Генетическая лотерея

Какие болезни называются наследственными?

С точки зрения генетики заболевания человека можно разделить на наследственные и многофакторные.

Развитие наследственных заболеваний настолько сильно завязано на последовательности нуклеотидов в ДНК, что некоторые из таких заболеваний проявляются уже с самого рождения или даже во внутриутробном периоде.

При этом внешние факторы, например, питание, экология и другие, либо вовсе не играют никакой роли в развитии наследственных заболеваний, либо это влияние минимально. Конечно, из любой закономерности существуют исключения, как, к примеру, фенилкетонурия, развитие которой можно остановить с самого рождения, исключив из рациона продукты с аминокислотой фенилаланином, но среди наследственных заболеваний таких примеров очень мало.

Если говорить о ДНК, находящейся в ядре клетки, то наследственные заболевания могут возникать как вследствие хромосомных, так и геномных мутаций. Отдельно выделяют митохондриальные заболевания, связанные с изменением последовательности нуклеотидов в ДНК митохондрий.

Развитие моногенных заболеваний связано с мутацией в одном единственном гене. Изменение нормальной последовательности нуклеотидов в гене приводит к тому, что продукт этого гена – белок – частично или полностью утрачивает свои нормальные функции.

В большей части случаев «сломанный» ген кодирует фермент, который является звеном сложной цепи биохимических реакций. При этом цепь обрывается и биохимический процесс заканчивается на промежуточном продукте, который не может быть использован организмом. Со временем промежуточный продукт накапливается в клетках различных органов и тканей, что приводит к нарушению их функций. Такие наследственные заболевания называются болезнями накопления. К наиболее известным болезням накопления относятся гемохроматоз, болезнь Вильсона-Коновалова и фенилкетонурия.

Если же мутация произошла в структурном гене, кодирующем структурные белки, то наследственные заболевания носят иной характер – нарушаются связи между клетками или между структурами клетки. К таким болезням относятся буллезный эпидермолиз и мышечная дистрофия Дюшенна.

Выделяют еще группу дигенных заболевания, для развития которых необходима мутация сразу в нескольких генах.

Геномные наследственные заболевания – это синдромы, которые у всех на слуху. При подобных заболеваниях изменяется нормальный диплоидный набор хромосом: определенная хромосома может быть представлена тремя и большим количеством копий. Такая ситуация наблюдается при синдромах Дауна (три 21-х хромосомы), Патау (три 13-х хромосомы) и других. В этом случае общее число хромосом у человека составляет 47. Бывает и так, что хромосома не имеет гомологичной пары, как, например, при синдроме Шерешевского-Тернера, когда у человека имеется всего одна X-хромосома. Тогда общее число хромосом равно 45.

Помимо изменения числа хромосом может происходить их перестройка, как, скажем, при хроническом миелолейкозе, когда 9-я и 22-я хромосомы обмениваются участками длинных «плеч», при этом на 22-й хромосоме происходит слияние двух генов с образованием нового, который и вызывает заболевание. Образовавшаяся при этом хромосомная химера называется филадельфийской хромосомой – это укороченная 22-я хромосома.

Митохондриальные наследственные заболевания связаны с нарушением нормальной последовательности нуклеотидов в ДНК митохондрий, которая кодирует некоторые необходимые для клеточного дыхания белки. Подобных заболеваний гораздо меньше, что связано с небольшим числом генов в митохондриальной ДНК, и встречаются такие заболевания гораздо реже по сравнению с другими наследственными патологиями. Наиболее известными являются митохондриальный сахарный диабет, синдром Лея, MELAS энцефалопатия и нейропатия Лебера.

Многофакторные заболевания по-другому еще называют болезнями с наследственной предрасположенностью, хотя по сравнению с истинно наследственными заболеваниями роль внешних факторов в их развитии гораздо значительнее, то есть образ жизни определяет, реализуется ли генетическая предрасположенность в заболевание. В то же самое время у человека может не быть генетической предрасположенности к конкретному заболеванию, но образ жизни или внешнее воздействие настолько сильно, что заболевание все равно развивается.

Роль генетических особенностей индивида и внешних воздействий в развитии многофакторных заболеваний (которые еще называют мультифакториальными) удобно рассматривать в свете концепции факторов риска.

Само понятие фактора риска родилось в ходе анализа данных одного из самых известных проспективных исследований с участием людей – Фремингемского исследования (Framingham Heart Study, FHS), которое длится до сих пор уже в течение 70 лет.

В ходе исследования выяснилось, что определенный образ жизни, показатели биохимического анализа крови и другие параметры коррелируют с увеличением риска сердечно-сосудистых заболеваний. Была разработана концепция факторов риска, которая впоследствии в связи со своей универсальностью «перекочевала» из кардиологии в другие области медицины.

Факторы обоих типов могут быть модифицируемыми и немодифицируемыми. Такое деление отражает способность пациента активно их изменять.

К немодифицируемым относится история заболеваний родственников, возраст (изменяется, но вне зависимости от воли пациента), пол, перенесенные заболевания, а также все воздействия медицинского и немедицинского характера, имевшие место в прошлом, например, удаление аппендикса или определенный стаж курения. Самым важным немодифицируемым фактором является генотип.

Факторы риска, или протективные факторы, которые можно изменить в данный момент, включают текущие вредные привычки (обратите внимание, вредные привычки в прошлом – уже немодифицируемые), физическую активность, питание и прием некоторых лекарственных средств (например, прием антикоагулянтов в данный момент увеличивает риск кровотечения, но их отмена этот риск нивелирует).

В настоящий момент генетическая предрасположенность, или генетические факторы риска, известны для большинства многофакторных заболеваний. Наибольший объем информации накоплен в отношении сердечно-сосудистых заболеваний, в частности артериальной гипертензии и ИБС, нарушений обмена – сахарного диабета и ожирения, а также нейродегенеративных заболеваний – болезней Паркинсона и Альцгеймера. Гораздо меньше генетических аспектов известно в отношении редких заболеваний, например синдрома Бругада или синдрома Туретта.

Еще недавно основным способом поиска генетических факторов риска была стратегия «ген-кандидат», когда исследовалась связь между заболеванием и полиморфизмами всего лишь какого-то одного гена, который выбирался на основании знаний о физиологии и патогенезе процессов, происходящих в организме. Этот подход работал плохо, был трудоемким и не позволял широко взглянуть на генетические факторы, так как был нацелен всего лишь на какой-то один участок генома.

На смену стратегии «ген-кандидат» пришел широкогеномный поиск ассоциаций (GWAS – Genome-wide association study) – исследование связи между генетическими вариантами и различными признаками – цветом волос, ростом, уровнем холестерина, заболеваниями. Основная цель полногеномного поиска ассоциаций заключается в поиске таких вариаций в геноме человека, которые бы помогли пролить свет на патогенез и причины развития заболевания. Численное выражение риска, которое зачастую можно встретить в исследованиях такого рода, – это скорее приятное дополнение, нежели основная цель полногеномного поиска ассоциаций.

