Знание-сила, 2001 № 07 (889)

Оружие вторжения – как опухолевые клетки оккупируют чужие территории

Клетки-домоседы и клетки-путешественники. – «Внеклеточный матрикс» – гибкий костяк ткани. – «Самоубийство» клетки – гибель одной клетки спасает клеточное сообщество в целом. – Особая форма перемещающихся клеток – веерообразный передний конец и вытянутый хвост

Большинство клеток нашего организма выполняет свои функции, находясь на определенном месте, в том или ином органе. То есть каждая клетка знает, где должна находиться. Но так было не всегда. Когда развивался эмбрион, клетки разных типов до поры до времени свободно перемещались, отыскивая те генетически запрограммированные участки, где должно было начаться формирование зачатков различных тканей и органов. Достигнув этих участков, мигрирующие клетки из бродяг превращались в домоседок, включаясь в определенную ткань или орган. Так строился организм.

В органах и тканях клетки сцепляются друг с другом, но не только. Они держатся еще за «внеклеточный матрикс», который состоит из макромолекул белков и мукополисахаридов. Белки образуют волокна, а переплетенные цепи мукополисахаридов – гидратированный гель, в который эти волокна погружены. Эти вешества создаются самими клетками – они, можно сказать, «своими руками» выстраивают тот тяж, за который будут потом держаться.

Контакты клеток друг с другом и с внеклеточным матриксом – это не только механические связи, но и «провода». По ним распространяются сигналы, которые регулируют размножение клеток и их работу. Кроме того, через проницаемые межклеточные контакты клетки обмениваются ионами и небольшими молекулами, осуществляя нечто вроде натурального хозяйства – «метаболическую кооперацию». Все это превращает клеточное сообщество данного органа или ткани в хорошо организованную систему, работающую как целое.

Функционирование отдельных клеток при этом подчиняется общей программе. Пример такого подчинения – «самоубийство» клеток, у которых в результате мутаций возникли неустранимые повреждения в генетическом аппарате. При дальнейшем размножении таких клеток генетические повреждения воспроизводились бы в их потомстве и в популяции накапливались бы больные клетки. Поэтому в поврежденных клетках включается специальная генетическая программа, которая приводит к их смерти. Этот альтруистический суицид (он именуется апоптозом) ценой гибели отдельных клеток спасает клеточное сообщество в целом. Такова клеточная жизнь.

Подавляющее большинство клеток взрослого организма пребывает в оседлом состоянии и не перемешается на сколько-нибудь значительные расстояния. Разумеется, перемещаются клетки крови – эритроциты и лейкоциты, – свободно циркулирующие в кровеносной системе. А из тканевых клеток подвижностью об-: ладают макрофаги – клетки соединительной ткани, которые защищают организм: захватывают (фагоцитируют) микроорганизмы, части погибающих клеток и инородные частицы. Но и они не перемешаются свободно, а действуют «на своем поле», в пределах соединительной ткани данного органа. Так сказать, у каждого органа своя охрана.

В экстремальных случаях подвижность приобретают некоторые клетки, которые в обычных условиях живут оседло. Например, при ранении эпителиальные клетки на краях раны начинают размножаться и перемещаться на поврежденный участок, пока дефект не будет восстановлен. Но и это – перемещение в пределах своего поля.

Иногда клетки могут мигрировать на значительные расстояния, вторгаясь в другие ткани или даже другие органы. Такое перемещение клеток называется инвазией. Пример – проникновение нейтрофилов и моноцитов (разновидность лейкоцитов) через стенку кровеносного сосуда в окружающие ткани и дальнейшая миграция этих клеток к очагу воспаления. Или проникновение в толщу стенки матки наружного слоя клеток развивающегося зародыша.

Но наиболее часто инвазируют не нормальные, а опухолевые клетки. Они могут перемещаться в глубину окружающих здоровых тканей вплоть до того, что прорастают сквозь весь пораженный орган, могут проникать внутрь кровеносных или лимфатических сосудов через их стенки и распространяться с током крови или лимфы на значительные расстояния. В каком-либо отдаленном участке сосудистого русла эти плавающие опухолевые клетки проникают сквозь стенку сосуда в глубину окружающих тканей, давая начало развитию нового опухолевого очага – метастаза. Способность к инвазии клеток злокачественных опухолей имеет драматические последствия для организма. Но как же опухолевые клетки утрачивают оседлое состояние и обретают мобильность?

Когда все в порядке, клетки в тканях сцеплены друг с другом и с окружающим их внеклеточным матриксом. Сцепление осуществляют молекулы адгезии – гликопротеины, сложные белки, содержащие углеводные компоненты. Эти молекулы расположены поперек внешней мембраны клетки так, что одна их часть (или домен) обращена наружу, во внеклеточное пространство, другая – внутрь клетки. Внеклеточные домены могут связываться с внеклеточным матриксом или с молекулами адгезии соседних клеток.

Сцепление клетки с матриксом происходит не всей поверхностью, а отдельными участками, которые называются фокальными контактами. В них сосредоточены интегрины – молекулы адгезии, которые своими внеклеточными доменами связываются с белками внеклеточного матрикса (фибронектином, коллагенами и другими). А внутриклеточный домен молекулы интегрина связан с цитоскелетом (системой нитей, пронизывающих всю метку и состоящих из белка актина). То есть клетка цепляется за поверхность своей самой прочной частью.

