Почему тело дает сбой. Как ежедневные привычки могут незаметно нас убивать

Глава 3 Чувство удушья

Я вскочила около двух часов ночи под трезвонящий пейджер и орущий больничный сигнал тревоги. Голос из динамиков назвал палату, в которой произошла остановка сердца, – она была рядом с моей ординаторской. Толком еще не проснувшись, я побежала по коридорам Медицинского центра Бостонского университета, где мы с Джеем проходили практику. До того рокового летнего дня, когда его настигла болезнь, оставалось еще несколько лет.

В ту ночь я впервые принимала участие в реанимационных мероприятиях. В просторных карманах моего больничного халата лежал «Карманный медицинский справочник» Сабатина, распечатанное электронное письмо от нашего начальства о «чрезвычайных ситуациях для интернов», четыре ручки, несколько скрепок, ручка-фонарик, молоточек для проверки коленного рефлекса, резинка для волос и немного мелочи. А еще с собой у меня была изрядная порция страха…

В палате пациента кипела активность, повышались и затихали голоса, кто-то пытался выключить телевизор, а недоеденный больничный обед на подносе наполнял воздух теплым, насыщенным ароматом. Забравшись с краю на кровать, я уперлась коленями в бедра больного, перенесла вес своего тела на обе руки и стала изо всех сил надавливать ему на грудную клетку. Я чувствовала, как хрустят под моими пальцами его ребра. Затем меня кто-то сменил, и новые руки с новыми силами взялись за его безжизненное тело.

Через некоторое время мы констатировали смерть, и в мгновение ока палату покинула вся оживленная атмосфера лихорадочной работы, словно здесь ничего и не происходило. Подобная сцена не раз повторялась на протяжении всего моего обучения, равно как и после его окончания. Со временем я привыкла ко всем эмоциям и драматизму и окончательно признала, что все наши усилия в эти последние минуты жизни пациента почти всегда оказываются напрасными.

На следующей неделе, позавтракав яичницей с драниками, я слушала лекцию ревматолога о волчанке – болезни, при которой организм атакует свои собственные ткани. После восьми лет тщательно структурированного обучения в колледже и медицинской школе я попала в одну из самых загруженных городских больниц страны, центр высокоспециализированной медицинской помощи в Бостоне. Он был построен в XIX веке для оказания медицинской помощи обездоленным, чем здесь продолжают заниматься и по сей день. Палаты центра заполняли заключенные, алкоголики, новоиспеченные иммигранты, избитые женщины и бездомные, причем у некоторых были болезни, с которыми мне раньше никогда сталкиваться не доводилось. Тем утром, пытаясь сосредоточиться на различных частях тела, в которых может возникнуть воспаление в результате волчанки, – коже, суставах, почках, желудке, легких, сердце, мозге, – я дежурила уже больше суток. Мне жутко хотелось спать. Ревматология меня никогда особо не увлекала, ее болезни виделись абстрактными и разрозненными, без четкого начала и конца, со множеством расплывчатых симптомов, которые усиливались и ослабевали в зависимости от настроения иммунной системы организма в результате его нелепой способности наносить самому себе вред.

Болезни сердца, наоборот, казались простыми, основанными на логике и разуме. Мы узнали, что четырехкамерная мышца качает кровь по телу, крупные кровеносные сосуды разветвляются на более мелкие, образуя сеть, которая питает ткани и органы, подобно трубам, подводящим воду и газ к дому. Избыток холестерина в крови в результате плохой генетики или неправильного питания может привести к его накоплению в стенках артерий. Это ограничивает приток крови к сердцу, что, в свою очередь, может обернуться сердечным приступом. Именно так и произошло с пациентом, у которого остановилось сердце. Болезни сердца возникают в результате «засоров» в нашей «водопроводной системе», и для их устранения кардиологи используют свои инструменты. Этот образ засел в коллективном сознании и передавался каждому новому поколению студентов-медиков.

Будучи интерном, я каждый день имела дело с явным воспалением. Воспалительная реакция, появившаяся в ходе эволюции у наших предков для поддержания целостности организма перед лицом повседневных внешних угроз, может быть запущена в результате травмы, как, например, у поступающих в приемный покой людей с ожогами. Или у ребенка, пытавшегося покончить с собой с помощью отбеливателя, из-за которого в его желудке образовались кровоточащие язвы. К воспалительной реакции могут привести всевозможные микробные инфекции, равно как и аутоиммунные, и аллергические заболевания. В поликлиники приходили пациенты с изуродованными, искалеченными ревматоидным артритом руками или с чешуйчатыми зудящими пятнами от псориаза на коже. Женщины с побелевшими от зимнего холода пальцами на руках и ногах, прикрывающие шапками и шарфами жгучую сыпь от волчанки на носах и щеках. Как-то раз во время одного долгого дежурства я под руководством ординатора разрезала маленьким скальпелем плотную, теплую шишку на спине мужчины. Скопление гноя и воспаленных тканей, изолировавших инфекцию, наконец вышли наружу: на мои перчатки вытекла желто-зеленая жижа с дурным запахом – мертвые и погибающие иммунные клетки, бактерии и омертвевшая ткань.

При болезнях сердца воспаление, как правило, протекает незаметно. Однако не так давно на задворках современной медицины зародился новый взгляд на болезни сердца и другие распространенные причины смерти. На сегодняшний день доказано, что кардиологи имеют дело с приглушенной версией той силы, с которой постоянно приходится бороться ревматологам. Речь идет о хроническом, вялом, «скрытом» воспалении, которое также связано и со многими другими болезнями современности, такими как ожирение, диабет, рак и аутоиммунные заболевания. Оно играет определенную роль даже в процессе старения, нейродегенеративных заболеваниях, таких как болезнь Альцгеймера, психические расстройства. Воспаление распространено гораздо больше, чем я могла себе представить в студенческие годы. Макрофаги Мечникова, играющие столь важную роль в скрытом воспалении, обитают в самых разных местах нашего организма: в идущих к сердцу кровеносных сосудах, в жировой ткани, в поджелудочной железе, в злокачественных тканях и в мозге.

Скрытое воспаление поспособствовало смерти первого пациента, в реанимации которого мне довелось поучаствовать. Между тем потребовались десятилетия, чтобы эта идея увидела свет. Она медленно зарождалась в выходящих за рамки классического понимания научных лабораториях и заканчивалась подтвердившими ее клиническими испытаниями на людях. Корни этой идеи уходят далеко в прошлое: современный взгляд на роль воспаления в болезнях сердца – это возрождение некогда еретического учения Рудольфа Вирхова.

