Неизвестное наше тело. О полезных паразитах, оригами из ДНК и суете вокруг гомеопатии...

Маленькая хромосома и большие неприятности

Предметом многолетних исследований профессора Терри Элтона, директора Института сердца и легких при университете штата Огайо (США), были возможные причины сердечно-сосудистых заболеваний. Недавно эти исследования увенчались открытием, которое вызвало напряженный интерес коллег-специалистов. Группа профессора Элтона обнаружила, что в клетках сердца и мозга определенной группы больных имеет место повышенное (по сравнению с клетками здоровых людей) содержание некоего вида молекул, именуемых «малыми РНК». Вследствие этого, как показали дальнейшие исследования, в клетках сердца и мозга этих больных имеет место недопроизводство определенного белка, именуемого «МеСР2». И именно это недопроизводство, по всей видимости, является причиной болезненных изменений.

Как ни странно, это открытие профессора Элтона не относилось к той области медицины, которой он занимался многие десятилетия. Болезненные изменения, о которых идет речь, не проявлялись в виде сердечно-сосудистых заболеваний. То были изменения анатомии сердца. Что же касается клеток мозга, то там недопроизводство упомянутого белка находило выражение в нарушении когнитивных функций, проще говоря — в резко пониженном IQ, что тоже, понятно, не имеет отношения к сердечно-сосудистым болезням. Но именно это сочетание болезненных признаков как раз и вызвало интерес специалистов. Дело в том, что изменения анатомии сердца и пониженный IQ — это часть большого набора признаков, который характеризует тяжелое и неизлечимое генетическое заболевание, именуемое «болезнью Дауна».

Конечно, специалисты поняли это намного раньше, чем мы, — уже в тот момент, когда группа Элтона обнаружила, что гены, которые вызывают перепроизводство упомянутых выше «малых РНК» (в свою очередь, вызывающих белковое недопроизводство), лежат на так называемой 21-й хромосоме. Словосочетание «двадцать первая хромосома» заставляет немедленно насторожиться любого генетика или грамотного врача, потому что они давно уже знают, что как раз нарушения в передаче этой хромосомы от родителей к потомству вызывают болезнь Дауна. Долгое время этого не знали. Синдром Дауна (то есть сочетание главных характерных признаков этой болезни) был впервые описан еще в XIX веке английским врачом Лэнгдоном Дауном. Будучи одним из первых специалистов по детскому слабоумию, этот врач руководил крупнейшим в Лондоне медицинским приютом для таких детей и был, кстати, первым в Англии и настойчивым борцом за гуманное к ним отношение. В 1866 году он опубликовал классический труд «Замечания об этнической классификации слабоумия», в которой, наряду с другими надуманными «этническими идиотиями», выделил также «монголоидный вид»; под этим названием болезнь фигурировала в медицинских справочниках до 1961 года, пока ее не переименовали в болезнь Дауна. Интересно, что сын Л. Дауна — Реджинальд пошел по стопам отца, заведовал тем же приютом и внес свой вклад в изучение «монголоидизма», обнаружив специфическое для «даунов» изменение формы ладони и расположение линий на ней.

Эта особенность не исчерпывает список симптомов болезни. Болезнь Дауна характеризуется целым рядом физических изменений: низкий рост, короткая шея, особая округлость лица, узкий подбородок и плоская переносица, «монголоидная» складка кожи в углу глаз (эпикантус), выступающий изо рта язык (из-за малых размеров ротовой полости и утолщения корня языка), необычно широкое расстояние между большим и указательным пальцами ноги, пониженный мышечный тонус и т. д. Но конечно, главным и самым тяжелым являются уже упомянутые изменения анатомии сердца и умственная отсталость, которая колеблется в пределах от малой (IQ 35–50) до умеренной (IQ 50–70), а также нарушения функций щитовидной железы. Больные дети спокойны, добродушны, даже веселы, и некоторые из них впоследствии становятся «почти нормальными» людьми, есть даже список «прославленных „даунов“» (в котором, увы, фигурируют только артисты мюзик-холлов и кино); но, в принципе, они обречены — средний срок жизни таких больных не превышает 40–45 лет, они часто умирают от лейкемии или рака яичек (хотя, что интересно и загадочно, не болеют никакими другими видами рака), а также от раннего Альцгеймера; мужчины-«дауны», как правило, бесплодны, а женщины если имеют детей, то почти всегда «даунов».

Болезнь Дауна, как уже сказано, вызвана генетическими причинами; это значит, что ребенок меняется уже на этапе зародышевого развития, и опознать это можно еще во время беременности (хотя даже после родов зачастую трудно сразу сказать, какова будет тяжесть болезни). Частота ее появления у детей резко зависит от возраста матери — от 1 к 2300 в двадцать лет до 1 к 100 в сорок лет. Для родителей это, как говорится, тяжелый крест, поэтому матерям, у которых обнаружен зародыш-«даун», сразу сообщают об этом. Многие матери отказываются при этом от аборта, обрекая себя (и ребенка) на пожизненную трагедию, потому что лечить генетические заболевания медицина пока еще не умеет. Понятно, что любой намек на продвижение в вопросе о таком лечении вызывает большой интерес (и не только среди врачей), что и произошло в случае недавнего открытия профессора Элтона, которое, говоря предельно осторожно, как будто бы указывает на возможность нового терапевтического подхода к болезни Дауна. Однако прежде чем рассказать, в чем состоит этот новый подход, следует объяснить, какое же конкретно генетическое нарушение вызывает эту болезнь.

Напомним для начала, что молекула ДНК, на которой находятся все наши 20–25 тысяч генов, распределена в каждой из наших телесных клеток по 23 парам отрезков, именуемых хромосомами. Ученые дали им номера в зависимости от длины: хромосомы пары номер 1 — самые длинные, в паре 2 они чуть поменьше, и так далее, до 22-й пары (23-я пара — это половые хромосомы, и мы сейчас говорить о них не будем). Раньше думали, что самые маленькие хромосомы — в 22-й паре, но потом выяснилось, что это не так и что 21-я хромосома короче, однако номер уже был присвоен, увы. Итак, обе хромосомы 21-й пары — самые маленькие из всех: они содержат всего по 300–400 генов, состоят из 47 миллионов химических звеньев каждая и составляют лишь 1,5 процента общей длины нашей ДНК (то есть всех хромосом). Тем не менее некоторые гены на них очень важны — например, ген АПОЕ, управляющий производством белка, который, как считается сегодня, вызывает (когда спутывается в клубок) болезнь Альцгеймера. Гены представлены в ДНК несколькими копиями, и вот установлено, что чем больше копий этого гена в 21-й хромосоме, тем раньше возникает у человека болезнь Альцгеймера. В этом месте вы наверняка вспомнили сказанное выше о ранней болезни Альцгеймера у «даунов», и правильно вспомнили: при этой болезни в клетках имеется лишняя копия 21-й хромосомы. Этот факт обнаружил в 1959 году другой замечательный врач, француз Жером Лежен, который посвятил свою жизнь изучению болезней, вызванных разными хромосомными аномалиями, и поиском их лечения (он, в частности, говорил, что найти лекарство против болезни Дауна будет легче, чем отправить человека на Луну), и папа Иоанн-Павел II в 1994 году назначил его первым президентом Папской «Академии Жизни», буквально накануне — ирония судьбы — смерти Лежена от рака.

Строго говоря, первой обнаружила лишнюю хромосому в клетках «даунов» молодой врач Марта Гутье, которой почему-то пришло в голову посчитать число хромосом у больных детей. А Лежен затем выявил, что эта лишняя хромосома — именно 21-я. Такая аномалия — три 21-х хромосомы вместо двух — получила название «трисомии 21». Вообще говоря, бывают и другие виды трисомии: иногда зародыш имеет три 13-е, или три 18-е, или три 22-е и т. п. хромосомы (о половых хромосомах мы здесь не говорим), но все такие случаи кончаются либо спонтанным абортом, либо смертью ребенка в первые же дни жизни. Выживают только дети с трисомией 21, но и они живут, как мы уже говорили, в среднем не более 45 лет. Видимо, дело в размерах лишних хромосом. Лишняя 13-я или 18-я хромосома слишком сильно нарушает биохимический баланс клеток, и организм гибнет; лишняя 21-я хромосома тоже его нарушает — вспомним страшный список симптомов болезни Дауна, — но, будучи самой маленькой, видимо, только нарушает, но не разрушает.

Как возникает такая трисомия? По прихоти биологического случая. Зародыш образуется из зародышевой клетки, получившейся при слиянии отцовского сперматозоида и материнской яйцеклетки, в которых каждая хромосома представлена в единичном экземпляре (чтобы при слиянии получилась нормальная телесная клетка, в которой всех хромосом будет, как и нужно, по паре). Но иногда случается, что в одну из этих половых клеток попадает не одна, а две 21-х хромосомы, и тогда при слиянии с половой клеткой противоположного пола (имеющей, как и положено, только одну 21-ю хромосому) зародышевая клетка получает три 21-е хромосомы: так возникает трисомия 21 и, как следствие, болезнь Дауна. В 90 процентах случаев половой клеткой с парой 21-х хромосом является женская яйцеклетка, на что указывает уже отмеченная выше зависимость вероятности заболевания от возраста матери.

Бывают и другого рода скверные случайности. Например, когда в одной половой клетке одна 21-я хромосома, а в другой — полторы, вместе 2,5! А то еще бывает, что одна из 21-х хромосом прибывает к зародышу лишь частично, к тому же сцепившись с хромосомой какого-то другого порядкового номера. И каждая такая аномалия сопровождается своими генетическими болезнями — например, в последнем варианте, если кусок 21-й хромосомы сцепляется с хромосомой номер 12, ребенок имеет повышенную вероятность заболеть острой лейкемией. Напротив, если такое сцепление произойдет с хромосомой номер 14, ребенок родится вполне нормальным, не подверженным особым опасностям, но его потомок будет иметь повышенную вероятность оказаться «дауном». Я же сказал — скверные игры.

Самая интересная с точки зрения биологии ситуация возникает, когда нарушение числа хромосом в клетке происходит не в момент слияния двух половых клеток, а несколько позже, уже на начальных стадиях развития зародыша. В этом случае часть телесных клеток получает три или две с половиной 21-х хромосом, а другая часть — нормальную пару, причем мера аномалии меняется от клетки к клетке. Такой вид трисомии 21 называется «мозаичным» и тоже сопровождается признаками болезни Дауна, хотя самой разной степени тяжести, от минимальной до тяжелой (впрочем, IQ таких детей в среднем на 10–30 пунктов выше IQ детей с трисомией 21 во всех клетках тела). Вот такие неприятные истории, и всё — из-за загадочных свойств 21-й хромосомы.