В ходе исследования, как правило, сравнивают геномы группы больных людей с геномами контрольной группы, сходных по этнической принадлежности, возрасту, полу и другим показателям. Материалом для исследования являются образцы ДНК каждого участника исследования. Если удается выявить генетический вариант, который чаще встречается у людей с данным заболеванием, то предполагается, что такой генотип ассоциирован с болезнью, то есть является генетическим фактором риска данного заболевания.

Этот подход к исследованиям, как правило, не выявляет мутации, ставшие причиной заболевания, а только более или менее значительную корреляцию с заболеванием или другим признаком. Да и выявить мутации, вызвавшие многофакторное заболевание, – это экзотическая находка, которая говорила бы, скорее, о моногенной природе патологии. На данный момент одним из кандидатов на присвоение титула моногенного заболевания является редкая форма нарушения ритма сердца – синдром Бругада.

Параллельно с исследованием генетической предрасположенности учеными ведется сбор информации о внешних воздействиях, способных повлиять на вероятность возникновения болезни, – внешних факторах риска.

Факт принадлежности того или иного явления к разряду внешних факторов риска также устанавливается в ходе исследований по типу случай – контроль: исследуется распространенность определенного события в группе больных и контрольной группе, и затем эти показатели сравниваются между собой. Если событие преобладает в группе больных, то оно является фактором риска. Если же оно чаще встречается у здоровых людей, то такое явление относят к протективным факторам.

Обратите внимание на одну из важных методологических особенностей исследований типа случай – контроль, которые проводятся для поиска факторов риска многофакторных заболеваний: ошибочно полагать, что в ходе таких исследований устанавливается причинно-следственная связь между каким-либо явлением и заболеванием. В действительности устанавливается только факт наличия связи, а является ли она реально причинно-следственной, выясняется в ходе дальнейших исследований другого типа.

Для иллюстрации неоднозначности рассмотрите следующую ситуацию: «Один мой знакомый съел огурец и умер». В данной ситуации можно сделать три вывода о причине и следствии:

1. огурец вызвал смерть;

2. перед смертью хочется огурцов;

3. произошло простое совпадение двух событий, никак не связанных между собой.

Какие болезни чаще наследуют мальчики, а какие – девочки?

Для начала важно вспомнить, что у всех нас 23 пары хромосом – 22 пары так называемых аутосом (одинаковые у обоих полов) и 1 пара половых хромосом. Каждая хромосома из пары приходит от одного из двух родителей, а случайное сочетание X– или Y-хромосом определяет пол.

Ребенок может унаследовать наследственное заболевание, если у родителей есть скрытое носительство одинаковых рецессивных заболеваний или у кого-то есть доминантное заболевание, когда достаточно одной мутации, чтобы болезнь проявила себя. Но есть болезни, которые вызываются мутациями генов половых хромосом – Х или Y. Мы разберем наиболее частые примеры наследственных заболеваний, сцепленных с полом.

Y-хромосома содержит намного меньше генов, чем Х, большинство из которых связано с развитием первичных половых признаков, отличающих мальчика от девочки. Поэтому нарушения многих из расположенных на Y хромосоме генов ведут к бесплодию различной степени, которое детально обсуждается в другой главе книги.

Однако стоить отметить, что несколько лет назад считалось, что существует сцепленная с Y-хромосомой потеря слуха. В 2013 году связь с Y-хромосомой была опровергнута: на самом деле причиной является вставка в Y-хромосому фрагмента первой хромосомы, содержащего уже известный науке участок ДНК, связанный с потерей слуха. Предполагается, что наличие третьей копии этого участка (не важно, на какой хромосоме) приводит к развитию заболевания.

Х-хромосома, напротив, содержится у всех людей. Она является достаточно большой и содержит множество генов, не связанных с развитием пола, которые работают одинаково у мужчин и женщин. Ниже перечислены наиболее известные и часто встречающиеся Х-сцепленные заболевания:

Наследственная цветовая слепота (дальтонизм) – наследование является рецессивным, то есть для проявления заболевания у женщин нужно, чтобы обе хромосомы несли необходимую поломку в генах OPN1LW и OPN1MW. В случае с мужчинами при наличии поломки заболевание проявляется независимо от других факторов. Заболевание встречается у 7–9 % мужчин и менее чем у 1 % женщин.

Гемофилия А – тоже рецессивное заболевание, встречается у мужчин с частотой 1 из 5000 новорожденных. В случае женщин документированных случаев предельно мало.

Гемофилия В – рецессивное заболевание, встречающееся у 1 из 30 000 новорожденных мальчиков, у женщин значительно реже.

Миодистрофия Дюшенна – рецессивное заболевание, вызываемое разнообразными мутациями гена DMD и встречающееся примерно у 1 из 5000 новорожденных мальчиков и у 1 из 50 000 000 девочек.

Х-сцепленный ихтиоз – рецессивное заболевание кожи, вызываемое изменениями в гене STS и встречающееся у 1 из 2000–6000 новорожденных мальчиков, у девочек встречается намного реже.

Болезнь Брутона – рецессивный тип врожденного иммунодефицита, встречающееся у 1 из 100 000 новорожденных мальчиков и приводящее к отсутствию гуморального иммунитета, то есть отсутствию антител.

Недостаточность глюкозо-6-фосфат дегидрогеназы – рецессивное заболевание, вызывающее разрушение красных кровяных клеток, степень тяжести которого зависит от непосредственного набора мутаций гена G6PD. Встречается значительно чаще у мужчин и значительно превалирует в определенных популяциях, в частности, у афроамериканцев с частотой 10 % среди мужчин.

Х-сцепленные доминантные заболевания статистически встречаются чаще у женщин вследствие того, что одной копии мутации достаточно для развития заболевания, а мальчики не получают Х хромосому от отца. К Х-сцепленным доминантным заболеваниям относятся Х-сцепленная гипофосфатемия, синдром Ретта, приводящий к снижению интеллекта у девочек (мальчики вообще не доживают до рождения), синдром Гольтца-Горлина и другие.

Из-за особенностей наследования эти заболевания обнаруживаются невооруженным глазом у родителей, и диагноз ставится еще в детском возрасте, поэтому скрининговые исследования при планировании беременности нужны больше для рецессивных заболеваний. Однако стоит отметить, что некоторые из Х-сцепленных доминантных заболеваний (таких как, например, синдром Ретта) вызываются спонтанными мутациями, возникающими в половых клетках при спермато– или овогенезе. Отследить такие мутации на этапе планирования семьи просто невозможно.

Как можно обнаружить наследственные болезни у плода?

Прогресс не стоит на месте. Это, разумеется, касается и медицины, в которую быстро внедряются новейшие достижения таких наук, как физика, химия и биология. Если раньше медицина всегда имела дело с уже возникшим заболеванием, а попытки его предотвращения были похожи на блуждания в потемках, современные технологии позволяют предсказывать некоторые состояния заранее. В первую очередь это касается наследственных заболеваний (подробно о наследственных заболеваниях можно прочитать в разделе «Какие болезни называют наследственными?»).

