В молекуле от безумия. Истории о том, как ломается мозг

Открытие ДНК не стало ярким событием в научном мире.

Эта история началась в середине XIX века с Фридриха Мишера, швейцарского врача, который перешел к работе в лаборатории после того, как практически оглох и перестал слышать своих пациентов. Исследовательская работа увлекла Мишера – рассказывали, что он принес из дома фарфоровый сервиз, когда в лаборатории закончилось оборудование, и что его невеста ждала у алтаря, пока он завершит свой эксперимент (и после этого не отказалась выйти за него замуж). Заинтересовавшись химическим составом гноя, Мишер приносил из соседней больницы использованные повязки и соскабливал их белковое содержимое в мензурки, которыми была уставлена вся его лаборатория[6]. По свидетельствам современников, его не беспокоило происхождение субстрата, он жаловался только на то, что, несмотря на все усилия, не мог достать еще больше свежего гноя.

Изучая свои зловонные образцы, Мишер обнаружил кое-что неожиданное: помимо молекул, о которых ученые уже писали, в клетках гноя содержалась также некая нитевидная субстанция, богатая атомами фосфора. Мишер прежде не читал ни о чем подобном. Он не мог с уверенностью определить назначение этого вещества в клетках, но видел, что открыл нечто новое, – и оказался прав.

В том же году Мишер опубликовал в научном журнале описание необычного вещества. Статья получилась сухой и многословной, на 20 страницах[7], и сразу же вызвала больше насмешек, чем одобрения. Одни ученые считали, что загадочная молекула – это просто контаминант, случайно попавшая грязь. Другие подозревали какой-то обман и ставили под сомнение научную честность Мишера. Даже те, кто не сомневался в чистоте его экспериментов, не верили, что Мишер обнаружил молекулу, передающую характерные признаки из поколения в поколение. В то время Мишер и сам считал химический состав этой молекулы слишком простым для того, чтобы она могла нести в себе инструкции по созданию и поддержанию многообразия живых существ на планете.

Выделенная Мишером нитевидная структура вскоре получила название дезоксирибонуклеиновой кислоты, или сокращенно ДНК, но мало кто догадывался, что она имеет какое-то отношение к наследственности[8]. В итоге на следующие 80 лет о ДНК практически забыли. Ученые умы сосредоточились на белках, разнообразных и на удивление деятельных молекулах, выполняющих тяжелую работу по жизнеобеспечению клеток. В то время вполне логичным выглядело предположение, что именно такая удивительная молекула, как молекула белка, и окажется субстанцией, позволяющей различным признакам передаваться по наследству. Белки имеют приоритетное значение, считали ученые, а все остальное – просто ерунда.

История получила новый импульс только в 1944 году благодаря Освальду Эвери, пожилому канадскому бактериологу[9] с узким подбородком и широким лбом – казалось, верхняя часть его черепа растянулась, чтобы вместить объемный мозг. Он был человеком привычки, носил скучные однообразные костюмы и работал в неотделанной кухне, переоборудованной в лабораторию, в Институте Рокфеллера в Нью-Йорке.

Как и Мишер, Эвери был врачом, отказавшимся от клинической практики. В его случае причиной послужило ощущение бессилия перед болезнями легких, от которых задыхались пациенты. Он обратился к научной работе, стремясь понять необычное поведение одной из самых распространенных бактерий, представляющих угрозу для легких, – пневмококка[10].

Один из предшественников Эвери обнаружил, что пневмококки обладают удивительной способностью обучаться новому. В руках естествоиспытателя безопасные штаммы этих бактерий могли превратиться в возбудителей инфекции, если смешать их с остатками уничтоженных инфекционных бактерий. Это все равно что научиться играть на гитаре как Джими Хендрикс, слоняясь вокруг могилы почившего музыканта. Эвери пришел к выводу, что это похоже на способность родителей передавать какие-то свои черты детям.

Эвери задался вопросом, каким образом бактерии перенимают новые характеристики из своего окружения, становясь из безобидных инфекционными. В поисках ответа он стал выращивать бактерии в двух колбах. В одной – инфекционные пневмококки, в другой – неинфекционную форму тех же бактерий. Сначала он повторил работу своего предшественника: убил инфекционные бактерии и доказал, что в той жидкой массе, которая от них осталась, есть нечто способное передавать неинфекционным бактериям вирулентность. Затем он начал последовательно уничтожать разные молекулы, чтобы методом исключения определить, какая из них вызывает этот эффект.

Чтобы определить, играют ли белки роль в этом эксперименте, Эвери добавил в оставшуюся от инфекционных бактерий массу химическое вещество, разрушающее молекулы белка. К его удивлению, это практически не повлияло на ход эксперимента. Безвредные бактерии все равно становились инфекционными. Вопреки преобладающему в научных кругах мнению, оказалось, что белки не относятся к молекулам, отвечающим за наследственность.

Тогда Эвери попытался уничтожить в оставшейся от инфекционных бактерий массе молекулы ДНК. Эксперимент остановился, как конвейер, на котором закончилась какая-то деталь. Безобидные бактерии больше не могли научиться переносить инфекцию. А значит, именно молекулы ДНК, а не белка позволяли бактериям перенимать новые свойства у своего окружения. Этот эксперимент впервые показал, что ДНК и есть та самая молекула, отвечающая за передачу наследственных признаков, которую все так долго искали. Спустя почти 100 лет с момента открытия ДНК научный мир наконец признал, что именно она делает детей похожими на их родителей.

Теперь мы знаем, что точная копия ДНК есть практически в любой клетке нашего тела. Исключение составляют эритроциты, которые погибают без репликации, а также сперматозоиды и яйцеклетки, содержащие только половину генетической информации. Но практически во всех остальных клетках присутствует ДНК, разделенная на 46 частей – хромосом, каждая из которых состоит из миллионов нуклеотидов.

Если представить человеческую ДНК как книгу, то хромосомы будут в ней главами, а нуклеотиды – буквами. Но вместо нескольких десятков букв алфавита, в человеческой ДНК всего четыре нуклеотида: аденин, тимин, гуанин и цитозин, для удобства обозначаемые буквами А, Т, G и С. Сомнения Мишера в том, что молекула ДНК может быть той самой молекулой, отвечающей за наследственность, неудивительны. Как субстанция, составленная из такого малого количества «кирпичиков», может содержать в себе достаточно информации, чтобы обеспечить невероятное разнообразие людей, растений и животных, населяющих нашу планету?

Чего Мишер не знал – и о чем ученые узнают лишь через 100 лет, – так это того, что последовательность ДНК в каждой нашей клетке состоит из трех миллиардов нуклеотидов. Если развернуть молекулы ДНК из всех клеток нашего тела и вытянуть их в одну линию, то ее длина оказалась бы во много раз больше, чем расстояние от Земли до Солнца. Люди генетически отличаются один от другого не потому, что наша ДНК состоит из большого количества разных нуклеотидов, а потому, что эти нуклеотиды связаны между собой в гигантский код c практически бесконечным множеством участков, на которых их порядок может отличаться у разных людей.

В большинстве случаев вариации в молекуле ДНК не означают чего-то плохого. Возможно, у вас на каком-то участке кода ДНК расположен нуклеотид А, а у вашего соседа в том же самом месте находится нуклеотид Т, и ни один из вас не ощущает никаких негативных последствий этой разницы. В этом отношении наша ДНК обладает необычайной гибкостью. Мы способны выдержать огромное количество мутаций без всякого вреда для себя.

Но при этом в наших ДНК есть важные участки, где изменение даже одного нуклеотида может оказаться смертельным. В семьях, где люди, сами того не ведая, передают опасные мутации из поколения в поколение, ДНК может мучить их столетиями, опутывая родственников нитями трагической судьбы. Молекула, обладающая огромной мощью, становится источником разрушения.

Опасные мутации ДНК способны навредить любым частям тела, но нигде урон от них не будет так заметен, как в мозге. В других органах мутации ДНК могут стать причиной боли, физических изъянов и даже привести к смерти, но они не затрагивают те черты, которые определяют нашу индивидуальность. Мутации, затрагивающие мозг, отбирают у нас способность сопереживать, память, язык и другие важные составляющие личности. В результате человек становится другим – совсем не похожим на того, кого знали его родные и друзья.

Сейчас наши познания в генетике уже настолько обширны, что иногда мы способны распознавать людей, которым угрожают болезни мозга, еще до появления первых симптомов. Мы можем предсказывать будущее с помощью методов, которые прежде были недоступны. А в некоторых случаях эти знания позволяют вмешаться и защитить людей от проклятия, вплетенного в их ДНК. Появилась возможность помочь пациентам, ранее считавшимся неизлечимыми.

С этого мы и начнем рассказ: с молекулы, которая определяет нашу индивидуальность с самого рождения, и ученых, ищущих способ защитить наш мозг от нашей собственной ДНК.

Глава 1 В подвешенном состоянии

Приемный покой клиники по лечению болезни Хантингтона. Пациенты с вывернутыми руками и ногами, скрюченными пальцами, неспособные усидеть на обитых тканью сиденьях – колени подпрыгивают, стулья ходят ходуном.

Амелия Элман сидела спокойно, лишь ноги ее дрожали от волнения[11]. Она пришла в клинику не для того, чтобы обсудить с врачом симптомы болезни, – их не было. Ее мышцы и разум все еще работали ничуть не хуже, чем у любой другой 26-летней девушки. Амелия пришла узнать результаты своего генетического теста, услышать предсказание судьбы по листку бумаги из лаборатории, в которой проводили анализ ее ДНК.

В прошлом году от болезни Хантингтона умерла мать Амелии. Ее уход из жизни был медленным и мучительным – он растянулся на долгие 10 лет, к концу которых она утратила адекватность, став слабоумной. Ее измучили непроизвольные движения – руки и ноги постоянно подергивались, будто к ним был подведен электрический ток.

За то же самое время жесты Амелии приобрели особую четкость – она стала воздушной гимнасткой, и только очень точные движения могли удержать ее в воздухе вопреки законам гравитации. С изяществом балерины Амелия выступала в трех метрах над землей, удерживаясь лишь на двух шелковых полотнах, спускавшихся с высокого потолка, или раскачивалась на них, пролетая сквозь большой обруч, который с головокружительной быстротой вращался в воздухе.

Сидя в приемном покое с низким потолком, среди людей с резкими непроизвольными телодвижениями, Амелия готовилась узнать, не окончится ли ее карьера воздушной гимнастки в инвалидном кресле или на больничной койке. Она уже много лет знала, что могла унаследовать ген, вызывающий болезнь Хантингтона, с вероятностью 50 %. Результат генетического теста мгновенно изменит эту цифру. Вероятность умереть так же, как ее мать, составит либо ноль, либо 100 %. Сейчас она войдет в самый обычный кабинет для консультаций и избавится от гнета неопределенности.

Амелия пришла не одна. Ожидание с ней разделила ее бабушка, медсестра. Жизнелюбивая и склонная к ностальгии, она была семейным историком, заполнявшим альбомы глянцевыми фотографиями, которые зачастую скрывали реальность. Именно бабушка позвонила Амелии из пансионата для инвалидов, когда умерла ее мать. Она сообщила эту новость очень деликатно, понимая, что обе они испытывали одновременно и печаль, и облегчение.

