Боттичелли стал нелюдимым, постепенно терял заказы и финансовое благополучие. Слава мастера померкла.
Под впечатлением от проповедей Савонаролы Боттичелли создал два алтарных образа «Оплакивание Христа» (один — около 1495, Музей Польди Пеццоли, Милан; другой — около 1500, Старая Пинакотека, Мюнхен). Отличительной чертой этих произведений является то, что христианскую драму художник трактует как непереносимое человеческое горе. Бесконечная скорбь по невинной жертве, прошедшей крестный путь страданий и позорной казни, захватывает каждого из изображенных персонажей, тем самым объединяя их в единое патетическое целое.
После 1498 Боттичелли стал исполнять немногочисленные заказы приверженцев Савонаролы — так называемых «пьяньони» (буквально «плакса»). Так, например, для Франческо дель Пульезе он написал «Последнее причащение святого Иеронима» (около 1498, Музей Метрополитен, Нью-Йорк), а для Джакомо и Джованни ди Бернардо картину «Святой Августин» (1490–1495, Галерея Уффици, Флоренция). Подобного рода немногочисленные заказы позволяли мастеру еле-еле сводить концы с концами.
Окончательно здоровье Боттичелли было подорвано в 1502, когда по наветам недоброжелателей и завистников против живописца было назначено судебное разбирательство по обвинению в содомском грехе. Возможно, подобные толки были вызваны тем, что за всю свою жизнь художник ни с кем не связал себя узами брака.
Спустя восемь лет в возрасте шестидесяти пяти лет Сандро Боттичелли скончался. Его похоронили на кладбище при флорентийской церкви Оньисанти.
Вместе с живописцем была погребена и память о нем. Творчество Боттичелли было заново открыто только в конце XIX века.