А теперь давайте поговорим непосредственно про то, как предсказать или диагностировать заболевание у плода, то есть сделать это до появления ребенка на свет. Подобная диагностика называется пренатальной (дородовой).

Существуют разные методы оценки рисков для будущего потомства, и они могут применяться, даже когда беременность еще не наступила.

Самый старый и неточный метод. При наличии достаточного количества данных позволяет рассчитать вероятность рождения ребенка с заболеванием или носителя определенного наследственного заболевания, если удастся обнаружить такое у родственников.

Анализ родословной начинается со сбора сведений о семье, и прежде всего со сбора сведений о пробанде – индивиде, который является основным предметом интереса врача. Чем больше поколений вовлекается в родословную, тем больше информации она может содержать. Для уточнения сведений могут потребоваться медицинские карты родственников, их фотографии. Чем больше глубина генеалогического поиска, тем ценнее и надежнее получаемая информация. По мере сбора данных составляется специальная карта. Обычно мужчину на ней обозначают квадратом, женщину – кругом, соединяющая круг и квадрат прямая линия означает брак, а в случае наличия заболевания круг или квадрат закрашивается. После того как составлена родословная, тщательный анализ позволит врачу определить, является ли заболевание доминантным (проявится при наличии хотя бы одной дефектной копии гена) или рецессивным (для проявления нужно иметь две дефектные копии гена).

Для заболеваний, являющихся аутосомно-доминантными (передающимися доминантным путем с дефектным геном, который содержится не в половых хромосомах), характерны следующие черты:

• заболевшие имеют по крайней мере одного больного родителя;

• два здоровых родителя имеют только здоровое потомство.

А вот пример родословной, в которой виден путь аутосомно-доминантного заболевания (например, хореи Гентингтона). Из нее можно сделать вывод, что из индивидов в нижнем ряду не рискует передать заболевание потомству лишь мужчина и женщина, обозначенные оранжевым цветом (при условии здоровья второго партнера). Для всех остальных риск рождения больного ребенка при условии здоровья партнера составит 50 % (рис. 1)

Для заболеваний, являющихся аутосомно-рецессивными (передающимися рецессивным путем с дефектным геном, который содержится не в половых хромосомах), характерны следующие черты:

• у здоровых родителей может быть больной ребенок, так как они могут быть носителями заболевания (рис. 2).

На этой родословной как раз можно видеть путь аутосомно-рецессивного заболевания (например, фенилкетонурии). Для наглядности здоровые носители заболевания закрашены наполовину. Обратите внимание, что в случае наличия одного больного родителя все дети будут носителями и потенциально смогут передать болезнь потомку, если их партнер будет носителем или больным.

Рис. 1. Наследование аутосомно-доминантного заболевания.

Существуют и заболевания, сцепленные с половыми хромосомами, которые могут передаваться также доминантным или рецессивным путями (о таких заболеваниях читайте подробно в разделе «Какие болезни чаще наследуют мальчики, а какие – девочки?»). В таком случае картины родословных будут отличаться.

Так или иначе, на приведенных выше родословных мы видели идеальную картинку, которую редко можно получить в реальной жизни, особенно если про здоровье родственников мало что известно. В конце концов, легко представить, что человек никогда не видел своих биологических родителей или рецессивное заболевание в течение нескольких поколений не могло проявить себя и теперь спит в вас, ожидая своего возвращения на сцену. В таких случаях будет очень полезен следующий метод диагностики.

Рис. 2. Наследование аутосомно-рецессивного заболевания.

Для этого родители будущего ребенка сдают свой биоматериал (кровь или слюну) на анализ. В этих биологических жидкостях находятся клетки, из которых можно извлечь ДНК на анализ. Далее проводится скрининговый анализ на отдельно взятые мутации или исследование всех известных генов методом секвенирования. Второй вариант предпочтительнее, хотя и дороже, так как дает возможность проверить носительство большего количества заболеваний. Если заболевание или его носительство выявляется у родителей, им необходимо подтвердить результат методом ПЦР-диагностики – это узконаправленный тест, позволяющий «размножить» конкретный ген и проверить его на наличие мутаций. На основе полученных данных можно спрогнозировать вероятность рождения больного ребенка и быть готовыми, если вероятность отлична от нуля.

Необходимо учитывать, что эти тесты позволяют провести скрининг далеко не на все существующие наследственные заболевания. К примеру, тот же синдром Дауна таким способом выявить не получится. Как это сделать – читайте далее.

Итак, допустим, мы успешно провели два метода диагностики, ничего не обнаружили и перешли к следующему этапу – беременности. Но расслабляться все еще рано, если мы не хотим что-нибудь пропустить. Вот что дальше по плану:

1. Инвазивное тестирование плода

Инвазивное тестирование плода – это метод, который связан с нарушением естественных барьеров организма (кожи, слизистой) медицинскими инструментами.

Мы хотим изучить не родителей, а сам плод, который в данный момент находится в матке, и напрямую к нему подобраться нельзя. В зависимости от срока беременности мы можем попытаться сделать прокол в матке и взять образец хориона (ворсинчатой оболочки плодного яйца), добыть кусочек плаценты, проколоть плодный пузырь и взять из него на анализ околоплодные воды (они содержат клетки), а также – кровь из пуповины. Из клеток, содержащихся в извлеченных образцах, можно получить ДНК плода и проанализировать ее на предмет аномалий. На этом этапе можно выявить и так называемые хромосомные патологии – заболевания, связанные с изменением количества или структуры хромосом. К ним как раз относится синдром Дауна.

К сожалению, инвазивный метод представляет хоть и не слишком большой, но риск для плода (может произойти выкидыш). Поэтому в дополнение к скринингам были разработаны неинвазивные методы, чтобы точнее выявлять тех беременных, кому инвазивная диагностика действительно показана.

2. Неинвазивное пренатальное тестирование

Во время беременности кровоток матери содержит смесь внеклеточной ДНК, происходящей из ее клеток и клеток плаценты. ДНК клеток плаценты обычно идентична ДНК плода. С помощью этого теста также можно обнаружить хромосомные патологии. В кровотоке матери при этом должно быть достаточно ДНК плода, что обычно происходит не ранее 10 недели беременности.

3. Преимплантационное генетическое тестирование

Существует также преимплантационное генетическое тестирование. Это исследование применяется перед тем, как подсадить женщине эмбрион, полученный путем оплодотворения яйцеклетки в лабораторных условиях – ЭКО (о нем в разделе «Как с помощью ЭКО можно избежать наследственных заболеваний?»).

Несмотря на то, что ни один метод пренатальной диагностики не даст стопроцентной гарантии выявления наследственного заболевания у плода, она позволяет с большой вероятностью спрогнозировать возникновение распространенных наследственных заболеваний что даст время принять решение о дальнейших действиях, ведь кто предупрежден – тот вооружен.

Если обнаружить в генах мутации, отвечающие за неизлечимую болезнь, можно спастись?

Еще совсем недавно на этот вопрос следовало бы ответить «нет», но теперь медицина уже располагает методами, спасающими от некоторых заболеваний, которые были нам предначертаны с рождения. Ключевыми в данном случае являются три вопроса: «Что?», «Где?» и «Когда?» Что это за заболевание и каков его механизм развития? Где в нашем теле оно разовьется? Когда выявили предрасположенность?