Год спустя они вместе отправились за результатами генетического теста Амелии. Зайдя в кирпичное здание на углу небольшой торговой улицы, напротив антикварного магазина и хипстерской кофейни, они поднялись на лифте на четвертый этаж и оказались в приемном покое среди тех, чья жизнь пошла по наихудшему сценарию. Амелия назвала администратору свое имя.

Вскоре ее пригласили к врачу. Амелия с бабушкой молча встали и прошли мимо стойки регистрации в кабинет консультанта.

Амелия давно убедила себя, что получит из лаборатории плохие новости. Она была в этом уверена, ведь с ней постоянно происходили ужасные вещи. Жизнь представлялась ей чередой ошибок и несчастий. Родители развелись, когда ей было три года. После этого мать изо всех сил цеплялась за низкооплачиваемую работу. Они покупали в местном магазине продукты со скидками и часто носили одежду, которую выдавали в приютах для бедных.

В начальной школе Амелия буквально жила за счет приездов бабушки и дедушки. О них оповещал рев дедушкиного мотоцикла, который слышала вся улица. Потом распахивалась дверь и появлялась бабушка с фотографиями родственников, которых Амелия так никогда и не увидела. Бабушка и дедушка как могли латали дыры в маминых финансах, пока сами не увязли в долгах.

Когда Амелии было 12, ее мать несколько месяцев подряд не платила за квартиру, и хозяин, извиняясь, попросил их съехать. Следующим домом Амелии стал трейлерный парк. По будням ей приходилось вставать в четыре часа утра и добираться до школы на трех автобусах, а после обеда тем же маршрутом возвращаться домой. Она приезжала совершенно вымотанная и сразу ложилась спать, а наутро все повторялось сначала. Однажды вечером их трейлерный парк разграбили, и Амелии с мамой пришлось снова переехать, на этот раз в плохонькую квартирку. Амелия начала задумываться, не останутся ли они совсем без жилья. И вскоре получила ответ на этот вопрос – они перебрались в мотель.

Примерно в то же время Амелия заметила, что с телом матери происходят какие-то изменения. Ее руки непроизвольно тряслись и выворачивались, словно их дергал за ниточки пьяный кукловод. Она задевала столы и стулья, постепенно сдвигая их с обычных мест. Последовательность звуков вскоре стала привычной: скрежет, ругательство, удар, ругательство, скрежет, ругательство. Приготовление еды превратилась в какофонию из лязга и звона ложек и кастрюль. Временами мать Амелии вдруг начинала двигаться так резко, что не могла удержаться на ногах и падала на пол. Она лежала, глядя в потолок, пока дочь не наклонялась над ней и, нежно взяв ее руки в свои, не помогала ей встать на ноги.

Амелия была озадачена этими странными телодвижениями, но ее мать догадывалась, что происходит. Ее удочерили при рождении. О ее биологической матери было мало что известно. Знали только, что она страдала болезнью Хантингтона. Мать Амелии, как и сама Амелия, большую часть жизни провела в страхе перед угрозой наследственного заболевания.

Здоровье матери ухудшалось, и Амелия оказалась предоставлена сама себе. Она пристрастилась к спиртному и таблеткам, продаваемым только по рецепту. Она проводила ночи на диванах друзей, а иногда и где-то на тротуаре, то улетая в эйфорию, то погружаясь в адскую бездну. Она забросила школу.

Однажды, когда Амелии было 16, она проснулась в номере мотеля с размазанной по лицу косметикой и совершенно не помня, что было прошлой ночью, – такое с ней случалось нередко. Она увидела свою мать, которая сидела за стойкой мини-кухни, курила и, прижимая к уху телефон, умоляла кого-то из дальних родственников выслать ей денег.

Эта сцена, ставшая уже привычной, заставила Амелию задуматься. В порыве самосохранения она тихонько выскользнула из комнаты на балкон мотеля. Сжимая в руке телефон, она ходила туда-сюда по бетонному полу, пока не нашла номер службы опеки и не позвонила туда с просьбой о помощи.

Когда приехали социальные работники, в матери Амелии взыграла родительская любовь. Она умоляла не забирать у нее дочь и обещала сделать все что угодно, лишь бы успокоить непрошеных гостей. Но в комнате царил ужасный беспорядок, а сигнал, поступивший от Амелии по телефону (о чем ее мать никогда не узнает), был слишком тревожным, и социальные работники не могли пойти ей навстречу. Амелия собрала свои вещи в мешок для мусора, окинула прощальным взглядом свой крохотный дом и через несколько минут уже смотрела в заднее стекло автомобиля социальной службы – вывеска мотеля стремительно исчезала из виду.

Следующий год Амелия провела в приюте для бездомных детей. Она посещала собрания «Анонимных алкоголиков и наркоманов», пока не поверила, что сумеет справиться со своей зависимостью. И наконец, она нашла работу в магазине Hello Kitty в местном торговом центре и подработку на свободные часы.

В 17 лет Амелия, опрятно одетая, трудоустроенная девушка, поехала на автобусе на другой конец города, чтобы впервые за год навестить свою мать. Она постучала в обшарпанную дверь номера мотеля, но ей никто не открыл. Уже собираясь уходить, она заметила худенькую женщину, которая брела по дорожке, покачиваясь из стороны в сторону. Тощие ноги болтались в больших не по размеру шортах, из рукавов торчали костлявые руки-палочки, сандалии шлепали по дороге при каждом шаге.

А потом Амелия увидела черную сумочку на длинном ремешке – хорошо знакомую сумочку. Женщина нетвердой походкой направлялась к двери, возле которой стояла Амелия, и эта сумочка у нее на плече раскачивалась из стороны в сторону. Последовала встреча, узнавание и объятия, потрясшие Амелию, – она почувствовала, насколько похудела ее мать, пока они не виделись.

Недолго думая, Амелия взяла на себя заботу о матери. Она потратила 2000 долларов, которые откладывала из своей зарплаты, чтобы погасить все счета за комнату в мотеле. Потом нашла в соседнем доме двухкомнатную квартиру и перетащила туда мамины вещи. А заодно и свои – кучу одежды и всяких полезных вещей, которые успела купить за год, прошедший с того момента, когда она на глазах у социального работника собрала свои пожитки в мешок для мусора.

Амелия постригла маму. Ее волосы так свалялись, что ножницы едва справились с этой задачей. Она придумала, как купать свою маму: усаживала на сиденье унитаза, раздевала и помогала перебраться в ванну, осторожно перенося туда ее трясущиеся ноги – сначала одну, а потом другую. Она научилась исполнять все более строгие просьбы своей матери. Например, вытирать ей уши насухо сразу же после ванной. Мама при этом охала и причитала, будто даже самые нежные прикосновения были для нее слишком грубыми.

Амелия купила матрас, чтобы ее мать могла полежать на полу в течение дня, поскольку с кровати она часто падала из-за судорог. Каждое утро перед уходом на работу Амелия оставляла ей открытую банку кока-колы с соломинкой. «Поставь поближе», – недовольно командовала мать. Амелия выполняла ее просьбу, и тогда мать смягчалась. «Хочу, чтобы ты всегда обо мне заботилась, – говорила она. – Не хочу оказаться в приюте для инвалидов».

Не прошло и двух лет, как Амелия стала беспокоиться, что ее мать проводит столько времени одна, пока она работает. Ей казалось, что рано или поздно это закончится несчастным случаем. Амелия обзвонила дома престарелых и пансионы для инвалидов в поисках свободных мест, но ей везде отвечали, что она не может заставить свою мать переехать, пока не будет доказательств прямой угрозы ее жизни и здоровью.

Вскоре опасность стала очевидной. Однажды, когда Амелия была на работе, ее мать, ставшая совсем слабой, уронила на себя сигарету и загорелась. Приехав в больницу, Амелия увидела, что кожа ее мамы, так хорошо знакомая ей за время купания и одевания, почернела и покрылась волдырями. В ответ на слезные просьбы матери забрать ее домой Амелия извиняющимся тоном объяснила, что это невозможно. И в возрасте 41 года ее мать из больницы отправилась прямиком в приют для инвалидов.

Через год мать Амелии уже жила в воображаемом мире. Она была уверена, что владеет магазином Walmart и что они с Амелией по-прежнему живут вместе. «Это мой муж», – говорила она кому-нибудь из сотрудников, указывая в пустоту. По выходным Амелия старалась приезжать и гулять с мамой, часами выслушивая ее бормотание и разъясняя его тем, кто обеспечивал ей уход, словно две женщины были последними людьми, говорящими на каком-то умирающем языке.

В конце концов даже Амелия перестала понимать речь матери. И та, лишившись контроля над своими движениями, практически утратила способность что-либо объяснить – холодно ей или жарко, голодна она, устала или хочет, чтобы кто-то переключил телеканал. Ее гортань не могла открываться и закрываться с нормальной частотой. Вода, сок и пища стали попадать в легкие. Начались приступы кашля, а потом и пневмония.

Летом 2017 года мама Амелии умерла. Амелия закрыла глаза ладонями и заплакала. Не столько из-за самого факта смерти – такой исход был ожидаем, – сколько из-за того, насколько трагической была эта смерть. Она плакала из-за того, что все закончилось и что она так никогда и не узнает, какой на самом деле была ее мама.

По телефону Амелия обсудила с бабушкой погребальные расходы. Мама Амелии получала пособие, которого хватало на оплату ее содержания в доме престарелых, и даже кое-что оставалось. Когда она умерла, на счету было 300 долларов. После разговора с бабушкой Амелия позвонила в похоронное бюро и договорилась о кремации – эта услуга стоила ровно 300 долларов. Сама того не зная, мама оплатила свои похороны.

Охваченная тем же чувством тревоги, от которого когда-то страдала ее мать, и понимая теперь, что эта тревожность может быть предвестником появления двигательных симптомов болезни Хантингтона, Амелия решила изменить свою жизнь. Она хотела знать, передались ли ей от матери те же генетические мутации. И если это так, подготовить свой разум и тело, сделать их как можно сильнее, чтобы встретить болезнь во всеоружии. Она будет путешествовать, она увидит мир, пока еще способна говорить с незнакомыми людьми и ездить на автобусах. А возможно, усыновит детей.

Однажды утром, расхаживая туда-сюда по квартире, Амелия позвонила в клинику, специализирующуюся на лечении болезни Хантингтона, и поговорила с медсестрой. Она рассказала, как умирала ее мать, и объяснила, почему хотела бы сдать тест на мутацию гена, который вызывает ее беспокойство. Потом она поехала в клинику, побеседовала с психиатром, неврологом и консультантом по вопросам генетики. Она плюнула в прозрачную пластиковую пробирку, и этот образец слюны у нее на глазах запечатали в конверт для отправки в другой штат – там находилась лаборатория, в которой должны были расшифровать ее будущее.

Несколько недель спустя Амелия и ее бабушка переступили порог небольшого консультационного кабинета в клинике и присели в разномастные кресла. Без долгих предисловий им был озвучен вердикт.

«Тест положительный», – сказал врач.

Молекулярный тест, который сделала Амелия, был разработан на основе одного из самых удивительных открытий в истории медицины. К середине ХХ века новое направление в науке, молекулярная генетика, зашло в тупик: ученые уже 20 лет знали, что ДНК определяет наследственные признаки, но так и не могли выяснить, какие именно гены отвечают за те или иные заболевания. Геном человека был, по сути, черным ящиком.

