Расшифрованная жизнь

Глава 11 Расшифровка генома человека

После того как наш институт приобрел самостоятельность, мое положение значительно улучшилось. Когда я ушел от Хазелтайна и HGS, многие компании изъявили желание начать с TIGR серьезные переговоры. Так, немецкая Chiron захотела, чтобы мои сотрудники занялись расшифровкой генома возбудителя менингита у детей, Neisseria meningitis, для разработки вакцины. Я договорился, что TIGR пойдет на риск и станет получать отчисления от прибыли в случае эффективности вакцины (на наше счастье, испытание должны были проходить не одна, а целых две вакцины). К нам присоединились и другие компании, такие как Corning, Becton Dickinson, Amersham и Applied Biosystems.

Вернувшись в TIGR после регаты, я обнаружил, что мне несколько раз звонил Стив Ломбарди из Applied Biosystems.

Приближалась осенняя конференция по геному в Хилтон-Хеде, и они вместе с Майклом Ханкапиллером хотели пригласить туда Тони Уайта для встречи со мной. Уайт недавно возглавил компанию PerkinElmer, купившую Applied Biosystems (ABI). Хорошо, сказал я, но на самом деле я не был в восторге. С тех пор, как PerkinElmer купила ABI, я не слышал об Уайте ни одного положительного слова. Сам Стив говорил, что и он, и Майк собираются уходить из компании. Меня же к этому времени все больше привлекал Рон Лонг из компании Amersham, которая планировала вложить 30 миллионов долларов в наши совместные разработки новых антибиотиков.

О телефонном разговоре со Стивом я вспомнил лишь в сентябре, перед открытием в отеле «Хайятт» конференции по секвенированию генома человека. В большом банкетном зале отеля до начала обсуждения этого амбициозного проекта для участников конференции были расставлены круглые столы и подан ужин. Тут появился Стив и взволнованно сообщил мне, что Уайт находится на своей яхте в гавани и вот-вот присоединится к нам. Моя первая мысль была – будет нелегко.

Группа представителей Applied Biosystems занимала отдельный столик, и когда я подошел к ним, то единственным, кого я там не знал, был невысокий толстый мужчина в рубашке поло, широких штанах и легких мокасинах на голую ногу, сидящий в характерной позе «денежного мешка». Я решил, что это, должно быть, и есть Тони Уайт. Увидев, с каким почтением к этому американцу кубинского происхождения, с протяжной речью южанина, относились все окружающие, кроме Майка, я в этом окончательно убедился. Мне сразу захотелось развернуться и уйти, но меня уже заметили. Я вежливо поздоровался и приступил к выполнению главной для меня на этом совещании задачи – постараться обеспечить TIGR важную роль в проекте генома человека.

Руководство НИЗ уже объявило о своих планах финансировать центры секвенирования генома человека, и я позаботился, чтобы TIGR подал заявку на участие. Зная о нескрываемой антипатии ко мне со стороны некоторых ученых из геномного сообщества, я указал в качестве главного исследователя Марка Адамса. Я был рад, когда TIGR и Марк получили грант на проведение испытаний, но, как я уже тогда стал понимать, он носил чисто символический характер, несмотря на положительные рецензии и наше успешное секвенирование геномов нескольких биологических видов. Фрэнсис Коллинз намеревался финансировать только «завсегдатаев», а именно Вашингтонский университет, Массачусетский технологический институт (MIT) и Бейлорский медицинский колледж – все остальное было делом политики, пиара и показухи.

В декабре 1997 года на встрече ведущих ученых в Бетезде проблемы Коллинза прояснились. Сторонник пуризма в геномике Мейнард Олсон из Вашингтонского университета подсчитал, что если все делать «как следует», то секвенирование одной пары оснований может стоить 20 долларов. Аргументы и контраргументы насчет истинной стоимости расшифровки последовательностей вызвали множество язвительных дискуссий. Возникли опасения, что результаты подсчетов, подтверждающие возможность секвенирования «за дешево», сократят суммы, выделяемые конгрессом.

Хотя меня на этом совещании не было, я слышал подобные рекламные заявления и явное приукрашивание действительности еще за год до этого, на Бермудах, на первом «международном стратегическом совещании клуба лжецов» – как я люблю его называть{115}.

Я следил за продвижением исследований по программе Марка, и сразу понял, что методика секвенирования, осуществляемая Институтом генома НИЗ, замедляет, осложняет и делает его дороже. Попытки закрыть все мельчайшие разрывы последовательности, состоящие из бессмысленных повторов, в десятки раз увеличивали стоимость процесса, поскольку такие повторы составляют около трети генома. После завершения пилотных исследований нескольким центрам планировалось дать больше денег для расширения объема работ. Мы с Марком ясно дали понять, что намереваемся значительно интенсифицировать процесс секвенирования и стать одним из ведущих центров в этой области. Тем не менее при каждом обсуждении наших идей с руководителями Института генома НИЗ, в частности с Джейн Петерсон и Фрэнсисом Коллинзом, мы наталкивались на весьма прохладное отношение.

А примерно через месяц после моей краткой встречи с Тони Уайтом мне снова позвонил Стив Ломбарди и заговорщическим тоном сообщил, что PerkinElmer рассматривает возможность вложения в секвенирование генома человека 300 миллионов долларов, и поинтересовался, что я об этом думаю. А я думал, что если бы у них были серьезные намерения, они бы не подослали обсуждать со мной этот вопрос продавца приборов и реагентов. Тут больше подходил Майк Ханкапиллер, а не коммерческий директор.

В конце года я был приглашен (наряду с еще двумя тысячами персон) на традиционный рождественский прием «Ренессанс», устраиваемый президентом Клинтоном. Когда мы с Клэр уже стояли в очереди на досмотр сотрудниками службы безопасности, нас вдруг отозвали в сторону и спросили, связывались ли с нами ранее по поводу распределения мест за ужином. К нашему удивлению и радости, оказалось, что мы сидим рядом с Клинтонами. Я получил большое удовольствие от общения с ними и обнаружил, что они очень интересуются нашей работой. Первая леди с большим вниманием слушала все, что я рассказывал о геноме.

В тот уикенд программа мероприятия включала в основном короткие доклады с последующим обсуждением. Во время одного такого выступления снова всплыл 300-миллионный проект PerkinElmer. На этот раз о нем заговорил со мной недавно назначенный исполнительным вице-президентом компании по развитию бизнеса Марк Роджерс. Марк рассказал, что Тони Уайт ищет возможность превратить PerkinElmer в более динамичную и перспективную компанию. Они хотят заняться секвенированием генома человека, используя новое, конструируемое ими сейчас устройство. Возможно ли сделать это с помощью моего метода? Вместо ответа я задал ему целый ряд вопросов, поскольку их план выглядел довольно расплывчатым. Он добавил, что они формируют научно-консультативный совет высокого уровня и готовы платить мне 50 тысяч долларов за консультации. Это было необычное предложение, поскольку ABI (подразделение PerkinElmer) славилась своей скупостью. Я сказал, что если планы у них серьезные, то он может отправить мне письмо с изложением условий консультаций.