Методы спасения можем разделить на группы:

1. Не даем механизму, приводящему к развитию симптомов заболевания, реализоваться.

Ярким примером такого подхода является фенилкетонурия.

Фенилкетонурия – это достаточно серьезное наследственное заболевание, вызванное патогенными вариантами гена PAH. Как вы знаете, наш организм перерабатывает полученные белки до аминокислот, которые затем использует на свое усмотрение: строит на их основе нужные вещества или расщепляет и выводит. Организм людей с фенилкетонурией не может расщеплять аминокислоту фенилаланин, из-за чего она накапливается. Это может привести к повреждению головного мозга. Однако, если вовремя диагностировать заболевание (в первые дни после рождения), будет назначена специальная диета, которая поможет избежать серьезных последствий и не пострадать интеллектуально в будущем.

2. Удаляем орган, который болезнь собирается поразить.

Вспомните Анджелину Джоли. У актрисы обнаружили патогенный вариант гена BRCA1, что позволило ей предупредить развитие рака молочной железы, сделав мастэктомию (операцию по удалению молочной железы) по рекомендации врачей. Шанс заболеть у Джоли врачи оценили в 87 %, что и позволило в этом случае рекомендовать операцию.

3. Применяем метод генной терапии.

Вводим пациенту здоровую ДНК-последовательность вместо нарушенной.

Например, для лечения спинально-мышечной атрофии (СМА) используется препарат «Золгенсма». Однако препарат показал эффективность при назначении детям до 2 лет, а наиболее результативным было введение до 6 месяцев, что означает, что для получения ожидаемого результата диагноз должен быть поставлен до того, как болезнь успеет вызвать необратимые изменения.

В настоящее время успешно прошедших испытания препаратов генной терапии мало, а их стоимость очень высока, однако ожидается, что в ближайшем будущем количество заболеваний, которые можно будет лечить данным путем, значительно возрастет. Проблемой развития данного метода остается то, что некоторые болезни слишком редки (представьте себе одного заболевшего на миллион человек), что делает разработку лекарств коммерчески невыгодным для фармкомпаний. К примеру, одно из самых дорогих лекарств в мире – «Глибера», предназначавшаяся для лечения дефицита липопротеинлипазы, перестало выпускаться. По некоторым данным, за несколько лет существования препарата на рынке его купили всего один раз. Поэтому сначала, скорее всего, появятся препараты для лечения более частых наследственных заболеваний.

Может ли наследственность повлиять на способность к зачатию?

Треть всех подобных случаев связана с генетическими отклонениями одного или обоих партнеров, приводящих к снижению или отсутствию фертильности (бесплодию), то есть невозможности сформировать полностью функциональные половые клетки – сперматозоиды и яйцеклетки. Подобную клиническую картину ранее часто описывали как идиопатическое бесплодие, то есть бесплодие, причина которого не может быть определена. К счастью, стремительное развитие репродуктивных технологий и технологий лабораторного анализа позволяет все чаще устанавливать истинную причину невозможности зачать ребенка и предлагает решения проблемы. В этой главе мы поговорим об известных науке на данный момент генетических факторах бесплодия у мужчин и женщин.

В отличие от моногенных заболеваний (заболеваний, проявление которых в большинстве случаев зависит от наличия хотя бы одной патогенной генетической вариации в одном гене), факторами бесплодия зачастую становятся изменения в структуре хромосом, их количестве, а также большие делеции, затрагивающие один или несколько генов. Процессы сперматогенеза и формирования яйцеклеток биологически очень сложны и подвержены строгому контролю и содействию со стороны разных биологических систем, состоящих из множества белков. Нарушение функции хотя бы одного белка вследствие изменений в кодирующем его гене может привести к полной остановке процесса гаметогенеза.

Статистика показывает, что среди бесплодных мужчин увеличение копий Х хромосомы встречается в 27 раз чаще, чем у фертильных представителей мужского пола. Увеличение копий аутосом (неполовых хромосом) встречается в 5 раз чаще. У мужчин с азооспермией (наличием менее 10 миллионов сперматозоидов в 1 мл эякулята) изменение копийности и структуры аутосом встречается в 4 % случаев, что в 10 раз чаще по сравнению со здоровой мужской половиной популяции, при более высокой степени азооспермии (менее 5 миллионов сперматозоидов в 1 мл эякулята) этот показатель увеличивается до 20 раз (8 %).

Среди мужчин с изменением количества половых хромосом наиболее частым случаем является синдром Кляйнфельтера – кариотипы 47,XXY (47 хромосом, из них две Х хромосомы и одна Y хромосома), 48,XXXY, 49,XXXXY и т. д. В одном индивидууме могут встречаться разные кариотипы – это так называемый феномен мозаицизма, когда разные клетки одного и того же организма генетически отличаются друг от друга. Синдром Кляйнфельтера имеет множество фенотипических проявлений, одним из которых является азооспермия и бесплодие. Некоторые исследования показывают, что с синдромом Кляйнфельтера способность продуцировать функциональные сперматозоиды с нормальным набором хромосом иногда частично остается, что дает возможность использовать методы вспомогательных репродуктивных технологий (например, TESE – экстракция сперматозоидов из яичка) для извлечения этих сперматозоидов и последующего искусственного оплодотворения. Однако вследствие частого возникновения хромосомных аберраций в эмбрионах, полученных от оплодотворения яйцеклетки сперматозоидами отца с синдромом Кляйнфельтера, преимплантационная генетическая диагностика настоятельно рекомендуется к использованию.

Другими частыми для бесплодных мужчин кариотипами являются 47,XYY и 46,XX (описывается у мужчин как гермафродитизм, такой же кариотип свойственен здоровым женщинам). Среди них кариотип 47,XYY встречается в 4 раза чаще, чем в среднем в новорожденных мальчиках, однако фертильность таких мужчин варьируется от высокой степени азооспермии до полной фертильности. Кариотип 46,XX у мужчин часто объясняется переносом участка Y хромосомы на Х хромосому, такие мужчины всегда проявляют азооспермию.

Структурные изменения хромосом (например, делеция большого участка хромосомы) также являются частым фактором мужского бесплодия. Описаны случаи делеции длинного плеча Y хромосомы, несущего многие важные гены, определяющие развитие и поддержание половой функции. Мужчинам с такой делецией свойственны Сертоли-клеточный синдром – то есть полное отсутствие клеток-предшественников сперматозоидов в ткани семенников – и, как следствие, бесплодие. Хромосомные транслокации (перенос участка одной хромосомы на другую негомологичную хромосому) являются основной причиной олигоспермии и наиболее часто встречаются в хромосомах 13 и 14. Транслокации у мужчин не препятствуют оплодотворению, однако в подавляющем большинстве случаев приводят к самопроизвольному патологическому прерыванию беременности у женщин, вынашивающих ребенка от такого мужчины.