На первый взгляд даже непонятно, о каком лечении может тут идти речь. В клетках ребенка имеется аномальное число 21-х хромосом — нельзя же влезть в каждую клетку и извлечь или добавить хромосомы до нормы. Но в действительности дело ведь не в самих хромосомах, а в тех белках, которые производятся по программам генов этих хромосом. В случае болезни Дауна — в тех белках, которые производятся по программам генов 21-й хромосомы. Можно думать — и так думали до последнего времени, — что наличие в «дауновских» клетках трех 21-х хромосом вместо нормальных двух ведет к перепроизводству соответствующих белков, что и является основной причиной нарушения биохимического баланса. Открытие профессора Элтона подорвало эту догму — и теперь мы можем понять его значение. Элтон показал, что некоторые белки в «дауновских» клетках не перепроизводятся, а, наоборот, недопроизводятся, и именно это недопроизводство (а не перепроизводство, как ранее считалось) является причиной по крайней мере некоторых когнитивных нарушений, характерных для болезни Дауна.

Может показаться, что тут есть логическое противоречие: как же так, хромосом не две, а три, стало быть, генов этих хромосом тоже больше, а белков производится меньше? Объяснение этого кажущегося парадокса состоит в том, что не все гены заведуют производством белков. Некоторые из них управляют производством разных других молекул, тоже необходимых клетке, в том числе тех «малых РНК», о которых мы говорили в начале этой заметки. Это верно и для генов 21-й хромосомы. И Элтон действительно обнаружил, если вы помните, что в «дауновских» клетках имеет место перепроизводство этих «малых РНК», чего и следовало ожидать при избытке 21-х хромосом. А то, что в результате перепроизводства «малых РНК» некоторого белка (МеСР2) в тех же клетках становится меньше, объясняется особенностями «малых РНК». Эти маленькие молекулы (вся их длина — 20–22 химических звена) выполняют в клетках несколько различных важных функций, в том числе функции регулировщиков генной активности. Когда программа развития диктует уменьшить эту активность, то есть уменьшить количество белка, соответствующего данному гену, сразу появляется увеличенное количество «малых РНК», которые разрушают те молекулы, что переносят от генов в клетку программы строительства белков, — и количество этих белков тотчас уменьшается. Именно это происходит в клетках «дауна». Так что никакого парадокса тут нет. Напротив — все логично. А поскольку эти белки управляют активностью генов, которые связаны с развитием нервной системы зародыша, то получается, что недопроизводство МеСР2 отражается на когнитивных способностях будущего ребенка.

Как мы теперь понимаем, ключом ко всей этой цепи событий являются «малые РНК». С их перепроизводства все начинается. И это влечет за собой вопрос — нельзя ли повлиять на этот процесс? Оказывается, можно. Элтон ввел мышам, имевшим мышиный аналог болезни Дауна, новый препарат антагомир, который подавляет работу «малых РНК». И уже через семь дней после инъекции уровень нужного белка в мозгу больных мышей повысился до его уровня у мышей здоровых. Эти результаты указывают на принципиальную возможность предотвращать болезнь Дауна, что называется, «в самом зародыше» до того, как в мозгу и теле будущего ребенка произойдут необратимые изменения, — через подавление малых РНК.

Еще более вдохновляющий результат был недавно опубликован профессором Джин Лоуренс и ее коллегами из Медицинской школы университета штата Массачусетс (США). Чтобы понять его, нужно сделать небольшое отступление. Выше мы говорили о трисомиях — тех печальных случаях, когда наличие лишней хромосомы, вызывая производство лишних белков, ведет к тяжелым заболеваниям. Но оказывается, что лишнее количество того или иного белка может производиться и нормальными клетками, имеющими две, а не три одинаковые хромосомы. Именно это может произойти в любом женском организме. Дело в том, что у каждого человека есть две так называемые половые хромосомы, «женская» X и «мужская» Y. Они называются половыми, потому что определяют пол человека: если эта пара у него разная (X и Y) — это мужчина, а если обе хромосомы пары одинаковы (X и X) — женщина. И в последнем случае, поскольку хромосома X очень велика и содержит много генов, наличие у женщины двух таких хромосом может привести к избыточному производству многих белков, что зачастую вредно для организма. Как говорит поговорка, «все, что слишком, то чересчур», и вот в ходе эволюции были отобраны только такие женщины, у прародительницы которых когда-то случайно возникла защита против этой аномалии. Вот в чем она состоит. Уже на ранних стадиях беременности во всех клетках женского зародыша образуется особая молекула (ученые обозначают ее XIST), которая тотчас обволакивает одну из Х-хромосом и полностью, на всю дальнейшую жизнь, выключает ее из работы. Тем самым опасность «лишних белков» оказывается исключенной. И вот теперь группа Джин Лоуренс показала, что та же молекула способна обволакивать и выключать из работы не только вторую X у женщин, но и ту лишнюю хромосому, которая в трисомии 21 вызывает болезнь Дауна.

Показано это было так. Исследователи получили в свое распоряжение стволовые клетки человека, страдающего синдромом Дауна. Эти клетки они размножили на подходящей питательной среде, а затем ввели в них некоторое количество специально созданных биологических молекул, так называемых «сконструированных нуклеаз с цинковыми пальцами». Это диковинное название, в свою очередь, требует небольшого отступления, но оно того стоит. Дело в том, что пока мы с вами занимались своими повседневными делами, ученые тоже не теряли времени и за последние годы разработали способы прямого воздействия на отдельные гены (мы вкратце уже упоминали об этом выше). Они нашли в организме молекулы нуклеазы, которые занимаются «починкой» случайных нарушений структуры хромосомы и способны для этого «разрезать» хромосому или, напротив, «сшивать» ее в нужных местах. На следующем этапе молекулярные биологи нашли пути создания нуклеаз искусственным путем. Затем был сделан еще один шаг: ученые научились конструировать нуклеазы по своему усмотрению — так, чтобы они разрезали хромосому в нужном месте и вставляли в это место нужный исследователям ген или убирали ненужный. Тем самым молекулярная биология сегодня подошла вплотную к тому, чтобы «лечить» генетические аномалии, удалять неисправные гены из любого места любой хромосомы и вставлять вместо них такие же, но нормальные гены.

Так вот, до сих пор все занимались «исправлением» одиночных генов. А группа профессора Лоуренс сделала следующий шаг — применила эту методику к «лечению» целой хромосомы — той «третьей лишней», которая вызывает болезнь Дауна. С помощью одного из четырех ныне существующих видов «сконструированных нуклеаз» (а именно — нуклеазы, молекула которой похожа на ножницы с атомом цинка вместо винтика) они ввели в стволовую клетку, содержащую три 21-х хромосом, ген XIST, причем нуклеаза была сконструирована так, чтобы ввести этот ген прямиком в одну из трех 21-х хромосом. Операция оказалась удачной: этот ген заработал, то есть по его программе в клетке стали появляться молекулы XIST. Но главное — эти молекулы стали обволакивать лишнюю 21-ю хромосому и полностью выключать ее из действия. Иными словами, эта операция привела к устранению трисомии 21!

Правда, пока только в пробирке. Но лиха беда начало — уже это лабораторное достижение позволило ученым сравнить дальнейшие судьбы стволовых нервных клеток, получивших «лечение» и не получивших его. Оказалось, что операция устранила два последствия трисомии 21 на клеточном уровне. Не прошедшие операцию клетки размножались медленнее и дифференцировались (то есть приобретали разную специализацию) плохо, тогда как в прошедших операцию клетках эти «дауновские» дефекты были устранены. Такое вот обнадеживающее начало, — а продолжение я предоставляю вашему воображению.

Закончу этот затянувшуюся главу еще одной приятной новостью. Она касается раннего выявления болезни. Средства такого выявления были известны и раньше, они сводятся к анализу материнской крови во время беременности, но прежние методы страдали двумя существенными недостатками. Во-первых, эта проба крови требовала «вторжения» в женский организм (конкретней — прокалывания околоплодного пузыря), которое часто приводило к выкидышу. Еще существенней было то, что такой анализ давал уверенный ответ только на продвинутой стадии беременности — во втором триместре, примерно на пятнадцатой неделе.

Вы спросите: почему это недостаток и к тому же существенный? Дело в том, что, как я уже говорил, многие родители, даже узнав о болезни ребенка, зачастую отказываются от аборта. Это особенно характерно для стран с распространенной религиозностью. Например, в США 60 процентов женщин при опросе заявили, что, получив позитивный результат «анализа на синдром Дауна» на пятнадцатой неделе, они ни за что не сделают аборт. А вот против аборта в первом триместре беременности категорически возражают всего 30 процентов женщин.

Так вот, в июле 2013 года авторитетный медицинский журнал «New England Journal of Medicine» опубликовал сообщение о том, что разработан совершенно новый метод «анализа на синдром Дауна», свободный сразу от обоих этих недостатков. Во-первых, он не требует вторжения в околоплодный пузырь. А во-вторых, дает уверенный ответ уже на девятой (!) неделе беременности, что резко улучшает шансы на безвредный (для женщины) аборт и тем самым может существенно повлиять на решение родителей. Чувствительность нового метода весьма высока: он верно обнаруживает трисомию в 98 процентах случаев и верно различает трисомии 21, 18 и 13 в 99,5 процента случаев. Как пишет журнал, этот метод, по ряду причин, еще требует доработки, но уже сейчас можно думать, что он произведет подлинную революцию в своей области.

Загадка испорченного гемоглобина

В отчете Всемирной организации здравоохранения за 2011 год сказано, что в 2010 году смертность от малярии составила около 655 тысяч человек. 90 процентов умерших пришлось на долю тропической Африки, причем около 60 процентов в ее доле смертности составили дети в возрасте до пяти лет.

Малярия, вообще говоря, распространена по всему земному шару. Тем не менее основное число заболеваний сосредоточено в Африке и частично в Индии и Юго-Восточной Азии. Причина того, что 90 процентов смертей от малярии приходится именно на Африку, состоит в том, что африканская, или тропическая, малярия вызывается самым опасным видом малярийного паразита, «плазмодиум фалципарум». В семействе паразитов Plasmodium до недавнего времени насчитывалось четыре вида паразитов: Plasmodium vivax, Plasmodium ovale, Plasmodium malarie и Plasmodium falciparum; недавно в Малайзии был обнаружен пятый вид, Plasmodium knowlese, но, как оказалось, он в основном поражает обезьян и лишь очень изредка — людей. Так вот, первые три из четырех главных видов плазмодия вызывают относительно легкие формы болезни с малым числом смертных случаев. А главный виновник почти всей малярийной смертности — это плазмодий вида «фалципарум». И распространен он в основном именно в Африке, южнее Сахары.