Вернувшись в Мэриленд, я снова занялся подготовкой к отправке гранта в НИЗ и позвонил Ломбарди узнать, как скоро я мог бы протестировать новые секвенаторы ABI, чтобы включить их в мою заявку. Стив опять напомнил мне о проекте на 300 миллионов долларов. Я попросил его подробнее рассказать о новой технологии, объяснив, что лишь после этого смогу дать ответ. Несколько дней спустя Майк Ханкапиллер пригласил меня ознакомиться с их новым устройством, пока только прототипом. Он добавил, что они всерьез собираются обсудить со мной возможности секвенирования всего генома методом дробовика, но просили не говорить об этом ни с кем, кроме самых близких коллег, таких как Марк Адамс.

Я решил вылететь к ним вместе с Марком и решить все на месте. До сих пор мы с Марком так и не смогли выбрать стратегию взаимоотношений с НИЗ. Марк хотел дать им то, что они просили: секвенировать генетическую карту на основе BAC. Но поскольку я собирался предложить НИЗ кое-что получше, это новое устройство ABI могло стать как раз тем, что мне было нужно. Кажется, я ничего не сказал Марку о плане на 300 миллионов долларов, поскольку сам не очень-то верил в его реальность. Тем не менее я кое-что прикинул и рассчитал, какой производительности должно быть новое устройство, чтобы всего один центр смог справится с секвенированием всего генома.

В феврале 1998 года мы с Марком прибыли в Фостер-Сити. Комплекс Applied Biosystems представлял собой ряд одно– и двухэтажных зданий складского типа, расположенных непосредственно перед мостом Сан-Матео, в конце прилегающей к бухте Сан-Франциско дороги. Нас проводили в конференц-зал с дешевыми серыми и фиолетовыми пластиковыми столами и стульями. (Серый и фиолетовый – цвета компании ABI.) Лекционные доски говорили о том, что помещение использовалось для мозговых штурмов, а не для торговых презентаций. Наконец, в группе специалистов замаячила высокая фигура Майка Ханкапиллера, и он заговорил о предстоящих задачах компании.

В то время модели секвенаторов ABI Prism 377 доминировали на рынке этих приборов. Хотя они и именовались «автоматизированными», назвать их образцом автоматизации было нельзя. Каждую пару секвенаторов обслуживали, как правило, три человека, и время на это обслуживание следовало бы сократить с ежедневных 12 часов до 12 минут. К тому же применяемые химические реагенты были весьма дорогостоящими, и расходы на них необходимо было сократить в 10–100 раз. Короче говоря, трудности, которые нам предстояло преодолеть, выглядели устрашающими, если не сказать непреодолимыми.

Это впечатление лишь усилилось, когда мы начали ознакомительный осмотр. Мы увидели прототип не самого устройства, а прототипы его компонентов, каждый из которых тестировался отдельно. Первым был капиллярный блок с набором волосовидных волокон, с помощью которых предполагалось разделять молекулы ДНК по размеру. Капиллярами собирались заменить гели для секвенирования. Нам показали предварительные результаты работы капиллярного блока, который работал вполне успешно. Это было весьма обнадеживающе. В соседней комнате сотрудники разрабатывали автоматическое устройство для загрузки образцов ДНК, чтобы лаборантам не делать это вручную для каждого геля. Мы заглянули и в лабораторию, где синтезировались и проходили испытания новые реагенты. А в другом здании команда программистов разрабатывала новое программное обеспечение для управления всеми устройствами и обработки их данных. Все это произвело на нас большое впечатление.

Если сложить все это вместе, получится настоящий автоматизированный секвенатор ДНК! А если установить ряды таких машин и применить их для расшифровки генома человека, отпадет необходимость использования тысяч лаборантов, причем качество работы при этом повысится. Пока мы ходили, смотрели, слушали и задавали вопросы, я постоянно делал в уме всяческие расчеты. Размышляя об увиденном, я пришел к выводу, что если они смогут поставить все продемонстрированное, а еще лучше – все, что они еще собираются изготовить, это может стать настоящим технологическим прорывом, которого я так ждал.

Когда мы вернулись в конференц-зал, Майк спросил, что я обо всем этом думаю. Подойдя к доске, я начал анализировать различные возможности. Я знал, что хотел получить в итоге: небольшую команду, способную секвенировать весь геном человека за два-три года за 10 % от стоимости федеральной программы. Но подтвердят ли расчеты мое природное чутье? Закончив их, я увидел, что это выполнимо, но с некоторыми оговорками. Всегда занимавший консервативную позицию Марк Адамс по-прежнему считал это невозможным. Я всегда прислушивался к его мнению, поскольку очень рассчитывал на его помощь в осуществлении задуманного в TIGR. На этот раз он усомнился, смогут ли секвенаторы обрабатывать заявленное мной огромное количество последовательностей; я перепроверил свои расчеты и обнаружил десятикратную ошибку. После внесения исправлений количество требуемых последовательностей ДНК сократилось на порядок. Марк сразу сказал, что это будет не просто, но возможно. Как заметил Аристотель, вероятная невозможность всегда предпочтительнее неубедительной возможности.

Из-за того, что количество последовательностей оказалось в десять раз меньше, чем первоначальное, цель стала выглядеть более правдоподобной. Благодаря постепенным усовершенствованиям секвенаторов и программного обеспечения, правильному подбору химических реактивов и ферментов, казавшаяся сумасшедшей идея превращалась в разумную. Майк напомнил, что если я считаю это выполнимым, они готовы финансировать проект на сумму порядка 300 миллионов долларов.

Мы с Марком вернулись в Мэриленд, чтобы взвесить наши возможности. Но, по правде говоря, решение уже было принято: я буду пробовать. Благодаря новой технологии, мне предоставлялся шанс секвенировать геном именно так, как я хотел, – быстро. Чтобы получить моральную поддержку, я решил проконсультироваться с Хэмом. После короткой паузы Хэм сказал, что из этого ничего не выйдет, а затем добавил: «Но если вы собираетесь попробовать, то я с вами». Когда я решил обсудить этот вопрос с Клэр, она ясно дала понять, что я просто сошел с ума.

После последующих двух недель переговоров и обсуждений мой план снова показался мне слегка бредовым. Однако я шел вперед. Имея за плечами плачевный опыт с Хазел тайном и HGS, я был полон решимости преду смотреть все детали соглашений, но некоторые моменты оставались неясными. Только в одном я был совершенно уверен. Еще до отъезда из Фостер-Сити я предупредил Майка о непреложном условии: я не обязан скрывать результаты секвенирования генома человека и свободен в публикации статей о наших работах. Майк сказал, что не видит тут никаких проблем.

Меня попросили выступить с докладом о проекте перед руководителями PerkinElmer. Во время нашей первой встречи Тони Уайт не произвел на меня положительного впечатления, и на этот раз мое мнение не сильно изменилось. Как только я закончил обзор состояния геномики и представил предварительный расчет – каким образом с помощью новых секвенаторов ABI всего одна команда сможет секвенировать геном человека, – Уайт демонстративно взял в свои руки ведение пресс-конференции. «Как я смогу заработать на секвенировании генома?» – выпалил он. «Я об этом не думал», – ответил я и добавил, что отвечаю только за само секвенирование и публикацию результатов. Реакция была предсказуема – как в старые недобрые времена HGS: «Если вы собираетесь секвенировать геном человека на мои деньги, а затем бесплатно раздавать результаты, советую придумать, как делать деньги самому». Я думал, что хуже уже ничего быть не может, – но затем Уайт заявил, что он рассматривает TIGR как коммерческую угрозу своему новому предприятию! Наверное, я выглядел ошеломленным, потому что тут вмешался Майк Ханкапилллер, и Уайт отступил.