Существует несколько регионов Y-хромосомы, генетические изменения внутри которых (в основном, короткие делеции) часто связаны с мужским бесплодием. Эти регионы называются AZF локусами и делятся на три типа в зависимости от фенотипических проявлений: AZFa (встречается в 0,5–4 % случаев делеций в AZF), AZFb (1–5 %) и AZFc (встречается в 80 % случаев). Комбинации микроделеций в более чем одном из описанных трех регионов также встречаются, но с очень низкой частотой. Регион AZFa несет в себе два гена USP9Y и DDX3Y, микроделеции в которых вызывают Сертоли-клеточный синдром. Регион AZFb несет в себе 32 гена нескольких семейств и ответственен за нарушение и остановку мейоза в процессе сперматогенеза, приводящую к полной азооспермии. AZFc содержит 12 генов разной степени копийности, микроделеции которых приводят к вариабельным фенотипическим проявлениям от азооспермии до гипосперматогенеза – снижения количества функциональных сперматозиодов в семенной жидкости. Микроделеции региона AZFc могут передаться от отца к сыну вследствие сохранения фертильной функции и требуют дополнительного контроля. В целом, микроделеции AZF регионов являются частой причиной олигозооспермии (более 5 % случаев) и рекомендуются к анализу у мужчин с подозрением на бесплодие.

Помимо нарушений гаметогенеза бесплодие может также иметь и эндокринные причины, то есть развиваться вследствие нарушений функций желез внутренней секреции или рецепторов к продуктам их секреции. Редкие генетические вариации в гене андрогенового рецептора AR приводят к вариабельным фенотипическим проявлениям у мужчин в виде разной степени выраженности синдрома нечувствительности к андрогенам. Сперматогенез в таких случаях может быть либо слегка снижен, нарушен или полностью отсутствовать. Гипогонадотропный гипогонадизм является еще одним редким примером нарушения функции множества генов с не до конца изученной этиологией. Фенотипические проявления заболевания варьируются, наиболее явным примером проявления является синдром Каллмана, когда процесс полового созревания не завершается. Нарушение развития первичных и вторичных половых признаков с сопряженным бесплодием являются частыми спутниками заболевания. Другим связанным с эндокринной системой заболеванием является синдром персистирующих мюллеровых протоков, вызываемый генетическими вариациями в генах антимюллерова гормона AMH и его рецептора AMHR2 и приводящий помимо прочего к азооспермии. Некоторые мутации в генах лютеинизирующего (ЛГ) и фолликулостимулирующего (ФСГ) гормонов и их рецепторов были описаны у мужчин с проявлениями гипогонадизма и азооспермии вследствие непосредственного участия ЛГ и рецептора ЛГ в сперматогенезе и формировании клеток Лейдига, продуцирующих тестостерон и другие гормоны. Функции ФСГ в контексте бесплодия мужчин пока что остаются не до конца изученными.

Моногенные заболевания (заболевания, вызываемые одной из нескольких генетических вариаций внутри одного гена) в некоторых генах также могут способствовать развитию бесплодия в виде количественных изменений сперматогенеза. Современные технологии исследований позволили связать, например, анемию Фанкони и гены FANCA, FANCM с олигоспермией, а мутации в генах TEX11, TEX14, TEX15, STAG3 – с нарушениями мейоза и олигоспермией. Качественные изменения сперматогенеза (изменение морфологии, подвижности и других функциональных параметров сперматозоидов) были связаны с генами AURKC, DPY19L2, ZPBP, PICK1, SPATA16 и DNAH1. Тестирование этих генов рекомендовано при обнаружении морфологических и функциональных изменений сперматозоидов.

Наиболее интересной причиной бесплодия у мужчин являются мутации гена CFTR, обычно приводящие к муковисцидозу. У большинства мужчин с муковисцидозом выявляется отсутствие семявыносящих протоков, что приводит к обструктивной азооспермии, то есть отсутствию сперматозоидов в семенной жидкости вследствие невозможности их транспорта из семенников. Известны случаи, когда даже незначительное снижение работы гена CFTR (например, при поломке гена только на одной из двух гомологичных хромосом) приводило к развитию обструктивной азооспермии без развития муковисцидоза.

Мутации в митохондриальной ДНК также могут приводить к нарушению фертильности у мужчин, а именно астенозооспермии – снижении мобильности сперматозоидов. Астенозооспермия является доминирующей причиной мужского бесплодия (около трети всех случаев) и связана с вариациями в генах, кодирующих некоторые транспортные РНК, расположенными в митохондриальной кольцевой ДНК.

Бесплодие часто является сопутствующим симптомом некоторых синдромов, характеризующихся широким спектром внешних проявлений. К таким синдромам относятся синдром Барде-Бидля, синдром Прадера – Вилли, первичная цилиарная дискинезия, синдром Нунан и миотоническая дистрофия.

Женское бесплодие часто описывается как недостаточность функции яичников – гипогонадизм. Как уже упоминалось выше в контексте мужского бесплодия, гипогонадотропный гипогонадизм представляет собой гетерогенную группу заболеваний, для которых на настоящий момент выявлено около 50 генов, поломки в которых ведут к развитию патологического состояния, но только менее чем для половины этих генов был найден молекулярный механизм развития заболевания.

Гипогонадотропный гипогонадизм встречается у женщин немногим реже (1:25000) чем у мужчин (1:30000). Наследование заболевания может быть как сцепленным с Х-хромосомой, так и с аутосомами.

Механизм заболевания связан с нарушением функции нейронов гипоталамуса (отдела мозга, гормонально регулирующего развитие различных органов) на ранних этапах развития организма, что влечет за собой снижение выработки гонадотропинов – гормонов, стимулирующих развитие половых желез.

Гипергонадотропный гипогонадизм отличается от гипогонадотропного чрезмерной секрецией гонадотропинов, что также вызывает нарушения функции половой системы женщин. Производство половых клеток у женщин существенно отличается от того же процесса у мужчин, а именно тем, что все ооциты (предшественники яйцеклеток) в количестве нескольких миллионов формируются на этапе эмбрионального развития, и после рождения это количество постепенно уменьшается, находясь под контролем фолликулогенеза и других процессов, уничтожающих ооциты. Скорость этих процессов может варьироваться в сторону увеличения, что иногда приводит к недостаточному количеству ооцитов к моменту полового созревания или любому моменту в течение ожидаемого периода половой зрелости. Такой феномен описывается как первичная яичниковая недостаточность.

На заре развития некоторых методов клеточной биологии гипергонадотропный гипогонадизм ассоциировался с перестройками Х-хромосомы: кариотип 45,Х (синдром Тернера), делеции длинного или короткого плеча Х-хромосомы, мозаицизм 45,Х/46,ХХ. Позднее первичная недостаточность яичников дала название многочисленным регионам Х-хромосомы, связанным с развитием одноименного клинического проявления. На настоящий момент выделяют более 14 регионов, каждый из которых содержит определенный ген, поломки которого приводят к недостаточности яичников. Например, мутации уже упоминавшегося гена AR андрогенового рецептора приводят к нарушению формирования фолликулов в яичниках, FOX04 – к нарушению развития яичников, POF1B – к разрушению клеток-предшественников яйцеклеток, FMR1 – к синдрому ломкой Х-хромосомы через измененное количество CGG нуклеотидных повторов, увеличение количества которых увеличивает вероятность нарушения функции гена.