В случае с болезнью Хантингтона никак не удавалось понять, где внутри генома человека прячется вызывающий ее ген, то есть та часть ДНК, мутации которой приводят к этому заболеванию. Ученые надеялись, что, обнаружив этот ген, смогут найти лекарство от болезни, но поиски оказались невероятно долгими и тяжелыми. В то время было мало инструментов для поиска определенной последовательности ДНК внутри генетического кода человека, состоящего из трех миллиардов нуклеотидов. Представьте, что вам надо голыми руками найти выигрышный лотерейный билет в двух тоннах мусора.

В 1968 году 23-летняя женщина по имени Нэнси Векслер узнала, что ее мать страдает болезнью Хантингтона[12]. «Это прогрессирующее дегенеративное неврологическое заболевание», – объяснил ей отец. Она сидела на диване его гостиной в Лос-Анджелесе. Шалтай-Болтай висел на стене и смотрел на них с огромной картины с кривой ухмылкой. «Есть вероятность 50 %, что и ты унаследовала эту болезнь», – сказал отец.

Пытаясь справиться с такими новостями, Нэнси Векслер приняла для себя два решения. К первому она пришла в тот же день: у нее не будет детей. Второе созревало постепенно в течение нескольких месяцев, а в будущем принесло ей всемирную известность: она решила найти лекарство от болезни Хантингтона.

Векслер организовала целую серию симпозиумов, чтобы привлечь научных работников к поиску решения этой проблемы[13]. Все мероприятия были очень четко спланированы и нацелены на молодых ученых – меньше самомнения, больше креативности. Векслер запретила использовать заранее подготовленные слайды в надежде, что это заставит участников выйти из своих научных ниш и посмотреть на проблему свежим взглядом.

В 1979 году участники симпозиума предложили план по обнаружению гена болезни Хантингтона: рассмотреть соседние последовательности ДНК. Представьте, что перед вами нитка бус. Вы разрезаете ее в каком-то месте, получая два отдельных фрагмента. Статистически наиболее вероятно, что при этом те бусины, которые изначально располагались близко друг к другу, окажутся в одном и том же фрагменте и, скорее всего, по соседству с теми же самыми бусинами, которые были рядом на нитке.

Похожая ситуация и с нашей ДНК. Нуклеотиды, собранные вместе в одну хромосому, так и передаются вместе из поколения в поколение. Они друг с другом связаны. Этот феномен позволяет рассматривать участок ДНК, содержащий ген болезни Хантингтона, вместо самого гена. Не пытаться охарактеризовать особенности одного конкретного гена, а довольствоваться изучением нужной области.

На первый взгляд могло показаться, что найти участок ДНК, содержащий ген, вызывающий болезнь Хантингтона, ничуть не легче, чем обнаружить сам этот ген. У ученых не было инструментов для выделения конкретной последовательности. Решение было найдено на симпозиуме в 1979 году – крохотные молекулярные ножницы, которые смогут разделить короткие последовательности ДНК вокруг гена, вызывающего болезнь Хантингтона. Когда образцы ДНК человека будут нарезаны, фрагменты рядом с геном, отвечающим за болезнь Хантингтона, окажутся разной длины у тех, кто страдает от этой болезни, и у тех, кто здоров.

Результаты будут индивидуальны для каждой семьи: в одной эта процедура даст фрагменты ДНК из 500 нуклеотидов у тех, кто страдает болезнью Хантингтона, а у тех, кому эта болезнь не грозит, тот же самый фрагмент будет содержать лишь 200 нуклеотидов. В другой семье в результате той же процедуры могут получиться фрагменты из 300 и из 600 нуклеотидов. Главное же заключалось в том, что в пределах одной семьи по длине фрагментов ДНК можно было судить, приведет ген к развитию болезни Хантингтона или нет.

Затем настал черед самого непредсказуемого этапа. Для визуализации нужных фрагментов ДНК, которая позволила бы понять, отличается ли длина этих фрагментов у тех, кто подвержен и кто не подвержен риску развития болезни, исследователям был нужен какой-то маркер, выделяющийся на фоне 30 миллионов нуклеотидов, составляющих ген – отрезок всего в 1 % генома человека. На тот момент во всем мире было известно менее 20 таких маркеров. И вероятность того, что какой-то из них подойдет, была ничтожно мала.

«Нам потребуется больше 10 лет, чтобы создать достаточное число маркеров»[14], – предупреждал Векслер один из участников встречи. «Мы дадим семьям ложную надежду, если скажем им, что находимся в поиске нужного гена, используя этот метод», – говорил другой. На симпозиуме началось настоящее столпотворение: скептически настроенные ученые выбежали вперед и принялись доказывать абсолютную неэффективность этой идеи. Яростный стук мела по доске тонул в шуме недовольных голосов.

Потом прозвучало более оптимистичное предложение. «Как только будет появляться новый маркер, мы будет его тестировать», – обратился к коллегам Дэвид Хаусман. Он считал такой подход более перспективным, чем другие ученые, и настаивал, что нет смысла ждать, надо опробовать протокол на уже выделенных маркерах.

Страсти не утихали весь симпозиум, но по его окончании Векслер предложила Хаусману небольшую сумму денег, чтобы начать работу над проектом. Он в свою очередь нанял молодого канадского генетика Джима Гуселлу, который и не подозревал, что эта авантюра принесет ему прозвище Счастливчик Джим.

Но ему действительно повезло. Всего через три года работы над проектом Гуселла сидел у себя в кабинете с открытым ртом, потрясенный полученным результатом. То, на что скептики давали не меньше 10 лет, было достигнуто гораздо быстрее. Волею случая один из уже известных маркеров оказался расположен внутри фрагмента из пяти миллионов нуклеотидов, включавших ген болезни Хантингтона. Исследователи обнаружили ту самую хромосому и даже ту самую часть хромосомы, где находится ген, вызывающий болезнь Хантингтона. Открытие стало прорывом в лечении этой болезни и важным этапом в развитии всей молекулярной биологии. В последующие годы открытие новых маркеров избавило ученых от необходимости полагаться на удачу, и та же технология была использована, чтобы внутри генома человека определить местоположение тысяч других генов, вызывающих различные заболевания.

В 1993 году Векслер и ее команда, в которую входило более 50 исследователей из разных стран, так называемые «Охотники за генами», определили точную последовательность нуклеотидов гена, вызывающего болезнь Хантингтона[15]. Эта новость, вызвавшая бурный восторг всего мира, украсила обложки ведущих газет и научных журналов. Теперь, спустя 25 лет после того, как Векслер узнала, что у ее матери болезнь Хантингтона, она могла перечислить последовательность нуклеотидов А, Т, G и С, из-за которой ее мать так рано ушла из жизни. Она могла назвать по буквам молекулярный источник своих собственных страхов.

Оказалось, что болезнь Хантингтона носит арифметический характер[16]. В структуре молекулы ДНК гену, вызывающему эту болезнь, предшествует последовательность нуклеотидов САG, повторяющаяся несколько раз подряд. У здорового человека эти три нуклеотида повторяются (САG САG САG…) до 35 раз, прежде чем начинается следующий участок гена. У людей, подверженных болезни Хантингтона, эта последовательность из трех нуклеотидов повторяется 40 и более раз подряд. Чтобы определить, угрожает ли человеку это заболевание, лаборанту достаточно просто подсчитать, сколько раз последовательность САG повторяется в соответствующем гене. Если окажется меньше 35 повторов – человек в безопасности. Если больше 40 – он обречен. Между этими значениями – серая зона, где только время сможет дать ответ.

Сама Векслер так и не сделала тест, который помогла разработать[17]. По ее движениям со временем стало понятно, что случилось то, чего она всегда боялась, – она страдает той же болезнью, что и ее мать. Сейчас ее шея вытянута, пальцы скрючены, а ноги танцуют бесконечный танец болезни Хантингтона. И куда бы она ни пошла, в ней проявляется ее семейный недуг.

Но, возможно, на основе работы Векслер скоро будет найдено лекарство от ее болезни. Как только был обнаружен ген, вызывающий болезнь Хантингтона, исследователи выяснили, что проблема заключается не в аномальной ДНК как таковой. Скорее, болезнь возникает из-за того, что тело начинает синтезировать опасные белки, следуя инструкциям дефектной ДНК. Если в гене, вызывающем болезнь Хантингтона, последовательность САG повторяется больше 40 раз, организм вырабатывает неустойчивые белки, которые закупоривают клетки мозга, вызывая симптомы заболевания.

Чтобы остановить развитие симптомов, ученые разработали лекарство, которое не позволяет организму синтезировать белки в соответствии с инструкциями, закодированными в гене болезни Хантингтона. Средство работает как шумоподавляющие наушники: помехи, то есть аномальная ДНК, по-прежнему существуют, но больше не вызывают симптомов болезни. Если эффективность этого препарата оправдает надежды ученых, то целые семьи будут избавлены от удушающей хватки их ДНК[18]. Тогда болезнь Хантингтона можно будет предотвратить или даже вылечить.

Ответ, пришедший из лаборатории, описывал генетическую участь Амелии Элман всего двумя цифрами: четыре и шесть. Амелия, воздушная гимнастка, построившая всю свою жизнь на точности движений, с самого рождения носила в себе 46 повторов последовательности нуклеотидов CAG в гене болезни Хантингтона. Ее тело было запрограммировано на саморазрушение[19].

Но если наука оправдает надежды неврологов, у Амелии болезнь Хантингтона не разовьется никогда. Она сможет вырастить детей. Она сможет играть со своими внуками. И при этом будет двигаться все так же уверенно и грациозно.

Сейчас Амелия совершенствует свое тело и оттачивает ум. Она приобрела спортивную студию, где преподает йогу и другие двигательные практики. Ее пальцы выпрямляются до самых кончиков, ноги вытягиваются, демонстрируя хорошо контролируемую мышечную силу. Снаружи на кирпичной стене висит фиолетовая вывеска, на которой белыми буквами написано: «Безопасное пространство движения». Именно о такой тихой гавани она мечтала всю свою жизнь.

Глава 2 La bobera de la familia

Среди разных случаев деменции болезнь Хантингтона выделяется тем, что ее вызывает всего один ген, связанный только с этой болезнью. У каждого пациента с болезнью Хантингтона наблюдается патология одного и того же гена.

Болезнь Альцгеймера, напротив, практически всегда является результатом воздействия целого ряда плохо изученных генетических и внешних факторов риска. Большинство людей, страдающих болезнью Альцгеймера, не могут винить во всех своих бедах один какой-то ген. Поскольку изучать такие неоднородные группы пациентов чрезвычайно сложно, исследователи болезни Альцгеймера обратились к поиску тех редких семей, которые были бы носителями единичных генетических мутаций, вызывающих эту болезнь. Такая семья, члены которой на протяжении 200 лет страдали от ранней болезни Альцгеймера, стала сейчас одной из самых ценных групп в мире для проведения научных исследований.

Это семейство из департамента Антьокия в Колумбии – сурового края сильных людей. Там повсюду можно встретить пасущихся коров и лошадей, а устремленные ввысь киндиокские восковые пальмы своими верхушками цепляются за низко висящие облака. Горы переходят в долины и снова в горы, так что, куда бы вы ни направлялись, вам непременно придется идти либо вверх, либо вниз по склону. На протяжении жизни многих поколений практически никто не уезжал из этих мест и мало кто переселялся сюда. Такая многовековая изоляция привела к генетической катастрофе.

