Знание-сила, 2005 № 08 (938)

ГМ- люди

Генно-модифицированные (ГМ) люди пока запрещены законом.

В большинстве стран Европы, в Соединенных Штатах, в России. Однако под луной ничто не ново. ГМ-люди были всегда...

Генетическое модифицирование человечества — совсем не новая опасность, генетические эксперименты над собой человечество ставило всегда. Гигантское генетическое разнообразие человеческих популяций — а человек ничем не хуже любого другого вида — всегда таило в себе множество рецессивных мутации, никак не проявляющихся у большинства их гетерозиготных носителей. Человек может нормально жить с довольно большим количеством вредных аллелей в геноме — норма на одного человека - в среднем 3-4 летальные мутации, находящиеся в геноме в количестве всего одной копии, а потому нс проявленные. Другое дело, если организм подучает мутантный вариант гена от обоих родителей — такая мутация проявится обязательно. Но вероятность встречи двух носителей редкой мутации очень мала — вряд ли они познакомятся и поженятся, ведь выбор партнеров в современном обществе широк и становится вес шире.

Но так было далеко не всегда. Проще всего двум вредным копиям оказаться в одном геноме — это не искать партнера далеко, а вступить в брак с родственником. Тогда вероятность для мутации оказаться у потомства в гомозиготе прямо пропорциональна степени родства жениха и невесты. Уходящие в глубь веков традиции экзогамии — выбора брачного партнера из другого племени — отражают инстинктивное понимание человечеством опасности сочетания в одном генотипе двух мутантных копий одного и того же гена, это своего рода первые "правила техники безопасности" для генетических экспериментов.

Недаром люди издревле убоялись близкородственных браков. Еще в пустыне Синайской Моисей среди своих заповедей провозгласил "не возжелай жены ближнего своего", поскольку в тесных сообществах того времени она могла оказаться если не родной, то двоюродной сестрой. А это было чревато тем, что во чреве та понесет нежелательные генетические комбинации, которые приводят к самого разного рода неприятным последствиям для потомства.

Примером древнему миру служили египетские фараоны, которые женились на собственных сестрах и дочерях. Династия за династией в долине Нила сменяли друг друга в силу генетического вырождения. Птолемеи, пришедшие в Египет вслед за Александром Македонским, тоже переняли этот обычай фараонов. Хватило всего лишь 15 поколений, чтобы мужская линия птолемеевской династии полностью деградировала, и венцом ее стада прекрасная Клеопатра, сменившая Цезаря на Антония и последнего — на черного египетского аспида.

То же мы видим и в Европе. В своем великолепном романе "Рэгтайм" Э. Доктороу писал о путешествии финансового магната П. Моргана в Старый Свет: "В Европе он обедал с банкирами, премьерами и королями. В этой последней группе он отметил нарастающую деградацию. Они все переженились за долгие столетия и породили в своей новой генерации невежество и идиотизм". Заметим, что сам Морган страдал каким-то аутоиммунным заболеванием, в результате чего его нос превратился в большую "спелую" клубнику. Еще Доктороу отмечал большой живот Моргана, написав затем, что избыточный вес впоследствии стал болезнью бедных (в силу потребления большого количества дешевой и высококалорийной пищи)!

Нарушения аппетита, например, бывают самой разной природы. Известно, что принцесса Диана, столкнувшись со стрессами Букингемского дворца, который в самом начале июля открыл в Гайд-парке пруд в ее честь, страдала попеременно то анорексией, то булимией, то есть полным отсутствием аппетита и состоянием, когда человек готов "быка сожрать". Отнюдь не все люди, однако, не могут справиться со своим аппетитом, только попав во дворец.

Аппетит вызывается неиропептидом Y ("игрек"), который синтезируется в гипоталамусе, управляющем нашими основными инстинктами. Пептид называют еще "орексигенным" от латинского "ор" — рот (отсюда такие слова, как "оральный" и "пероральный"). Его полным антагонистом является белковый гормон лептин, синтезируемый под "командой" инсулина алипоцитами, или клетками белой жировой ткани (подкожной клетчатки).

