностью жизни, он вырастил их клетки в чашке Петри и обрушил на них самые разные напасти. Ожидалось, что клетки видов-долгожителей будут успешнее противостоять этим бедам, чем клетки более короткоживущих организмов. Что Капаи и увидел.

«Теория была подтверждена наилучшим образом, – рассказывает Кирквуд с улыбкой. – Работа Капаи стала стандартом для целого ряда дальнейших исследований, которые со временем проверили эту теорию различными способами. Они раз за разом подтверждали существование фундаментального свойства – приобретение долголетия осуществляется за счет затрат на более качественные механизмы поддержания и починки».

В 2004 году группа исследователей эмбриональных стволовых клеток сделала очень интересное открытие, ставшее дополнительным доводом в пользу теории одноразовой сомы. Эмбриональные стволовые клетки можно запрограммировать на превращение в любой тип специализированных клеток, необходимый телу. Ученые обнаружили, что эти ранние родоначальники всех прочих клеток бессмертны подобно половым клеткам. Они тоже могут делиться неограниченное число раз. Но Кирквуд и сторонники теории одноразовой сомы больше всего вдохновились данными, что за считаные дни после запуска программы превращения в специализированную клетку (процесс известен как дифференциация) весь набор обслуживающих ее механизмов разрушается. Эти механизмы включают инструменты починки ДНК и антиоксидантную защиту, предохраняющую наши клетки от вредных побочных продуктов обмена веществ (сжигающего сахара для получения энергии). «Для меня это был чрезвычайно радостный момент, – говорит Кирквуд, – потому что в той первой статье о теории одноразовой сомы я предсказал, что энергосберегающая стратегия, ограничивающая вложения в механизм исправления ошибок, [должна включиться] где-то в начале дифференциации соматических клеток из зародышевой линии». Минуту он помолчал, вспоминая прошлое, и затем хихикнул: «Вы знаете, в науке очень редки случаи, когда ты можешь сказать: „Я же говорил!“»

Теория Кирквуда предлагает ответ и на другой интригующий вопрос: раз все животные образованы из одних и тех же клеток, из одинаковых кирпичиков, почему так велик разброс в продолжительности жизни среди видов? Согласно теории одноразовой сомы, размер вложений в поддержание тела любого существа, а значит, и в продолжительность его жизни зависит от среды обитания. Когда выживание дается туго, естественный отбор будет предпочитать варианты генов, форсирующие взросление и размножение, вариантам, замедляющим эти жизненно важные события. Так, мыши, которые очень уязвимы для хищников, в природе обычно живут лишь считаные месяцы, в то время как такие же крохотные нетопыри – летучие мыши, которые могут уклониться от хищников, выписывая в воздухе фигуры высшего пилотажа, – живут до 16 лет.

Хотя в этой дискуссионной области науки у теории Кирквуда по-прежнему есть свои оппоненты, его теория одноразовой сомы (с доработками и поправками, появившимися за прошедшие годы) дает убедительное объяснение, почему происходит старение, а также стала основой многих идей о его механизмах. В 2013 году ряд ученых, специализирующихся на самых разных аспектах геронтологии, договорились для ясности и в помощь всем исследователям составить список «критериев старости», то есть свойств пожилых тел, «являющих общие признаки старения организмов, прежде всего млекопитающих». Они последовали примеру двух онкологов, которые в 2000 году, устав от разброда, создали перечень из шести определяющих «признаков рака» (в 2011 году их стало 10), что дало важный импульс для развития их дисциплины.

Что касается признаков старости, то геронтологи во главе с Карлосом Лопесом-Отином из Университета Овьедо в Испании поставили три условия: признак должен проявляться при нормальном старении; усиленный в экспериментальных условиях, он должен ускорять нормальное старение; нейтрализованный экспериментально, должен, наоборот, замедлять нормальное старение и увеличивать продолжительность жизни.

Оказалось, что этим условиям соответствуют девять признаков:

1. Нестабильность генома. Причина – накопление генетических повреждений на протяжении всей жизни; вредные факторы могут быть самые разные, внутриклеточные и внеклеточные, например ошибки копирования ДНК при делении, действие токсичных отходов при производстве энергии в клетках или физические, химические и биологические воздействия извне.

2. Изнашивание теломер. Постепенное укорачивание теломер – защитных колпачков на концах хромосом, которые часто сравнивают с пластмассовыми наконечниками шнурков. Каждый раз при делении клетки и копировании хромосом теломеры теряют немного материала на концах и укорачиваются. Когда они становятся слишком короткими для стабильности хромосомы, клетка прекращает деление и ее природа и функции меняются.

3. Эпигенетические изменения. В каждой клетке содержится полный комплект генов нашей ДНК, но отдельные гены активируются только тогда и там, где для них есть работа. В остальное время они просто спокойно сидят в ДНК. Работа генов управляется сложными химическими соединениями и белками, которые могут прикрепляться к ДНК и включать-выключать гены, а также регулировать их работу. Все вместе эти соединения и белки образуют эпигеном, который в течение жизни накапливает изъяны. Эти изъяны, в свою очередь, влияют на работу генов.

4. Потеря протеостаза. Клетки содержат огромное количество белков, являющихся продуктами активации генов и исполняющих почти все биологические функции в наших организмах. Протеостаз – процесс, которым клетка упорядочивает эту потенциально неуправляемую массу отдельных белков, каждый из которых в противном случае следовал бы собственным интересам.

5. Разбалансировка распознавания питательных веществ. В ходе эволюции клетки выработали изощренные механизмы для того, чтобы сделать максимальное количество питательных веществ доступными для получения энергии и в качестве материала для роста. Эти механизмы полагаются на датчики, постоянно подающие сигналы о текущем пищевом балансе организма.

6. Митохондриальная дисфункция. Митохондрии – «батарейки» клеток. Эти органеллы присутствуют в больших количествах во всех клетках млекопитающих, кроме зрелых красных кровяных телец. Они заняты в основном поглощением питательных веществ (сахаров и жиров) из клеток и расщеплением их для получения энергии.

7. Клеточное старение. После определенного числа делений клетки теряют эту способность, что измеряется сокращением теломер на концах их хромосом, и погружаются в стадию постоянного покоя, известную как старение (сенесценция). Кроме укорочения теломер, другие факторы, в частности необратимые повреждения ДНК или эпигенетические изменения, тоже способны приводить клетки к биологическому старению.

8. Истощение запаса стволовых клеток. Взрослые стволовые клетки – это недифференцированные клетки, хранящиеся в запасе для починки и поддержания функций тела. Они припрятаны в большинстве тканей и органов и могут быть запрограммированы на замену погибших или поврежденных клеток окружающей ткани. С годами эти резервы снижаются.

9. Изменение коммуникации клеток тела. Это главным образом результат хронического слабовыраженного воспаления тканей.

Перечисленные здесь признаки описывают распространенные универсальные свойства старения, и они снабжают исследователей четкими ориентирами, когда те, закатав рукава, приступают к исследованию. Но что все ученые, следующие по любому из этих путей, разделяют со своими коллегами, так это желание узнать, с чего начинается старение в целом и где искать «главный рубильник», которым природа запускает этот процесс.

Блестящий английский химик Лесли Орджел как-то заметил о поисках истоков жизни, чем сам занимался всю свою жизнь, что это «территория интеллектуального хаоса». Примерно то же можно сказать о старении. Но союз пламенных, а порой и гениальных умов и быстро развивающихся технологий приоткрывает нам кое-какие удивительные тайны процессов, происходящих глубоко внутри наших тел, и начинает приближать нас к пониманию великой загадки старения и смерти.