В 1969 году, в свой первый день в новой медицинской школе Калифорнийского университета в Сан-Диего, Питер Либби слушал лекцию легендарного кардиолога Юджина Браунвальда о ревматических заболеваниях сердца и влюбился в кардиологию. Свой путь Либби начал в эпоху бурного развития медицинских знаний. Во второй половине XX века строгие исследовательские методы позволили добиться значительных успехов в понимании причин заболеваний, и появилось множество новых средств устранения различных проблем со здоровьем. Полиомиелит, разрушительное инфекционное заболевание, парализовавшее и сделавшее инвалидами бесчисленное количество детей, приковав их к аппарату «железные легкие», впервые научились предотвращать с помощью чудесной вакцины, созданной Джонасом Солком в 1952 году. Уровень смертности от сердечных приступов, которые еще в середине прошлого века считались «громом среди ясного неба», в последующие десятилетия в США резко снизился.

Свидетель этих грандиозных достижений проникся горячей верой в научный прогресс, умерив медицинский фатализм прошлых веков. Либби, вдохновленный успехами, которые его окружали, также понимал, что лежит в их основе. Он понимал, что наука – это не череда внезапных озарений, которые приводят к наградам и открытию абсолютных истин. Она представляла собой постепенное, бессистемное движение с частыми разворотами, тупиками и междисциплинарными вкладами. Наука вслепую прокладывала себе дорогу по неизведанным просторам мироздания. По-настоящему новаторских идей было мало, а выпытывание секретов у природы представлялось весьма трудоемкой задачей. Совершая свои первые шаги в кардиологии, Либби еще не знал, как далеко ему придется вернуться назад, чтобы эксгумировать из могилы историю древнейшей отрасли медицины.

После окончания университета Либби устроился интерном в медицинском центре Брагама – университетской больнице при Гарвардской медицинской школе. Там под руководством Браунвальда он работал над проектами, связанными с инфарктом миокарда. При этом заболевании из-за нарушенного кровоснабжения часть сердечной мышцы отмирает и замещается бесполезной рубцовой тканью. Непосредственно из этой области медицины в итоге родились современные методы профилактики и лечения сердечно-сосудистых заболеваний. В те времена сердечный приступ считался непредсказуемым явлением вроде удара молнии, бьющей без какого-либо предупреждения. Браунвальд надеялся выяснить, как уменьшить потери и свести к минимуму количество мертвой ткани. Либби усердно работал в лаборатории. Его любопытство разжигали не финальные стадии болезней сердца, а процесс их зарождения. Молодому ученому не терпелось понять, что именно было первоначальным фактором, истинной причиной сердечно-сосудистых заболеваний. История выдала ему главного виновника – им оказался холестерин.

Более чем за два столетия до этого, в 1768 году, Уильям Хеберден, личный врач английской королевы, работал над тем же вопросом, что не давал покоя Либби. Тогда он впервые описал своим коллегам болезнь сердца как «расстройство в груди, отмеченное сильными и специфическими симптомами, значительными по виду опасности, связанной с ними… Из-за того, где оно развивается, а также сопровождающего его чувства удушья и беспокойства, его могут неправомерно называть angina pectoris (грудная жаба). Людей, страдающих от этого недуга, он особенно беспокоит во время ходьбы (особенно в гору, а также после еды), давая о себе знать в виде болезненных и крайне неприятных ощущений в груди, готовых, казалось бы, забрать у человека жизнь, если усилятся или продолжатся, однако стоит ему замереть, как все проходит».

Доклад Хебердена был не только четким и подробным, но и удивительно поэтичным: в его словах чувствовался невероятный ритм. Он описал боль в груди, или стенокардию, как мы называем ее сегодня. Между тем ученому было неведомо, что именно вызывает симптомы, которые доктор наблюдал у своих пациентов. Он предполагал, что боли могут быть вызваны какой-то язвой или спазмами.

Один из его учеников, Эдвард Дженнер, который впоследствии разработал первую в мире вакцину против оспы, подозревал, что боль в груди от болезни сердца у одного пациента может быть связана с закупоркой коронарных артерий. На вскрытии он аккуратно разрезал его сердце и написал:

«После того как я исследовал самые отдаленные части сердца, не найдя никаких причин, которые могли бы объяснить его внезапную смерть или предшествующие ей симптомы, я решил провести поперечный разрез сердца недалеко от его основания. Мой нож ударился о что-то настолько твердое и зернистое, что на нем осталась зазубрина. Помню, как посмотрел на старый, осыпающийся потолок и подумал, что с него упал кусок штукатурки. Тем не менее при дальнейшем рассмотрении выяснилась истинная причина: коронарные сосуды превратились в костные каналы… а каменистые отложения были образованы свернувшейся лимфой или другими жидкостями, которые просачивались через внутреннюю стенку артерии».

Он писал Хебердену в 1778 году: «Как сильно должно страдать сердце от того, что коронарные артерии не могут выполнять свои функции… Если будет признано, что это причина болезни, боюсь, медицинский мир будет тщетно искать лекарство». Между тем Дженнер не понимал, из чего именно состоят эти отложения.

В 1829 году французский патолог и хирург Жан Лобштейн[13] дал название тому, что наблюдал Дженнер, описав «желтоватое вещество, похожее на гороховое пюре, находящееся между внутренним и средним слоями» кровеносных сосудов. Лобштейн назвал это состояние артериосклерозом (в настоящее время слова «артериосклероз» и «атеросклероз» часто используются как взаимозаменяемые)[14]. Между тем причина образования этих отложений так и оставалась загадкой.

Первое звено в цепи, связывающей холестерин с сердечными заболеваниями, было найдено почти столетие спустя одним молодым русским врачом. Николай Аничков в очках в темной оправе, покоящихся на высоких скулах, был одержим опытами над белыми кроликами. Шел 1913 год. Это было время, когда один большевистский активист с революционными идеями впервые опубликовал статью под псевдонимом Сталин. В конце концов этот человек был арестован НКВД и сослан в Сибирь. Тогда же в лаборатории Военной академии в Санкт-Петербурге Аничков проверял свои идеи, которые привели к неожиданному открытию.

Уже тогда атеросклероз был хорошо описан в литературе, но все еще окутан тайной и считался естественным, не поддающимся лечению следствием старения. Аничкова вдохновил его коллега, врач Александр Игнатовский, проводивший эксперименты на кроликах с целью выяснения, является ли пищевой белок токсичным и вызывает ли он преждевременное старение. Эта идея была предложена несколькими годами ранее Ильей Мечниковым. Игнатовский попытался сделать то, что не удавалось ни одному ученому: вызвать атеросклероз у животного. Он кормил кроликов говяжьими мозгами, мясом, молоком и яйцами и через несколько недель с восторгом увидел бляшки в аортальных сосудах животных – те же бляшки, которые можно обнаружить у человека при атеросклерозе. Когда же ученый повторил эти эксперименты с яичным белком, бляшки не образовывались.