Дентин был открыт 10 лет назад. На обложке журнала "Нейчур", увидевшего свет 1 декабря 1994 года, были показаны весы, на которых мутантная по гену лептина разожравшаяся мышь перевешивает двух обычных. Ученые назвали новый гормон, использовав греческое слово "лептос", — тонкий, изящный, красивый (оно входит в наши слова "лепота" и "великолепный", знаменитая лептонная оболочка, а также "лепта" — наименьшая медная греческая монетка).

Лептин легко проходит в мозг и поступает с кровотоком в гипоталамус, где и "гасит" аппетит, вызывая появление субъективного чувства насыщения. Так в норме регулируется потребление пиши. Однако при "выключении" гена лептина или его белкового рецептора на поверхности нейронов люди начинают страдать булимией, что приводит к ожирению, диабету, атеросклерозу и тому подобным мало приятным вещам.

Чревоугодие является седьмым смертным грехом. Люди всегда отрицательно относились к тем, кто неумерен в еде. Можно вспомнить вавилонского Молоха и Гаргантюа Франсуа Рабле, а также коварную Цирцею, которая пыталась с помощью обильной еды превратить спутников Одиссея в свиней.

Выше уже говорилось о пагубности близкородственных браков, резко повышающих вероятность "встречи" в геноме ребенка двух мутантных генов родителей. Недаром основные нейропатии — такие как дальтонизм и паркинсонизм. а также хорея Гентингтона — описаны в Англии с ее разрешенными браками между кузинами и кузенами (кузенные браки). Не так давно журнал "Сайенс" описал паркинсонизм в двух больших семьях из Сицилии и центральной Италии (одна из них большое семейство Контурен), имеющих общие корни, а также в испанской семье с кузенными браками.

Болезнь возникла в результате мутации гена особого белка синуклеина, представляющей собой замену одной буквы ген-кода (в результате чего шедевр Л. Толстого превратился в "Война и мор"). В одном случае мутация привела к замене аминокислоты в белке, а в другом — к возникновению "стоп"-кодона, в результате чего в белке "недоставало" 150 аминокислот.

Но вернемся к диабету II типа, возникающему на фоне "безлептинового" ожирения. У членов большой пакистанской семьи с кузенными браками мутация в гене лептина была представлена делецией — нехваткой цитозина (С) — буквы ген-кода в 399-м положении, в результате чего дальнейшее считывание гена пошло "наперекосяк".

Делеция — это выпадение одного или нескольких нуклеотидов. Для иллюстрации можно привести фразу "дом кино", которая в результате "делеции" букв превращается в "домино". Естественно, что смысл текста при этом нарушается. Нарушение генетического "текста" — это мутация, которая ведет к нарушению кодируемого геном белка со всеми вытекающими последствиями в виде генетического заболевания.

В большой же турецкой семье мутация в гене лептина представляет собой замену цитозина в 315-м положении на тимин. Это изменение приводит к смене аминокислоты аргинин в 105-м положении от начала белковой цепи на триптофан, в результате чего лептин теряет свои биологические свойства. Излишне говорить, что подобные мутации в гене лептина, оказываясь из-за близкородственных браков в гомозиготном состоянии, не украшают жизнь своим носителям — такие люди полнеют буквально "от воздуха", а есть-то им хочется.

Мышь без лептина перевешивает двух с нормальным геном

Так пел в далекие теперь уже 70-е годы популярный певец из развалившейся как карточный домик Югославии. Никакие запреты не мешают близким родственникам вступать в кузенный брак, порождая генетически отягощенное или даже больное потомство. Некоторые такие "кузенные" патологии представлены в таблице. Страна показывает происхождение семьи, члены которой чаше всего проживают в США, Англии или других странах Европы, где и проводился генетический анализ.

Американские дета турецкого происхождения, страдающие "безлептиновым" ожирением. Слева - до лечения. Справа - после введения в организм человеческого рекомбинаторного лептина

Алопеция в данном случае означает "тотальное" облысение, при котором в результате полного отсутствия волосяных мешочков нет не только скальпа и бровей, но даже и ресниц. А нет их вследствие мутации в гене специфического транскрипционного фактора, который "запускает" считывание генов, отвечающих за формирование волосяных фолликулов.