Я покинул компанию, усомнившись в собственном здравом уме из-за самой попытки связаться с Уайтом и сотоварищи. Из бесшабашных парней, отчаянно пытающихся заработать как можно больше, вряд ли могут получиться идеальные партнеры. Даже если бы я добился успеха – а я всерьез намеревался это сделать, – смогут ли они правильно оценить результаты? Мой внутренний голос буквально возопил: «Беги от них, и чем быстрей, тем лучше!», но соблазн расшифровать геном был столь велик, что я не мог отказаться от этого шанса.

Вскоре последовали телефонные звонки: встреча прошла хорошо; руководство PerkinElmer полно решимости двигаться вперед; Тони Уайт готов создать для этого новую компанию. Будут ли они финансировать секвенирование в TIGR? Что касается этого пункта, Уайт был непреклонен: «Нет. Моя цель – делать деньги, а не разбазаривать их». Если же я хочу секвенировать геном и обеспечивать бесплатный доступ к результатам, мне следует предложить какую-нибудь бизнес-модель для преобразования своей «научной щедрости» в нечто более разумное с финансовой точки зрения, – и сделать это поскорее, до начала ежегодного заседания совета директоров во Флориде. Чтобы помочь мне в этой затее, руководство PerkinElmer поручило Питеру Баррету, старшему вице-президенту, служившему в компании более двух десятилетий, приехать в TIGR, на месте выяснить условия моего участия в новой компании и разработать перспективный бизнес-план для обеспечения доходности обещанных мне 300 миллионов долларов.

Я начал обсуждать с близкими друзьями и коллегами вариант, при котором мы могли бы публиковать результаты и одновременно «осчастливить» и PerkinElmer, и научное сообщество. Я верил, что очень скоро наши результаты будут единственными реальными данными о геноме человека: поддерживаемый правительством конкурирующий проект продвигался черепашьими шагами. В декабре 1995 года Эрик Ландер предсказывал, что геном человека будет секвенирован к 2002–2003 году, «плюс-минус два года». К весне 1998 года было завершено секвенирование всего 3 % генома, и ни один из шести центров Национального института исследований генома человека США (NHGRI), получивших в 1996 году деньги для разработки более быстрых и дешевых методов, не вышел на обещанные темпы{116}. Мы к тому времени были на полпути к осуществлению пятнадцатилетнего проекта расшифровки генома человека, а другие команды только приступали к полномасштабному секвенированию. Длинная статья о секвенировании в журнале Science заканчивалась высказыванием одного из директоров Стэнфордского Центра исследования генома Рика Майерса: «Многие из нас в этом проекте застряли всерьез и надолго». Поэтому мне казалось, что все мои действия способствуют развитию научных исследований. Я получил обнадеживающие отзывы от директора Национального института рака Ричарда Клаузнера и высокопоставленного чиновника Министерства энергетики Аристида Патриноса. Они оба одобрили мою идею передавать каждые три месяца результаты секвенирования в GenBank. Чтобы завоевать доверие руководства PerkinElmer и усилить свои аргументы, я заручился поддержкой Дэвида Кокса, главы Центра исследования генома Стэнфордского университета, также финансируемого Коллинзом. Он пообещал присутствовать на моем докладе на совете директоров PerkinElmer.

В отличие от Уайта члены совета были настроены вполне доброжелательно. В частном порядке многие признались мне, что даже если секвенированный раньше всех геном человека будет тем единственным, что они получат за свои деньги, это стоит делать. Совет дал добро на запуск возглавляемой мной геномной компании. Но счастье длилось недолго. На последовавшей затем неофициальной встрече с Тони Уайтом он заявил, что не желает ни в чем разбираться и покупаться на этот научный треп: ему нужен победитель, «а ты – победитель, и это ясно». По крайней мере, в одном мы совпадали: ни один из нас не любил проигрывать. После нескольких дней переговоров мы пришли к согласию по основным пунктам: я возглавлю новую независимую компанию, финансируемую PerkinElmer, и полученные нами результаты секвенирования генома человека будут опубликованы и размещены в открытом доступе. Мне предложили 10 % акций новой компании. Я оставался главным научным руководителем TIGR и заявил, что поскольку временно отхожу от него, хочу использовать половину своих акций для увеличения его фонда, чтобы в один прекрасный момент иметь возможность туда вернуться. Уайт не возражал.

Теперь осталось лишь включить перечень необходимых условий в окончательный трудовой контракт. Я нанял нью-йоркского адвоката с отличной репутацией для представления моих интересов, и мы получили в качестве образца копии контрактов других высокопоставленных сотрудников PerkinElmer. Мне предстояло стать президентом новой компании и вице-президентом PerkinElmer с тем же статусом, что и Майк Ханкапиллер. Я получу 5 % акций вновь созданной компании, а TIGR – еще 5 %. Хотя я и стал одним из трех руководящих сотрудников PerkinElmer, по их меркам, мой контракт был весьма скромным; я был ошеломлен, узнав, что у Тони Уайта есть личный самолет стоимостью 25 миллионов долларов, на котором он летал с женой между Коннектикутом и их загородным домом в Южной Каролине.

Уайт и его адвокат включили такое количество обременительных условий, что было трудно понять даже их мотивы. В конце концов мой тертый и бывалый адвокат вышел из себя и раздраженно заметил, что они «самые большие придурки, которых я когда-либо встречал». Он дал мне простой деловой совет: «Уноси ноги, пока не поздно». Кроме того, стало очевидно, что хотя на бумаге Уайт согласился на создание самостоятельной компании, на самом деле он хотел сделать ее подразделением PerkinElmer.

Я обратился за советом к Клэр, хотя раньше мы почти не обсуждали эти вопросы. Она была в ярости; нужно быть абсолютным тупицей, чтобы даже думать обо всем этом после истории с HGS. Однако я напомнил ей, что знаю Майка Ханкапиллера 15 лет, считаю его глубоко порядочным человеком, и он не допустит, чтобы Тони Уайт отказался от разрешения публиковать результаты. И я все мог отдать за осуществление своей мечты – расшифровать геном человека!

А между тем я приготовил для Клэр сюрприз: не возьмет ли она на себя, спросил я жену, обязанности президента TIGR на те три года, что я буду отсутствовать? Клэр была единственным человеком, которому я мог доверить TIGR.

И она согласилась.

Я планировал взять с собой из TIGR несколько сотрудников, в том числе Хэма, Марка Адамса, Тони Керлаваджа и Грейнджера Саттона (который предусмотрительно спросил: «Можно, я минутку подумаю?»). Остальных, всех, кто занимался геномами микроорганизмов, я попросил остаться в институте и продолжать эту работу. Я также дал ясно понять, что намереваюсь в один прекрасный день вернуться в TIGR и сейчас работаю над созданием прочной финансовой основы для обеспечения нашего будущего. Собрав сотрудников, я объявил им о своем решении. Сдержать нахлынувшие эмоции было нелегко.