Аутосомные гены, участвующие в эмбриональном развитии яичников и способные привести к развитию гипогонадизма, включают в себя FOXL2, NR5A1, WNT4, WT1. Эти гены работают на этапе формирования первичных половых признаков и выборе пути развития плода по мужскому или женскому типу.

Гены AIRE, ANTXR1, ATG7, ATG9, CAV1 и другие включаются в процессе формирования яичников и предшественников яйцеклеток. Помимо упомянутых, множество важных в формировании яйцеклеток генов выполняют функции разделения хромосом в мейозе, восстановлении ДНК после повреждений, развития ооцита, формирования фолликула. Нарушения чувствительности к гонадотропинам (ФСГ и ЛГ) могут быть вызваны изменениями в генах соответствующих рецепторов GPCR3, FSHR и LHCGR. Подобные нарушения ведут к отклонениям в развитии половых органов и бесплодию.

Генетические изменения митохондриальной ДНК также могут влиять на жизнеспособность яйцеклетки.

Нарушения генов митохондрий, ответственных за производство энергии (MT-ATP, MT-CO1) могут привести к нежизнеспособности яйцеклеток. Нужно отметить, что на работу митохондрий влияют генетические изменения, в том числе и в ядерной ДНК: такое заболевание как прогрессирующая внешняя офтальмоплегия возникает вследствие мутаций гена POLG, сказывающегося в том числе на нарушении функции митохондрий. Синдром Лея и синдром Перро также сказываются на митохондриальной функции и влекут к бесплодию.

Многие из тех причин женского или мужского бесплодия, о которых говорилось выше, не были ими унаследованы, так как часто подобные изменения в ДНК возникают спонтанно еще в половых клетках родителей, которые после оплодотворения приводят к формированию эмбриона с новой мутацией во всех клетках.

Но даже при наличии генетических причин бесплодия или сниженной способности к зачатию, можно пройти консультацию генетика и сделать исследования ДНК, чтобы определить риски для будущих детей и снизить вероятность передачи им тяжелых заболеваний.

Как с помощью ЭКО можно избежать наследственных заболеваний?

Наследственные заболевания – весьма обширное понятие, которое включает в себя как моногенные болезни (вызванные мутациями в отдельных генах, например, гемофилия), так и хромосомную патологию (самый частый пример – синдром Дауна, когда есть дополнительная 21-я хромосома). Действительно, сейчас есть возможность снизить риски рождения детей с наследственными заболеваниями, где ЭКО – это только один из вспомогательных инструментов.

Сама процедура ЭКО заключается в получении половых клеток, их оплодотворении и подсадке эмбрионов женщине. Затем врач и пациент ожидают наступления беременности. Это никак не снижает риски в отношении наследственных болезней без дополнительных исследований. В среднем на 5-й день развития эмбриона есть возможность провести биопсию – взять несколько клеток для генетического анализа. Этот срок выбран неслучайно, ведь в этот момент эмбрион разделился на два типа клеток: наружный слой – трофэктодерма – в будущем станет плацентой, и внутренний слой клеток – внутренняя клеточная масса – он станет плодом. Для биопсии безопаснее всего использовать наружный слой, там больше клеток, чем во внутренней клеточной массе, и это менее травматично для эмбриона.

Когда у эмбриона взяли 5–6 клеток, можно провести генетические исследования на выявление хромосомных нарушений или же исследовать конкретные мутации в генах для проверки на моногенные болезни. Такие процедуры называют преимплатационным генетическим тестированием, или ПГТ: если тестируются хромосомы, то это ПГТ-А (анеуплоидии – количественные изменения хромосомного набора), если проверяются отдельные мутации в генах – то это ПГТ-М (моногенные заболевания).

Чтобы говорить о снижении рисков наследственных моногенных заболеваний, нужно понимать, на какие именно мутации мы хотим проверить эмбрионы. Для этого обычно проводят исследование обоих родителей и выясняют, в отношении каких заболеваний есть риск для потомства. И только потом можно проверять эмбрионы. После ПГТ-М становится известно, унаследовал ли эмбрион мутации или нет, и, соответственно, можно выбрать для переноса женщине только тех, которые будут здоровы.

ПГТ-А позволяет шире взглянуть на генетику эмбрионов и проверить сигнал со всех 23 пар хромосом, и если хромосомный набор эмбриона в норме, то он рекомендован к переносу. Если есть какие-то изменения, то чаще всего такие эмбрионы не рекомендуется переносить, но бывают и некоторые исключения в виде мозаичных эмбрионов, когда только в нескольких клетках выявляются хромосомные отклонения. Это всегда требует консультации генетика, и универсальных ответов пока нет.

Даже такая процедура, как ПГТ, не гарантирует рождение здоровых детей, так как исследуется лишь внешняя часть эмбриона и она не может полностью представлять весь эмбрион. Поэтому после любого ПГТ всегда рекомендована вторая проверка – инвазивная диагностика во время беременности, по результатам которой становится известно, есть ли генетические нарушения в клетках самого плода или нет.

Связаны ли с возрастом женщины риски генетических нарушений у плода?

Половые клетки, заложенные еще во время внутриутробного развития будущей женщины, не становятся лучше с каждым годом, это данность. После 30 лет качество яйцеклеток начинает снижаться, и это повышает риски хромосомной патологии у плода.

На этапе внутриутробного развития плода женского пола ооциты как бы застывают в самом первом шаге превращения в заветную яйцеклетку и ждут наступления у девочки менструаций и формирования цикла. Тогда каждый месяц дозревает в среднем один доминантный фолликул и женщина получает шанс на беременность.

Больше 90 % хромосомных аномалий в эмбрионах вызваны ошибочным делением материнских половых клеток. Дело в том, что вопреки общепринятому пониманию процесса оплодотворения как слияния двух половых клеток с одинарным (гаплоидным) набором хромосом (23+23) есть особенность, заключающаяся в том, что гаплоидный сперматозоид (23) оплодотворяет вовсе не яйцеклетку с таким же одинарным набором хромосом, а ооцит 2-го порядка, который содержит 46 хромосом, представленных парными хроматидами.

Поэтому последнее деление ооцита происходит сразу после оплодотворения, и отделяется последнее полярное тельце с лишними 23 хромосомами (рис. 3).

С возрастом женщины процесс равномерного разделения хроматид в завершении деления половой клетки происходит менее слаженно и две 21-е хромосомы могут остаться в яйцеклетке, и при присоединении одной 21-й хромосомы от отца возникает трисомия 21-й хромосомы.

Из всех хромосомных синдромов трисомия по 21-й хромосоме, или синдром Дауна, считается самым частым. По данным в США, примерно 1 из 780 детей рождается с дополнительной 21-й хромосомой.

Риск начинает заметно возрастать после 35 лет и к 40 годам приближается к значению 1:100.