Нечто похожее, но в менее выраженной степени происходит при короткопалости, или брадидактилии. Она выявлена в двух случаях в Германии. В одном примере мутантным оказался ген BMP белка, участвующего в образовании кости, в другом же мутацией был затронут ген фермента тирозин-киназы (поясним в скобках, что фермент "кинирует". или переносит фосфорные группы на аминокислоту тирозин в других белках, чем и запускается сигнальный каскад, доходящий до ядра. В ядре пришедший сигнат активирует транскрипционные факторы генов-"мишеней", и клетка тем самым отвечает на внешний стимул).

Гемохроматоз представляет собой аномальное накопление железа в клетках и тканях, которое происходит при мутации в гене рецептора белка трансферина, переносящего железо. А гипогонадизм — это недоразвитие гонад, или половых желез.

В приведенном конкретном случае у 21-летнего мужчины был вдвое уменьшен объем тестикулов и размер пениса, рост составляет всего лишь полтора метра, а плотность костей — как у 15-летнего подростка. У его сестры первая менструация случилась лишь в 16 лет. Генетическая патология вызвана мутацией в гене так называемого "релизера" — гормона, который стимулирует выделение-релизинг гормона гонадотропина, необходимого для развития гонад.

Так выглядит лицо человека, страдающего тотальной алопецией.

Родословная алопеции в семье с близкородственными браками

Близкородственный брак, приведший к клиническому проявлению гипогонадизма у потомков

Инфаркт довольно часто возникает в результате повышения свертываемости крови, за что ответственен витамин К и его клеточный белок-рецептор. Мутация в этом рецепторе вызывает резистентность — сопротивляемость — к "разжижающему" кровь варфарину (производному кумарина), что и ведет к повышению свертываемости.

Далее речь идет о микрогирии, или недоразвитию и "измельчению" извилин лобной и теменной коры. Происходит это при мутации в гене рецептора, который также участвует в передаче сигнала извне к ядру. Мутация другого гена приводит к недостаточному размеру всего мозга, то есть микроцефалии.

В этом случае изменение затрагивает ген ASPM — a-spindle mitosis, ответственный за нормальное деление клеток в митозе и мейозе. В результате этой мутации нервные стволовые клетки как бы "застывают" и дальше не делятся в силу отсутствия возможности "развести" хромосомы по полюсам. Естественно, что рост мозга затормаживается.

Катепсин С, ген которого мутирует при периодонтите, представляет собой фермент, расщепляющий белки в цитоплазме. Этот фермент крайне важен для функции макрофагов. Неудивительно, что мутация гена катепсина С проявляется в виде воспаления десен, утери зубов, артрита и повышенного кератоза стоп и ладоней.

Хорошо известно, что наша нервная система "перекрещена", поэтому при инсульте в правом полушарии отказывает левая половина тела и наоборот. Перекрест осуществляется в эмбриональном состоянии с помощью белка ROBO (Roundabout). Это английское слово означает поворот за угол. Белок же ROBO привлекает на другую сторону растущие аксоны нейронов.

В 10 семьях разного происхождения при кузенных браках обнаружено 10 самых разных мутаций в гене указанного протеина, которые ведут, в частности, к ярко выраженному сколиозу и другим аномалиям развития нервной системы. Нечто подобное видно при выключении одного из генов мышиной модели сколиоза, что хорошо видно на иллюстрации "сопоставления".

Мутации в генах RP — хорошо известный офтальмологам "ретинитис пигментозум" (пигментозный ретинит) — и AIPL. кодирующем "интерактивный" протеин, взаимодействующий с арильным углеводородом (так расшифровывается аббревиатура), выявлены при кузенных браках в США, Голландии и в семье пакистанского происхождения.

Еще один ген - NR отвечает за синтез ядерного ("нуклеарного") рецептора, на который приходит сигнал через цитоплазму. При мутации в этом гене развивается ретинопатия, проявляющаяся в повышенной чувствительности колбочек сетчатки к коротковолновому синему свету, в результате чего люди теряют зрение к 20 годам.