У Аничкова была своя гипотеза. Он отметил, что яичные желтки и мозги, продукты, богатые холестерином, вызывали самые сильные изменения в экспериментах Игнатовского. Он также помнил о том, что в 1910 году немецкий химик Адольф Виндаус опубликовал работу, в которой описал гораздо более высокую концентрацию холестерина в атеросклеротических бляшках, чем в стенках нормальных артерий. С помощью студента-медика Аничков решил повторить эксперименты на кроликах. Он закачивал чистый холестерин в желудок животных с помощью питательной трубки. Через несколько месяцев в аортах начали образовываться бляшки. При анализе бляшек под микроскопом в поляризованном свете ученый увидел блестящие эфиры холестерина:

«Главное направление наших исследований заключается в том, что … становится совершенно ясно, почему только определенные питательные вещества, например, яичные желтки или мозг, могут вызывать специфические изменения в организме. Поскольку те же самые изменения можно наблюдать при кормлении чистым холестерином, не остается сомнений, что именно это вещество откладывается в организме в виде жидкокристаллических капель и вызывает необычайно разрушительные эффекты в различных органах».

Поначалу идеи Аничкова были восприняты скептически. В конце концов, кролики не люди, и доза чистого холестерина, которую он закачивал в их желудок, была огромной, гораздо большей, чем обычно потребляет человек. Как бы то ни было, в итоге эксперименты Аничкова все же привели к развитию так называемой липидной гипотезы – идеи о том, что высокий уровень холестерина в крови является основной причиной атеросклероза. Прошло время, были приложены огромные усилия и проведены дополнительные исследования, в результате которых липидная гипотеза стала общепризнанной.

В середине XX века липидная гипотеза получила распространение благодаря Фрамингемскому исследованию сердца, целью которого было выявление факторов риска развития сердечно-сосудистых заболеваний путем наблюдения за жителями небольшого городка Фрамингем, штат Массачусетс. До начала Фрамингемского исследования о факторах, связанных с развитием болезней сердца, было известно мало. По сути, термин «фактор риска» появился именно благодаря этому исследованию.

Физиолог из Миннесоты Ансель Киз заметил, что высокое потребление насыщенных жиров в виде продуктов животного происхождения связано с повышением уровня холестерина в крови и последующими сердечными приступами. Генетические исследования также выявили связь между наследственным повышенным уровнем холестерина и детскими болезнями сердца.

Поскольку высококачественные обсервационные исследования продолжали указывать на связь между повышенным уровнем холестерина и сердечно-сосудистыми заболеваниями, особое внимание стали уделять изучению последствий снижения его уровня. Так, одно ставшее ныне известным исследование первичной профилактики ишемической болезни сердца, проведенное в 1984 году, показало, что лечение препаратом, снижающим уровень холестерина в крови, привело к снижению количества сердечных приступов у мужчин с изначально повышенным уровнем холестерина на 19 %. После этого национальные институты здоровья стали настаивать на проведении планового скрининга на предмет повышенного уровня холестерина и рекомендовали агрессивное лечение для людей в группе риска.

Позже были разработаны новые мощные препараты под названием статины, которые подавляют синтез холестерина в организме и снижают его уровень в крови. Это ознаменовало начало новой эры в профилактической кардиологии. Впоследствии для снижения уровня холестерина в крови стали назначать новые препараты под названием ингибиторы PCSK9. Эпидемиологические данные Фрамингемского и других исследований, а также данные клинических испытаний, помогли липидной гипотезе прочно закрепиться в научном мире.

В Калифорнийском университете в Сан-Диего в начале 1970-х годов Либби узнал, что повышенный уровень холестерина в крови является важнейшим фактором развития атеросклероза. Врач Джозеф Стокс, декан медицинской школы и один из первых ученых, вовлеченных во Фрамингемское исследование, нарисовал студентам-медикам яркую картину. Избыточный холестерин попадает в артерии, питающие сердце, закупоривает их стенки и блокирует кровоток, формируя жировые атеросклеротические бляшки – то самое желтоватое гороховое пюре, описанное Лобштейном. По сути, проблема была в «засорах» сосудов, которым способствовала жирная пища и малоподвижный образ жизни: это банальный механический процесс, наглядно иллюстрирующий развитие одной из болезней с самым высоким показателем смертности.

Тем временем Либби, уже окончивший медицинскую школу и проходивший стажировку в ординатуре в медицинском центре Бригама, чувствовал, что история была неполной, хотя и не мог точно указать, чего именно в ней не хватало. Его любимые учебники, «Патологическая основа болезней» Стэнли Роббинса и «Общая патология» Говарда Флори, рассматривали болезни с разных сторон. Роббинс сосредоточился на том, что может пойти не так с отдельными системами органов, каждой из которых занималась отдельная медицинская специальность. Его учебник включал главы о голове, шее, сердце, легких, кишечнике, печени, почках, коже, костях и нервах. В «Общей патологии», с другой стороны, рассматривались общие черты заболеваний, болезнетворные процессы, такие как развитие воспаления в поврежденных тканях с последующим заживлением ран и образованием толстых рубцов. Или смерть клеток в результате самоубийства – строго контролируемый и предсказуемый процесс, прямая противоположность бессистемному, паразитическому размножению и росту злокачественных клеток.

Либби был увлечен общей патологией, особенно воспалительным процессом и той областью медицины, что находилась у его корней, спрятанных в плодородной почве, – иммунологией. Учебник Флори играл столь важную роль в его интеллектуальном росте и медицине, что до конца своей жизни он всегда хранил эту большую синюю книгу не на работе, а у себя дома, на любимой деревянной книжной полке.

Тем временем в Сиэтле рудиментарная карикатура на коронарную артерию в виде металлической кухонной трубы, забитой холестерином и подверженной ржавчине и засорам, уже была поставлена под сомнение. В августе 1976 года патологоанатом Рассел Росс и его коллега Джон Гломсет из Вашингтонского университета в Сиэтле опубликовали в престижном журнале «Медицинский журнал Новой Англии» статью, призывающую ученых не ограничиваться липидами и рассмотреть роль стенки артерии в развитии атеросклероза. Росс выдвинул гипотезу «ответа на травму».

Первоначальное повреждение может быть вызвано избытком холестерина в крови, однако также может быть спровоцировано и избыточной нагрузкой на стенки сосудов, например при повышенном кровяном давлении, или гипертонии. Это повреждение приводит к аномальному росту расположенных под эндотелием клеток гладкомышечной и других тканей, сравнимому с развитием доброкачественной опухоли, что, в свою очередь, влечет еще большее накопление холестерина в этой области, так как организм будет пытаться залечить рану.

Росс призвал к более тщательному изучению механизмов, связывающих различные факторы риска – включая повышенный уровень холестерина, гипертонию, диабет, курение и даже генетические факторы – с болезнями сердца, в особенности на клеточном и молекулярном уровне. Он задался вопросом: можно ли объяснить все негативные последствия повреждением эндотелиальных клеток? Гипотеза Росса указала на существующие пробелы в знаниях и обозначила направления для будущих исследований. Между тем воспаление в статье не упоминалось, и очевидный вопрос, который должен был последовать, еще не был задан: провоцирует ли повреждение артериальной стенки развитие воспалительного процесса?