Клетки тканей соединяются не только с матриксом, но и друг с другом посредством особых молекул адгезии – кадхеринов. Межклеточные контакты особенно прочны в эпителии кожи и слизистой оболочки, где клетки образуют сплошной пласт. В нормальной ситуации эпителиальные клетки не отрываются друг от друга, но при нанесении раны межклеточные контакты нарушаются, клетки начинают ползти в рану, постепенно покрывая ее своими телами. После этого контакты между клетками восстанавливаются, и опять формируется сплошной клеточный пласт. Ослабление контактов между нормальными клетками носит временный характер и является обратимым. Увы, так бывает не всегда.

Наиболее часто и интенсивно мигрируют не нормальные, а опухолевые клетки. Они могут перемещаться в глубину окружающих здоровых тканей вплоть до того, что, одновременно размножаясь, прорастают сквозь весь пораженный орган. Они проникают внутрь кровеносных или лимфатических сосудов через их стенки и могут распространяться с током крови или лимфы на значительные расстояния. В каком-либо отдаленном участке сосудистого русла эти плавающие опухолевые клетки проникают сквозь стенку сосуда в глубину окружающих тканей, давая здесь начало развитию нового опухолевого очага – метастаза. Способность к инвазии клеток злокачественных опухолей часто имеет печальные последствия для организма. Но как опухолевые клетки утрачивают оседлое состояние и обретают мобильность?

Для того чтобы начать перемещаться и проникать куда не положено, клетка должна суметь сделать три вещи. Первое – освободиться от связей, ослабить фокальные контакты. Клетка при этом отчасти утрачивает, отчасти изменяет состав молекул адгезии. Уменьшается выработка кадхеринов и других белков, которые сцепляют клетки друг с другом, а также изменяется состав этих белков. Связи опухолевой клетки с матриксом и другими клетками ослабевают, и она приобретает способность мигрировать.

Злокачественное перерождение клеток. Сильный солнечный ожог вызывает омертвление верхних слоев кожного покрова и их шелушение.

Но месте ожога группы клеток оказывается поражено ожогом настолько сильно, что в них возникает процесс злокачественного перерождения.

Внизу справа – тот же участок кожи под микроскопом

Но для распространения опухолевых клеток в глубь тканей этого пока недостаточно. Ведь проникнуть сквозь ткань – непростая задача. Все клетки сцеплены друг с другом, а пространство между ними заполнено матриксом (белковыми волокнами, мембранами и другими структурами).

Чтобы проникнуть сквозь эти препятствия, опухолевая клетка использует химическое оружие – ферменты- протеазы, которые разрушают белки матрикса. Однако нормальные ткани могут подавлять протеазы особыми ингибиторами, затрудняя проникновение опухолевых клеток. Особенно сильны ингибиторы в стенках артерий и в хряще.

Наконец, третье средство вторжения – это способность к активному перемещению. Она возникает в результате воздействия на клетки специфических молекул – мотогенов, стимулирующих подвижность (а часто – и размножение) клеток. При этом клетка приобретает особую «локомоторную» форму с веерообразным передним концом и вытянутым «хвостом*.

Особое место среди мотогенов занимает так называемый рассеивающий фактор. Этот белок не только имеет сильное мотогенное действие, но и придает клеткам «локомоторную» форму В результате нормальные эпителиальные клетки начинают активно перемешаться (например, при заживлении раны), а опухолевые – внедряться в окружающие ткани. Причем для перемещения клетки ее контакты не должны быть ни слишком прочными, ни слишком слабыми: образно говоря, одинаково трудно передвигаться как по клею, так и по скользкому льду.

Мы рассмотрели средства, дающие опухолевым клеткам возможность внедрения в окружающие ткани. Можно ли противостоять этому вторжению? Да, если действовать несколькими методами. Первый – помешать циркулирующим в сосудах опухолевым меткам прикрепляться к внутренней поверхности сосудистого русла и проникать в стенку. Для этого используют антитела, блокирующие интегрины, которые необходимы для прикрепления опухолевых клеток к стенке сосуда. Другой метод – применение растворимых пептидов, которые конкурируют с внеклеточными матриксом за связывание с интегринами опухолевых клеток и тем самым опять же мешают им прикрепляться к стенкам сосудов. Можно также попытаться восстановить в опухолях межклеточные контакты, усилив синтез кадхеринов. Еще одни метод – подавление инвазии с помощью ингибиторов протеаз. Наконец, можно подавить синтез или действие мотогенов.

Врачи и биологи пытаются действовать по всем этим направлениям, все понимают, насколько важна задача. Но следует ясно понимать, что все те средства, которыми пользуются опухолевые клетки, применяют для обеспечения подвижности и нормальные, здоровые клетки. Например, протеазами пользуются при вторжении на чужие территории белые кровяные клетки (нейтрофилы и моноциты), а также клетки развивающегося зародыша. Мотогены могут синтезироваться как нормальными, так и опухолевыми клетками, и действуют тоже на оба типа клеток, стимулируя их подвижность и размножение. Поэтому создаваемые на основе перечисленных выше методов лекарства могут иметь побочные действия.

Современная медицина и особенно онкология – это вообще в значительной мере лавирование между болезнью и побочным действием лекарств. Человеческий организм сложен, и лекарства ему, как правило, небезразличны. Совсем без побочных действий, вероятно, умеют обходиться только колдуны.

Валентина Гаташ