В то же время именно в Африке, в самых ее малярийных местах, более всего распространено другое заболевание — серповидно-клеточная анемия, которое в некоторых случаях тоже заканчивается смертью, причем тоже в основном в детском возрасте. Изучая эту болезнь, ученые давно уже установили, что она вызвана мутацией (порчей) определенного гена, а именно — гена, связанного с гемоглобином. Но наличие этой мутации не всегда ведет к смерти. Дело осложняется тем, что каждый ген в нашем организме представлен в двух копиях. Поэтому среди людей, имеющих мутацию в гене гемоглобина, могут быть такие, у которых эта мутация поразила только одну копию гена (они называются гетерозиготными, то есть «разно-генными»), и такие, у которых мутация присутствует в обеих копиях (они называются гомозиготными, то есть «одинаково-генными»). Первых врачи называют «больными», а вторых — всего лишь «носителями болезни». Так вот, в детстве умирают, как правило, гомозиготные больные. А вот гетерозиготные «носители», как правило, выживают, хотя и страдают тяжелыми нарушениями кровообращения и т. п., которые сокращают длительность их жизни до 45–50 лет (при постоянной врачебной помощи они могут дожить до 53–60 лет). И, как я уже сказал, больше всего таких «носителей болезни» насчитывается в тропической Африке. Здесь они составляют более трети всего населения, а в самых малярийных районах — даже до 45 процентов.

Если вдуматься, есть некая странность в том, что именно в тропической Африке, где свирепствует смертельная малярия, так много носителей испорченной копии гемоглобинового гена. Ведь все эти носители, особенно дети, должны, казалось бы, первыми умирать от малярии, поскольку их организм ослаблен серповидно-клеточной анемией. А это значит, что за минувшие столетия все носители этого гена должны были вымереть подчистую, причем в Африке — в первую очередь. А в действительности как раз в Африке их больше всего. Эта странность давно привлекала внимание врачей и заставила их думать, что между малярией и серповидноклеточной анемией имеется какая-то связь. И действительно, в 1940-х годах британский военный врач Бит, работавший в Родезии, заметил, что в крови малярийных пациентов, имеющих одну копию мутированного гена, всегда обнаруживается меньше плазмодиев, чем в крови пациентов, вообще не имеющих этой мутации. Вслед за тем заирский врач нашел, что среди «носителей болезни» наблюдается меньше случаев тяжелой малярии, чем среди людей без мутации. А в 1954 году еще один британский врач, Энтони Аллисон, работавший в Кении, обобщил эти наблюдения и выдвинул гипотезу, по которой серповидно-клеточная анемия дает своим носителям какую-то защиту от малярийного плазмодия. Дальнейшие исследования показали, что это действительно так и что наибольшую защиту анемия дает своим носителям в детском возрасте, до того, как у них окончательно сформируется иммунная система. Но и у взрослых носителей есть частичная защита, и потому у них малярия протекает не так тяжело и реже кончается смертельным исходом, чем у людей, совсем защиты не имеющих.

Это открытие поставило серповидно-клеточную анемию в ряд наследственных болезней, объединенных термином «гетерозиготное преимущество». Да, медицина знает еще несколько примеров подобных болезней. Хороший пример дает другое генетическое заболевание, фенилкетонурия, при которой гомозиготность ведет к ранней смерти из-за накопления испорченного белка в нервной системе, тогда как гетерозиготность (у женщин) защищает от выкидышей. Или вот болезнь Тея-Сакса (открыта Уореном Теем, изучена Бернардом Саксом), тоже разрушающая нейроны головного мозга. Гомозиготность в этом случае проявляется уже в самом раннем возрасте, и ребенок обычно гибнет к четырем-пяти годам, но гетерозиготы выживают, потому что эта мутация одновременно каким-то образом защищает своего носителя от туберкулеза. (Видимо, именно поэтому такая гетерозиготность сохранилась почти у 11 процентов ашкеназийских евреев, которые многие века жили в условиях гетто, особенно располагавших к туберкулезу.)

Заметим, кстати, что такое «странное» на первый взгляд сохранение потенциально смертельной мутации в коллективе людей, — это, в свою очередь, частный вид еще более широко распространенного биологического явления, которое называется «сбалансированным полиморфизмом», или проще — сбалансированным многообразием. Сбалансированный полиморфизм внутри какого-то коллектива возникает не только в случае болезнетворной, но и в случае вполне благотворной мутации, если она дает своему носителю какое-то выживательное преимущество. Иными словами, сбалансированный полиморфизм возникает во всех тех случаях, когда гетерозиготы оказываются в тех или иных ситуациях более жизнеспособными, чем гомозиготы (будь то гомозиготы с двумя мутированными копиями или с двумя здоровыми). Во всех этих случаях в коллективе возникает и затем стабильно сохраняется определенная пропорция (баланс) между числом гетерозиготных и гомозиготных членов коллектива.

Очень хороший пример такого явления в животном мире дают сухопутные улитки с их многообразием окраски и полос на раковине. Здесь появление и сохранение многообразия диктуется требованиями среды и наличием хищников. Улитки — любимая пища дроздов, которые хорошо замечают те раковины, что своей окраской или полосами выделяются на древесной коре, а так как в разных местах цвет и текстура коры разные, то возможно множество мутаций, дающих улиткам в тех или иных местах выживательное преимущество. Таким образом, певчие дрозды и древесная кора играют для улиток ту же роль, что малярия для человека.

Раз уж мы припомнили малярию, давайте вернемся к ней и к той защите от нее, которую дает своему носителю серповидно-клеточная анемия, то есть испорченный ген гемоглобина. Обнаружение этой защиты тотчас поставило перед учеными вопрос — чем она объясняется? Каков ее механизм? Вопрос этот долгое время оставался без ответа, выдвигались различные умозрительные гипотезы, но недавно группа немецких ученых под руководством Ланцера нашла первое убедительное объяснение, подтвержденное прямыми экспериментами. Это дает нам повод подробней рассказать о малярии, ее возбудителе, а заодно и о серповидно-клеточной анемии.

Что касается малярии, то недавние генетические исследования ее возбудителя (плазмодия) привели к выводу, что самая первая его разновидность появилась у людей 50–100 тысяч лет назад (а может — и все 400 тысяч), а самый опасный вид, плазмодий фалципарум, перешел к людям от африканских горилл около 6 тысяч лет назад. Свое нынешнее название (от латинских слов «mala aria», то есть дурное дыхание) эта болезнь получила много позже, уже в Древнем Риме, где была так распространена, что ее даже называли «римской лихорадкой». Возбудителя ее открыл в 1880 году французский врач Шарль Лаверан, служивший в военном госпитале в Алжире; за это открытие он в 1907 году удостоился одной из первых Нобелевских премий по медицине и физиологии. В 1881 году кубинский врач Карлос Финлей нашел свидетельства того, что паразит переносится комарами вида Анофелес, а шотландский врач, работавший в Калькутте, сэр Рональд Росс впервые выявил весь цикл жизни паразита в организме комара (за что удостоился еще более ранней Нобелевской премии — в 1902 году). Открытия Финлея и Росса позволили найти первые предохранительные меры против заражения, и это спасло тысячи жизней уже во время строительства Панамского канала. Так началась борьба медицины с малярией, продолжающаяся по сей день.

Типичное течение малярии — это периодическое повторение приступов озноба и лихорадки, продолжающихся четыре — шесть часов подряд. Паразит плазмодий маларие вызывает такие приступы через каждые 72 часа, то есть каждый четвертый день («четырехдневная малярия»), паразиты плазмодий овале и плазмодий вивакс — через каждые 40–48 часов, то есть примерно каждый третий день («трехдневная малярия»). И хотя болезнь эта, как уже сказано, поддается лечению (при том, что у детей порой бывают тяжелые мозговые осложнения), она может неоднократно появляться вновь — если паразит в крови не уничтожен полностью или сохранился в «спящем» виде в печени, а также в случае заражения другой разновидностью паразита. Куда тяжелее протекает болезнь в случае плазмодия фалципарум: здесь приступы повторяются каждые 36–48 часов, порой переходя в непрерывную лихорадку, возникают тяжелые осложнения и смерть может наступить уже через несколько дней, а то и часов после начала болезни, причем смертность достигает иногда 20 процентов (больше всего среди маленьких детей и беременных женщин). Причина смерти — чаще всего поражение жизненно важных участков мозга, вызванное недостатком кислорода, что же до осложнений, то тропическая малярия часто сопровождается увеличением селезенки и печени, тяжелой головной болью, а также появлением в кровотоке свободных молекул гемоглобина (который обычно всегда спрятан в эритроцитах, но при малярии, в силу их разрушения, выходит в кровоток); этот излишний гемоглобин может вызвать нарушение работы почек и проникает в мочу, придавая ей темно-красный цвет (гемоглобиноурия).

Главный отличительный признак малярии — периодичность приступов — связан с особенностями жизни малярийного паразита в организме человека. Впрочем, в человеческом организме плазмодий проводит лишь часть своей жизни, бесполую. Вторая половина его жизни, половая, проходит в организме комара-переносчика. Здесь незрелые половые клетки паразита, образовавшиеся еще в организме человека, дозревают, встречаются, сливаются и дают начало потомку, который называется «ооцитом» и имеет вид микрошарика, выпучивающегося из комариного кишечника в кровоток. Со временем этот ооцит распадается и порождает до 10 тысяч крохотных червеобразных потомков-спорозоитов, которые в конечном счете пробираются в слюнные железы комара. Здесь они «ждут своего часа», который наступает, когда комариха вонзает жало в кровеносный капилляр в нашей коже, чтобы «попить нашей кровушки» (это всегда комариха, потому что для нее наша кровь — главный источник питательных веществ, необходимых для выращивания своего потомства; не случайно она особенно любит кровь беременных женщин).

В этот момент спорозоиты попадают в кровоток человека и первым делом прячутся от его иммунной системы. Уже через каких-нибудь полчаса их совершенно нет в крови — за это время все они успели укрыться внутри клеток печени. Здесь они в течение следующих 7–30 дней (в зависимости от вида паразита) размножаются бесполым путем, преобразуясь при этом в новую форму — мерозоитов. (При этом плазмодии типа «овале» и «вивакс» сначала порождают гипнозоиты, которые могут месяцами и даже годами «дремать» в печени и лишь затем превращаться в мерозоиты, чем объясняется возвращение болезни через длительный период времени.) Затем мерозоиты вырываются из клеток печени и возвращаются в кровоток. Им и теперь нужно укрываться от возможной атаки иммунной системы, и они, как показали недавние исследования, прибегают для этого к хитроумному маневру: выходя из печеночной клетки и разрывая при этом ее оболочку, обворачиваются лоскутами этой оболочки, чтобы иммунные клетки приняли их за «своих». В таком виде мерозоиты настигают свою главную мишень — наши красные кровяные тельца, или эритроциты.