В свой последний год ординатуры Либби понимал, что мог бы и дальше успешно заниматься написанием статей об инфарктах миокарда, обосновавшись в Гарварде. Однако ученого влекло в сторону от проторенных путей, ведь он вырос в Беркли, штат Калифорния, погруженный в студенческий активизм 1960-х годов. У него было предчувствие, что понимание биологии артериальной стенки позволит раскрыть больше тайн, однако для этого нужно было сделать трудный шаг – оставить своего наставника Браунвальда.

Либби подумывал над тем, чтобы перевестись в лабораторию Рассела Росса в Сиэтле, однако у его жены вся жизнь была завязана в Бостоне, так что он решил найти иной путь. В июне 1976 года он вошел в кабинет Браунвальда и просто сказал: «Я хочу изучать кое-что другое», – и описал ему свои идеи. Браунвальд в недоумении несколько мгновений смотрел на Либби, после чего взял в руки телефонную трубку и стал обзванивать своих знакомых, рассказывая им о молодом талантливом враче, желающем получить фундаментальную научную подготовку в зарождающейся области сосудистой биологии.

Вскоре Либби погрузился в исследования в области иммунологии параллельно со своей подготовкой в кардиологии, следуя инстинктивной искре, живя «азартом погони», как когда-то выразился Браунвальд. Эти две области – кардиология и иммунология – были совершенно между собой не связаны, однако интеллекту Либби были не чужды подобные неожиданные сочетания. Во время учебы в Беркли Либби с энтузиазмом изучал и биохимию, и французскую литературу. Его интересы были самыми разнообразными – от размышлений о Бахе как о медицинском целителе до поглощения исторических романов.

Либби впервые столкнулся с учением Рудольфа Вирхова на занятиях по биологии в Беркли, когда изучал популярное понятие Omnis cellula e cellula – «Все клетки возникают только из ранее существовавших клеток». Теперь он увлеченно листал малоизвестные работы, написанные Вирховым о роли воспаления в атеросклерозе. Еще в 1858 году Вирхов выдвинул гипотезу о том, что воспаление играет ключевую роль в развитии болезней сердца, описав состояние раздражения, предшествующее жировой метаморфозе, соответствующей стадии отека и увеличения, наблюдаемой в воспаленных областях. «Поэтому я без колебаний встал на сторону старой точки зрения в этом вопросе и признал воспаление внутренней оболочки артерий отправной точкой так называемой атероматозной дегенерации», – говорил ученый на одной из своих лекций.

Под «старым взглядом» подразумевались более ранние врачи, такие как Джозеф Ходжсон и Пьер Райе, которые предполагали связь между воспалением и болезнями сердца, однако Вирхов продвинул понимание этого процесса. Проводя тщательные эксперименты на собаках, он продемонстрировал, что механические и химические воздействия на кровеносные сосуды вызывают сильное воспаление почти по всей толщине их стенок. Для описания того, что происходило с сосудами, он ввел термин endarteritis deformans. Жировое отложение, или атерома, было продуктом воспалительного процесса во внутренних стенках сосудов, реакцией на раздражение, разрастанием клеток в попытке излечиться с той же интенсивностью, с которой развивается раковая опухоль.

По мнению Вирхова, воспалительный процесс был активным участником представления, виновником, а не просто сторонним наблюдателем. Ученый указал, что если атеросклероз начинается в виде небольшого жирового вздутия под поверхностью стенки кровеносного сосуда, то на более поздних стадиях «отложения, расположенные глубоко под сравнительно здоровой поверхностью», могут прорываться в просвет сосуда и приводить к «таким же разрушительным результатам, какие мы наблюдаем при иных бурных воспалительных процессах».

Между тем другой ведущий патолог того времени, Карл Рокитанский, отверг идеи Вирхова. Он не верил, что атеросклероз – это воспалительный процесс или что воспаление играет в нем ключевую роль. Рокитанский считал, что продукты крови образуют липкие бляшки в коронарных артериях из-за нового типа дискразии, дисбаланса четырех гуморов. Воспаление, признавал он, присутствовало в сосудах, однако оно, вероятно, носило вторичный характер, представляя собой лишь реакцию на бляшки, а не потенциальную первопричину болезни. Ожесточенный спор между двумя учеными не утихал до самого конца их карьеры.

После смерти Вирхова роль воспаления в атеросклерозе была в значительной степени забыта и практически исчезла из медицинской литературы на большую часть XX века. Этот пробел совпал с появлением «сердечно-сосудистой эпидемиологии», области, в которой основное внимание уделяется выявлению факторов риска болезней сердца. Усовершенствованные методы научного анализа, примером которых является Фрамингемское исследование, произвели революцию в этой дисциплине, повысив ее успешность в предсказании того, кто и почему может пострадать от сердечного приступа. Между тем этот прорыв, возможно, отвлек от попыток досконально понять на биологическом и клеточном уровне те силы, которые запускают развитие атеросклероза, включая воспалительный процесс.

История медицины, в отличие от классической истории, капризна и угловата, лишена повествовательных рамок, которые очерчивают войны или смены политических режимов. Новые идеи появляются и угасают, хоронятся и воскрешаются, порой неоднократно. Награды присуждаются за важные открытия, многие из которых не были признаны в свое время, но далеко не всегда за чью-то индивидуальную гениальность или даже трудолюбие. Идеи Вирхова, погруженные во мрак, снова увидят свет почти век спустя.

В своей лаборатории Либби смог увидеть воспаление таким, каким никогда не видел его Вирхов. Так как исследования в области иммунологии продолжались во второй половине XX века, появилась более точная иллюстрация воспалительной реакции. Новые технологии позволили получить изображения мельчайших кровеносных сосудов, а с помощью математических и инженерных подходов удалось количественно оценить происходящие изменения. Химические методы анализа показали, что иммунные клетки – включая макрофаги, нейтрофилы, базофилы, эозинофилы, тучные клетки и лимфоциты – выбрасывают мощные медиаторы воспаления, отряды «гонцов», которые помогают разжигать пожар или, наоборот, сдерживать его. Так, например, цитокины и хемокины – это маленькие белковые мессенджеры с грандиозными последствиями. Когда в организм проникает какой-нибудь микроб, цитокины и хемокины становятся одними из первых сигналов, генерируемых иммунной системой. Они качественно и количественно определяют воспалительную реакцию, передавая сигналы иммунным органам. Вилочковая железа, селезенка и лимфатические узлы мобилизуют еще больше воспалительных клеток в кровоток. Они могут вызвать воспаление близлежащих кровеносных сосудов и тканей или поразить весь организм, вызвав жар или учащенное сердцебиение. Многие цитокины называются интерлейкинами за их способность выступать посредниками между белыми кровяными тельцами, или лейкоцитами.