Я отправлялся в новый, грандиозный «крестовый поход», чтобы секвенировать геном человека, и брал с собой не всех. Не только Клэр ощущала себя брошенной. Однако я до сих пор недоумеваю, как это чувство брошенности превратилось со стороны некоторых моих самых близких друзей и коллег – людей, которых я нанял на работу, поощрял и поддерживал, – во враждебность.

Но тогда меня более занимали поиск площадки для секвенирования генома человека, набор сотрудников и создание инфраструктуры. Сохранить наши планы в тайне было невозможно, поскольку компания PerkinElmer представлена на нью-йоркской фондовой бирже и обязана сообщать о любых существенных изменениях в своем бизнесе. Вложение 300 миллионов долларов в секвенирование генома человека, безусловно, попадало в эту категорию.

Серьезные дебаты велись о том, как объявить миру о наших амбициозных планах. Некоторые хотели сделать это с помощью пресс-релиза, но я предпочитал предварительно пообщаться с ключевыми фигурами геномного сообщества, чтобы понять, можем ли мы рассчитывать на сотрудничество с ними. Проведя ряд переговоров с Ари Патриносом и Риком Клаузнером, а также с членами Совета директоров PerkinElmer Арнольдом Дж. Левином (тогда президентом Рокфеллеровского университета) и Кэролайн Слеймен из Йельского университета, я со сдержанным оптимизмом посчитал, что в таком сотрудничестве есть смысл. Кроме того, я хотел создать компетентный консультативный совет. Согласились участвовать Арни Левин, а также один из первооткрывателей интронов, нобелевский лауреат Ричард Робертс, отец современной медицинской генетики Виктор Маккассик из Университета Хопкинса, пионер в области молекулярной биологии Нортон Зиндер и выдающийся специалист по биоэтике Артур (Арт) Каплан из Пенсильванского университета. Я подумал, что если обратиться к Джиму Уотсону, это тоже может привести к взаимовыгодному сотрудничеству с федеральной программой секвенирования генома человека. Когда один из членов консультативной группы позвонил ему, Уотсон явно удивился. Наш проект опирался на новые технологии, о которых, как оказалось, он не имел никакого понятия. Мне было сказано, что Уотсон завершил разговор следующими словами: «Я хотел бы сделать вид, что этого телефонного звонка никогда не было, чтобы, когда вы сделаете свое заявление, как и все, удивиться». (И конечно, именно так он и поступил, сказав Салстону, что удивлен, почему я сам ему не позвонил и не сообщил о своих планах{117}.)

Возможно, в Комиссии по ценным бумагам и биржам США не одобрили бы наши намерения, но мы понимали, что прежде, чем обнародовать свои планы, их, по крайней мере, нужно обсудить с директором НИЗ Вармусом и Коллинзом. Целесообразнее всего было начать с Вармуса в надежде, что он поведет себя разумно и повлияет на Коллинза. Ханкапиллер решил меня сопровождать, и мы вместе отправились в похожий на роскошный южный особняк корпус № 1 НИЗ, с большим круговым подъездом для автомобилей и грандиозной лестницей, ведущей в кабинет директора.

Гарольд приветствовал нас весьма радушно. За исключением велосипеда, на котором он приезжал на работу, когда представлялась такая возможность, в его кабинете абсолютно ничего не было. Не было также никаких посредников и помощников, так что мы могли спокойно все обсудить. Все шло хорошо, Вармус, казалось, не только не возражал против того, что мы собирались делать, но даже был готов сотрудничать. Для начала я хотел запустить пилотный проект, и когда сказал, что подумываю о фруктовой мушке, он спросил: а как насчет второй нематоды (червя)? В декабре того же года Салстон, Уотерстон и другие коллеги представили предварительный вариант расшифровки генома C. еlegans. «А если пилотный проект сработает, что тогда?» – спросил Вармус. Я ответил, что в этом случае мы продолжим секвенирование генома человека, а федеральная программа могла бы сосредоточиться на расшифровке генома мыши, что пошло бы на благо и сравнительной геномике (с точки зрения генетики, генетические коды человека и больших бесхвостых мышей эквивалентны).

Вармус понимал, что одновременное секвенирование геномов человека и мыши повысило бы ценность проекта, – поскольку многие наши гены совпадают, можно проводить эксперименты на мышах для выяснения роли генов. Проблема была только одна, и она была известна: доступность результатов. Мы с Майком объяснили, что собираемся публиковать результаты исследований и создать высококачественную базу данных. Мы хотели бы уподобить нашу компанию предприятию, которое продает лабораторные реагенты, например ферменты: их можно выделить и очистить самостоятельно, но гораздо проще купить у фирмы, которая на этом специализируется. Все были только довольны, когда такие компании, как New England Biolabs, начали продавать научному сообществу ферменты рестрикции. Вармус посчитал это убедительным доводом и согласился подойти к решению вопроса объективно. Мы пожали друг другу руки и прежде, чем попрощаться, я сказал, что до публичных заявлений обязательно поговорю с Коллинзом.

В тот же день в аэропорту имени Даллеса мы с Майком встретились с Фрэнсисом, который направлялся в Сан-Франциско. Я хотел, чтобы он был в курсе наших планов, но не собирался давать ему шанс вести политические игры. Я не забыл, как совсем недавно из-за него был сорван один вариант столь важного для нас сотрудничества с Министерством энергетики.

К тому времени попытка сотрудничества с этим министерством в области секвенирования была забыта и «поросла быльем». Доводы Министерства энергетики были тогда достаточно просты: в последние годы львиная доля ресурсов доставалась физикам и их внушительным проектам по проведению серьезных экспериментов с ускорителями и атомными реакторами. Масштабный многомиллиардный проект расшифровки генома вполне подходил министерству с его огромным послужным списком и соответствующими амбициями.

Но на совещании, состоявшемся 3 декабря 1998 года, Вармус, Морган из британского фонда Wellcome Trust и Коллинз предупредили представителя министерства Ари Фрейзера, что поддержка вентеровского проекта секвенирования генома повредит сотрудничеству между НИЗ и министерством энергетики{118}. Как выразился Морган, институты, участвующие в государственной программе, подвергли бы Министерство энергетики остракизму, и как заметил один из участников, «это всех бы сильно оскорбило. Если это попытка добиться мира, она не очень хорошо продумана. Обречена на провал с самого начала».

И вот мы с Майком прошли досмотр и добрались до терминала, где в зале ожидания для пассажиров бизнес-класса компании United обнаружили Коллинза. Его сопровождали высокопоставленные сотрудники, в том числе заместитель директора Марк Гайер. Он был удивлен, что я привел с собой Майка Ханкапиллера, чье присутствие придавало гораздо больший вес моим словам о высокой скорости секвенирования. Коллинз назвал его «таинственным гостем Крейга», продемонстрировав таким образом свое неодобрение{119}.