Эритроциты, как известно, — это клетки, почти все содержимое которых составляют молекулы гемоглобина. Важность гемоглобина для жизни состоит в том, что этот белок способен соединяться с кислородом. Эритроциты запасаются кислородом в легких, потом кровоток разносит их по кровеносным сосудам в самые отдаленные уголки организма, и там кислород переходит от гемоглобина в клетки, которые используют его для различных биохимических реакций, начиная с выработки и создания запаса энергии. Мерозоиты, проникая в красные кровяные тельца, начинают размножаться — из каждого мерозоита, проникшего в эритроцит, образуется 8–10 новых. Спустя определенное время, нужное каждому виду паразита для размножения, новые мерозоиты разом вырываются из своих опустошенных эритроцитов и так же разом заражают новую, еще более многочисленную порцию эритроцитов. Так повторяется несколько раз, и каждая такая серия одновременного разрушения множества эритроцитов вызывает те явления, которые называются «приступами малярии». Понятно, что частота этих приступов у каждого вида паразита своя, заданная временем его размножения в эритроцитах. Точно так же особенностями плазмодия вивакс и плазмодия овале заданы, как уже сказано, возвращения болезни через длительное время — спорозоиты этих видов, проникнув в печень, не сразу превращаются в мерозоиты, а перед этим «дремлют» там от шести месяцев до трех лет. Ну, и следует еще добавить, что в ходе размножения мерозоитов некоторые из них дают начало незрелым половым клеткам паразита, что обеспечивает его последующее, уже половое, размножение внутри комара (если он подхватит эти клетки при укусе).

В случае «легких» форм малярии болезнь рано или поздно прекращается, потому что иммунные клетки все же обнаруживают паразитов и уничтожают их. Кроме того, кровоток периодически приносит эритроциты «на проверку» в селезенку, одной из функций которой является уничтожение отживших кровяных клеток; та же судьба постигает и зараженные мерозоитами эритроциты, и они уничтожаются селезенкой вместе с живущими в них паразитами, что прерывает дальнейшее размножение мерозоитов. Иначе обстоит дело в случае тропической малярии. Ее возбудитель, плазмодий фалципарум, «изобрел» еще один маневр, который защитил его от иммунных клеток и селезенки и одновременно сделал смертельно опасным. На поверхности зараженных им эритроцитов появляются молекулы клейкого белка (так называемого «белка мембраны эритроцита с плазмодием фалципарум», ПфЭМБ-1), из-за чего эти эритроциты приклеиваются к стенкам небольших кровеносных сосудов и тем самым выходят из кровотока, а потому не попадают в селезенку. Иммунные клетки тоже не эффективны в борьбе с этим паразитом, потому что он обладает чудовищным множеством самых разных белков такого клейкого типа (до шестидесяти разновидностей на одном плазмодии, не говоря уже о всевозможных комбинациях этих белков во всей массе мерозоитов).

В итоге плазмодий фалципарум получает возможность беспрепятственно размножаться, и это быстро приводит к тому, что в капиллярах образуется очень много приклеенных к стенкам эритроцитов, которые блокируют прохождение крови. Эта клейкость и вызванная ею блокировка капилляров являются главной причиной разрыва мелких сосудов, что вызывает кровоизлияния, столь характерные для тропической малярии. Зараженные эритроциты, накопившись в сосудах мозга, могут прорваться в сам мозг, и тогда малярия становится церебральной и зачастую оканчивается комой и смертью. Но и само разрушение эритроцитов в таком огромном количестве приводит к быстрому выбросу в кровь большого числа молекул гемоглобина, а также малярийного пигмента гемомеланина, возникающего при воздействии паразита на гемоглобин, и это резко нарушает работу почек и селезенки, что является второй по частоте причиной смерти от тропической малярии (кстати, проникновение пигмента в мочу придает ей тот темно-красный и даже черный цвет, о котором мы говорили выше и по которому врачи распознают смертельно опасную форму малярии).

И вот обе эти смертельно опасные формы болезни, вызываемые видом плазмодий фалципарум, предотвращаются наличием в одной копии гена гемоглобина мутации, вызывающей серповидно-клеточную анемию. Каким же образом это происходит? — возвращаемся мы снова к исходному вопросу. Как мы уже говорили, ответ на этот важный вопрос был найден Ланцером и его коллегами, и теперь мы уже достаточно вооружены, чтобы понять этот ответ. Для начала объясним, к чему приводит упомянутая мутация гена гемоглобина. Она состоит в мельчайшем изменении этого гена — замене одного-единственного химического звена из десятков тысяч, но увы — заменяется при этом звено одного размера, активно вступающее в связь с молекулами воды, на звено другого, активно воды избегающее. В результате цепь молекулы гемоглобина чуть меняет свое положение, а это меняет форму всей молекулы. Конечным результатом всех этих подвижек становится изменение формы и свойств эритроцита в целом — из округлого он становится серповидным, из эластичного — твердым и хрупким. Серповидные эритроциты быстрее выходят из строя, общее число эритроцитов уменьшается, и появляется анемия. Она ведет к уменьшению доставки кислорода в различные участки организма, а это вызывает всю ту гамму нарушений, которые объединяются под названием «серповидно-клеточная болезнь» и от которых гомозиготные больные чаще всего умирают еще в детстве.

Но гетерозиготные носители болезни, как мы уже знаем, не умирают, и заражение смертоносным плазмодием фалципарум не вызывает у них опасных для жизни осложнений. Этот факт побудил Ланцера и его коллег детально исследовать в первую очередь, чем же, собственно, отличается взаимодействие опасного плазмодия с обычным эритроцитом от его взаимодействия с эритроцитом серповидным. Как мы уже говорили, на поверхности зараженного эритроцита появляются молекулы клейкого белка ПфЭМБ-1. Этот белок-адгезин вырабатывается паразитом внутри эритроцита. Как же он появляется на поверхности? Исследования Ланцера показали, что паразит «выводит» свой адгезин на поверхность клетки эритроцита с помощью того же механизма, который сама клетка использует для доставки в нужные места любых других, нужных ей веществ. Молекулы таких веществ переносятся молекулами белка динеина по «рельсам», которыми служат длинные нити белка актина. При наличии паразита его белок переправляется на поверхность клетки точно таким же способом.

Но совершенно иначе, как оказалось, обстоят дела в серповидном эритроците. Особая агрегация молекул испорченного гемоглобина не позволяет небольшим отрезкам актина соединиться в длинный «мостик», ведущий изнутри клетки к ее оболочке, и молекулы адгезина не могут выйти на поверхность эритроцита. А те немногие, которые все же ухитряются выбраться наружу, почему-то теряют по пути заметную часть своей клейкости. Иными словами, серповидные эритроциты, даже будучи заражены плазмодием фалципарум, не становятся клейкими, а это, как нам уже понятно, предотвращает самые опасные последствия заражения и уменьшает смертность.

Увы, так обстоит дело только с серповидными эритроцитами и, значит, только у гетерозиготных «носителей серповидно-клеточной анемии». У гомозиготных людей, то есть у людей здоровых, вообще не имеющих мутации в гене гемоглобина, этой защиты нет, потому что у них эритроциты не серповидные, а обычные, округлые. Но можно надеяться, что открытие группы Ланцера, пролившее свет на давнюю загадку «несклеивания» серповидных эритроцитов, в конце концов укажет какой-нибудь практический путь и к предотвращению склеивания, постигающего обычные эритроциты при заражении, и тем самым облегчит судьбу сотен тысяч африканцев, индусов и азиатов.

Благодеяние убийцы

Прежде чем лечить, нужно понять, что лечить. Но, увы, разгадать тайны той или иной болезни в большинстве случаев не просто. Вот история о том, как ученые разгадывали одну такую загадку. Это также история о том, что не только недостатки — это продолжение достоинств, но иногда и достоинства могут быть продолжением недостатков. А еще короче — это история изучения смертельного наследственного недуга — цистофиброза. Ген, ответственный за появление в организме этой болезни, был открыт в 1989 году. Если этот ген после мутации наличествует только в одной из двух нитей наследственной молекулы ДНК, он себя не проявляет. Стоит ему, однако, оказаться в обеих нитях (напомним, что одна из них унаследована от отца, другая от матери), как он включается в работу. Как всякий другой ген ДНК, он выдает инструкцию на производство в клетке определенного белка. Но в данном случае белок этот, в силу мутации гена, сам оказывается испорченным и потому не может делать в клетке свое полезное дело.

А дело это вот какое. Пока рассматриваемый нами ген здоров, белок, создаваемый по его инструкции, занимается тем, что создает мельчайшие канальцы в мембране клетки. Через эти канальцы из клетки выходят ионы хлора; они попадают в окружающую клетку среду и делают ее повышенно соленой, а это в результате физико-химического механизма, именуемого осмосом, высасывает из клетки содержащуюся в ней жидкость (осмос действует в направлении выравнивания уровня содержания солей). В нормальных условиях эта жидкость высасывается в умеренных количествах, не нарушая жизнедеятельности клетки; более того — это позволяет удалять из легких и внутренностей попадающие туда вредные бактерии и другие нежелательные остатки. Но все это — в нормальных условиях. А в случае, если ребенок унаследовал от своих родителей испорченный мутацией ген, канальцы, образуемые белком такого гена, оказываются неспособными выводить бактерии и отходы жизнедеятельности клетки в нужных количествах, поскольку забиваются плотной слизью, которая заполняет внутренности. Мало того что это нарушает деятельность органов — слизь становится еще и питательной средой для различного рода бактерий и вирусов, что грозит болезнями и смертью. Среди белых детей один на каждые 2500 страдает наследственным цистофиброзом, и редко кто из таких детей, даже сегодня, со всеми нашими антибиотиками и прочими лекарственными препаратами, доживает до сорока лет. При этом заболевшие цистофиброзом мужчины, как правило, оказываются бесплодными.

Тут сразу же возникает вопрос: каким же образом эта мутация сохранилась в ходе эволюции? Ведь, казалось бы, если пораженные ею мужчины не дают потомства, то не должны появляться и дети с двумя испорченными нитями ДНК, и от матери, и от отца — отцы-то бесплодны! Раньше биологи полагали, что мутация, ведущая к цистофиброзу, сохранилась просто потому, что появилась в человеческом генофонде сравнительно недавно, однако испанский генетик Хавьер Иствилл, применив методы молекулярной биологии и статистической генетики, опроверг эту гипотезу.