В 1984 году Франсиско Лопера проходил второй год ординатуры по неврологии в Медельине, главном городе департамента Антьокия. Он был веселым и общительным человеком с густыми бровями, осенявшими его щеки, как вершины гор Антьокии. Лопера, выросший в небольшом городке недалеко от Медельина, в детстве мечтал исследовать открытый космос и неопознанные летающие объекты. Повзрослев, он понял, что на земле есть вещи не менее интересные и при этом гораздо более доступные, и обратился к изучению неврологии.

Однажды утром Лопера с торчащими из кармана белого халата медицинским камертоном и молоточком для проверки рефлексов вошел в свой кабинет и обнаружил там сидящего на кушетке Гектора Монтойю[20]. Вокруг стояли его дети. Гектор, которому не было еще и 50 лет, стал настолько рассеянным, что совсем не мог работать. Фермерские дела, с которыми он успешно справлялся многие годы, теперь ставили его в тупик. Он мог внезапно захохотать или ни с того ни с сего разразиться слезами. У него возникли галлюцинации, искажавшие реальность. Дети объяснили Лопере, что раньше Гектор был всегда активным и крепким, а теперь он словно стал совсем другим человеком.

Лопера госпитализировал Гектора для тщательного неврологического обследования. Помимо нарушений сознания никаких проблем он не обнаружил. Все рефлексы Гектора были в норме, он мог без помощи рук встать со стула, свободно пройти по комнате, но не знал, сколько ему лет, не мог назвать текущую дату и даже не понимал, что находится в больнице. Он не мог вспомнить, как зовут его детей и сколько их у него вообще. Каждое утро он просыпался, не понимая, как оказался в больнице, и не помня, знаком ли он с доктором Лоперой.

Доктор Лопера назначил Гектору сканирование мозга. Поместив плотные черно-белые пленки на светящийся экран негатоскопа, доктор принялся изучать размер и форму каждой доли мозга. Он сразу увидел, что в центральной части снимков практически отсутствуют структуры, в норме достаточно заметные, напоминающие по форме морского конька, которые обеспечивают работу памяти.

Лопера составил список возможных диагнозов, при которых похожие симптомы проявляются у людей одного возраста с Гектором. Он подумал о болезни Хантингтона, которая годом ранее стала мировой сенсацией благодаря работе Нэнси Векслер. Рассмотрел и вероятность фронтотемпоральной (или лобно-височной) деменции, при которой у больных происходит растормаживание и потеря эмпатии. Однако симптомы, наблюдавшиеся у Гектора, и результаты сканирования его мозга не соответствовали ни одному из этих заболеваний. Посовещавшись с коллегами, Лопера поставил диагноз, который изменил всю его дальнейшую карьеру: Гектор, которому не было еще и 50 лет, страдал от старческого недуга. Его симптомы были ранними проявлениями болезни Альцгеймера.

Тех, кто страдает болезнью Альцгеймера, обычно представляют глубокими стариками. Чаще всего так оно и есть. Более 80 % случаев – пациенты старше 75 лет[21]. У бабушки самого доктора Лоперы был типичный случай болезни Альцгеймера: она дожила до правнуков, но не могла запомнить их имен. Среди людей с болезнью Альцгеймера всего 3 % моложе 65 лет и еще меньше тех, кто не достиг 50, как Гектор на момент его обращения к доктору Лопере.

Пообщавшись с детьми Гектора, доктор Лопера выяснил, что Гектор далеко не единственный в своей семье, кто страдает глубокой потерей памяти. У его отца и деда проявились похожие симптомы примерно в том же возрасте. Подобные случаи довольно часто встречались и среди других жителей этой местности. Этот синдром был настолько распространенным, что местные даже придумали ему название: la bobera de la familia, то есть «семейный идиотизм», или просто la bobera, для краткости.

Имелось множество версий, откуда взялась la bobera. Некоторые родственники Гектора считали, что болезнь возникла из-за проклятия, наложенного священником, чьи прихожане украли деньги из ящика для пожертвований. Другие говорили, что она возникает от прикосновения к коре какого-то определенного дерева. Третьи рассказывали еще более замысловатые истории о черной магии. Едва ли детям Гектора было известно о ДНК, но они знали, что la bobera передается по наследству, поскольку видели, насколько поражено болезнью их семейное древо.

Вскоре Лопера понял, что не сможет удовлетворить свое любопытство, сидя в больнице. И он отправился в путь. На машине, в седле или пешком добирался он по разбитым дорогам и заросшим тропинкам до мест, где жили дальние родственники Гектора. На каждого человека он заводил карточку, где записывал его симптомы и отмечал, кому он кем приходится. Вернувшись в свой кабинет в Медельине, доктор расставлял карточки в соответствии с новой информацией о родственных связях, выстраивая таким образом семейное древо, которое все росло и росло и вскоре насчитывало уже несколько сотен человек.

Масштаб проблемы стал понятен лишь через несколько месяцев, когда на прием к доктору Лопере в неврологической клинике пришла еще одна пациентка с ранним проявлением симптомов болезни Альцгеймера. Отец, дядя, дедушка и прадедушка этой женщины – все столкнулись с неуклонной потерей памяти начиная с возраста 30–40 лет. Лопера воссоздал семейную историю женщины, отмечая, кто страдал от этой болезни, а кто нет. Оказалось, что несколько поколений назад у этой женщины и Гектора Монтойи был общий родственник. То есть они находились на разных ветвях одного и того же гигантского фамильного древа.

Работая вместе с коллегами, Лопера подробно изучил старые реестры церковных приходов и нотариусов в поисках свидетельств того, где и когда впервые появилась la bobera. На хрупких страницах огромных пыльных книг он нашел подробнейшие записи о рождениях, смертях и браках за последние 200 лет. Иногда в качестве причины смерти фигурировало некое «размягчение мозга», и Лопера предположил, что, скорее всего, это и есть la bobera. Он отследил появление этого диагноза вглубь истории и дошел до супругов европейского происхождения, родившихся в Медельине в середине XVIII века. У пары было по меньшей мере трое детей. И теперь, спустя две сотни лет, их потомки исчислялись десятками тысяч.

Однажды зимним утром 1992 года Лопера сидел в большом лекционном зале и слушал выступление Кеннета Косика. Бесстрашный американский невролог, Косик специализировался на биологии болезни Альцгеймера. Этот приятный в общении человек был настолько любознательным, что в разговоре буквально заваливал собеседника вопросами.

После лекции Лопера подошел к Косику, чтобы обсудить с ним свою работу последних 10 лет. «Здесь есть одна семья, в которой очень рано проявляется болезнь Альцгеймера», – сказал Лопера[22]. Поначалу Косик скептически отнесся к его словам, полагая, что речь идет об обычной семье из трех-четырех человек. Но когда Лопера рассказал ему о масштабах своих генеалогических исследований, Косик очень заинтересовался. Ему явно не терпелось узнать об этом побольше. И хотя колумбиец говорил на плохом английском, а американец знал всего несколько слов по-испански, поток вопросов и ответов стремительно нарастал, будто бы смыв языковой барьер между ними. Косик понимал: если Лопера не ошибся с диагнозом, это будет иметь колоссальное значение для науки. Перед тем как пойти на обед, Лопера пригласил Косика приехать в Медельин и познакомиться с семьей Гектора. Косик сдал обратный билет в США, и с того дня для двух исследователей началось сотрудничество длиною в жизнь.

В процессе общения Косика с родственниками Гектора в селах Антьокии он все отчетливее понимал, каким должен быть их следующий шаг: Лопере и Косику предстояло доказать, что la bobera – это болезнь Альцгеймера. До сих пор Лопера ставил диагноз, опираясь только на когнитивное тестирование и визуализацию, а этот метод давал точные результаты лишь в 80 % случаев. Чтобы подтвердить диагноз, Лопера и Косик должны были показать, что la bobera вызывает те же самые микроскопические изменения, которые столетием ранее выявил Алоис Альцгеймер. Для этого они должны были заполучить мозг жертвы.

Алоис Альцгеймер был молодым неврологом, не отличавшимся излишней сдержанностью, – среди его достижений числился не только диплом знаменитой медицинской школы, но и вызов в суд за нарушение общественного порядка[23]. В кругу коллег он был известен своим мастерством микроскопии, отточенным за время работы над докторской диссертацией о функционировании клеток ушной серы. В 1888 году он начал работать с пациентами в психиатрической клинике в городе Франкфурт-на-Майне в Германии и именно там спустя 13 лет столкнулся с еще не старой женщиной, потерявшей память.

Пациентку звали Августа Детер, и о ее жизни до поступления в больницу известно не так уж много. В 1873 году она вышла замуж за железнодорожного служащего в небольшом немецком городке и через несколько лет родила дочь. На ее фотографиях мы видим худое лицо, обрамленное прямыми волосами чуть ниже плеч.

Где-то в возрасте 45 лет Августа начала допускать оплошности на кухне. Она то и дело забывала что-нибудь положить в давно знакомые блюда, из-за чего результат ее стряпни стал совершенно непредсказуемым. Она блуждала по собственной квартире, не в силах найти спальню или гостиную. У нее развивалась паранойя, она начала прятать ценные вещи под шкафами и за книгами, а потом, когда не могла вспомнить, куда их положила, обвиняла окружающих в воровстве. По ночам она часами кричала и ругалась на своего мужа, уверенная, что у него интрижка с соседкой.

Доведенный до отчаяния муж отвел Августу к врачу, который тут же выдал предписание: «Пациентка нуждается в лечении в психиатрической больнице». Вернувшись домой, муж собрал в чемодан вещи Августы и отвез ее во Франкфурт, в клинику для душевнобольных и эпилептиков. На тот момент Августе был 51 год. Из этой больницы она уже не вышла.

Доктор Алоис Альцгеймер имел обыкновение подробно описывать свои встречи с пациентами, поэтому неудивительно, что он слово в слово записал свою первую беседу с Августой в ноябре 1901 года[24], на следующий день после ее поступления в больницу:

– Как вас зовут?

– Августа…

– Как давно вы здесь?

– Три недели.

– Что у меня в руке?

– Сигара.

– Правильно. А это что такое?

– Карандаш.

– Спасибо. А это?

– Стальное перо.

– Снова верно.

В середине дня Альцгеймер вернулся с другим набором предметов. Он показывал каждый из них Августе, и она называла их без особого труда. Через несколько минут, когда эти предметы были убраны, она не смогла вспомнить, что только что происходило.

Альцгеймер положил перед новой пациенткой листок бумаги и предложил ей написать свое имя: фрау Августа Д. Августа написала слово «фрау» и забыла, о чем попросил ее доктор.

Проведя больше тестов, Альцгеймер заметил, что какие-то давно известные ей вещи Августа помнила до сих пор. Она могла сказать, какого цвета снег, сажа и небо. Могла умножить 6 на 8 и 9 на 7. Она могла на ощупь, с закрытыми глазами, определить, что за предмет у нее в руке: ложка, зубная щетка или ключ. Когда Альцгеймер поднимал вверх три пальца, она могла правильно их сосчитать. А в следующий миг уже не могла вспомнить, сколько пальцев он ей показывал да и вообще поднимал ли он руку вверх.