Мы попытались вести обсуждение в том же сдержанном и конструктивном ключе, что и с Вармусом, но, как я и опасался, Коллинз руководствовался не здравым смыслом, а эмоциями. Идея, что частная компания будет секвенировать геном человека, а федеральной программе придется сосредоточить свои усилия на расшифровке генома мыши, показалась ему откровенно оскорбительной. Несмотря на то, что это был наиболее эффективный способ продвигаться вперед, Фрэнсис не желал ничего слышать ни о каком сотрудничестве, даже если человечество в результате только выиграет. Идея делиться с нами пальмой первенства в секвенировании генома человека казалась ему «абсолютно преждевременной». Я уехал под впечатлением, что Коллинза прежде всего заботило то, кто первым расшифрует геном. Майк же считал, что встреча прошла совсем не так плохо, – ведь позже, уже в самолете на пути в Сан-Франциско, сидя рядом с Фрэнсисом, он все-таки согласился продать НИЗ новые устройства, чтобы ученые из государственной программы могли со мной состязаться.

Вместо выпуска пресс-релиза мы решили на «тарелочке» предложить эту историю репортеру, который, как мы надеялись, найдет достойное место для освещения нашего проекта. И Николас Уэйд из The New York Times, и Рик Вайс из The Washington Post много и подробно писали о геномике, прекрасно разбирались в политической подоплеке и без труда смогли бы объяснить, что наш проект вовсе не хитроумный маневр в обход НИЗ. Мы предложили следующий план: публикуем пресс-релиз в понедельник утром, 11 мая 1998 года, до открытия биржи. Накануне, спустя два дня после моих встреч с Вармусом и Коллинзом, на первой странице The New York Times появится материал Уэйда{120}. В нем будет сказано: «Первопроходец секвенирования генетической последовательности и частная компания объединяются для полной расшифровки генома человека за три года – намного быстрее и дешевле, чем это планирует сделать федеральное правительство».

Для федерального «геномного быка» статья Уэйда была подобна красной тряпке, и тем не менее журналисту удалось найти верный тон. И Коллинз, и Вармус сказали Уэйду, что в случае успеха наш план позволит достичь желаемой цели намного скорее. Видно, Вармус все-таки уговорил Коллинза, и Уэйд сообщал далее читателям: «Доктор Коллинз сказал, что планирует объединить свою программу с проектом новой компании. Правительство внесет соответствующие изменения и сосредоточится на многочисленных проектах, необходимых для расшифровки последовательности ДНК человека, таких как секвенирование геномов мыши и других животных… И доктор Вармус, и доктор Коллинз выразили уверенность, что смогут убедить конгресс в необходимости внесения этих изменений, отметив, что секвенирование генома мыши и других геномов и раньше являлось необходимой составляющей проекта генома человека»{121}. Идея сотрудничества прозвучала еще убедительнее, когда Уэйд рассказал, что даже я («известный своей прямотой») заявил, что хотел бы работать в тесном контакте с НИЗ.

Извечная проблема при общении с журналистами, конечно, в том, что они любят добавить какую-нибудь интригу, что-нибудь эдакое, «жареное». Уэйд тоже от этого не удержался и вставил, что мой проект «в некотором роде способен сделать абсолютно ненужной трехмиллиардную правительственную программу, планирующую расшифровать геном к 2005 году, и конгресс может усомниться в необходимости продолжать финансировать федеральный проект, если новая компания закончит расшифровку раньше»{122}. И хотя это была всего лишь типичная журналистская лесть, намек на нашу беспроигрышную победу несомненно взбесил моих могущественных врагов.

На следующий день после выхода пресс-релиза Уэйд с удвоенной энергией вернулся к этой теме и провозгласил, что я буквально «вырвал» у правительства победу, забив «исторический гол» в борьбе за расшифровку генома человека, и между прочим отметил, что мой «силовой захват проекта генома человека является необычайно отважным предприятием»{123}. Джон Салстон и Майкл Морган тоже запаниковали: а вдруг это заявление сорвет предложение об активизации их собственной работы по секвенированию генома{124}. В понедельник 11 мая вместе с Ханкапиллером, Вармусом, Коллинзом и Патриносом я принял участие в пресс-конференции в НИЗ. Салстон заметил, что это было «первой из целой череды причудливо срежиссированных демонстраций так называемого “единства”»{125}. Его оценка оказалась на удивление точной. В тот день Коллинз избрал новую агрессивную стратегию: в течение следующих двух – двух с половиной лет правительство будет придерживаться своей нынешней программы, а уж потом станет понятно, следует ли меня в нее включить. Коллинз также изменил свою позицию, взяв под сомнение метод дробовика: «несколько лет тому назад правительство рассматривало целесообразность перехода на метод, который будет применять Вентер, и категорически отклонило его как слишком проблематичный»{126}. В любых секвенированных этим методом последовательностях генома человека, предположил он, скорее всего окажется гораздо больше непрочитанных «дыр», чем в последовательностях, полученных методом федеральной программы.

Билл Хазелтайн тоже «подсыпал соль на раны» федерального проекта цитатой из The New York Times, по существу плохо завуалированным выпадом против Уотсона и Коллинза: «И Министерство энергетики, и НИЗ испытывают серьезные организационные и управленческие проблемы, не говоря уже о постоянных внутренних распрях между ведущими учеными»{127}. Прочие выступления в СМИ лишь продолжали критику финансируемых из федерального бюджета секвенаторов. К примеру, заголовок на первой полосе в The Washington Post гласил: «Частная компания ставит перед собой цель утереть нос правительству и первой составить генную карту»{128}.

В Колд-Спринг-Харборе, на родной территории Уотсона, вот-вот должна была начаться ежегодная конференция по молекулярной биологии и геномике. Недавняя шумиха в прессе могла весьма неблагоприятно сказаться на репутации федерального проекта, тем более, что это произошло всего за несколько дней до публикации в журнале Science статьи о том, что ни один из геномных центров, финансируемых Коллинзом, даже отдаленно не приблизился к достижению поставленной цели{129}. По свидетельству очевидца, основные участники конференции в Колд-Спринг-Харборе были «в разной степени шока, гнева и отчаяния»{130}. В книге «Война геномов» Джеймс Шрив писал, что Ландер и другие тогда были в таком бешенстве от язвительных насмешек, что склоняли Коллинза не к сотрудничеству, а к жесткой конкуренции{131}.

Однако я все еще надеялся ради интересов дела найти какой-то компромисс. Во вторник утром, после открытия конференции, мы с Майком договорились встретиться с руководителями федеральных геномных центров и ответственными за программы по секвенированию геномов из Министерства энергетики и НИЗ. Встреча была назначена в новом здании, построенном на миллионные пожертвования фармацевтических и других компаний. Конференц-зал находился возле личного кабинета Уотсона. Это было светлое помещение с роскошными дубовыми панелями и большими окнами. На нас обратили внимание всего несколько человек из около сорока присутствующих, сидевших за П-образным столом. Вглядываясь в их лица, мы почувствовали, что попали на нечто среднее между похоронами и самосудом. Было заметно, какие муки испытывают эти люди. Я сделал обзор тогдашнего состояния геномики и сообщил о планируемых сроках – завершения исследований в 2001 году, на четыре года раньше федеральной программы, а также объяснил, почему наш метод будет работать. Я рассказал, что прежде чем приступить к расшифровке генома человека, мы собираемся провести пробное секвенирование модельного организма. Продемонстрировал вычислительные возможности, разработанные в TIGR и применяемые для сборки секвенированных методом дробовика последовательностей. В поддержку нашего метода я привел формулу Ландера – Уотермана. В ответ раздался возглас знакомого рыжеволосого гуру: «Послушайте, Крейг, вы абсолютно неправильно применили формулу Ландера – Уотермана. Мне ли этого не знать. Я – Ландер». Я пояснил, что если мы будем основным источником информации о геноме человека, мы станем регулярно публиковать результаты. Но когда я предложил, чтобы в качестве дополнения к нашей работе они сосредоточились на секвенировании генома мыши, атмосфера накалилась добела. Один из присутствующих вспоминал, что «чуть не заткнул его поганый рот»{132}.