Пока Либби продолжал изучать медицину, исследования эндотелиальных клеток развивались бурными темпами. Электронный микроскоп позволил подробно рассмотреть строение клеток, которые выстилают стенки всех артерий и вен в организме в один слой, непосредственно контактируя с кровью. Они обеспечивают непроницаемый барьер между внутренними стенками сосудов и окружающими тканями. Коллеги Либби по Гарварду, включая патологов Майкла Гимброна и Рамзи Котрана, научились выращивать эндотелиальные клетки и обучили этому мастерству Либби. В экспериментах с клеточными культурами Гимброн и Котран подвергали эндотелиальные клетки воздействию воспалительных цитокинов и заметили нечто странное: под влиянием цитокинов эндотелиальные клетки вели себя по-другому. Они заручались поддержкой других иммунных клеток и взаимодействовали с ними, что способствовало образованию тромбов и ослаблению барьерной защиты, позволяя жидкостям и клеткам просачиваться в ткани.

Либби заметил еще более удивительную вещь: эндотелиальные клетки вырабатывали собственные медиаторы воспаления. Они работали, по сути, как иммунные клетки.

В своей лаборатории Либби обнаружил, что цитокин под названием интерлейкин 1 бета (IL‑1β) оказывает одно из самых сильных стимулирующих воздействий на эндотелиальные клетки. Он превращает их в агентов воспаления, которые выделяют больше IL‑1β, а также других цитокинов, таких как IL‑6, привлекая различные иммунные клетки, например макрофаги. IL‑1β также активировал гены на эндотелии, которые инициировали первые стадии атеросклероза. Либби отметил, что клетки в атеросклеротических бляшках вырабатывают IL‑1β под воздействием воспалительных стимулов. Он был взволнован полученными результатами, которые подтверждали ранние работы Вирхова. В 1986 году исследователь заявил, что, по результатам его наблюдений, IL‑1β способствует развитию атеросклероза, и поспешил опубликовать эти данные.

К сожалению, кардиологические журналы и сами кардиологи не были впечатлены его открытиями. Редакторы сказали ему, что результаты исследования не имеют большого значения для данной области и читатели не заинтересуются ими. Либби удалось опубликовать свою работу лишь в журнале по патологии. Его статьи и запросы на гранты были отвергнуты коллегами. Узкая специализация врачей и ученых способствовала усвоению нарастающего объема фактических знаний, но не позволяла им увидеть проблему в целом. Стремление преодолевать границы между дисциплинами усилилось в 1960-х годах. Иммунология, как пишет историк науки Артур Сильверштейн, стала важным катализатором этих перемен.

Несмотря на свою неудачу, Либби продолжал работать. К середине 1990-х годов он вместе с другими группами ученых заново обрисовал механику развития атеросклероза, и в получившейся модели воспаление участвовало на каждом этапе. Живые клетки кровеносных сосудов не просто покоились в безжизненных трубах – они постоянно обменивались информацией между собой и со своим окружением. Устроившее всех представление о том, что инфаркты и инсульты становятся следствием затруднения кровотока в артериях из-за чрезмерного разрастания атеросклеротических бляшек, объясняло лишь малую часть этих катастрофических событий. В действительности большинство инфарктов и многие инсульты[15] происходили после того, как фиброзная пробка воспаленной атеросклеротической бляшки разрывалась, высвобождая в просвет сосуда вихрь холестериновых отложений, воспалительных клеток и молекул из стенки кровеносного сосуда. При этом образование кровяного сгустка и последующего инфаркта или инсульта было неизбежным.

Углубившись в механизмы развития атеросклероза, Либби обнаружил, что липопротеины низкой плотности – ЛПНП, или частицы «вредного» холестерина, – проникают в стенки коронарных артерий. Здесь они иногда повреждают эндотелий, приводя к аномальному разрастанию нижерасположенных клеток гладкомышечной и других тканей, как это ранее было описано Расселом Россом. Кроме того, они провоцируют воспалительную реакцию. Подобно тому, как микроб или травматическое повреждение могут привести к воспалению участка тела с последующим развитием покраснения, гипертермии, отека и боли, ЛПНП способны вызвать воспаление коронарной артерии. Повреждение, вызванное воздействием ЛПНП, трансформирует эндотелиальные клетки так, как это делают цитокины, нарушая их главную функцию и превращая их в мощный источник воспаления. Как результат в образуемом этими клетками плотном барьере появляются бреши. Эндотелиальные клетки больше не могут выделять в необходимом количестве оксид азота – важнейшую молекулу, которая успокаивает воспаление, расширяет кровеносные сосуды и обеспечивает беспрепятственный ток крови, тем самым не давая образоваться тромбам. Вместо этого они привлекают иммунные клетки и вырабатывают медиаторы воспаления. Таким образом, образуется опасный порочный круг: воспаление порождает тромбы, а тромбы усиливают воспаление.

Когда Либби и другие ученые начали раскрывать критическую роль воспаления в атеросклерозе, они обнаружили, что макрофаги принимают активное участие на всех стадиях развития этой болезни. «Полицейские» Мечникова когда-то считались лишь падальщиками врожденного иммунитета, предназначенными для противостояния таким массовым убийцам наших предков, как инфекции и раны. Однако сейчас они оказались в центре самых смертоносных современных болезней человечества.[16] Макрофаги, составляющие большинство иммунных клеток, участвующих в развитии атеросклероза, жадно пожирают частицы ЛПНП. В конце концов они становятся настолько переполненными капельками жира, что под микроскопом выглядят пенистыми, в результате чего их даже назвали «пенистыми клетками», признанными отличительной чертой атеросклероза еще со времен Вирхова. Макрофаги – высококлассные воины, способные собирать специализированные платформы, называемые инфламмасомами, которые извергают десятки воспалительных молекул. Так, например, инфламмасома NLRP3 активирует воспалительные цитокины IL‑1β и IL‑18, которые играют важную роль в развитии сердечных заболеваний. Т– и В-клетки адаптивной иммунной системы также участвуют в воспалении, хотя и в меньшей степени. Когда в крови циркулирует повышенное количество воспалительных клеток, они прилипают к жировым бляшкам в артериях, повышая вероятность их разрастания, разрыва и последующего развития инфаркта или инсульта. Защитная воспалительная реакция при атеросклерозе, как и при аутоиммунных заболеваниях, вместо исцеления причиняет организму вред, способствуя образованию бляшек.

Наибольшему риску разрыва подвержены бляшки с большим запасом липидов, тонкой фиброзной оболочкой и множеством макрофагов. Воспаление превращает их в настоящую бомбу замедленного действия.

На рубеже тысячелетий этот новый взгляд на атеросклероз как на воспалительное заболевание активно развивался. В 1999 году, за два месяца до своей смерти, патологоанатом из Сиэтла Рассел Росс опубликовал в «Медицинском журнале Новой Англии» статью. По мнению ученого, атеросклероз – «явно воспалительное заболевание», которое «не является результатом простого накопления липидов». Автор первоначальной гипотезы «ответа на травму», призывавший к более тщательному изучению механизмов, стоящих за факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний, также указал, что самый первый признак поражения сосудов, так называемая жировая полоска, часто наблюдаемая у младенцев и детей, представляла собой «чисто воспалительное поражение, состоящее исключительно из макрофагов и Т-клеток». Росс предположил, что воспаление и дисфункция эндотелия, ведущие к атеросклерозу, могут быть вызваны не только ЛПНП, но и другими факторами риска, такими как курение сигарет, гипертония, диабет, генетические изменения и даже инфекции.