Альцгеймер наблюдал за Августой на протяжении нескольких дней, с каждым осмотром углубляя свое понимание того, что она может и чего не может делать. Ее симптомы напомнили ему пожилых пациентов со старческой деменцией. Но Августа Детер была совсем не старой, ей едва исполнилось 50 лет.

От помешательства Альцгеймер прописал Августе часами принимать ванны, от тревожности – пить седативные препараты. Однако, несмотря на все усилия, вскоре врачи были вынуждены запирать ее на ночь в отдельную комнату – в противном случае она в темноте забиралась в кровати других пациентов и по всем коридорам разносились их визги и вопли.

Прошло несколько месяцев. Августа уже была убеждена, что находится у себя дома и принимает гостей. «Скоро придет мой муж», – заявляла она, хотя не могла припомнить его имени. Большую часть дня она извинялась за то, что у нее не прибрано, и беспокоилась о том, что не готова к ужину, который никогда не состоится.

В июне 1902 года Альцгеймер сделал последнюю запись в карте Августы: «Августа Д. по-прежнему проявляет враждебность, кричит, кидается на врача, пришедшего с осмотром. Зачастую начинает кричать спонтанно, и это может продолжаться несколько часов, из-за чего приходится удерживать ее в постели».

Августа прожила еще четыре года, но Альцгеймер больше с ней не встречался. 1901 год принес ему научное вдохновение, но вместе с тем и личную трагедию. В начале января его супруга неожиданно заболела[25]. А в конце февраля гроб с ее телом опустили в могилу на краю франкфуртского кладбища. И в 37 лет Альцгеймер остался вдовцом, отцом-одиночкой с тремя детьми, ни одному из которых не было еще и шести лет. Его ничто не держало во Франкфурте, и он перевез свою семью сначала в Гейдельберг, а затем и в Мюнхен, где стал учеником выдающегося психиатра Эмиля Крепелина.

Альцгеймер снял квартиру на четвертом этаже классического немецкого здания конца XIX века, всего в 50 метрах от психиатрической больницы при Мюнхенском университете. По ночам в его гостиной были слышны пронзительные крики беспокойных пациентов, доносившиеся из больницы, создавая у него ощущение бесконечного рабочего дня. И ему это даже нравилось – в своих исследованиях Альцгеймер находил спасение от горя после смерти жены. Его сестра взяла на себя бóльшую часть забот по воспитанию детей, и он мог свободно погрузиться в изучение тайн человеческого разума.

Обустраивая свою лабораторию в Мюнхенском университете, Альцгеймер установил микроскопы на длинных столах у окна. Табуреты регулировались по высоте, для людей разного роста. Он приобрел камеру-люциду – прибор, преломляющий свет и передающий отраженное изображение из микроскопа на плоскую поверхность, где его можно обвести на бумаге.

Утром и после обеда в лабораторию приходили группы студентов, сменяя друг друга. Когда помещение наполнялось их гомоном, Альцгеймер задумчиво расхаживал от стола к столу, разъясняя ученикам методику микроскопии и вопросы анатомии. К концу дня его сигара неизменно догорала на столе того или иного студента, где он забывал ее, охваченный педагогическим азартом.

Сколь бы напряженными ни были дни Альцгеймера в Мюнхене, он никогда не забывал об Августе Детер. Он то и дело связывался с коллегами из Франкфурта, интересовался изменениями в ее состоянии и напоминал, чтобы они непременно сообщили ему о ее смерти. Дважды ему приходилось вмешиваться, подключая свои финансы и влияние в научных кругах, чтобы не допустить перевода Августы в другую больницу, где он мог бы потерять ее из виду.

9 апреля 1906 года Альцгеймеру позвонил интерн из франкфуртской психиатрической больницы и сообщил, что накануне жизнь Августы оборвалась. По просьбе Альцгеймера интерн сохранил мозг Августы, упаковал его и отправил в лабораторию в Мюнхене вместе с ее медицинской картой.

Карта состояла из 31 страницы. Открыв ее, Альцгеймер увидел запись, сделанную зимой 1901 года, когда Августа поступила в больницу, затем несколько своих записей за последующие месяцы. После того как он уехал, состояние Августы только ухудшалось. «Совершенно отупела», – кто-то написал в ее карте в 1905 году. И позднее в том же году клинический врач сделал запись: «Скорчилась в кровати… Руками цепляется за покрывало». В последний месяц жизни Августы медсестры ежедневно делали ей лечебные ванны, и это, вероятно, усугубляло состояние ее пролежней. Она перестала есть. Ее вес стремительно упал ниже 31 килограмма. Весной у нее внезапно начался жар, и через несколько дней утром она умерла.

Альцгеймер открыл посылку с мозгом Августы, и лабораторию заполнил резкий запах формалина. С первого взгляда было ясно, что перед ним не типичный экземпляр. Его размеры были намного меньше обычного.

Внешняя поверхность нормального мозга покрыта буграми и впадинами – если провести по ним пальцем, он будет скользить вверх-вниз, как корабль по глади спокойного моря. Бугры на поверхности мозга Августы стали редкими и небольшими, а впадины между ними увеличились.

Альцгеймер нарезал мозг Августы на тонкие ломтики и вымочил их в специальном растворе[26]. Затем промыл их, нагрел и снова промыл, после чего поместил каждый из них между двумя стеклянными пластинами. Подойдя к столам с микроскопами, он установил предметные стекла под линзы и отрегулировал резкость изображения.

Увеличив клетки мозга Августы, Альцгеймер смог понять, почему ее рассудок помутился. В нейронах Августы скопились клубки какой-то тягучей субстанции, а рядом, в поддерживающих тканях мозга, появились темные бляшки, похожие на кучки семян. Это напомнило Альцгеймеру образцы мозга пожилых пациентов, страдавших старческой деменцией. Но мозг Августы выглядел гораздо хуже – он был весь испещрен клубками и бляшками.

Когда Альцгеймер изучал мозг пожилых пациентов, он не придавал особого значения подобным структурам, но теперь у него возникла мысль, что они могут быть причиной болезни. Установив камеру-люциду таким образом, чтобы изображение в микроскопе проецировалось на бумагу, он сделал десятки зарисовок нейронов, затемненных спутанными клубками и бляшками, похожими на семена. Желая как можно скорее поделиться с коллегами своими находками, он собрал эти рисунки и подготовился выступить с лекцией на предстоящей конференции в соседнем городе Тюбингене[27].

Однако реакция на это выступление оказалась совсем не такой, как он ожидал. «А сейчас доктор Альцгеймер из Мюнхена прочтет нам свой доклад "О необычном протекании тяжелой болезни коры головного мозга"», – объявил один из коллег, приглашая его подняться на трибуну.

Альцгеймер начал свое выступление с описания странностей в поведении Августы[28]. Он рассказал, что она разучилась читать и писать, стала заменять слова описаниями, например «сосуд для молока» вместо «чашка». Наконец, он продемонстрировал зарисовки клубков и бляшек, которые увидел в ее мозге, полагая, что аудитория будет поражена тем, какую явную нагрузку несут эти необычные структуры. «Принимая во внимание все вышесказанное, – заявил он гордо, – мы имеем перед собой четкую картину развития болезни».

Когда речь была закончена, в зале воцарилась тишина. Председатель пригласил слушателей задавать вопросы, но никто не отреагировал. Альцгеймер вглядывался в людей, сидящих перед ним, пытаясь найти заинтересованное лицо. Зал не издал ни звука. «Что ж, позвольте поблагодарить вас за выступление, уважаемый коллега Альцгеймер, – наконец произнес председатель. – Как видите, дискуссии не последует». Альцгеймер занял свое место в зале. Позднее в тот же день та же аудитория устроила бурные дебаты после доклада о причинах чрезмерной мастурбации.

Такая реакция разочаровала, но не остановила Альцгеймера. Он продолжил свою работу в лаборатории, надеясь понять роль бляшек и клубков в развитии деменции. Наряду с фундаментальными исследованиями он занимался лечением пациентов в Мюнхенском университете, где вскоре столкнулся с другими людьми довольно молодого возраста, чьи симптомы были схожи с симптомами Августы. Так же как и в случае с Августой, он изучил мозг всех этих пациентов после их смерти. Как он и ожидал, мозг каждого оказался заполнен бляшками и клубками.

Альцгеймер пытался хоть как-то вызвать интерес к своему открытию, но в итоге всеобщее внимание к нему привлек другой ученый – Эмиль Крепелин, известный психиатр, который когда-то и пригласил Альцгеймера в Мюнхен. В 1909 году Крепелин работал над новой редакцией своего учебника и добавил туда несколько абзацев, посвященных истории Августы[29]. Он описал бляшки и клубки, обнаруженные Альцгеймером в ее мозге, и, развивая тему, озвученную Альцгеймером на конференции в Тюбингене, поставил вопрос: что представляла собой болезнь Августы – более тяжелую форму старческой деменции или совершенно новое заболевание? В последнем из этих абзацев Крепелин назвал этот недуг «болезнью Альцгеймера» – впервые в печатном издании. Через несколько лет этот термин стал использоваться во всем мире.

Меньше 10 лет наслаждался Альцгеймер славой, которую принесло ему открытие болезни, названной его именем. В начале 1915 года он заболел, и обычная простуда переросла в губительную для сердца инфекцию. Он пытался продолжать свои исследования, но чувствовал, что физически больше не способен этого делать. У него отказали почки, легкие заполнились жидкостью, он проваливался в бредовое состояние. Утром 19 декабря 1915 года дети собрались у постели отца, чтобы попрощаться с ним. Альцгеймер сделал свой последний вдох в 51 год – именно столько лет было Августе, когда они впервые встретились.

К тому времени, когда Франсиско Лопера и Кеннет Косик столкнулись с загадкой la bobera, наличие бляшек и клубков в мозге стало играть ключевую роль в диагностике болезни Альцгеймера. Чтобы доказать, что la bobera и болезнь Альцгеймера – это одно и то же заболевание, им надо было продемонстрировать, что la bobera вызывает те же микроскопические изменения, которые Алоис Альцгеймер обнаружил столетием раньше в мозге Августы Детер.

В 1995 году от la bobera скончалась 56-летняя женщина. Лопера связался с ее детьми и попросил разрешения забрать ее мозг в лабораторию для анализа. Он объяснил, что la bobera – это, вероятно, болезнь Альцгеймера, но, чтобы это доказать, ему нужно изучить мозг умершей пациентки. Он сказал, что эта работа может помочь врачам найти лекарство от смертельной болезни, которая сейчас угрожает в том числе и каждому из них.

Семья ответила ему отказом[30]. Из-за роста рынка черной трансплантологии все, кто хотел получить органы умерших, вызывали подозрения, и Лопера с его просьбой не стал исключением. Он изо всех сил старался убедить родных покойной в своих благородных намерениях, но они были непреклонны.

И тогда Лопера поехал на похороны этой женщины. Он провел пять часов за рулем, чтобы лично поговорить с ее родными. Отдав дань уважения покойной у стоящего в гостиной гроба, он обратился к ее ближайшим родственникам. Он сказал, что вырос неподалеку, что не пытается извлечь какую-то выгоду из несчастья, постигшего их общину. И, повторив то, что говорил по телефону, еще раз подчеркнул важность микроскопических исследований для выявления причины la bobera.