Майк приступил к описанию деталей нового устройства ABI, с помощью которого можно будет все это осуществить, а в это время у меня возникла новая идея. Я позвал Джеральда Рубина, руководителя проекта секвенирования генома плодовой мушки дрозофилы в Беркли, выйти в холл поговорить и жестом пригласил Фрэнсиса присоединиться к нам. Никто вроде бы не обратил внимания, как мы выскользнули из зала. Я не был лично знаком с бородатым розовощеким Джерри, но его репутация как одного из самых ярких ученых в своей области была мне хорошо известна. Я сразу перешел к делу и сообщил им мнение Вармуса о том, что мне следует секвенировать геном последовательности еще одного червя в качестве пилотного проекта для обкатки моего метода, а я бы хотел заняться дрозофилой. Не согласится ли Джерри помочь мне вместо генома червя секвенировать ее геном? Годы спустя Рубин вспоминал: «Я не знал, всыпать ли ему как следует или нет, но сразу сказал: “Отлично, всякий, кто хочет помочь мне разделаться с дрозофилой, – мой друг, но при условии, что все результаты будут размещены в GenBank”»{133}. Я тут же ему это пообещал. Меня очень обрадовал положительный ответ Джерри, а он объяснил, что если бы отказал мне, и я вместо дрозофилы секвенировал последовательность червя, все, кто корпели над плодовой мушкой, его бы просто пристрелили. Мы с Джерри тепло пожали друг другу руки. С минимумом суеты и политических интриг я запустил один из лучших, если не самый лучший, совместный проект за всю свою научную карьеру. Мы вернулись в зал заседаний и после окончания презентации Майка проинформировали присутствующих о том, каким будет пилотный проект. Последовало несколько вопросов и ряд враждебных заявлений от Уотерстона и Ландера. Как заметил один из очевидцев этих событий, «все носятся, как сумасшедшие, Джим твердит о предательстве, Фрэнсис в шоке»{134}. Слышны перешептывания, что «Джерри в сговоре с дьяволом»{135}.

Как только мы с Майком ушли, к собравшимся присоединился Уотсон. Он был так возмущен нашим предыдущим предложением секвенировать геном мыши, что даже не хотел находиться с нами в одном помещении. «Это было сделано, мягко говоря, в оскорбительной манере»{136}, говорил он, и даже сравнил меня с Гитлером («Крейг хочет завладеть геномом человека так же, как Гитлер хотел завладеть всем миром»{137}.) В тот день во время завтрака он обратился к Фрэнсису Коллинзу и поинтересовался, какую роль тот собирается играть – Уинстона Черчилля или Невилла Чемберлена{138}. В тот же день, беседуя с Джерри Рубином, он заявил: «Плодовая мушка, я так понимаю, будет вашей Польшей»{139}. Я должен был выступить с важным докладом на заседании в Колд-Спринг-Харборе, даже не подозревая, что сказал Уотсон. Я решил, что на один день перебранок с меня достаточно, и укатил в Роквилл.

Тогда же мои оппоненты начали ссориться между собой. Члены небольших лабораторий секвенирования были фактически выдворены с этих важнейших совещаний, которые проводились, по сути, влиятельными геномными компаниями, возглавляемыми фигурами вроде Уотерстона и Ландера. Активнее всех идею выпустить пробный вариант секвенирования генома человека поддержал Эрик, который настаивал, чтобы этот проект был осуществлен в рамках федеральной программы, даже если в геноме останется много пробелов. А Коллинз, находящий идею партнерства со мной абсолютно неприемлемой, был вынужден делать вид, что принимает мое предложение всерьез – из опасения, что в противном случае конгресс раскритикует его за отказ от сотрудничества с частной компанией, которое могло бы сэкономить налогоплательщикам сотни миллионов долларов.

Однако некоторым ученым, не вовлеченным в геномный проект, явно нравилось видеть, что эти люди – очень небольшая группа с огромным финансированием исследований генома человека, – наконец получают по заслугам{140}.

А вскоре мне позвонил директор Геномного центра Стэнфордского университета Дэвид Кокс. Он объяснил, что никак не сможет присоединиться к нашему Консультативному совету; оказалось, что после моего ухода Коллинз пригласил его прогуляться по аллее, пролегающей вдоль сосен и каменных стен кампуса Колд-Спринг-Харбор, излюбленному маршруту для конфиденциальных разговоров.

«Жаль, если вы не сможете участвовать в геномном проекте», – сказал Коллинз. И было совершенно ясно, что он имел в виду. Если Кокс примет мое предложение, НИЗ прекратит финансирование его лаборатории. «Почему обязательно нужно выбирать?» – спросил Кокс. Коллинз покачал головой и задумчиво улыбнулся, будто сожалея о несовершенстве мира. «Если вы станете членом совета Крейга, – сказал он, тщательно выговаривая каждое слово, – никто в программе не захочет больше с вами работать. Придется выбирать»{141}.

Через два года Коллинз все равно сократил финансирование его лаборатории, и Дэвид, в конце концов, ушел из Стэнфорда и создал компанию Perlgen для картирования вариаций геномной последовательности человека. Моя мечта работать над секвенированием генома человека вместе с федеральной программой прожила недолго. Я снова был предоставлен сам себе и горел желанием начать работать.

После некоторого обсуждения мы придумали свой логотип – маленькую танцующую фигурку, с ножками в виде двойной спирали. Мы и название придумали нашей новой фирме – Celera, от латинского «ускорять».

Для проведения секвенирования методом дробовика Celera нужны были специалисты в самых разных областях. Процесс начинается с извлечения ДНК из клеток человека (крови или спермы). Следующим важным шагом является преобразование этой ДНК в простые и удобные для секвенирования фрагменты – создание так называемой геномной библиотеки – путем фрагментирования ДНК на определенные участки с помощью ультразвуковых волн или других методов. Используя несложные лабораторные процедуры, фрагментированные ДНК разделяются в зависимости от размеров. Затем можно взять отрезок заданного размера, длиной, скажем, в 2 тысячи пар оснований (2 тысячи пар нуклеотидов, или 2 кб) и вставить его в «клонирующий вектор» – набор генов бактерии E. coli, позволяющий вырастить фрагмент ДНК. Если повторить эту процедуру со всеми отрезками, полученная в результате геномная библиотека будет иметь все части генома человека, представленного в миллионах фрагментов длиной в 2000 пар оснований. Изначально фрагменты получены из миллионов полных геномов, а потому многие фрагменты содержат перекрывающиеся участки ДНК из-за случайного разбиения хромосом. Затем, путем случайного выбора клонов ДНК из такой библиотеки полного генома, можно их секвенировать и, сопоставив с помощью компьютера совпадающие участки, снова «сшить» вместе для получения копии всего генома. Как и при обучении игре на фортепьяно, изложение принципов метода достаточно несложно, но высокое качество «игры» подвластно лишь искусному исполнителю. Мне нужны были лучшие в мире специалисты, чтобы выполнить эту работу доселе невиданного масштаба.