Важно понимать, что риск снижается по мере увеличения срока беременности, поскольку около 30 % плодов останавливаются в развитии между 12 и 40 неделями беременности.

Рис. 3. Наследственный аппарат яйцеклеток до и после оплодотворения.

Часто женщина хочет узнать о риске синдрома Дауна у плода до зачатия, чтобы все предусмотреть. Но биологический механизм развития трисомии 21-й хромосомы таков, что она возникает только после зачатия и до беременности точный риск определить сложно. Однако возможно исследовать эмбрионы в программе ЭКО на хромосомные патологии и до беременности узнать о рисках и снизить их с помощью переноса в полость матки только хромосомно здоровых эмбрионов.

В остальных случаях и при естественной беременности всегда рекомендован скрининг 1 триместра на хромосомные патологии, чтобы как можно раньше узнать о здоровье развивающегося плода.

Что происходит с генами «старородящих» мужчин? Когда поздно становиться отцами?

Сегодня хорошо изучено влияние возраста женщин, их сопутствующих заболеваний, вредных привычек, приема некоторых лекарств на риск врожденной патологии у будущих поколений. Однако появляется все больше научных исследований, показывающих, в какой степени от отцов зависит здоровье будущих детей.

Когда говорят о возрасте мужчин, то после 40–45 лет с точки зрения науки и медицины действительно могут повышаться риски для потомства. Есть данные, что с возрастом мужчины повышаются риски генетических, хромосомных и многофакторных заболеваний у будущих детей. Так, например, риск рождения ребенка с синдромом Дауна в 4,5 раза выше, если отцу больше 49 лет. Вероятность аутизма у ребенка возрастает в 5,7 раз, если отцу на момент зачатия больше 40. В среднем существует риск 1:50 родить ребенка с врожденными аномалиями, а у отцов «в возрасте» эта цифра вырастает до 1:40.

Следует правильно понимать формулировки «риск повышается в N раз»: есть средний риск, от которого мы отталкиваемся, и его умножаем на N. Поэтому у возрастных отцов конечная величина риска может быть 0,6 % при среднем риске 1:700.

Причина – в случайных изменениях ДНК при делении клеток. Однако бóльшая часть спонтанных ошибок в ДНК исправляется внутренними механизмами клетки, а часть остается в виде закрепившихся новых мутаций. Для самого человека это часто остается незамеченным, но если такие мутации возникают и остаются в половых клетках мужчины, то есть риск передачи их будущим детям в виде наследственных заболеваний.

Риск новых генетических мутаций растет линейно по мере старения организма. Так, новых доминантных мутаций в 4–5 раз выше у отцов от 45 лет и старше, чем у мужчин в возрасте чуть более 20 лет. Иногда достаточно только мутации в одной из двух копий гена, чтобы болезнь себя проявила у будущих поколений. Такие болезни называются доминантными.

Есть два типа влияния возраста отца на здоровье будущего ребенка. Один относится к аутосомам (22 парам хромосом), а другой – к Х-хромосоме. У детей обнаруживаются новые аутосомные мутации, вызывающие доминантные состояния. Их болезни напрямую связаны с тем, в каком возрасте был отец на момент зачатия. Новые мутации в Х-хромосоме у детей обычно не проявляются. Они передаются дочерям, у которых в будущем могут родиться сыновья с риском Х-сцепленных заболеваний. Это косвенный эффект отцовского возраста и эффект возраста деда по материнской линии.

Какие болезни могут получить дети от возрастного отца?

Примеры аутосомно-доминантных состояний, связанных с пожилым отцовским возрастом, включают:

• ахондроплазию;

• нейрофиброматоз;

• синдром Марфана;

• синдром Тричера-Коллинза;

• синдром Ваарденбурга;

• танатофорную дисплазию;

• несовершенный остеогенез;

• синдром Аперта.

Также повышается риск аутизма, шизофрении, эпилепсии у детей, рожденных от возрастных отцов.

Увеличивается риск развития патологии, если оба родителя в достаточно зрелом возрасте для деторождения. Такие риски можно посчитать для синдрома Дауна. Базовый риск по возрасту матери умножается на коэффициент возраста отца. Допустим, обоим родителям по 40 лет. Риск родить ребенка с синдромом Дауна у женщины – 1:70. Он умножается на коэффициент 1,37 возраста мужчины. Получается цифра 1,96 %. Этот показатель может стать поводом для инвазивной диагностики: либо забора клеток хориона, либо амниотической жидкости, либо пуповинной крови. Такой способ диагностики может вызвать угрозу выкидыша в 1–2 %.

Почему проблемы бесплодия часто связаны с мужским здоровьем?

В системах здравоохранения разных стран клиническое состояние бесплодия определяется, согласно рекомендациям ВОЗ, как невозможность забеременеть после года регулярного незащищенного секса с партнером и воздержания от применения противозачаточных средств. В случае непосредственно женского бесплодия последовательные преждевременные патологические прерывания беременности также являются клиническим проявлением бесплодия. В предыдущих главах мы рассмотрели возможные генетические причины бесплодия мужчин и женщин, а в этой главе попробуем разобраться в достаточно щекотливом из-за мизогинических предубеждений вопросе – кто же в семье чаще является причиной невозможности зачать ребенка.

Необходимо начать с того, что текущий предмет обсуждения является чисто статистическим по своей при-

роде и, как следствие, зависит от доступности и качества статистических данных, механизмов их получения и инструментария исследований. Все эти факторы, к сожалению, чрезвычайно гетерогенны не только в разных странах, но и разных учреждениях здравоохранения, поэтому научные данные до сих пор значительно отличаются от исследования к исследованию.

Феномен бесплодия в паре мужчины и женщины может быть разделен на четыре категории:

4. проблемы с фертильностью обнаружены у женщины;

5. проблемы с фертильностью обнаружены у мужчины;

6. проблемы с фертильностью обнаружены у обоих партнеров;

7. источник проблем не локализован (идиопатическое бесплодие).

Согласно статистике в некотором ограниченном количестве авторитетных источников научной информации, в 35 % случаев причина невозможности зачатия ребенка парой может быть обнаружена у женщины, в 30 % – у мужчины, в 20 % – у обоих партнеров. Оставшиеся 15 % представляют собой случаи, где современными методами исследования не удалось установить причину. Такие цифры говорят о примерно одинаковом вкладе женского и мужского бесплодия в наблюдаемую статистику.

Однако исследования сообщают о все чаще встречающихся сексуальных дисфункциях мужчин и связывают это с их образом жизни, курением, психологическими особенностями и проблемами, психологическим фоном в отношениях и другими факторами. Тем не менее фокус сексологических исследований до недавнего времени был сосредоточен на женщинах, оставляя мужскую сексуальность и подлежащую психологию нераскрытой и обесцененной в контексте научного знания. К счастью, понимание и осознание охвата и ограничений существовавшего ранее подхода позволит в будущем лучше понять причины тех или иных особенностей сексуального поведения человека и связанных с ними общечеловеческих проблем.