Выводы Иствилла были вскоре подтверждены независимыми исследованиями еще одного испанского биолога — Бертранпети из Барселонского университета. Используя новую технику изучения эволюции генов, Бертранпети исследовал образцы крови жителей различных стран Европы, в чьем роду числились случаи заболевания цистофиброзом. Из этих образцов он выделил уже известный по предыдущим исследованиям участок наследственной молекулы ДНК, который отвечает по меньшей мере за 70 процентов всех случаев цистофиброза. Участок этот называется «ген дельта-эф 508» и, в свою очередь, состоит из множества еще меньших участочков — так называемых «микросателлитов». Бертранпети определил, чем микросателлиты имеют около 1000 различий. Иными словами, за время существования гена цистофиброза в нем накопилось около 1000 крохотных мутаций (которые, однако, не изменили летальной природы этого гена).

Зная среднюю частоту возникновения мутаций, Бертранпети подсчитал, что для образования такого многообразия различий ген должен был пройти через 2625 поколений людей. А это означает, что его возраст (с учетом того, что древние люди жили намного меньше современных) составляет более 50 тысяч лет. Иначе говоря, этот ген появился в те времена, когда, по данным археологов, предки Гомо сапиенс впервые пришли в Европу. «Этот ген невероятно старый», — заключил Бертранпети.

Дальнейшие исследования показали еще одну особенность этого гена. Оказалось, что его микросателлиты различны не только у разных людей, но и у разных европейских народов. Испорченный ген «дельта-эф 508» у жителей Великобритании, Ирландии, Франции, Испании, Италии и Болгарии имеет один набор микросателлитов (то есть набор микромутаций), а тот же ген у жителей Словакии, Чехии, Венгрии, Германии, Дании, Швеции и Финляндии — другой. Отсюда, по мнению Бертранпети, следует, что заселение Европы первобытными людьми происходило, по всей видимости, двумя потоками, один из которых направился через Болгарию на запад континента, тогда как другой — через Венгерскую равнину — на север. Но каждый из этих потоков нес в себе свою разновидность гена, которую и передал, через тысячи поколений, современным людям.

Открытия Иствилла и Бертранпети прояснили историю «гена цистофиброза». Но ответ на поставленный выше вопрос: как этот ген сохранился в ходе эволюции? — они весьма усложнили. В самом деле, если вредный ген возник уже 50 с лишним тысяч лет назад, то за это время естественный отбор должен был бы, казалось, устранить из человеческих рядов всех его носителей — разве что они обладали каким-то дополнительным преимуществом по сравнению с теми, у кого испорченного гена не было вообще. И американский физиолог Габриэль решил поискать, не мог ли ген цистофиброза сыграть какую-то благодетельную роль в ходе эволюции. Иными словами, выяснить, нет ли и у этого гена каких-либо достоинств, которые могли бы быть продолжением — и компенсацией — его недостатков.

Габриэлю помог тот факт, что цистофиброз, как мы уже сказали, влечет за собой закрытие мембранных канальцев и прекращение выхода жидкости из клетки наружу. Исследователь вспомнил, что выделение жидкости из клеток, напротив, является характерным признаком другой болезни — холеры. Когда холерный вибрион атакует организм, он выделяет сильный токсин. Пытаясь освободиться от этого токсина, клетки желудка открывают все свои канальцы и выделяют наружу огромное количество жидкости — до трех-четырех галлонов в день. Эта жидкость предназначена для того, чтобы «смыть» токсин; но поскольку, смывая его из внутренностей, жидкость и сама выходит из организма, возникает сильнейший понос (к тому же кровавый, так как вместе с жидкостью вымываются остатки разрушенных клеток и кровяные тельца). Если вовремя не возместить потерю этой жидкости (и содержащихся в ней солей), человек умирает от дегидрации — обезвоживания организма.

Не может ли быть так, что ген цистофиброза, закрывая канальцы, выводящие жидкость из клеток, одновременно препятствует и появлению диареи? Это свое предположение Габриэль решил проверить на мышах. Он взял мышей с привитым геном цистофиброза и ввел им в желудок еще и холерный токсин. Вскрыв затем своих подопытных, он обнаружил, что те мыши, у которых ген цистофиброза наличествует в обеих нитях ДНК, материнской и отцовской, жидкости вообще не выделяли, как им и положено, — ведь у них мембранные канальцы были забиты. А вот мыши, у которых испорченный ген присутствовал только в одной из нитей ДНК, клеточную жидкость продолжали выделять, хотя и в половинном количестве, — у них была забита только половина канальцев.

Если предположить, что в человеческом организме имеет место то же самое, мы приходим к выводу, что те первобытные люди, которые были носителями скрытого гена цистофиброза (то есть имели его только в одной нити своей ДНК), заразившись холерой, выделяли половину нормального количества клеточной жидкости. Этого было вполне достаточно, чтобы избавиться от холерного токсина, и в то же время меньше, чем необходимо для возникновения кровавой диареи. Иными словами, они были защищены от холеры лучше, чем другие люди, — ведь у тех неминуемо появлялась диарея, ведущая к обезвоживанию и смерти. «В былые времена, — говорит Габриэль, — когда население Европы было куда меньше, каждая эпидемия холеры могла истреблять значительную часть европейцев, но не затрагивала людей, носивших в своих ДНК всего одну копию мутантного гена цистофиброза. А это позволяло такому гену сохраняться и размножаться в популяции».

Так-то оно, быть может, и так, но дело в том, что первые эпидемии холеры в Европе отмечены лишь с 1817 года. А что же помогало гену цистофиброза раньше? Габриэль полагает, что этот ген помогал своим носителям справляться с другими бактериями, способными вызвать диарею, — например, с кишечной палочкой и сальмонеллой. Но если Габриэль прав и этот ген оказывает людям такие благодеяния, почему он «не прижился» в Азии? Ведь та разновидность кишечной палочки, которая вызывает диарею, распространена по всему миру и ежегодно убивает почти полтора миллиона детей. А кроме того, тот вид мутации, который изучали Иствилл и Габриэль, — отнюдь не единственная причина цистофиброза. Сегодня известны уже по меньшей мере 400 других разновидностей порчи исходного гена, ведущих к этой ужасной болезни. Это означает, что данный ген подвержен особо частым мутационным порчам. Но если его мутации происходят так часто и легко, почему они не появились за истекшие 50–100 тысяч лет (со времени ухода людей из Африки) и среди прочих рас, в остальных частях света?

На этот вопрос попытался ответить американский физиолог Поль Квинтон. По его мнению, скрытый ген цистофиброза не выжил за пределами Европы, потому что в жарком климате он проявляет другой недостаток, который перевешивает его выгоды при возникновении диареи, — он вызывает выделение слишком соленого пота. Вспомним, что этот ген, даже в скрытом состоянии (когда он находится лишь в одной нити ДНК), вызывает закупорку по меньшей мере половины мембранных канальцев. В результате осмос не может высосать из клеток достаточно жидкости, чтобы в полной мере разбавить накопившиеся снаружи, в межклеточной жидкости, соли хлора. Выделяющийся из организма пот оказывается избыточно соленым в сравнении с нормальным. Врачи и сейчас считают соленый пот первым признаком цистофиброза. Соль необходима организму для нормальной жизнедеятельности; ее выход вместе с потом ведет к понижению солевого баланса и нарушению жизнедеятельности. Особенно резко этот недостаток сказывается в жарком климате, где люди сильно потеют. И здесь шансы носителя скрытого гена цистофиброза на выживание и размножение должны были оказаться ниже, чем у других людей, — несмотря на выгоды, которые этот ген дает в борьбе с диареей. Напротив, в прохладной Европе люди сохранили этот ген для защиты от диареи — хотя и ценой наследования повышенных шансов на заболевание цистофиброзом.

Иными словами, что хорошо, а что плохо для выживания, решают в конечном счете локальные условия. Но в любом случае эволюция никогда не одаряет одним только добром — она всегда вынуждает нас принимать вместе с ним и неизбежное зло.

Альцгеймер — поиски и споры

Два главных врага человека, две главные причины смертности людей — это, несомненно, сердечно-сосудистые болезни и рак. В последнее время в связи с ростом длительности жизни и, как следствие, — быстрым ростом числа пожилых людей к этим двум врагам присоединился третий — болезнь Альцгеймера. Если какой-то призрак и бродит по нашей состарившейся планете, то это — призрак Альцгеймера.

Упрямая штука — эта болезнь Альцгеймера. Открыта она была Алоизом Альцгеймером еще в 1906 году, а фундаментальный прорыв в ее понимании произошел лишь в 1991 году, когда Харди и Бисоп нашли, что эта болезнь связана с аномалией одного из белков, производимого нейронами, — амилоидного белка. Это привело к развертыванию поистине огромного фронта научных исследований, но, увы, — бои на этом фронте долгое время шли позиционные, и лишь недавно наметились важные продвижения как в научном, так и в практическом лечебном плане. Самое время об этом рассказать. Но для лучшего понимания рассказа стоит сначала навести некоторый порядок в наших знаниях. Что знаем мы, точнее — что знает сегодня наука о болезни Альцгеймера (далее сокращенно БА)? Самое надежное знание состоит в том, что болезнь эта представляет собой один из видов старческого слабоумия, а потому вероятность заболевания ею, как правило, растет с возрастом. Замечу, однако, что далеко не всякая старческая забывчивость — это признак БА. Совсем недавно, в середине 2013 года, группа известного биолога, лауреата Нобелевской премии Канделя, изучив посмертные срезы мозга людей, страдавших от старческой забывчивости, и людей, умерших от БА, показала, что у тех и других были поражены совершенно разные участки гиппокампуса (так называется отдел мозга, заведующий памятью). Более того, этой же группе удалось, с помощью инъекций определенного белка, обратить вспять процесс забывания приобретенных навыков у состарившихся мышей. Мыши вспомнили забытые ими навыки прохождения лабораторного лабиринта.

К сожалению, пока это удалось сделать только с мышами.

Впрочем, оставим обычную старческую забывчивость и вернемся к БА. Как я уже сказал, в 1991 году Харди и Бисоп нашли, что в мозгу умерших от этой болезни людей обнаруживаются отложения амилоидного белка. Эти отложения, или «бляшки», покрывают поверхность нервных клеток (подобно тому, например, как холестероловые бляшки покрывают изнутри стенки артерий) и, как показало последующее изучение, состоят из неправильно свернутых молекул этого белка. Долгие годы дальнейших исследований выявили, как образуются эти «неправильные» молекулы. В нейронах, наряду со всеми их прочими белками, производится также некий белок, который ученые назвали «белок — предшественник амилоида», или сокращенно — АРР. Это длинная молекула, которая пронизывает мембрану нейрона. Во всех нейронах существуют особые ферменты (тоже белки), именуемые «секретазами», задача которых — отрезать тот кусок АРР, который находится вне нейрона. Внутренняя (меньшая) часть АРР остается в нейроне и играет там некую важную роль, а более длинная — она имеет от 36 до 43 химических звеньев и называется «бета-амилоил», или «Абета», — остается на мембране снаружи и, в принципе, должна быть в конечном счете убрана из мозга, как «мусор». И так оно действительно происходит со всеми таким «обрезками» — кроме некоторых. Увы, некоторые остатки не поддаются удалению, потому что по какой-то причине приобретают способность соединяться друг с другом, образуя большие бляшки, которые нарушают работу нейронов.