Один из них – Хэм Смит, у него действительно золотые руки, и он лучше, чем кто-либо из известных мне людей, умеет манипулировать молекулами ДНК. Еще одним членом моей идеальной команды был Марк Адамс. Никто не разбирался в сложной технологии и не работал так быстро, как он. К тому же я мог полностью полагаться на его выбор при приеме на работу квалифицированных специалистов – у Марка удивительное чутье на людей. Я попросил Марка взять на себя организацию центра секвенирования ДНК в Celera.

Нам нужно было автоматизировать все этапы секвенирования ДНК, и я буквально вытащил из центра секвенирования TIGR Жанин Гокейн, которая работала вместе со мной в НИЗ в 1987 году, когда мы настраивали наш самый первый секвенатор. Я всегда восхищался ее мастерством и преданностью делу и знал, что могу рассчитывать на нее на все сто.

Но оставалось еще немало проблем. Я фактически не видел ни одного нового устройства в работе – они пока просто не существовали. Еще большее беспокойство у меня вызывал вопрос, как справиться с потоком результатов секвенирования, которые мы будем получать. Все производимые нами расчеты по сборке полного генома человека приводили к одному и тому же выводу: придется разработать один из самых мощных из когда-либо существовавших компьютеров, возможно, даже самый мощный на планете. Для решения этой задачи я сформировал специальную команду во главе с руководителем отдела программного обеспечения TIGR Энн Делатес Мейз. В нее вошел также Тони Керлавадж, с первых дней работавший со мной в НИЗ и сыгравший важную роль в использовании новых информационных технологий.

Наша проблема тут же заинтересовала гигантов компьютерной индустрии. Вскоре на нас обрушился шквал презентаций продукции Sun, Silicon Graphics, IBM, HP и Compaq, которая только что приобрела Digital, создателей процессора «Альфа», самого мощного из существующих компьютерных процессоров (который очень нравился Энн). Каждый из лидеров хай-тек пытался убедить нас, что только их программам по плечу эта задача, всем хотелось, чтобы именно их компьютер участвовал в расшифровке генома человека. Но чем больше я начинал в этом разбираться, тем труднее становилось принимать решение. Мы посетили Compaq в Калифорнии, где я увидел впечатляющую работу коллектива, деморализованного в результате слияния компаний. Мы посетили также исследовательские лаборатории IBM в Нью-Йорке, где для министерства энергетики создавался компьютер ASCII, модернизированная версия самого мощного компьютера в мире, предназначенного для моделирования ядерных взрывов. Мне очень понравились компания IBM и ее руководство, особенно Николас Донофрио. Но представители IBM не склонны были предлагать нам подходящие варианты на выбор, настойчиво подсовывая единственное решение всех наших проблем. А мне нужна была система, которая будет работать хорошо и быстро, в соответствии с очень сложной, еще не написанной компьютерной программой. И я был готов потратить на это все сумму от 50 до 100 миллионов долларов.

Чтобы разобраться в предложениях конкурирующих изготовителей, я решил провести эксперимент. Компьютерам фирмы Sun, которые мы использовали при секвенировании в TIGR, требовалось несколько дней для сборки простого (по сравнению с геномом человека) генома Haemophilus. По экстраполяции можно было предположить, что на сборку 3 миллиардов пар оснований генома человека этим компьютерам потребовались бы годы. Что в этом случае смогут предложить компании, желающие продать нам свое более совершенное компьютерное оборудование?

На эксперимент согласились пойти только Compaq и IBM. Первый прогон программы на процессере «Альфа» Compaq занял от нескольких дней до 19 часов, и наконец, на это ушло 9 часов. Лучший результат, который удалось показать IBM, был 36 часов.

Через несколько дней я подписал контракт с Compaq. Лучшим специалистом там по системам предполагаемого нами масштаба был Маршалл Петерсон, находившийся в то время в Швеции и работавший в компании Ericsson. Петерсон отслужил три срока пилотом вертолета во Вьетнаме, был несколько раз сбит, за что и получил прозвище «Бешеный пес». Он сразу мне понравился, и я тут же предложил ему работу. Он согласился. Железо суперкомпьютера было уже готово, но самое важное – это программное обеспечение, которое будет на нем установлено. Грейнджер Саттон, создавший единственный на тот момент ассемблер полного генома, знал, что, хотя теоретически это было возможно, использовавшийся в TIGR ассемблер все же нельзя без изменений использовать для секвенирования генома человека. Следующей серьезной задачей стало создание команды для написания новой версии программы.

Поскольку мы начинали с нуля, Грейнджер решил обратиться к единственному человеку, который мог нам помочь, – Юджину Майерсу, внешне слегка напоминавшему Ричарда Гира. В мае 1997 года вместе с генетиком Джеймсом Вебером он опубликовал статью, в которой описал, как собрать полный геном человека с помощью метода дробовика. Статья была встречена хорошо знакомой нам критикой со стороны участников федерального проекта «Геном человека». Именно поэтому, но даже в большей степени из-за его алгоритмов, я восхищался Джином и ранее уже пытался переманить его к себе из Аризонского университета, но безуспешно. На этот раз я рассчитывал на больший успех – благодаря престижности нашего проекта. Грейнджер рассказал, что после объявления о начале работ в Celera Джин звонил ему и интересовался, нет ли какой-нибудь возможности «поиграть» вместе с нами. А вскоре я уже обсуждал с Джином, как собрать геном человека. Я сказал, что читал его статью и мне понравилась его методика, но добавил, что если он хочет, чтобы мы ее опробовали, он должен стать членом команды. Мы почти договорились, и я согласился положить ему зарплату, равную его университетской, если он приступит к работе в течение недели. Честно говоря, я понимал, что это было слишком мало за ту работу, которой ему предстояло заниматься. На следующее утро он тоже это сообразил, и в результате к вечеру мы сошлись на утроенном размере его вознаграждения. На следующий день он снова позвонил: друзья и коллеги твердили ему что-то о праве сотрудников приобретать акции компании по льготной цене, так называемых «опционах на акции»; он поинтересовался, что это за акции и сможет ли он этим правом воспользоваться. Да, ответил я, хотя цена акций еще не определена.

Приступив к работе, Джин вскоре оценил масштаб наших исследований: чтобы обеспечить охват генома человека длиной в 3 миллиарда нуклеотидных пар, понадобится программное обеспечение, способное обрабатывать по 30 миллионов фрагментов. Это будет всем головоломкам головоломка, и чтобы разработать необходимую программу для ее сборки, мы вскоре собрали первоклассную команду. Ее возглавляли два самых лучших математика и компьютерных специалиста Джин Майерс и Грейнджер Саттон, а еще была Энн Делатес Мейз, готовая превратить их «математику» в необходимое программное обеспечение. Оставалось только найти площадку для секвенирования генома.