Теперь мы знаем, что факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний действительно могут оказывать комплексное влияние. Так, у курильщиков наблюдается повышенный уровень маркеров воспаления в крови[17]. Курение приводит к образованию оксидантов (этот процесс можно сравнить с ржавлением труб), которые усиливают воспалительные свойства ЛПНП, что, в свою очередь, способствует развитию заболевания даже у людей со средним уровнем ЛПНП. Причем воспаление – это не просто один из механизмов, объясняющих влияние факторов риска на развитие болезней сердца: оно может приводить к негативным последствиям и само по себе. Так, у людей с пересаженными органами чрезмерная активность иммунной системы, усиленно пытающейся отторгнуть чужеродные ткани, может привести к развитию хронического воспаления. Например, у ребенка, пережившего детскую лейкемию, через несколько лет из-за пройденной химиотерапии может развиться сердечная недостаточность. В этом случае, возможно, ему понадобится пересадка сердца. Через несколько месяцев после трансплантации, несмотря на отсутствие традиционных факторов риска болезней сердца, у пациента развивается атеросклероз – осложнение, спровоцированное исключительно воспалением. Другие заболевания, при которых развивается хроническое воспаление, также связаны с болезнями сердца. У страдающих ревматоидным артритом заболевания сердца встречаются чаще, чем в среднем по популяции, и являются одной из наиболее распространенных причин смерти. Воспалительные цитокины участвуют в развитии обоих заболеваний, и воспаление выступает независимым предиктором болезней сердца. Инфекции могут вызывать вялотекущее воспаление, которое просачивается в кровь и распространяется по организму, – ученые назвали этот процесс «эффектом эха». Несоблюдение гигиены полости рта или курение также могут ускорить развитие сердечно-сосудистых заболеваний из-за спровоцированного ими гингивита, инфекционного воспаления десен.

Несмотря на все это, с наступлением XXI века идея о том, что атеросклероз представляет собой прежде всего воспалительное заболевание, была в значительной степени скрыта от глаз общественности, в том числе врачей, пациентов и студентов-медиков. Ее выдвинули ученые фундаментальных наук, которые работали главным образом с лабораторными животными. Исследований на людях почти не проводилось, и многие критики утверждали, что воспаление является неизбежным результатом болезней сердца, а не их потенциальной первопричиной. Тем временем в медицинских школах и больницах продолжали использовать старые биологические модели.

Пока Питер Либби трудился в лаборатории фундаментальных наук, Пол Ридкер, другой кардиолог из Гарварда, хотел получить ответы относительно людей. Доктор работал в клиниках и отделениях кардиореанимации. Наблюдая, как пациенты страдают от сердечных заболеваний, Ридкер задавался вопросами, на которые ни у кого не было ответов: почему половина всех инфарктов и инсультов случается у людей, не имеющих высокого уровня холестерина? Более того, у четверти из них вообще не было факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний, таких как гипертония, диабет, ожирение или курение. Возможно, у болезней сердца был какой-то непредвиденный аспект, упущенный в исследованиях вроде Фрамингемского? Причем многие сердечные приступы, казалось, случались ни с того ни с сего: разорвавшиеся смертоносные бляшки были мягкими и поверхностными, а не твердыми, закупоривающими просвет артерии. Так как подобные бляшки до своего разрыва никак не препятствуют нормальному кровотоку, они могут не вызывать таких классических симптомов, как давящая боль в груди, и снимки будут выглядеть вполне нормально, пока внезапно не случится трагедии. Кроме того, традиционные методы лечения, направленные на облегчение боли в груди или одышки, вызванных обструктивными бляшками (включая баллонную ангиопластику, установку стентов или прямое хирургическое шунтирование) никак не помогали устранить эти нестабильные бляшки и зачастую не способствовали предотвращению сердечных приступов в будущем.

Ридкер догадывался, что иммунная система играет решающую роль, возможно, вызывая воспалительную реакцию, которая приводит к разрыву уязвимых бляшек. Ему нужен был простой анализ крови, который помог бы выявить воспаление. Проблема заключалась в том, что тип воспаления, который он хотел отследить, не был ни острым, ни хроническим в обычном понимании. Он был невидимым и безымянным – скрытое, низкоуровневое воспаление, которое незаметно распространялось по организму ничего не подозревающих пациентов. В конечном счете он остановился на С-реактивном белке (CRP) – молекуле, вырабатываемой печенью в ответ на цитокин IL‑6, который выделяется в очагах воспаления.

При острых заболеваниях, таких как тяжелая бактериальная инфекция, обострение артрита или травма, уровень CRP в крови повышается. Это происходит и у пациентов, страдающих от всех видов воспаления. Если за несколько недель до взятия анализа не произошло серьезного воспалительного события, такого как инфекция или травма, уровень CRP остается стабильным в крови в течение десятилетий. Ридкера между тем прежде всего интересовало очень незначительное повышение уровня CRP в крови здоровых людей, которое могло указывать на хроническое вялотекущее воспаление. В таких случаях разница между нормой и повышенным значением настолько незначительна, что необходимо использовать специальное исследование крови – так называемый высокочувствительный анализ на С-реактивный белок.

Хотя уровень CRP и повышается в ответ на любое стрессовое воздействие, провоцирующее воспаление, он никак не дает понять причину этого воспаления. У госпитализированных пациентов с инфарктом уровень этого белка повышен, однако это может быть просто результатом повреждения и отмирания мышечной ткани. Ридкер хотел узнать, не наблюдалось ли воспаление – хроническое, вялотекущее – задолго до сердечного приступа, предвещая грядущую беду.

Интерес к С-реактивному белку у Ридкера возник еще во времена учебы в Гарвардской медицинской школе. Тогда его наставником, а также партнером по теннису и сквошу был врач Чарльз Хеннекенс. В 1980-х годах он опубликовал результаты знакового исследования «Здоровье врачей», показавшего, что ежедневный прием аспирина может снизить вероятность первого сердечного приступа. Ридкер спросил Хеннекенса, сохранились ли у него образцы крови, использованные в исследовании. Хеннекенс ответил, что они должны лежать где-то в морозильной камере.

Ридкер получил доступ к исходным образцам крови двадцати тысяч здоровых врачей среднего возраста, которые принимали аспирин или плацебо с целью профилактики сердечных заболеваний. Имелись и данные, у кого из участников эксперимента в течение следующих десяти лет развился инфаркт или инсульт. Ридкер начал измерять уровень CRP в некоторых образцах. Все задействованные в исследовании были мужчинами, еще не перенесшими сердечного приступа, они не курили и не всегда были подвержены другим факторам риска сердечно-сосудистых заболеваний. По окончании эксперимента была обнаружена определенная закономерность.