Затем сделали еще одно важное открытие — было подмечено, что такой способностью обладают только те наружные остатки АРР, которые имеют минимальную длину — 42 химических звена. Остатки длиной, скажем, 38 звеньев склеиваться практически не способны. Эту странную молекулярную загадку разгадали относительно недавно. Сначала выяснили, что при длине в 42 звена сохраняется участок, имеющий форму шпильки, а в феврале 2013 года профессор из Калифорнии Давид Теплов показал что именно такими «шпильками» молекулы Абета-42 сцепляются друг с другом. И когда такое сцепление идет слишком бурно, на мембранах нейронов образуются нерастворимые бляшки и возникает БА.

Эти открытия немедленно породили следующий вопрос: чем же обусловлено усиленное образование Абета-42? Определенные данные уже давно наводили на мысль, что БА — по крайней мере частично — вызывается мутацией некоторых генов. Данные о «генах БА» постепенно накапливались, и сегодня наука уже знает, что одним из генов, порча которых ведет к раннему появлению БА, является ген, управляющий производством АРР. Он расположен на 21-й хромосоме, которая связана с синдромом Дауна, и в семьях, где есть мутация этого гена, БА обычно наступает в возрасте 40–50 лет. Заметим, однако, что эта мутация вызывает всего 15 процентов заболеваний. Еще один ген, способствующий ускоренному образованию Абета, обнаружен на 14-й хромосоме: люди с мутацией в этом гене иногда заболевают уже в 30 лет. Аналогичное воздействие оказывает также один из генов 1-й хромосомы: мутация в нем снижает возраст заболевания до 40 лет. И наконец, с некоторыми случаями ранней семейной (и несемейной) БА связан ген, который получил название «АПОЕ».

Хотя механизм влияния этого гена на раннее появление БА ученым пока неясен, в массовой печати он получил незаслуженную славу чуть ли не главного «гена Альцгеймера». На самом деле ген АПОЕ интереснее других лишь тем, что существующие сегодня методы индивидуального генетического анализа позволяют более или менее надежно выявить мутацию только в этом гене; оценки других генетических опасностей намного менее достоверны. (Интересно, что среди первых ученых, прошедших такой индивидуальный анализ, одни, как известный биолог Вентер, попросили включить в него также проверку предрасположенности к БА, а другие, например не менее известный биолог Пинкер, побороли свой интерес.) Но этот ген, увы, далеко не один. Проведенное в 2011 году широкое исследование, охватившее 54 тысячи человек, как будто бы выявило еще пять генов, мутации которых, возможно, тоже связаны с ранним появлением БА.

Однако повышенная семейная вероятность заболеть — все же явление редкое. Гораздо более массовой является старческая БА. Ею болеют 3 процента среди людей 65–69 лет и до 25–45 процентов после 85 лет. (Поскольку обычная продолжительность болезни — 8–10 лет, то уход за больным ложится тяжелой ношей и на семью, и на общество.)

Что же является причиной усиленного образования Абета-42 в этом случае? На сей счет пока что имеются гипотезы самого общего характера. Некоторые специалисты предполагают, что с возрастом падает скорость устранения «мусора» из мозга. Другие думают, что некий фактор меняет работу секретаз таким образом, что они начинают преимущественно создавать Абета-42. Имеются также определенные данные о том, что появлению нейродегенеративных болезней, подобных БА (например, болезни Паркинсона или болезни Лу-Герига), способствуют распространенные в наше время пестициды. Как бы то ни было, БА, как уже сказано, идет в паре с появлением большого числа молекул Абета-42, и это тоже требует объяснения: каким именно образом эти молекулы могут ухудшать работу нейронов. Одно из таких объяснений недавно предложил профессор Добсон из Кембриджа, которого поддержали многие другие ученые. Согласно гипотезе Добсона, уже на начальном этапе «склеивания» образуются небольшие группы молекул Абета, так называемые «олигомеры» содержащие от двух до десяти молекул. Они имеют вид коротких палочек, которые протыкают стенки нейронов и тем самым нарушают их работу. Большие скопления Абета («бляшки») появляются уже после этого из-за порчи нейронов и являются не столько причиной болезни, сколько ее следствием. Сторонники этой гипотезы ссылаются в ее подтверждение на недавние опыты группы Ганди из нью-йоркской Медицинской школы. В этих опытах выявилось, что мыши, у которых образование амилоидного белка было искусственно задержано на стадии олигомеров, обнаруживали те же признаки БА, что и мыши с большими отложениями Абета. Иными словами, болезнь появлялась даже при отсутствии отложений — были бы олигомеры.

Иное объяснение порчи нейронов рисуют данные калифорнийского ученого, профессора Липтона, опубликованные в июне 2013 года. В своем исследовании (как обычно, на мышах) Липтон добавлял молекулы Абета в культуру мозговых клеток-астроцитов, которые подстилают всю сеть наших нейронов и активно участвуют в их работе. Оказалось, что появление Абета-42 влечет за собой бурное выделение астроцитами глютамата. Как думает Липтон, появление чрезмерного количества глютамата приводит к тому, что в мембранах нейронов открывается слишком много так называемых «ионных ворот» и через них в нейроны входит слишком много кальция. А излишек кальция в нейронах вызывает процесс образования некоторых токсичных веществ, из-за чего нейроны и выходят из строя.

Интерес вызывает также третье возможное объяснение — «тау-гипотеза». Ее возникновение вызвано нахождением в мозгу многих умерших от БА людей не только бляшек Абета, но также клубков склеившихся молекул другого нейронного белка — тау. Авторы «тау-гипотезы» утверждают на этом основании, что именно эти нейрофибриллярные клубки — а не бляшки Абета-42 — провоцируют появление БА. Другие специалисты считают, что эти клубки, хоть и действительно болезнетворны, вызывают не БА, а совсем иную, особую форму нейродегенеративного заболевания — нейрофибриллярное слабоумие. Есть и такая точка зрения, которая примиряет оба этих мнения: она сводится к тому, что в процессе развития БА каким-то образом участвуют оба вида белковых скоплений — как бляшки Абета, так и клубки тау. Расходятся ученые лишь в вопросе о том, что здесь исходная причина, что следствие.

О процессе образования бляшек Абета мы уже говорили. А как происходит образование тау-клубков? Что это вообще такое — тау-белки? Оказывается, они давно известны биологам, задолго до того, как их связали с БА. Ведь тау-молекулы присутствуют не только в нейронах. Они существуют также в клетках многих других типов и всюду играют одну и ту же важную и благотворную роль — помогают упрочению тех белковых волокон, которые образуют скелет любой клетки. В нормальном виде молекулы тау-белка выглядят как средней длины цепочки атомов, кое-где закрученные короткими спиральками. Они содержат много фосфора и иногда называются поэтому «фосфо-белками». Бывает, однако, что по каким-либо причинам эти молекулы присоединяют излишний фосфор. Такие чрезмерно насыщенные фосфором тау-молекулы теряют свою обычную форму, и их спиральки сплетаются друг с другом. Тогда образуется клубок тау-молекул, похожий на комочек ниток.

Установлено, что между этапом, на котором имеются только здоровые тау-молекулы, и этапом, когда преобладают клубки «больных», имеется целый ряд промежуточных форм. В срезах мозга мышей после вскрытия обнаруживаются соединения тау-молекул по две, по три, по четыре и так далее — уже знакомые нам олигомеры. Вот тогда-то, по аналогии с Абета-олигомерами, и появилась мысль о том, что БА может вызываться также и тау-олигомерами. Подтверждение эта мысль получила в конце 2011 года, когда было установлено, что в срезах мозговых тканей людей, умерших от БА, концентрация тау-олигомеров в четыре раза больше, чем в срезах людей, при жизни не страдавших от этой болезни.

Каким же образом тау-клубки могут вредить работе нейронов? Простейшая возможность состоит в том, что испорченные тау-молекулы (которые затем собираются в клубки) теряют свою главную способность — поддерживать скелет клетки. Поэтому по мере роста числа испорченных тау-молекул нейронный «скелет» теряет прочность, а это, естественно, нарушает работу самого нейрона.

Еще один возможный путь влияния тау-клубков на работу нейрона обнаружила недавно группа мельбурнского ученого Буша. Оказалось, что тау-белок необходим не только для упрочнения внутринейронного скелета, но также для выброса из нейрона лишних атомов железа. Это позволяет думать, что, когда тау-молекулы склеиваются в клубок и выходят из строя, в нейроне накапливается избыток железа, а это ведет к образованию оксидантов, которые постепенно разрушают такой нейрон. (Впрочем, в июле 2013 года канадские ученые показали, что виной порчи нейронов при отсутствии тау-белка является накопление не столько железа, сколько меди.)

В то время как многие исследователи продолжают изучение загадок возникновения БА, а другие ищут ответ на вопрос о механизме порчи нейронов, третьи занимаются не менее важным вопросом: каким способом болезнь распространяется в мозгу? Ведь и на этом пути могут найтись «чувствительные точки», воздействуя на которые подходящим препаратом удастся прервать развитие БА. И вот в начале 2012 года сразу две исследовательские группы, одна под руководством Карен Дафф и Скотта Смола из Колумбийского университета и другая под руководством доктора Хаймана из Массачусетского госпиталя, экспериментально решили этот вопрос для случая тау-клубков. Они создали у мышей аналог болезни Альцгеймера, вводя им человеческий ген тау с мутацией, вызывающей раннее образование тау-клубков, причем добились того, чтобы этот ген у мышей работал только в нейронах гиппокампуса, который у людей заведует памятью. Затем они стали наблюдать за развитием болезни. Для этого они анализировали мозг первой мыши через неделю после начала эксперимента, второй — через две недели и так далее на протяжении 22 месяцев. И тогда выявилась удивительная картина. У первых мышей клубки обнаруживались только в исходной области, но постепенно они стали появляться все дальше от нее, вплоть до тех участков коры головного мозга, где сконцентрированы важнейшие когнитивные процессы. Эта картина распространения тау-клубков соответствовала течению болезни у людей: сначала растущая утрата памяти, а затем — расстройство мышления вообще. Иными словами, оказалось, что верна вторая точка зрения: БА (по крайней мере, тот ее аспект, который связан с тау-клубками) распространяется наподобие вирусной инфекции — первый пораженный нейрон дает начало группе тау-клубков, которые заражают соседние нейроны; там образуются новые поколения клубков, которые распространяются еще шире, пока не захватят весь этот участок мозга, а оттуда продолжат свой путь в соседние участки.