Кто виноват — ясно. Это прежде всего люди, не желающие сдерживать свои сердечные порывы, чтобы не страдало их потомство. Однако все не так просто. Раньше люди были вынуждены в силу обстоятельств вступать в близкородственные браки, пусть и в экстремальных ситуациях. Можно вспомнить библейский сюжет Лота с дочерьми, жена которого обратилась в соляной столп, оборотившись из женского любопытства, чтобы посмотреть на горящие в серном огне Содом и Гоморру.

Сейчас же выходцы из других стран оказываются в генетической изоляции, о чем писал в своем романе "Милый бо-пэр" венгерский писатель Тибор Дери: "За границей выходцы из одной нации лепятся обычно друг к другу, как слова хорошо написанной фразы; они полагают, что только вместе имеют какой-то смысл".

Можно вспомнить и тесный мирок пяти нью-йоркских мафиозных "семей", так хорошо описанный Марио Пьюзо в его "Крестном отце". Все это приводит к заключению кузенных браков, следствием чего являются описанные патологии.

При этом получается, что люди пусть и бессознательно, но активно модифицируют свои гены, превращаясь в ГМ-людей. Сегодня наука уже может в достаточном числе случаев поставить точный диагноз, что вселяет надежду на скорое нахождение соответствующих методов лечения путем "обратной" ген-модификации.

Но это в будущем. Сегодня же мы можем засвидетельствовать пока единственный пример успешного излечения генетической патологии в близкородственной семье. Речь идет о членах семьи турецкого происхождения, проживающих в США, которые страдают от излишнего веса.

Открытие лептина, о чем говорилось в самом начале, позволило наладить его биотехнологическое производство. Специалисты Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе в течение полутора лет делали инъекции человеческого рекомбинантного лептина членам этой семьи, страдающим от ожирения.

Клинические испытания прошли на ура (при введении долей или целых миллиграммов лептина на килограмм веса вес тела у таких людей сократился в 2 раза, что произошло главным образом за счет "сжигания" подкожных запасов жира). Испытуемые стали проявлять значительно большую физическую активность, у них сам собой "разрешился" диабет 11 типа, наладились эндокринная функция и обмен, "исправилось" поведение и обратился вспять гипогонадизм.

Отчет об успешных испытаниях лептина был опубликован журналом "Труды АН США" (PNAS). Вполне возможно, что им придется вводить себе лептин так же, как и диабетики (колят) вводят себе инсулин. Хочется надеяться, что, излечившись, они расскажут своим детям о вреде постановки на себе опытов по ген-модификации.

А вот это вряд ли, причем наше вечное пребывание в колыбели Земли обусловлено эволюцией, препятствующей межвидовому гибридизированию. А больше взять новые гены неоткуда, наши же собственные гены могут мутировать, однако чаще это неблагоприятные мутации, примеры которых приведены выше. Никаких ресурсов Земли не хватит для того, чтобы переправить в марсианские колонии, одна из которых показана в знаменитом фильме Арнольда Шварценнегера и Шарон Стоун "Вспомнить все" (иди "Полное восстановление памяти"), золотой миллиард людей. Да и вряд ли на нашей планете найдется столько смельчаков и просто достаточно здоровых людей, чтобы перенести двухлетний перелет (обратно корабль будет возвращаться целых пять лет!)

Но даже миллиард людей довольно быстро столкнется с проблемой близкородственного скрещивания и кузенных браков. Поэтому в далеком антиутопическом будущем можно представить себе отдельные крайне малочисленные экспедиции к Красной планете, где вполне в духе футуристического фильма будут жить трехгрудые девицы, но не более того. Ведь есть сменные "вахтовые" экспедиции в Антарктиде, но никому в здравом уме не придет в голову идея создать на Южном полюсе производство и постоянные поселения при нем.

Гены наши, как выяснилось, крайне малочисленны, и крайне далеки они от нужд здорового народонаселения. потомство которого довольно быстро "портится" при "сближении" родителей ко-сангвиников, или сородичей по крови (от латинского "сангве" — кровь). Поэтому законодательства всех стран запрещают подобные браки.

Ведь об этом писал еще Софокл в своей трагедии "Царь Эдип":

Отцу — соложиик сын и детям брат,

Что с матерью преступное общенье

и с ней детей рожу я

На отвращенье смертным племенам,

Я ль не порочней всех во Ойкумене?

Игорь Харичев