Через несколько часов все дети покойной уже готовы были уступить, кроме одного. Последним несогласным был бывший полицейский, которого подозревали в связях с наркоторговцами. Разозлившись, он ушел с поминок, потом вернулся пьяным и затребовал 20 миллионов песо. Лопера сказал, что не сможет заплатить семье за их дар. Он может лишь дать слово, что не собирается продавать мозг матери семейства. В конце концов и этот родственник сдался. По пути в церковь Лопера вместе с патологоанатомом заехал ненадолго в местную больницу, чтобы извлечь мозг женщины перед захоронением[31]. Все остальное тело повезли на кладбище, а тем временем Лопера, пропитав мозг формалином, подготовил его к отправке в США.

Вскоре после этого один из его коллег перевез мозг пассажирским рейсом в Бостон, штат Массачусетс, а оттуда на такси прямо к дому Косика. «Вот, держите», – сказал он, передавая Косику коробку с мозгом[32].

На следующий день Косик привез образец в лабораторию. Он нарезал ткань на тонкие ломтики и пропитал их красителями, выделяющими определенные молекулы. Под микроскопом было видно, что в мозге женщины присутствуют те самые бляшки и клубки, характерные для болезни Альцгеймера[33]. Если рассматривать семью Гектора Монтойи в широком смысле, то на несколько тысяч его ближних и дальних родственников за несколько поколений было зафиксировано более 70 случаев la bobera, что делает их крупнейшей из когда-либо выявленных групп людей с наследственной болезнью Альцгеймера.

Лопера и Косик понимали: если семьи с la bobera дадут согласие на участие в исследованиях и экспериментах, это позволит преодолеть серьезнейшие преграды на пути к поиску лекарства от болезни Альцгеймера. На протяжении десятков лет ученые отбирали пациентов для участия в испытаниях лекарственных препаратов, опираясь только на их клинические диагнозы, без подтверждения наличия характерных бляшек и клубков в их мозге. В итоге, как оказалось, 20 % людей, которым был поставлен диагноз таким образом, – то есть каждый пятый участник испытаний – вовсе не страдали болезнью Альцгеймера. Большинство пациентов были старше 65 лет, и даже те из них, у кого этот диагноз подтвердился, одновременно имели ряд других заболеваний, затруднявших выявление симптомов, относящихся именно к болезни Альцгеймера. La bobera, напротив, дает однородную картину на молекулярном уровне. Она всегда вызывает появление характерных бляшек и клубков. Тем, кого поражает эта болезнь, обычно нет и 50 лет, поэтому у них редко бывают какие-то еще патологии, приводящие к подобным когнитивным нарушениям. По сравнению с типичными случаями болезни Альцгеймера la bobera гораздо менее подвержена влиянию искажающих факторов. Эта болезнь проявляется более отчетливо.

Кроме того, изучение la bobera позволило исключить еще один источник статистического шума. Так, болезнь Альцгеймера может протекать очень по-разному: состояние одних пациентов медленно ухудшается на протяжении более 10 лет, у других всего за несколько лет происходит стремительное развитие заболевания. Предсказать, с какой скоростью будет прогрессировать болезнь, в большинстве случаев невозможно, поэтому сложно доказать, что то или иное лекарство замедляет ее развитие. Как убедиться, что ухудшение состояния пациента, принимающего тот или иной препарат, происходит медленно именно благодаря этому лечению? Может, болезнь и без всяких лекарств прогрессировала бы такими же темпами? По сравнению с обычными случаями болезни Альцгеймера la bobera весьма предсказуема: у детей, подверженных этой болезни, симптомы проявляются примерно в том же возрасте, что и у их родителей, и их состояние ухудшается аналогичным образом и с такой же скоростью. История повторяется из поколения в поколение – страшная беда для жертв болезни и большая удача для ее исследователей.

Чтобы спрогнозировать, у кого из близких или дальних родственников Гектора может развиться la bobera, Косик начал искать ген, вызывающий это заболевание. Он собирался применить тот же метод, который использовался для обнаружения гена болезни Хантингтона, но его беспокоило, что образцы крови пациентов с la bobera были испорчены. Многие из пробирок, которые Лопера собирал еще с 1980-х, замораживались и размораживались несчетное количество раз, поскольку в раздираемой войной стране то включали, то отключали электричество. Большинство молекул ДНК, как выяснил Косик, были слишком сильно повреждены и не годились для использования в экспериментах.

Тогда Косик решил заняться генами, которые, как уже выяснили другие ученые, были связаны с ранним началом болезни Альцгеймера. Он связался с исследователями из Университета Вашингтона в Сент-Луисе, изучавшими ген пресенилин-1[34]. Отправив образцы из Южной Америки на Средний Запад, он вскоре обнаружил именно то, что искал: у людей с la bobera наблюдались мутации гена пресенилин-1[35]. Ближе к средней части этого гена последовательность нуклеотидов менялась с GAA на GCA. Такая вот «опечатка».

В норме ген пресенилин-1 дает нашему мозгу задание построить белок, который работает как центр по переработке отходов. Этот белок дробит молекулы, отправляя некоторые их части в клеточную мусорную кучу, а остальные – на переработку для повторного использования. В случае с семьей из Колумбии мутация нарушила баланс в этом процессе[36]. Молекулы, которые должны были бы перерабатываться и снова использоваться организмом, вместо этого превращаются в токсичные отходы и накапливаются в бляшках – именно эту особенность Алоис Альцгеймер отметил в мозге Августы Детер при микроскопическом исследовании.

Спустя более 20 лет с тех пор, как Гектор впервые обратился в неврологическую клинику в Медельине, Лопера и Косик наконец смогли объяснить многовековую загадку la bobera – она была связана со специфическим нуклеотидом в определенном гене. Они установили связь la bobera с поврежденной молекулой. И более того, теперь у них была возможность заранее, еще до появления симптомов, определить, кому из семьи Гектора угрожает раннее развитие болезни Альцгеймера. Это позволило им осуществить один из самых необычных исследовательских проектов.

Лопера уже давно хотел провести клинические испытания для семьи Гектора, но на протяжении многих лет фармацевтические компании давали один и тот же ответ: «Как проводить клинические испытания в стране, где царит насилие?» Лопера понимал их озабоченность: его и самого когда-то похищали партизаны[37]. А совсем недавно, в 2000 году, ему пришлось на несколько месяцев приостановить свою полевую работу после того, как был похищен его коллега, собиравший образцы крови у людей, страдающих la bobera. Колумбия долго оставалась одной из самых опасных стран мира, и Антьокия находилась в самом центре нарковойн, отравлявших все вокруг.

Однако к середине 2000-х Колумбия начала выходить из состояния многолетней войны. Главари медельинского картеля были убиты или оказались в тюрьме. Пабло Эскобар погиб в кровавой перестрелке на одной из крыш Медельина. Похищать людей стали реже. Увидев, что ситуация меняется к лучшему, специалисты центра по изучению болезни Альцгеймера в городе Финиксе (штат Аризона) связались с Косиком и Лоперой, чтобы узнать, не отказались ли они от идеи провести клинические испытания в Колумбии.

В 2011 году Лопера, Косик, специалисты по проведению клинических испытаний и представители нескольких наиболее перспективных фармацевтических компаний мира собрались в самом обычном с виду конференц-зале в Финиксе. На протяжении нескольких дней эта команда занималась отбором препаратов для использования в клинических исследованиях. Они скрупулезно анализировали механизмы действия лекарственных препаратов, изучали результаты тестов, проводившихся в пробирках или на животных. Они рассуждали о z-оценках, t-статистиках критерия Стьюдента и прочей тарабарщине из области статистики.

Прежде всего Лопера и Косик искали лекарство, которое было бы совершенно безопасно для принимающих его людей. Они планировали привлечь к участию в испытаниях тех, у кого еще не было никаких симптомов болезни Альцгеймера, в надежде, что лечение защитит их от потери памяти. Такой подход мог оказаться более успешным, чем испытания на пациентах с уже проявившимися симптомами болезни, но он был и более рискованным. Лопера потратил 30 лет, чтобы завоевать доверие семьи Гектора, и понимал, что не сможет восстановить эти отношения, если одобренный им препарат повредит тем, кто еще здоров. «Мы собираемся давать эти лекарства здоровым людям, – предупредил он других участников встречи, – и не можем допустить, чтобы они пострадали».

В итоге был выбран препарат, под воздействием которого плотные нерастворимые бляшки становятся растворимыми, и тогда иммунные клетки могут легко с ними расправиться. Это лекарство вводится внутривенно и, по сути, представляет собой мыло для вымывания бляшек[38]. Национальные институты здравоохранения США выделили 15 миллионов долларов, 15 миллионов поступило от частных пожертвований и еще 70 миллионов – от фармацевтической компании, производящей этот препарат. Благодаря этим средствам в 2013 году клинические испытания были наконец запущены.

Результаты исследований еще неизвестны, но уже сейчас можно сказать, что семьи, в которых есть la bobera, изменили представление о болезни Альцгеймера. Осенью 2019 года на первой странице The New York Times была напечатана фотография Франсиска Лоперы, а под ней – история колумбийской женщины по имени Алирия Роза Пьедрахита де Вильегас, которая дожила до 70 лет без каких-либо признаков деменции, несмотря на то что в ее ДНК присутствовала мутация пресенилина-1, вызывающая la bobera[39].

Пьедрахита оказалась исключением, потому что у нее была еще одна генетическая мутация, препятствующая формированию клубков[40]. В 2020 году она умерла от меланомы, и к этому времени ее мозг был весь усыпан бляшками, но клубков при этом было очень мало, а когнитивные нарушения практически отсутствовали[41]. После смерти Пьедрахиты образцы ее мозга были отправлены в лаборатории разных стран, в том числе и в лабораторию Косика в США, где с их помощью пытаются выяснить, что именно защитило ее мозг на молекулярном уровне от образования клубков[42].

История Пьедрахиты – это молекулярное исключение из молекулярного исключения, пример настолько необычный, что второго такого человека еще надо поискать. «В ее биологии была загадка, – сказал как-то о ней Лопера. – Этот случай – большое окно, в которое мы сможем увидеть новые подходы». В настоящее время ведется поиск лекарства, способного дать такой же эффект, как мутация Пьедрахиты: предотвратить образование клубков в тканях мозга. Этот подход подкрепляет идею, на которую ставил Лопера на протяжении многих лет: лекарство от обычной формы болезни Альцгеймера будет найдено не в общей популяции, а где-то на молекулярной грани.

Глава 3 Вы не видели моего отца?

Дэнни Гудман всегда отличался душевностью и уравновешенностью[43]. Когда его дети были маленькими, он покупал им шоколадное молоко перед ужином, объясняя это тем, что важно вкушать сладость жизни. Семейные обеды сопровождались бурными дебатами о прочитанных книгах и текущих событиях – Дэнни поощрял чтение, любознательность и дискуссии. Дочерям так нравился его мягкий характер, что они прозвали его Пушистиком и даже спустя годы, когда они повзрослели, а он стал мужчиной средних лет, продолжали так его называть. «Совершайте ошибки, – говорил он своим детям. – Признавайте их. Делайте выводы. А потом двигайтесь дальше и совершайте новые ошибки».