Исследователям удалось выявить и пути такого распространения. Оказалось, что пути клубков от больных нейронов к здоровым пролегают через межнейронные промежутки — синапсы, через которые от нейрона к нейрону переходит нервный сигнал. Обычно через синапсы проходят только отдельные молекулы, но в случае БА через те же синапсы из нейрона в нейрон переходят целые тау-клубки. Это означает, что приход тау-клубков к здоровому нейрону тоже играет роль некого «сигнала», в ответ на который во втором нейроне появляются свои тау-клубки. Но что же указывает тау-клубкам, в какие нейроны переходить? По мнению Дафф, роль таких «дорожных указателей», скорее всего, играют скопления молекул Абета-42, которые являются своего рода «стрелочниками»: появление таких скоплений на каком-то нейроне указывает тау-белкам, что данный нейрон почему-либо более восприимчив к «заражению» (например, уже продырявлен олигомерами Абета). Абета-скопления, говорит Дафф, как бы «помечают клеймом» приговоренные к смерти нейроны, тогда как тау-клубки приводят этот приговор в исполнение.

Все перечисленные выше открытия естественным образом породили столь же многочисленные попытки создания препаратов, которые могли бы прервать развитие БА на той или иной ее стадии. К сожалению, эти попытки пока не принесли особого успеха. Однако в последние годы и тут забрезжил лучик надежды. В августе 2013 года швейцарские ученые под руководством Патрика Фреринга опубликовали весьма обнадеживающие результаты испытания вещества, меняющего характер работы фермента гамма-секретазы, который завершает отрезание наружной части молекулы АРР, образуя остаток Абета-42. Воздействовать на этот фермент пытались уже многие ученые, потому что именно после его работы возникают «вредные» отрезки Абета-42. Однако до сих пор эти попытки кончались неудачей. В 2010 году клинические испытания одного такого препарата пришлось прервать, потому что он полностью подавлял производство гамма-секретазы в нейронах, а это нарушало важные процессы в мозгу. Но теперь швейцарские исследователи сумели создать такое вещество, которое не подавляет гамма-секретазу совсем, а лишь меняет характер разрезания ею молекулы АРР — вместо вредного остатка Абета-42 она нарезает относительно безвредные остатки Абета-38. Интересно, что покажут клинические испытания этого лекарства.

Прионы внутри нас

Вот загадка: есть нечто — неживое, но способное размножаться, видоизменяться и приобретать сопротивляемость…

Это прионы. Профессор Вейсман из Института Скриппса во Флориде обнаружил у прионов такие эволюционные свойства, как способность адаптации к новым условиям и быстрое появление новых, резистентных форм в среде, содержащей те или иные ингибиторы. «Эти свойства, — говорит Вейсман, — сближают прионы со всеми обычными биологическими видами живых существ, позволяя назвать их „псевдовидом“».

Почему «псевдо»? Потому что прионы — не живые существа, не микроорганизмы и даже не вирусы. Прионы — это просто особый класс белковых молекул. Но особость их состоит в том, что они способны воспроизводить себе подобных, хотя не содержат никаких генов. Более того — размножившиеся прионы имеют тенденцию склеиваться или срастаться в разного рода большие колонии — микросети, микропленки, длинные цепи и т. п. В некоторых условиях такие колонии могут быть даже полезны организмам. Например, прионы некоторых бактерий, склеиваясь, образуют пленку, которая помогает колониям этих бактерий удерживаться на разных поверхностях. А уже упоминавшийся выше нейробиолог Эрик Кандель открыл, что сгустки прионов одного морского моллюска играют важную роль в образовании долговременной памяти — они помечают синапсы, помогая им связаться в единую цепь, хранящую некое воспоминание.

Однако у склеивания прионов есть оборотная сторона, и ее вред превышает любую их пользу. Как известно на нынешний день, клубки прионов, образующиеся в клетках мозга, вызывают около двадцати различных нейродегенеративных болезней, почти всегда неизлечимых и смертельных. Самые известные среди них — это нашумевшее в свое время коровье бешенство, овечья почесуха и болезнь Кройцфельда — Якоби у человека. А исторически первым исследованным прионным заболеванием была болезнь куру, некогда хронически распространенная среди людей племени форе на Новой Гвинее, а в 1950-е годы даже вызвавшая эпидемию. В свое время она считалась одной из величайших медицинских загадок. Непонятно было, почему куру, распространяясь как инфекция, не вызывает тех признаков, которые обычно сопровождают инфекцию. Она, в частности, не вызывала никакой ответной реакции защитных систем организма. Загадочным был и ее диморфизм: она поражала женщин и детей в восемь-девять раз чаще, чем мужчин. Решение загадки предложил Даниэль Гайдушек (в 1976 году получивший за это Нобелевскую премию). Он показал, что пересадка обезьянам клеток мозга умерших от куру людей вызывает у них аналогичное заболевание, а затем выдвинул гипотезу, что болезнь людей форе передается из поколения в поколение в ходе присущих этим людям каннибалистических ритуалов (поедания мяса умерших родичей); при этом женщинам и детям много чаще мужчин достаются объедки, в том числе мозги покойников, зачастую зараженные переносчиком болезни. И действительно, отказ племени от этих ритуалов вскоре свел эпидемию на нет.

Гайдушек не сумел опознать возбудителя болезни, и только в 1982 году Стенли Прузинер из Калифорнийского университета, проведя тщательное исследование клеток больных овец, предположил, что таким переносчиком является особый белок, который он назвал «прионом» (от слов «протеин» и «инфекция»). Его гипотеза вызвала яростное сопротивление и длительную дискуссию в научной прессе, но в последующие десять лет Прузинер вместе с Вейсманом и другими сотрудниками сумели ее убедительно доказать, выделив загадочный белок, и в 1997 году Прузинер был удостоен за это открытие Нобелевской премии. Справедливость требует отметить, что предположение о белковой природе возбудителя некоторых нейродегенеративных болезней первой выдвинула еще в 1967 году Тиква Альпер, открывшая, что этот возбудитель не разрушается УФ-лучами, которые всегда разрушают ДНК; но тогда эта мысль показалась совсем уж еретической, поскольку противоречила основной догме, утверждавшей, что информация передается только от ДНК к белку, но не от белка к белку и т. п.

Сегодня уже известно, что предшественники прионов, или, как их называют, «нормальные прионы» (они именуются PrPC), — это вполне нормальные белки в мембранах клеток многих видов живых существ, включая человека; известны все 400 с лишним аминокислот, составляющие эти белки (они несколько различаются у разных видов животных); известна и их пространственная структура (они в основном свернуты в так называемые альфа-спирали). Установлено, что в результате каких-то «сбоев» в процессе деления клетки молекулы этих белков способны претерпевать изменение структуры — из «в основном спиральных» они становятся «в основном листовыми» (то есть складываются в виде так называемых бета-листов). В этом состоянии (его наименование «PrPSc») они становятся весьма инфекционными (и называются просто «прионами»).

Как только такая испорченная молекула попадает в мозг, происходит следующее: встречаясь с нормальным прионом, она немедленно изменяет структуру этого белка, превращая его в свое подобие; затем эти две испорченные молекулы изменяют структуры следующих встреченных ими нормальных прионов; и в результате этот процесс «заражения» (то есть изменения структуры) расширяется сначала по всей клетке, а потом и по другим клеткам мозга. При этом «испорченные» молекулы имеют тенденцию склеиваться в цепь, свободный конец которой работает как квазифермент: он понуждает все приближающиеся к нему нормальные молекулы прионов тут же превращаться в испорченные и приклеиваться к нему; тем самым цепь непрерывно удлиняется. Такие цепи рождаются из каждого испорченного приона, так что невольно вспоминается выражение: «Паршивая овца все стадо портит» — тем более справедливое здесь потому, что первыми, у кого этот процесс был изучен, стали именно овцы.

На последнем этапе этого процесса цепи, состоящие из испорченных прионовых молекул, спонтанно скручиваются в амилоидные бляшки, которые покрывают целые участки мозга. С этого момента развитие нейродегенеративной болезни идет очень быстро. Испорченные прионы не поддаются ни воздействию протеаз (молекул, разрушающих другие испорченные белки), ни обработке теплом или излучением. Они также резистентны к химическим веществам, которые пытались применять для их разрушения (смотри описанные в начале результаты Вейсмана). Поэтому остановить или замедлить развитие болезни нельзя. В тех участках мозга, которые покрыты такими амилоидными бляшками, постепенно образуются многочисленные вакуоли, из-за чего эти участки приобретают характерную губчатую структуру и теряют способность функционировать. Наступает смерть.

Тем не менее исследователи не теряют надежды и продолжают поиски. Но в последнее время в ходе этих поисков произошло существенное изменение. Оно не приближает пока к победе над прионными болезнями, но весьма расширяет фронт исследований, обещая — в случае успеха — куда больше, чем только излечение болезни Кройцфельда — Якоби или предотвращение новых вспышек коровьего бешенства. В последние годы многие ученые стали подозревать, что тот процесс, который лежит в основе прионных болезней, имеет куда более широкую распространенность и повинен также в целом ряде других человеческих нейродегенеративных заболеваний, в том числе таких важнейших, как болезни Альцгеймера, Паркинсона, Хантингтона и некоторые иные.

Эту мысль высказывали уже давно, но окончательное свое оформление она получила в недавней статье двух ведущих специалистов по молекулярной биологии нейродегенеративных заболеваний — американского нейробиолога Лари Уокера и немецкого ученого Матиаса Юкера. Их статья, озаглавленная «Самораспространение патогенных белковых агрегатов в нейродегенеративных заболеваниях», опубликованная в августе 2013 года, начиналась со слов: «Вот уже много лет ученые предполагали, что ключ к пониманию старческих нейродегенеративных заболеваний может быть найден в необычной биологии прионных болезней. В последнее время эта гипотеза получила сильную экспериментальную поддержку. В примечательно широком спектре болезней, от болезни Альцгеймера и до бокового амиотрофического склероза, были обнаружены специфические белки, способные неправильно скручиваться, порождая агрегаты, которые становятся зародышами такого же структурного изменения, неправильного свертывания и агрегирования других таких же белков. Эти зародыши, таким образом, становятся самораспространяющимися переносчиками болезни, наподобие прионов. Их отличие от прионов состоит лишь в том, что они не имеют инфекционного характера, то есть не могут быть переданы другому человеку, вызывая у него такую же болезнь».

О какой «экспериментальной поддержке» говорят авторы? Еще в мае 2009 года группа американских ученых показала, что нейрофибриллярные клубки тау-белка, будучи внесены в здоровые клетки мыши, побуждают нормальные молекулы «тау» к такой же структурной перестройке. В июле того же года европейские исследователи ввели такие клубки в мозг живой мыши и обнаружили, что это вызвало массовое изменение нормальных тау-белков и их агрегацию в месте инъекции. А в начале 2012 года, как мы уже знаем, Дафф и Смол обнаружили «прионоподобный» характер распространения таких тау-клубков по всему мышиному мозгу.