В начале мы хотели разместить двести заказанных нами новых секвенаторов на территории TIGR, но вскоре, поняв, что производственные мощности TIGR не справятся с этой задачей, начали поиск другого помещения. В то время я и представить себе не мог, что не пройдет и года, как мы будем занимать два здания, каждое из которых по площади впятеро больше планировавшегося помещения в TIGR. Мы нашли их примерно в миле от института TIGR и договорились об аренде одного из них, с возможностью впоследствии рассмотреть аренду и второго. Руководство PerkinElmer прислало нам в помощь Роберта Томсона, готового поделиться своим многолетним опытом строительства и обустройства помещений для компании. Для него не было ничего невозможного, ему все было по плечу. На эпохальном общем собрании, ознаменовавшем начало работ по запуску предприятия, он заявил: «Когда-нибудь я расскажу своим внукам, что я в этом участвовал».

Мы стартовали с полной перепланировки помещения, но вскоре стало ясно, что в очередной раз недооценили наши потребности, и для компьютерного центра нужна как минимум еще и часть второго здания. Мне всегда нравилось строить новое, у нас было много незабываемых моментов. Когда мы обратились в местную энергетическую компанию PEPCO, выяснилось, что у них недостаточно мощностей и потребуется установить новый трансформатор и новую линию электропередачи для нормальной работы наших компьютеров и секвенаторов.

Мы начали размещение аппаратуры на четвертом этаже здания, где планировалось выращивать бактерии для производства человеческих клонов и установить робототехнику для получения ДНК, а также сотни амплификаторов ДНК по методу ПЦР, чтобы подготовить ДНК для секвенирующих устройств. На четвертом этаже была смонтирована небольшая лаборатория секвенирования – чтобы начать работу не дожидаясь, пока на третьем этаже обустроят основную лабораторию. В подвале мы оборудовали еще две временных лаборатории.

К августу 1998 года все постепенно начало налаживаться. В подвале мы открыли кафе. Во временных лабораториях испытывали новых роботов. У нас появились конференц-залы, и так как у меня теперь не было времени для парусного спорта, я дал этим залам морские имена. Марк Адамс сформировал команду, готовую разрабатывать новые протоколы и устанавливать стандартные операционные процедуры (СОП), сложные и подробные документы для обеспечения контроля качества и согласованности всех процессов в лаборатории, – эти кажущиеся скучными вопросы на самом деле имеют решающее значение.

Ученые, занимавшиеся секвенированием генома в федеральной программе, полагали, что работа по расшифровке любого генома слишком трудоемка для одной-единственной лаборатории. Выше уже говорилось, что над секвенированием генома дрожжей, всего в три раза превышающего размер Haemophilus influenzae, около тысячи «монахов» корпели в лабораториях всего мира почти десять лет. Недостаток этой методики заключался в том, что в нескольких центрах действительно выполнялась качественная работа, однако в остальных все было иначе. Первую секвенированную последовательность дрожжевой хромосомы перед публикацией пришлось переделать, подтверждая тем самым ошибочность административного решения, согласно которому в каждой лаборатории делались попытки секвенировать генетический код на свой манер, с разной степенью успеха. При такой системе, в ущерб качеству секвенирования, основное внимание уделялось количественным показателям – именно они были важнее всего.

Еще в 1977 году, когда Фред Сенгер и его коллеги расшифровывали первый геном вируса – бактериофага phi X 174, – большое внимание уделялось и самой методике, и ее точности. После того, как Сенгер использовал ферменты рестрикции для разрезания генома вируса на более мелкие отрезки, фрагменты распределялись между сотрудниками лаборатории, и каждый многократно секвенировал свой отрезок для обеспечения большей точности. Когда мы снова стали секвенировать последовательность этого вируса четверть века спустя, то обнаружили всего лишь три отличия в коде ДНК на протяжении последовательности длиной в 5 тысяч пар оснований.

Генри Форд прекрасно понимал различия в эффективности труда, когда на одном и том же заводе большое количество автомобилей одновременно собиралось отдельными бригадами, и конечный результат зависел от качества работы каждой группы; поэтому на его конвейерной линии, где десятки разных бригад одновременно собирали один автомобиль, качество конечного результата определяли специализация и стандартизация работы. Нам пришлось внедрить в Celera этот «конвейерный менталитет» и внести большое количество дополнительных усовершенствований не только в сам процесс, но и изменить методику, что в конечном итоге должно было привести к сокращению и времени, и стоимости секвенирования.

Три основных статьи расходов, связанных с секвенированием генома, – это люди, реагенты и оборудование. Каждый из 3700 секвенаторов по цене 300 тысяч долларов за штуку амортизируется при обработке миллионов последовательностей, прибавляя примерно десять – пятнадцать центов на каждую последовательность, в общей сложности, около одного-двух долларов за считывание. Снизить расходы на зарплату можно было бы, автоматизировав большее количество этапов обработки. Именно с этой целью Марк Адамс изучал ассортимент существующих роботов. Роботы, применявшиеся для отмеривания пипеткой небольших точных объемов жидкостей, использовали одноразовые пластиковые наконечники, заменявшиеся в каждом цикле для предотвращения загрязнения следующих проб. В небольшом масштабе эта система работала, но в Celera мы сталкивались с необходимостью ежедневно тратить фантастическую сумму в 14 тысяч долларов только на одноразовые пластиковые наконечники, – что за два года составило бы примерно 10 миллионов долларов. Вместо этого мы нашли никому не известную компанию, разработавшую автоматизированный микродозатор с самоочищающимся металлическим наконечником. Изучив таким образом каждую деталь всех стадий секвенирования с точки зрения благоразумного подхода к затратам, мы смогли повысить скорость и сократить расходы.

Другие примеры включают в себя изменения, принятые командой Хэма Смита. В течение предыдущих 20 лет молекулярные биологи опирались на «бело-голубой выбор» – простой тест с использованием красителя белого цвета для выяснения, содержит ли бактериальная колония человеческий клон ДНК или нет. Поскольку нам было нужно как минимум 26 миллионов клонов, используя традиционные методы, пришлось бы сделать их более 50 миллионов за двойную цену. Хэм же был уверен, что сможет создать новый метод с 100 % эффективностью.

Мы прекрасно работали, но из-за того, что у нас до сих пор не было секвенаторов ДНК, результат был такой же, как если бы Генри Форд пытался усовершенствовать свой конвейер без каких бы то ни было слесарных инструментов. Полагаясь на обещание ABI поставить первое устройство всего через несколько месяцев, я составил очень жесткий график, в том числе запланировав секвенирование полного генома плодовой мушки менее чем через год – к июню 1999 года. Теперь мой амбициозный план разваливался, не успев даже начаться.

Каждый день я проверял, как идут дела у Майка Ханкапиллера и его сотрудников, сталкивавшихся на каждом шагу с разнообразными проблемами. У них возникали трудности со сроками поставок запчастей. С темпами производства устройств. Со стабильностью и надежностью эксплуатации устройств, которые им уже удалось собрать. Трудности с роботизированными «руками» этих устройств, временами выходившими из строя. И это только проблемы, в которых они готовы были нам признаться, а были еще и такие, о которых мы узнавали сами.

Важнее всего на этом трудном этапе запуска нашего проекта было то, что я сам им руководил. И моя команда верила в меня, а я верил в нее. Чрезвычайные обстоятельства, в которых мы оказались, превратили моих просто хороших сотрудников в поистине необыкновенных людей.