Прирожденный экстраверт, Дэнни был чрезвычайно успешен в бизнесе. Он купил 19 закусочных Burger King, а потом продал их и вложил деньги в 37 ресторанов Wendy's. Он приобрел гриль-бар Ground Round, магазин постельного белья и центр декоративно-прикладного искусства. В 1990-е годы один деловой журнал назвал его «волшебником от бизнеса», но Дэнни ответил: «Мне кажется, это звучит слишком пафосно. В том, что я делаю, нет никакой магии».

В 2012 году в известном ИТ-журнале была опубликована статья о новом предприятии Дэнни – сайте, на котором каждый день продавался какой-то один сорт вина, пока не заканчивался его запас. В статье рассказывалась невероятная история успеха Дэнни и его брата: обоим за 60, оба не разбираются в компьютерах и при этом сумели создать один из самых прибыльных интернет-магазинов по продаже вина в стране. Всего за несколько лет существования компания выросла во многомиллионного гиганта с десятками тысяч клиентов. В том возрасте, когда многие уже сворачивают карьеру, Дэнни свою только развивал.

«Мне нужен финансовый директор, – сказал Дэнни своему сыну Расселу вскоре после создания винной компании. – Я бы хотел, чтобы им стал ты». Рассел был похож на отца: с таким же живым лицом и широкой душой, открытый, общительный, мгновенно располагающий к себе. У него была докторская степень по молекулярной патологии, степень MBA в сфере финансов, резюме пестрело наградами за научные достижения. За всю свою жизнь Рассел не продал ни одной бутылки вина, он никогда не руководил компанией, работающей напрямую с клиентами, но хотел, чтобы эта новая компания осталась в семье. Прислушавшись к просьбе отца, Рассел оставил фармацевтические исследования и занялся продажами вина.

Через полгода Дэнни стал меняться. Он перестал обнимать Рассела. Он заказал сотни DVD, импульсивно нажимая на кнопку «Купить» по шесть-семь раз, и, к ужасу его супруги, из почтового ящика вываливались пачки одинаковых дисков. Он тратил тысячи долларов на обувь и ел огромное количество пиццы, совершенно не считаясь ни с худеющим банковским счетом, ни со своим растущим животом.

На работе, глядя на финансовый отчет за февраль, Дэнни спрашивал, куда подевались данные за 29-е и 30-е число. Он написал с ошибкой слово «каберне» на главной странице сайта компании и усыпал прейскурант вин восклицательными знаками: «Пино!!! Гриджио!! Ме!!рло!!!!» Он в последнюю минуту вносил изменения в планы поставок, так что компания оказалась завалена заказами, которые не могла выполнить. Если ему звонили, телефон трезвонил, пока вызов не уходил в голосовую почту, – Дэнни больше не считал себя обязанным снимать трубку.

Однажды утром Рассел застал своего отца за просмотром порнографии на рабочем компьютере. Монитор был развернут в сторону двери в кабинет, и это видели все, кто проходил мимо. Сотрудники краснели. Разговоры смолкали.

Рассел сделал ему замечание, но Дэнни начал доказывать, что не занимается ничем неуместным. «Это моя компания! – кричал он. – Что хочу, то и делаю!»

Озадаченный участившимися неприятностями и зажатый в тиски противоречия между бизнесом отца и его нежеланием прислушаться к чьему-либо мнению, Рассел сделал фиктивный сайт компании, чтобы отец работал на нем. Каждое утро Дэнни включал компьютер и видел на экране привычный набор кнопок и текстовых окон. Система функционировала точно так же, как и старый интерфейс, за исключением одной детали, о которой Дэнни не подозревал: внесенные им изменения не сохранялись на сайте. Так в возрасте 62 лет он был незаметно отправлен в отставку.

Похоже, у каждого имелось свое мнение относительно того, почему изменилось поведение Дэнни. Невролог диагностировал синдром дефицита внимания и порекомендовал обратиться к психотерапевту на предмет депрессии. Друг семьи был убежден, что всему виной проблемы с желудком. Еще один знакомый считал, что эти симптомы связаны с заболеванием позвоночника.

Докторская степень Рассела по биологии направила ход его мыслей в другое русло – он заподозрил, что проблемы отца могут иметь генетическую природу. У деда Дэнни со стороны матери в раннем возрасте началась деменция. Двоюродный брат по той же линии потерял способность говорить, а дядя, как рассказывали в семье, скончался от редкого вида деменции – болезни Пика. Рассел задумался, не связаны ли эти три необычные истории с его семейной ДНК и не унаследовал ли Дэнни эту болезнь. С растущей тревогой Рассел осознал, что в какой-то момент недуг может поразить и его.

Болезнь, преследовавшая семью Гудман, была впервые описана более века назад строгим и консервативным немецким психиатром Арнольдом Пиком. Пик был библиоманом, знал множество языков, и все поверхности в его доме были завалены книгами. «Дорогой, если так будет продолжаться, – воскликнула однажды его жена, – я заберу детей и уеду, а ты оставайся тут со своими книгами».

С академической точки зрения Пика взрастили короли нейроанатомии[44]. В 1874 году он работал под началом Теодора Мейнерта, выяснившего, какая именно часть мозга играет важнейшую роль в работе памяти. Пик занимался исследованиями вместе с Карлом Вернике, выдающимся экспертом в области биологии языка. Он был практикующим врачом под руководством Карла Вестфаля, который описал теперь уже хорошо известную группу нервов, управляющих движениями глаз. Имена всех троих его наставников связаны с важными структурами головного мозга, и память о них увековечена в медицинских учебниках, которыми пользуются до сих пор. К концу карьеры Пика его имя тоже станет синонимом серьезной неврологической патологии.

Однако карьера Пика была ограничена недостатком средств и бюрократией. В 1875 году, окончив медицинскую школу, он устроился на работу в мрачного вида психиатрическую лечебницу в центре Праги, на улице Катержинска[45]. Здание было старым, грязным и настолько переполненным пациентами, что по вечерам сотрудники стелили для них матрасы между кроватями. Политическая напряженность и языковой барьер между немецкоязычным персоналом и пациентами, говорящими на чешском языке, очень затрудняли взаимодействие – пациенты воспринимали врачей как оккупантов, захвативших их в плен. «Das muss jetzt ertragen werden», – говорил Пик, огорченный тем, что приходится тратить время на политику. «И это тоже надо пережить».

Со временем Пик стал профессором, склонным к академической осторожности, который предпочитал консервативную интерпретацию фактов риску научной неточности[46]. Он отказался от написания учебника, боясь изложить как истину то, что впоследствии будет опровергнуто[47]. Он полагал, что существуют тайны, разгадать которые не под силу ни науке, ни философии. «Ignorabimus», – говорил он на латыни, цитируя знаменитого ученого столь же консервативных взглядов[48]. «Мы никогда не узнаем».

В работе Алоиса Альцгеймера резкий сдвиг произошел благодаря Августе Детер, а в исследованиях Пика таким же переломным моментом стал случай его пациентки Анны Жиринец[49]. Анна, 75-летняя жена портного, поступила в клинику Пика в 1900 году после того, как соседи обнаружили ее блуждающей по их территории. Она была образованной и до недавнего времени вела спокойную размеренную жизнь, но в последние три года в ее поведении появились странности. Она выдергивала овощи у себя в саду и ничего не сажала взамен, оставляя разрытую землю. Она убегала из дома без всякой причины и бесцельно бродила по пыльным дорогам и чужим участкам, пока не натыкалась на кого-то знакомого, кто приводил ее назад к мужу. Родные гадали, не оглохла ли она, – казалось, она не понимала ни слова, когда ее бранили. Окружающие считали, что она помешалась.

Когда Анна беседовала с Пиком первый раз, ее речь была мешаниной бессмысленных фраз. «Иисус Мария, там нет одежды!» – сказала она, разозлившись на то, что работники больницы забрали ее одежду, подписали и убрали в чулан. Когда Пик спросил, сколько ей лет, она ответила: «Бедняжка умерла, малышка Анна не умерла».

Наблюдая за речью Анны, Пик обнаружил нечто необычное: она плохо понимала, что ей говорят, и не помнила названия предметов, но в остальном ее умственные способности не пострадали. Она могла объясниться жестами. Она помнила недавние события – например, где спрятала монету несколько дней назад. У большинства пациентов с деменцией, таких как пациентка Альцгеймера Августа Детер, к моменту возникновения проблем с речью уже наблюдалась выраженная потеря памяти. А у Анны, несмотря на серьезные проблемы с речью, память все еще работала хорошо.

Спустя четыре года Анна скончалась в той же больнице, где ее оставил муж. По просьбе Пика ее мозг был извлечен и доставлен в лабораторию для изучения. Увидев его, Пик начал понимать, что случилось с Анной.

Обычно наш мозг остается более-менее симметричным на протяжении всей жизни, а у Анны левое полушарие весило на 13 % меньше, чем правое. Левая височная доля, управляющая речью, усохла. Это объясняло, почему у Анны возникли трудности с речью и пониманием окружающих. Она не оглохла, как думали ее родные. Ее уши работали хорошо. Она просто утратила способность понимать человеческую речь.

Случай Анны поставил под сомнение одну фундаментальную идею, которую Пик на протяжении долгого времени считал неоспоримым фактом. На протяжении десятилетий его наставники в области нейропсихологии делили заболевания мозга на две категории: очаговые и диффузные.

Очаговые процессы, такие как опухоли или инсульты, поражают определенный участок без ущерба для остального мозга. Причина повреждения при этом видна невооруженным глазом, и неврологическое обследование пациента покажет нормальные результаты, за исключением тех, которые непосредственно связаны с поврежденным участком мозга. Поражение, как и его структурная причина, в этом случае ограничено какой-то одной областью мозга.

Диффузные процессы поражают весь мозг без разбора, из-за чего он уменьшается в объеме, как ледяная скульптура в теплом помещении. Наставники Пика считали старческую деменцию исключительно диффузным процессом, которая примерно с одинаковой скоростью воздействует на все области мозга до единого нейрона.

Случай Анны говорил, что существующее убеждение могло быть ошибочным. Пик не увидел никаких признаков инсульта или опухоли, которые могли бы объяснить разницу в весе между левым и правым полушариями ее мозга. Он считал, что единственной причиной, по которой левая височная доля мозга усохла, а весь остальной мозг остался практически нормальным, была старческая деменция. Вопреки тому, чему его учили, Пик предположил, что деменция не всегда представляет собой диффузное заболевание. Она может иметь и очаговый характер, как инсульты и опухоли.

Пик знал: доказать, что случай Анны не единичен, можно, лишь найдя других пациентов с такой же картиной заболевания. Чтобы быть уверенным в неопровержимости своих выводов, он за 14 лет описал больше дюжины пациентов, у которых, как у Анны, лобные или височные доли мозга усохли больше, чем весь остальной мозг[50]. В каждом из этих случаев симптомы пациентов соответствовали пораженной области мозга: те, у кого были уменьшены височные доли, испытывали трудности с речью, а пациенты со слабо выраженными лобными долями страдали дезорганизацией и расторможенностью.

В конце концов работа Пика привлекла внимание[51] Алоиса Альцгеймера, который к тому времени уже прославился открытием болезни, получившей его имя[52]. Альцгеймер был моложе Пика более чем на 10 лет, но уже стал знаменитостью с колоссальными академическими и финансовыми ресурсами. У него был доступ в огромную лабораторию с самым современным оборудованием, Пик же работал в плохо приспособленном помещении с тремя заваленными столами, за которыми плечом к плечу теснились студенты. В то время как Пик нуждался в жаловании, чтобы кормить семью, Альцгеймер много лет работал бесплатно и жил на наследство своей покойной жены. Пик описывал случаи с необычными симптомами, но только у Альцгеймера было достаточно ресурсов на проведение планомерного микроскопического исследования этого феномена.