Аналогичный результат был получен также для белка альфа-синуклеин, который составляет главную часть клубков, обнаруживаемых (при посмертном вскрытии) в мозгу людей, страдавших болезнью Паркинсона и некоторыми видами слабоумия. В августе 2009 года группа американских и южнокорейских исследователей показала, что агрегаты альфа-синуклеина, введенные в культуру здоровых мышиных нейронов, распространяются там из нейрона в нейрон, вызывая повсюду образование других таких же агрегатов. А в декабре 2012 года нейробиолог Вирджиния Ли из Филадельфии обнаружила, что такой же процесс имеет место в мозгу живых мышей, которым был введен искусственно созданный «неправильный» альфа-синуклеин.

Несколько раньше, в феврале 2009 года, сходные результаты были найдены для белка хантингтин, который считается главным виновником болезни Хантингтона, — этот белок обнаружил способность проникать из межклеточной жидкости внутрь клеток культуры и вызывать там агрегирование. И уже есть данные о прионоподобном поведении белка SOD1, в котором подозревают главного виновника амиотрофического латерального склероза, или болезни Лу Герига, которая стала печально знаменитой из-за пораженного и обездвиженного ею крупнейшего астрофизика современности Стивена Хокинга.

Список прионоподобных белков неумолимо расширяется, и общий их итог как раз и зафиксирован в статье Уокера и Юкера. Почему, однако, этот итог можно считать важным достижением, как полагает большинство специалистов? Ведь, казалось бы, заблокировать прионные механизмы невозможно. Какой же тогда прок от всех этих новых исследований? Исследователи, однако, видят свет в конце туннеля. Чем больше наше знание о процессе перехода прионоподобных белков из клетки в клетку, тем реальней становится возможность прервать этот процесс, атакуя испорченные белки на промежуточном этапе, во время их межклеточного существования. В конце концов это знание должно позволить ученым найти такие вещества, которые смогут соединяться с испорченными молекулами и тем самым прервать процесс их проникновения во все новые и новые клетки. И точно так же более глубокое понимание механизма неправильного скручивания прионоподобных белков рано или поздно может дать ученым возможность найти или создать такие химические молекулы, которые смогут соединяться с нормальными прионами или прионоподобными белками и пресекать их превращение в испорченные.

Иными словами: хотя и в данном случае многие знания умножают печали, но только эти многие знания, и только они, могут открыть также и обнадеживающие перспективы.

И в заключении — об ожирении

Ожирение — это некрасиво. Ожирение — это нездорово. Наконец, оно просто опасно. Это, конечно, не инфаркт, но, как считают специалисты, ожирение увеличивает риск инфаркта, а также таких серьезнейших заболеваний, как диабет второго типа, некоторые формы рака и остеоартрит. Это также, по мнению специалистов, одна из главных причин преждевременной смерти. Зачем нам умирать прежде времени? Зачем нам вообще все это нужно? Давайте бороться с нашим лишним жиром! Тем более что те же специалисты уже говорят об «эпидемии ожирения». Человечество жиреет и прежде времени загоняет себя в гроб. А впереди еще столько недоделанных, интересных дел! Нет, решительно, давайте бороться.

Легко сказать, а как сделать? В чем, собственно, состоит причина ожирения? Что говорит по этом поводу наука? Наука в лице справочников называет три главные причины: излишние калории, недостаточная физическая активность и генетическая предрасположенность. Есть по меньшей мере еще десять. Но нам хватит и первых трех. С генами ничего не поделаешь, с лишними калориями бороться трудно (смотри об этом главу «Суета вокруг диеты»), а вот что означает физическая активность, почему она сгоняет жир? Знающие люди (среди ваших знакомых тоже есть наверняка такие) скажут вам, что энергичная зарядка сжигает жир. Что значит «сжигает»? — робко поинтересуетесь вы. Тут знающий знакомый просто руки разведет в отчаянии: какой же вы непонятливый. А если вы очень уж настойчиво поинтересуетесь, он вас пошлет — все к тем же специалистам. И те скажут следующее.

Жиры (и растительные, и животные) — это в основном триглицериды (ТГ). А триглицериды — это один из основных источников энергии в организме. По энергетической «емкости» они даже превосходят глюкозу: один грамм ТГ содержит примерно восемь килокалорий, тогда как один грамм глюкозы — всего четыре. При этом ТГ содержатся в организме в безводном состоянии, а углеводы — в соединении с водой. Вот почему у каждого из нас имеется порядка 30 миллиардов специальных клеток для хранения жира (это в основном белые жировые клетки; а есть еще и коричневые). С жирами, однако, у организма возня — они не усваиваются кишечником, организму приходится расщеплять их с помощью ферментов поджелудочной железы. Такое расщепление возможно только после превращения ТГ в эмульсию, что делает желчь (поэтому люди с удаленным желчным пузырем испытывают трудности в усвоении жиров). Расщепление превращает ТГ в свободные жирные кислоты, которые проходят через кишечный барьер и за ним снова воссоединяются в ТГ; молекулы ТГ пакуются в особые пузырьки-липосомы и поступают в кровь. Ура, они уже наши!

Кровь разносит липосомы повсюду, но собираются они главным образом в клетках печени, мышц и в уже упомянутых жировых клетках. Куда расходуется жир? Ответ — идет на производство АТФ. Мы уже знакомы с этими «биологическими батарейками», которые образуются в клетках за счет сложного процесса окисления глюкозы. Триглицериды тоже участвуют в этом процессе. В результате энергия, которая была исходно сосредоточена внутри молекул триглицеридов, переходит внутрь этих «живых конденсаторов», готовых в любую секунду и в любом месте отдать ее на благородное дело обогрева нашего организма или выполнения им какой угодно другой работы. (А также на работу того конвейера, на котором за счет поступающих жиров, белков и углеводов вырабатываются новые АТФ на смену уже израсходованным.) Это означает, что мы вводим в себя пищу для того, чтобы заряжать свои АТФ, которые являются главным мотором наших мышц и дают нам возможность двигаться, а также думать, чувствовать (и, конечно, вводить в себя пищу).

Теперь вы понимаете, почему энергичная зарядка должна «сжигать жир»? Ту энергию, которую мы затрачиваем, сильно размахивая руками и ногами, дают нам молекулы АТФ, которые в конечном счете получают ее (частично) за счет окисления (то есть сжигания) жирных кислот. Однако организм получает энергию не только от жирных кислот и не только за счет окисления углеводов, прежде всего глюкозы, — еще какую-то часть он получает от окисления аминокислот, получаемых в пище с белками. И кстати, все эти три комплекса реакций окисления связаны друг с другом, образуя общий механизм преобразования энергии, поступающей с пищей, в энергетические запасы организма. Механизм этот до того важен, что природа, отладив его миллиарды лет назад, еще на уровне бактерий, снабдила им все без исключения живые существа.

Что же касается глюкозы, то она легко усваивается, преобразуется и выделяет энергию (недаром сладкое подбадривает быстрее всего). Но вот запасать ее невыгодно: она вбирает слишком много воды, а излишки глюкозы превращаются в конечном счете в жиры. И вот что интересно: в организме имеется некий фермент АСС2, который решает, какое топливо в данный момент сжигать — жиры или углеводы. И что еще интересней — оказалось, что существуют способы так воздействовать на этот фермент (проще всего — заблокировать), что организм будет сжигать только жиры. И вот, как только этот факт был установлен, многие тут же вспомнили про эпидемию ожирения, и в их воображении родилась розовая мечта — что, если создать такую пилюлю, которая искусственно блокировала бы этот фермент, заставляя организм сжигать жир и только жир? Не глюкозу, сколько бы ее ни было, а только жир. Сжигать его и только его, причем непрерывно, ежеминутно и в массовом масштабе, как говаривал товарищ Ленин, правда по совсем иному поводу. И когда мы доберемся таким образом до наших лишних жировых запасов и начнем сжигать их, тогда мы начнем худеть, худеть и худеть без всякой зарядки!

Большие фармацевтические фирмы побоялись так решительно вмешиваться в сложнейший метаболизм нашего драгоценного тела. Но соблазн был так велик, что малые фирмы стали выбрасывать на рынок — тоже непрерывно, ежедневно и в массовом масштабе — всякого рода «пищевые добавки», как они их называли, «для ускоренного окисления жирных кислот». Разумеется, кроме «добавок», которые якобы блокировали АСС2, появились всякого рода иные стимуляторы такого «ускоренного окисления», обещавшие привести к быстрой и окончательной победе над ожирением (не упоминая, впрочем, о побочных эффектах). И вскоре сотни миллионов мечтающих сбросить вес, не занимаясь физзарядкой, понесли свои сотни миллионов в карманы производителей всех этих магических пилюль.

И что — сбылась мечта идиота? Сработал такой «санаторный» способ «сбрасывания веса»? Ученые из Сиднея под руководством профессора Куни вывели породу генетически модифицированных мышей, в организме которых указанный фермент был заблокирован постоянно. И проверили, грубо говоря, худеют ли такие мыши быстрее, чем немодифицированные — при одной и той же диете и физической нагрузке. И убедились, что никакой разницы нет. И выяснили далее, почему нет. Потому что, как оказалось, на бездействие фермента организм отвечает тем, что ускоренно превращает все потребляемые нами (взамен жиров) углеводы в те же жиры, непрерывно, ежеминутно и в массовом масштабе пополняя ими те самые «лишние жировые запасы», которые мы так хитро задумали истребить под корень.

Впрочем, профессор Куни в сообщении о своих опытах немного подсластил пилюлю (ту самую, которую забраковал), сказав: «Хотелось бы подчеркнуть, что наше исследование концентрировалось исключительно на влиянии окисления, жиров на общее ожирение. Мы не изучали другие возможные последствия такого ускоренного окисления и поэтому я не исключаю, что сжигание жиров может принести какую-то пользу отдельным тканям и органам. Например, такое манипулирование метаболизмом жиров может, в принципе, улучшить воздействие инсулина на мышцы или в печени, и тогда оно будет несомненно полезным противодействием ожирению в результате диабета второго типа. Однако все такие вопросы требуют дальнейшего изучения».

А что же нам, беднягам, делать, пока они будут изучать? Скажу осторожно: по возможности избегать всяких модных псевдодиетических крайностей. Не пытаться перехитрить природу. Она миллиарды лет терпеливо отлаживала баланс своих биохимических реакций, и поэтому не стоит соваться в достигнутое ею тончайшее равновесие, чтобы не оказаться слоном в посудной лавке. Нужно аккуратно питаться и, увы, — делать больше физических упражнений. Больше, больше, больше!