Ридкер заметил, что у здоровых в остальном мужчин возрастом от сорока до пятидесяти лет с самым высоким уровнем CRP за следующие несколько лет в три раза чаще случались инфаркты и в два раза чаще происходили инсульты, чем у мужчин без хронического воспаления. Следовательно, это заболевание является важным маркером риска, который на годы предшествует инфарктам и инсультам. Ридкер также сделал вывод, что польза от приема аспирина была напрямую связана с уровнем воспаления. Аспирин давал наибольший эффект у людей с самым высоким уровнем CRP. Лекарство назначается в качестве антитромбоцитарного препарата, снижающего, как принято считать, риск инфаркта или инсульта за счет профилактики тромбов, однако, помимо этого, он обладает и противовоспалительным действием. Полученные результаты позволили предположить, что медикаментозная борьба с воспалением может стать еще одним способом снижения имеющегося риска.

Полученные Ридкером данные не доказывали, что повышенный уровень CRP сам по себе вызывает болезни сердца. Скорее, уровень CRP указывает на наличие хронического низкоуровневого воспаления. Исследование, проведенное на людях, выявило биологическую модель, которая радикально отличалась от существующей на тот момент и подтверждала правоту Либби и его сторонников. Следующие тридцать с лишним лет Ридкер шел по пути исследования воспаления.

Работу ученого, как это было и с Либби, поначалу встретили со скептицизмом. Для многих врачей оказалось недостаточно обнаруженной Ридкером связи уровня CRP и повышенного риска будущих инсультов и инфарктов, чтобы они начали регулярно назначать этот анализ своим пациентам. В этом отношении не было протестировано ни одно конкретное противовоспалительное средство, и никаких доказательств их эффективности в снижении рисков не было получено. А если нет способа корректировки риска, то какой смысл о нем знать?

В течение нескольких лет после своей первой статьи 1997 года о CRP Ридкер опубликовал множество дополнительных исследований, которые подтвердили его первоначальные выводы. Действительно, уровень CRP в образце крови десятилетней давности мог предсказать, у кого случится сердечный приступ.

Ридкеру также удалось связать дисфункцию эндотелия, которую Либби и другие ученые изучали в лаборатории, с уровнем CRP. У пациентов с ишемической болезнью сердца высокий уровень CRP связан с дисфункцией эндотелиальных клеток, и эта дисфункция устраняется, когда уровень CRP нормализуется. Кроме того, чем выше уровень CRP, тем меньше эндотелиальные клетки вырабатывают оксид азота с его защитными свойствами. Оксид азота разрушает пенистые клетки – загруженные липидами макрофаги, которыми пропитаны атеросклеротические бляшки с максимальным риском разрыва.

Другие маркеры воспаления также предсказывают сердечные приступы в будущем. Уровень IL‑6 повышается за десятилетия до развития сердечно-сосудистых заболеваний. Хроническое низкоуровневое воспаление, которое регистрируют такие маркеры, как CRP и IL‑6, очевидно, возникает до, а не после наступления болезни и смерти. CRP является независимым фактором риска сердечно-сосудистых событий, отличным от холестерина ЛПНП или других факторов риска. Его уровень предсказывает риск как минимум не хуже (а то и лучше), чем уровень вредного ЛПНП-холестерина. Вместе с тем, так как эти анализы выявляют разные группы повышенного риска, лучше использовать оба, чем полагаться только на какой-то один из них.

Немаловажный прорыв в понимании роли воспаления в развитии сердечно-сосудистых заболеваний произошел и с терапевтической точки зрения. Кардиологи изначально полагали, что широко используемые препараты под названием статины эффективно справляются с профилактикой сердечных приступов за счет снижения уровня холестерина, однако половина всех сердечных приступов и инсультов случается у людей с нормальным уровнем холестерина в крови. Ридкер считал, что прием статинов приносит слишком большую пользу, которую невозможно объяснить исключительно снижением уровня холестерина. У некоторых пациентов, начавших принимать статины, клиническое улучшение симптомов, таких как боль в груди, наблюдалось всего за пару недель – слишком короткий срок для снижения уровня холестерина. Ученый знал, что статины, как и аспирин, являются мощными противовоспалительными препаратами. Было доказано, что они улучшают функцию эндотелиальных клеток, повышая их способность производить оксид азота и расширять кровеносные сосуды уже после одного месяца лечения.

Чтобы проверить эту гипотезу, в 2001 году он запустил программу JUPITER (сокращение от Justification for the Use of Statins in Prevention: An Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin, «Обоснование использования статинов для профилактики: Интервенционное исследование с оценкой эффективности розувастатина»). Это исследование, в котором почти восемнадцать тысяч пациентов с повышенным уровнем CRP, но нормальным уровнем холестерина получали плацебо или статины. Удивительно, но у пациентов с высоким уровнем CRP и низким уровнем холестерина, получавших статины, риск сердечного приступа или инсульта сократился на 44 %. Кроме того, у них на 20 % снизился риск смерти от любой причины. Относительное снижение числа серьезных сердечно-сосудистых событий оказалось максимальным по сравнению со всеми предыдущими исследованиям, в которых статины назначались для снижения уровня холестерина.

Тем не менее даже после этого реакция кардиологического сообщества оказалась неоднозначной. Предполагалось, что продемонстрированное в ходе исследования снижение количества сердечных приступов у людей с якобы нормальным уровнем холестерина за счет приема статинов может указывать на недостаточно строгие нормы уровня холестерина. Возможно, американцам следует стремиться к еще более низким показателям. Таким образом, в результате этого исследования были изменены рекомендации по профилактической кардиологии во всем мире, и врачи стали стремиться к еще более низкому уровню холестерина у своих пациентов.

Ридкер признал, что полученные им результаты лишь косвенно указывают на роль воспаления в развитии сердечно-сосудистых заболеваний. Проведенное им исследование не позволяло определить, в какой степени польза от приема статинов объяснялась снижением уровня холестерина, а в какой – снижением воспаления. Оно не было предназначено для ответов на эти вопросы. Это был промежуточный результат, отправная точка для проведения крупномасштабного клинического испытания на людях специального противовоспалительного препарата, который никак не влияет на уровень холестерина или другие факторы риска, помимо воспаления. Только так можно было окончательно проверить роль воспаления в развитии болезней сердца. В случае успеха такой эксперимент подтвердил бы биологическую модель, основанную на забытой за последнее столетие гипотезе, и сыграл свою роль в радикальном изменении современной медицинской практики.