А посему неудивительно, что микроскопические признаки, характерные для случаев, описанных Пиком, обнаружил не Арнольд Пик, а Алоис Альцгеймер. Альцгеймер нашел двух пациентов с симптомами, похожими на симптомы Анны. После смерти этих пациентов он принес их мозг к себе в лабораторию, чтобы рассмотреть его мельчайшие структуры под микроскопом – точно так же, как в свое время изучал мозг Августы Детер, чтобы найти в нем клубки и бляшки.

Альцгеймер предполагал, что у этих пациентов бляшки и клубки могли распределяться неравномерно и что усохшие доли мозга будут содержать больше аномальных структур, чем те, которые сохранили нормальный размер.

Но вместо этого Альцгеймер обнаружил нечто поразительное: в лежащем перед ним образце не было тех нитевидных клубков, которые он обнаружил 10 годами ранее в мозге Августы. Отсутствовали и бляшки, похожие на семена, которые к тому времени уже считались определяющими признаками болезни Альцгеймера.

Вместо бляшек и клубков Альцгеймер увидел внутри нейронов этих пациентов темные овальные пятна. «Вопрос состоит в том, – писал он в 1911 году, – считать ли болезнь этих пациентов старческой деменцией». Пик обнаружил неизвестный вариант старой болезни или открыл совершенно новую?

К 1922 году заболевание, описанное Пиком, получило известность как болезнь Пика[53], что никак не отражало вклада Альцгеймера в это открытие[54]. Имя Пика, как и имена его учителей, оказалось вписано в историю неврологии вместе с неизвестным ранее видом деменции, который вскоре признали отдельным от болезни Альцгеймера заболеванием.

Через год Пик посетил концерт, где исполняли Бетховена, струнный квартет № 9 (из цикла «Разумовский»). Потрясенный звучанием, он повернулся к дочери со словами: «Das ist zum Sterben schön». «Это так прекрасно, что и умереть не жаль». В тот момент Пик был здоров, но этот концерт стал последним, который он посетил в своей жизни. Через год его мочевыводящие пути закупорил камень. Во время операции разразилась гроза, в главной больнице Праги отключилось электричество, и хирургу пришлось работать при свечах. В течение нескольких следующих дней по всему организму Пика распространилась инфекция. Врачи ничем не могли ему помочь – до изобретения антибиотиков оставалось еще не одно десятилетие. У постели Пика собрались его родные и двое учеников, когда он, полностью осознавая приближающуюся смерть, покинул этот мир[55].

После смерти Пика открытая им болезнь стала предметом всеобщего недоумения. Оказалось, что темные овальные пятна, обнаруженные Альцгеймером под микроскопом, редко встречаются в мозге людей с симптомами, описанными Пиком. К сожалению, Альцгеймер имел дело с нетипичными случаями болезни Пика.

Отсутствие идентифицирующего микроскопического признака привело к тому, что в последующие полвека исследования, связанные с болезнью Пика, проводились беспорядочно и бессистемно. Предполагаемые случаи фиксировались по всему миру под множеством нелепо громоздких названий, таких как «растормаживательно-деменционно-паркинсонически-амиатрофический комплекс», «быстропрогрессирующий аутосомный доминантный паркинсонизм и деменция с паллидо-понто-нигральной дегенерацией» или «наследственная мультисистемная таупатия с пресенильной деменцией». В отсутствие единой терминологии было невозможно понять, сколько же болезней на самом деле открыл Пик – одну или несколько.

Только в 1990-е годы, применив технологию, которую команда Нэнси Векслер использовала для поиска гена болезни Хантингтона, исследователи начали понимать весь масштаб заболевания, описанного Пиком. Работая независимо друг от друга, восемь исследовательских групп из разных стран наблюдали семьи, в которых проявлялись те же симптомы, что и у пражских пациентов Пика. Постепенно все группы пришли к одному и тому же выводу: изучаемая болезнь, которую к тому времени для краткости стали называть лобно-височной деменцией, была связана с маленьким участком ДНК в средней части хромосомы 17. У всех пациентов с этим заболеванием присутствовала мутация одного и того же гена. Под микроскопом было видно, что в мозге каждого из них скопились одни и те же аномальные молекулы белка. На краткий миг воцарилось единство мнений.

А потом все рухнуло. В 2006 году ученые обнаружили в хромосоме 17 еще один ген, вызывающий симптомы лобно-височной деменции. Этот новый ген, получивший название GRN, приводил к накоплению белка, отличного от того, который был открыт ранее. Полученные в дальнейшем данные показали, что симптомы лобно-височной деменции с одинаковой степенью вероятности могут быть вызваны как одним, так и другим белком. Этот результат наконец дал ответ на вопрос, над которым ученые ломали голову не одно десятилетие: с молекулярной точки зрения Пик фактически открыл более чем одно заболевание[56].

Примерно в этот период Дэнни Гудман, все более и более теряющий адекватность основатель многомиллионной компании по продаже вина, наконец согласился показаться неврологу, который специализировался на когнитивных расстройствах. Глядя на снимки мозга Дэнни, врач сразу же определил, где кроется проблема. Так же, как в случае Анны Жиринец, произошло усыхание одной из областей мозга, очаговый процесс в мозге Дэнни постепенно уменьшал лобные и височные доли. А когда врач услышал семейные истории о специфических случаях деменции в роду Дэнни, он заключил, что все эти симптомы появились неслучайно. Вероятнее всего, болезнь Дэнни возникла в результате мутации ДНК.

Врач оказался прав. В семье Дэнни Гудмана передается по наследству мутация гена GRN в хромосоме 17. Ген GRN записывается тем же четырехбуквенным кодом, как и вся человеческая ДНК: А, Т, G и С. В семье Дэнни один нуклеотид в коде этого гена поменялся с T на С и получилась последовательность СССGG вместо CCTGG. Именно это микроскопическое изменение, случайно возникшее у одного из предков, теперь разрушало личность Дэнни.

«Слыхали? Я спятил!» – выпалил Дэнни, узнав о диагнозе «лобно-височная деменция». Когда скончался его престарелый отец, Дэнни во время панихиды приставал ко всем с вопросом: «Вы не видели моего отца?» Он высмеивал в социальных сетях одноклассников одного из своих внуков. Он приставал к проституткам и этим чуть не разрушил свой брак. То, о чем раньше говорили шепотом в ночной тишине, вдруг оказалось выставлено на всеобщее обозрение. Интимность стала невозможна.

Друзья не понимали, что деменция может привести к гиперсексуальности и к утрате эмпатии. Они считали, что все должно начинаться так, как показывают в кино, – с забытых ключей и пропущенных встреч. Многие друзья отдалились. Подавленная происходящим, супруга Дэнни перестала общаться и с теми немногими людьми, которые старались как-то ее поддержать. Из-за одной мутации ДНК она лишилась мужа и большей части своего окружения.

В дальнейшем, по мере того как от личности прежнего Дэнни оставалось все меньше и меньше, членам его семьи стало проще. На поздней стадии лобно-височной деменции наступает апатия. Жертвы этой болезни могут часами сидеть в кресле, уставившись в стену. Им больше не хочется ничего доказывать. На последней стадии лобно-височная деменция выглядит так же, как и любая другая: ослабленный человек лежит в постели, что-то бормочет и цепляется руками за простыни.

«От него как будто осталась одна оболочка, – описывал сын Дэнни Рассел его состояние ближе к концу жизни. – Он прикован к постели и совсем не разговаривает». Осенью 2018 года Дэнни скончался от лобно-височной деменции[57].

На этом история лобно-височной деменции в семье Гудман не закончилась. Как только Рассел узнал, что у его отца была определяемая генетическая мутация, он захотел выяснить, нет ли и у него такой. В один из ветреных февральских дней 2015 года Рассел сидел напротив консультанта по вопросам генетики. Он рассказал историю своего отца, двоюродного брата отца и его дяди. Консультант рисовала квадраты и круги, обозначающие мужчин и женщин, и заполняла их, отмечая случаи лобно-височной деменции. Она спросила Рассела, действительно ли он хочет сделать анализ. Симптомов у него не наблюдалось, но, если вдруг у него обнаружится та же мутация, что и у отца, остановить развитие болезни не получится, так как лекарства от нее пока не существует.

«Я не боюсь правды», – заверил Рассел консультанта. Как бы он ни вжился в свою новую работу в винной компании, в глубине души он оставался ученым. А веру в неотъемлемую ценность знания он перенял у отца. Надеясь на лучшее, он взял две ватные палочки, провел ими по внутренней поверхности щеки и положил их в конверт для отправки в лабораторию.

Через несколько недель он узнал, что унаследовал от отца не только творческие способности и внешность, но и мутацию GRN.

Узнав такую новость, Рассел отправился в бар вместе с женой, попросил «чего-нибудь покрепче» и разрыдался над бокалом. С глазами, остекленевшими от коктейля из шока, разочарования и страха, супруги оценивали ущерб, который нанесла их семье болезнь Дэнни. Они не могли себе представить, как будут водить детей в школу и ходить на работу с этим ощущением надвигающейся катастрофы. Рассел впал в депрессию, отягощенную чувством вины, представляя, какой обузой для своей семьи он станет.

Однако, как часто бывает с теми, кто выяснил свой генетический статус – как хороший, так и плохой, через несколько месяцев Рассел перешел в новое, спокойное состояние[58]. Он стал смотреть на лобно-височную деменцию через призму науки, как на одно из тех заболеваний, с которыми сталкивался в период работы в сфере молекулярной патологии. Он все еще думал о собственной генетике почти каждый день, но на передний план вышли другие заботы: дегустации вина, кормление собаки, бат-мицва дочери. Как и большинство людей, он не мог долго пребывать в состоянии хаоса.

«Эта болезнь может закончиться на вас», – сказал он своим троим детям, и в голосе его звучало облегчение и смирение. Обретение власти над семейной болезнью стало для Рассела вопросом выживания. Он посоветовал детям прибегнуть к ЭКО, когда они соберутся завести собственных детей. Врачи соединят сперматозоиды и яйцеклетки в лаборатории и проверят каждый из получившихся эмбрионов на наличие мутации GRN. Для создания потомства будут использованы только те эмбрионы, у которых нет этой мутации[59]. Воспользовавшись этой технологией, его дети смогут иметь биологических детей, не опасаясь того, что те унаследуют мутацию, убившую их деда. Так их род сможет освободиться от этой болезни.

Возможно, лечение, которое поможет Расселу, скоро будет найдено. Врачи считают, что лобно-височная деменция развивается у людей с мутациями GRN из-за того, что их клетки вырабатывают меньшее количество одного важного белка по сравнению с нормальными клетками. Для решения этой проблемы были созданы препараты, увеличивающие выработку нужного белка или предохраняющие этот белок от разрушения. Такой подход сродни увеличению капитала одним из двух способов: либо напечатать больше денег, либо перестать их тратить. В настоящее время эти лекарства проходят испытания на людях, и мы пока не знаем, будут ли они работать. Но Рассел Гудман не теряет надежды.