Свой третий, получивший всеобщее признание роман Владимир Набоков начал писать на юге Франции, в Восточных Пиренеях, зимой 1929 г., и закончил в Берлине в августе того же года. Внутренний источник замысла книги о гениальном русском шахматисте обнаруживается в большой сказочной поэме Набокова 1923 г. «Солнечный сон», впервые опубликованной лишь в 2019 г., – победившему в шахматном состязании Ивейну открывается иная форма реальности, постепенно завладевающая его сознанием. Год спустя Набоков сочинил рассказ «Бахман», герой которого, полубезумный немецкий композитор и пианист, послужил новым эскизом к образу Лужина.
26 июля 1929 г. Вера Набокова писала Елене Ивановне Набоковой о новой книге ее сына, еще не сообщая ее названия: «<…> Володя много и изумительно работает. Уже около половины написал. Эта вещь не похожа ни на одну из предыдущих, все новое: стиль, тема, обработка. Таких вообще еще русская литература не видала». Всего три недели спустя, 15 августа, Набоков писал матери: «Кончаю, кончаю… Через три-четыре дня поставлю точку. Долго потом не буду браться за такие чудовищно трудные темы, а напишу что-нибудь тихое, плавное. Все же я доволен моим Лужиным, – но какая сложная, сложная махина. <…> Устала немного голова. Пора, пора Лужина убить и труп сдать Ульштейну, авось купит он его для дисекции, для перевода».
Роман был напечатан в парижском журнале «Современные записки» в 1929–1930 гг., отрывки печатались в эмигрантских газетах «Руль» и «Последние новости». Отдельным изданием «Защита Лужина» вышла в берлинском издательстве «Слово» (1930). Выход немецкого перевода в издательстве «Ульштейн», о котором Набоков писал матери, не состоялся из-за начавшегося в Германии экономического кризиса.
В 1934 г. в парижском издательстве «A. Fayard & Cie» вышел французский перевод «Защиты Лужина» под изобретательным названием «La course du fou» («course» может означать и гонку, и шахматный ход, а «fou» – не только безумца, но и шахматного слона), подготовленный Дени Рош при участии автора. На английский язык роман перевел Майкл Скэммелл, также с участием автора, в 1962–1963 гг. До книжного издания романа под названием «The Defense» («Защита», в Великобритании – «The Defence») в 1964 г. в издательстве «G. P. Putnam's Sons», он был полностью опубликован в двух номерах журнала «New Yorker». В 1967 г. состоялось русское переиздание романа под маркой фиктивного парижского издательства «Editions de la Seine», с предисловием одного из лучших эмигрантских критиков Г. В. Адамовича и с русским переводом английского предисловия автора. В своем предисловии Адамович отметил:
Набоков – единственный большой русский писатель нашего столетия, органически сроднившийся с Западом и новой западной культурой. Из своего поколения он единственный, кто на Западе не только широко известен, но и признан выдающимся, оригинальнейшим художником. Положение его в литературе русской, место, которое ему надо в ней отвести, определить труднее, хотя и невозможно было бы отрицать, что по блеску и силе дарования у него среди русских романистов нашего времени нет соперников.
Издание 1967 г., не вполне последовательно подготовленное по правилам пореформенной орфографии, было выпущено по правительственной программе США с целью распространения в Советском Союзе произведений запрещенных на его территории авторов. Печатается по этому изданию с исправлением опечаток и с приведением написания некоторых слов к современным нормам.