Ридкер объединился с Либби, чтобы обсудить стратегии проведения такого клинического испытания. Нужно было привлечь тысячи добровольцев и потратить десятки миллионов долларов на проверку концепции, которая, как считали многие кардиологи, имела мало отношения к фактическому лечению пациентов. В 1980-х годах в проигнорированной раннее статье Либби о цитокине IL‑1β отмечалось, что он может играть важную роль в воспалительных механизмах, приводящих к развитию атеросклероза. IL‑1β побуждает эндотелиальные и другие клетки выделять цитокины, такие как IL‑6. IL‑6, в свою очередь, стимулирует дополнительную выработку CRP в печени. Исследования Ридкера показали, что уровень CRP и IL‑6 в крови может предсказать риск инфаркта и инсульта. Любопытно, что у людей с вариантами генов, которые снижают активность IL‑6 и тем самым системное воспаление, наблюдается пониженный риск сердечно-сосудистых заболеваний. В своем новом эксперименте Ридкер и Либби хотели сосредоточиться не на CRP, а на цитокинах верхнего уровня, таких как IL‑1β, молекулах, находящихся на вершине пищевой цепи. Борьба с ними представляла бы собой целенаправленную атаку на воспалительные процессы, сопровождающие болезни сердца. Ученые сосредоточились на препарате под названием канакинумаб – антителе, используемом для лечения редких воспалительных заболеваний, таких как ювенильный артрит, который блокирует цитокины IL‑1β.

В 2011 году Ридкер начал набирать пациентов для участия в масштабном рандомизированном контролируемом исследовании под названием The Canakinumab Anti-Inflammatory Thrombosis Outcomes Study (CANTOS) («Исследование эффективности противовоспалительного препарата канакинумаб в профилактике тромбоза»), финансируемом фармацевтической компанией Novartis. В исследовании приняли участие более десяти тысяч пациентов, которые перенесли сердечные приступы в прошлом и все уже принимали высокие дозы статинов. Несмотря на это, у них наблюдался повышенный уровень CRP, и они были определены как «воспаленная» группа пациентов. Исследование CANTOS поставило перед собой цель проверить, можно ли с помощью канакинумаба добиться снижения риска повторных инфарктов и инсультов в этой группе пациентов в течение четырех лет.

Когда работа началась, многие предсказывали, что шансы на успех будут невелики. Противовоспалительные препараты для лечения артрита никогда не применялись у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями. Идея казалась интуитивно нелепой, несмотря на накопленные за годы работы научные данные в ее поддержку. Коллеги предупреждали Ридкера, что он ставит на карту свою карьеру, но его не останавливала перспектива провала гипотезы. Ученый считал, что наука прежде всего и заключается в том, чтобы задавать важные вопросы, независимо от результата. Иначе какой вообще смысл проводить эксперименты?

Исследование CANTOS было разработано и проведено в соответствии со строгими стандартами. В 2017 году оно показало миру, что снижение уровня IL‑6 и CRP примерно на 40 % (без изменения уровня холестерина ЛПНП или других факторов риска, таких как диабет и гипертония) с помощью канакинумаба привело к уменьшению риска сердечных приступов, инсультов и смерти пациентов в результате сердечно-сосудистой патологии на 15 %. Кроме того, удалось добиться снижения риска развития неконтролируемой боли в груди, требующей неотложной медицинской помощи. Эти результаты вызвали широкий резонанс и были освещены в национальных и международных СМИ.

В данном исследовании также был выявлен дозозависимый эффект. Пациенты получали низкую, среднюю либо высокую дозу препарата. Низкая доза не давала особого эффекта, средняя была более эффективной, а высокая доза давала наилучшие результаты. Таким образом, было наглядно показано, что степень подавления воспаления определяет пользу терапии у отдельных пациентов.

Либби, Ридкер и другие ученые постепенно выстроили убедительную картину. Маловероятно, что канакинумаб быстро попадет на рецептурные бланки врачей в кардиологических клиниках. Этот препарат малоизвестен, дорого стоит, а также, подобно большинству биологических препаратов, подавляющих иммунную систему, связан с периодическими инфекционными осложнениями. Между тем вся ценность исследования CANTOS заключалась в том, что открылся новый путь для профилактики и лечения болезней, распахнулись доселе крепко-накрепко запертые двери. Была убедительно доказана важная роль воспаления в развитии атеросклероза у человека, подтвердив не только три десятилетия кропотливого научного труда, но и ранние эксперименты Рудольфа Вирхова. Спустя более 150 лет после первой лекции Вирхова о роли воспаления в сердечно-сосудистых заболеваниях, данные, которые он всегда отстаивал, наконец подтвердили его идеи.

Вскоре начались и другие исследования. Колхицин, противовоспалительный препарат из растения под названием крокус осенний, веками использовавшийся древними греками и египтянами от отеков суставов, показал свою потенциальную пользу и при болезнях сердца. В его основе лежит ряд противовоспалительных механизмов, в том числе подавление активности инфламмасомы NLRP3 и, как следствие, выработки IL‑1β и других цитокинов. Кроме того, он изменяет аномальные движения иммунных клеток, как правило связанных с подагрой и болезнями сердца, в ответ на цитокины. Хотя колхицин обычно используется непосредственно для лечения подагры, все больше данных указывают на то, что этот препарат также снижает риск и неблагоприятных сердечно-сосудистых заболеваний у людей с больным сердцем. В 2020 году крупное рандомизированное контролируемое исследование, в котором приняли участие более пяти тысяч пациентов, показало, что риск сердечно-сосудистых событий был значительно ниже у тех, кто получал колхицин в малых дозах, по сравнению с группой, принимавшей плацебо.

Воспаление не заменяет собой холестерин в качестве фактора риска. На самом деле, эти два фактора зачастую сопутствуют друг другу, совместно способствуя развитию сердечно-сосудистых заболеваний. Между тем хроническое воспаление, наблюдаемое в два раза чаще, чем избыточный уровень холестерина, оказалось куда более коварным злодеем, участвующим в каждом этапе развития атеросклероза и увеличивающим вероятность сердечного приступа в результате разрыва бляшки.

Исследование CANTOS выявило и другие полезные эффекты приема канакинумаба. У пациентов, принимавших этот препарат, значительно снизился риск развития воспалительных заболеваний, таких как артрит и подагра. Было у него еще одно полезное свойство, которое поразило ученых: риск смерти от рака у пациентов снизился на 50 %, включая 75 %-ное снижение риска рака легких.

К исследованию допускались только пациенты, у которых не было рака. Стоит заметить, что все участники были среднего возраста, и у многих из них наверняка имелись в зачаточном состоянии всевозможные виды рака, которые еще не были обнаружены на столь ранней стадии. Возможно, канакинумаб останавливал прогрессирование, инвазию и метастазирование этих онкологических заболеваний. Может быть, какой-то элемент скрытого воспаления, способствующего образованию бляшек при сердечно-сосудистых заболеваниях, подстегивает также и развитие рака? Можно ли снизить риск злокачественных заболеваний за счет подавления этой губительной разновидности воспаления? Вполне возможно, что главные убийцы современных людей – болезни сердца и рак – имеют между собой гораздо больше общего, чем считали до сих пор ученые.