Можно ли победить наследственные генетические мутации?

Существует класс заболеваний, развитие которых связано с генетической составляющей – «поломкой» в том или ином гене, кодирующем жизненно-важный белок. Прекращение выполнения белком его функции или снижение эффективности выполнения этой функции ведет к развитию заболевания и очень часто существенному сокращению ожидаемой продолжительности жизни индивидуумов, имеющих в геноме эти генетические вариации. К сожалению, подобные генетические вариации не всегда являются наследственными, то есть передающимися от родителей к ребенку. Иногда возникают спонтанные, так называемые де-нова мутации в процессе образования половых клеток мужчины и женщины, что приводит к наличию у ребенка генетических вариаций, которые отсутствуют у его родителей и делают невозможным обнаружение потенциальных рисков при планировании беременности.

Пренатальная диагностика врожденных и наследственных заболеваний плода остается самым эффективным подходом для получения информации о рисках беременности и развития патологических состояний ребенка, однако вследствие ограниченности методов диагностики, отношения к искусственному прерыванию беременности и других факторов многие генетические заболевания продолжают диагностироваться у детей, заостряя проблему поиска лечения, направленного на механизм развития заболевания, а не облегчение симптомов.

Стоимость существующих лекарственных препаратов для лечения некоторых генетических заболеваний составляет сотни тысяч долларов США за один курс, что дополнительно создает проблему недоступности препаратов даже для заболеваний, которые технически можно лечить.

В этой главе мы разберем несколько примеров наиболее известных врожденных генетических заболеваний и механизмов борьбы с ними (как одобренных регуляторами, так и находящихся в стадии клинических исследований), которые в общем смысле можно распространить на многие другие генетические заболевания.

Спинальная мышечная атрофия (СМА) является одним из наиболее распространенных генетических заболеваний в категории редких, затрагивая приблизительно одного из 10–11 тысяч новорожденных. Заболевание является аутосомно рецессивным, то есть ген SMN1, вариации в котором ответственны за заболевание, располагается не на половых хромосомах, и для проявлений симптомов СМА нужно наличие определенных генетических вариаций на обеих парных хромосомах, несущих этот ген (рис. 4).

СМА – это нейромышечное заболевание, приводящие к потере функций двигательных нейронов в определенных отделах спинного мозга и мышечной атрофии. Выделяют несколько типов СМА в зависимости от возраста человека в момент появления симптомов и степени выраженности этих симптомов, однако самые распространенные типы СМА дают о себе знать до трехлетнего возраста и приводят к смерти до половой зрелости при отсутствии лечения.

Рис. 4. Наследование спинальной мышечной атрофии.

Механизм развития СМА заключается в следующем: ДНК человека содержит ген SMN1, необходимый для функционирования моторных нейронов спинного мозга. Процесс синтеза белка, если упрощенно, состоит из двух этапов: транскрипции и трансляции. Транскрипция – это процесс синтеза мРНК (матричной РНК, messenger RNA) на базе ДНК. Трансляция – процесс синтеза белка на базе мРНК. В случае с СМА проблема кроется в механизмах транскрипции, а именно сплайсинге.

Дело в том, что почти любой ген на ДНК намного длиннее мРНК, которая транскрибируется с этого гена, вследствие наличия в ДНК интронов и экзонов. Экзоны – это участки ДНК внутри гена, кодирующие значимую последовательность для синтеза белка, и именно последовательности экзонов содержатся в мРНК. Интроны, напротив, не содержатся в мРНК и содержат незначимые непосредственно для структуры белка последовательности. Сплайсинг – это процесс вырезания интронов при созревании мРНК и соединения в нужном порядке оставшихся экзонов. На концах интронов есть специальные короткие нуклеотидные последовательности – сайты сплайсинга, маркирующие места разрыва и определяющие границы последовательности, которую нужно вырезать из мРНК. Замена нуклеотидов в таких сайтах ведет к нарушению сплайсинга и потере одного или нескольких экзонов из мРНК, что, в свою очередь, приводит к трансляции нефункционального «обрезанного» белка.

В геноме человека есть два гена, кодирующих один и тот же белок SMN, необходимый для выживания моторных нейроном спинного мозга, – SMN1 и SMN2. Любой индивидуум с диагностированной СМА в подавляющем большинстве случаев не имеет гена SMN1 вследствие его полной делеции, то есть удаления большого участка ДНК, содержащего в себе ген SMN1. В то же время ген SMN2 продолжает работать, однако обычно он несет в себе генетическую вариацию в одном из сайтов сплайсинга, приводящую к удалению 7 экзона гена SMN2 из мРНК, что приводит к синтезу нефункционального белка SMN (рис. 5).

Два из трех существующих на данный момент лекарственных препарата для лечения СМА способны изменять механизм сплайсинга в необходимом участке гена SMN2 для того, чтобы 7 экзон не удалялся из мРНК и нейроны были способны синтезировать полностью функциональный ген SMN. Это препараты SPINRAZA® (одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США в 2016, Европейским агентством лекарственных средств в 2017 и Министерством здравоохранения РФ в 2019) и EVRYSDI® (одобрен в США и России в 2020, в Европе в 2021). Третий препарат – ZOLGENSMA® – является генотерапевтической векторной системой, в которой в качестве вектора (доставщика) используется определенный серотип аденоассоциированного вируса (AAV), несущего в себе полностью функциональный ген SMN1.

Рис. 5. Генетическая основа развития спинальной мышечной атрофии.

AAV являются частым инструментом таргетной доставки генетического материала, так как разные серотипы вируса (как оригинальные, так и химерные – сочетают в себе свойства разных серотипов) специфичны к определенной ткани и могут таргетно проникать в определенные клетки. Более того, используемые для генной терапии AAV не способны реплицироваться в клетках человека и не встраивают генетический материал в геном человека. В случае препарата ZOLGENSMA® полностью функциональный ген SMN1 доставляется в нейроны вирусом и в течение некоторого продолжительного времени может транскрибироваться и транслироваться, восстанавливая функцию моторных нейронов спинного мозга (рис. 6).

Миодистрофия Дюшенна – еще одно интересное с точки зрения терапии генетическое заболевание, диагностируемое у одного из 3–5 тысяч мальчиков. Заболевание является Х-сцепленным, то есть ген (DMD), ответственный за заболевание, располагается на Х хромосоме, что объясняет сцепленное с полом наследование. Ген DMD кодирует белок дистрофин, выполняющий функцию якоря, связывающего внутриклеточный скелет, мембрану и внеклеточный матрикс в сократимых тканях – мускулатуре. Нарушения синтеза дистрофина приводят к потере им своей функции и вызывают постепенно развивающееся в мышцах воспаление, отек, слабость и потерю сократительной функции.

Рис. 6. Генная терапия спинальной мышечной атрофии.

Ген DMD является самым длинным геном в геноме человека (примерно 2,3 миллиона нуклеотидов), однако 79 экзонов – участков гена, кодирующих белок, – составляют всего лишь 0,5 % его длины. Большая длина гена обуславливает его подверженность мутационному процессу, причем большинство мутаций является делециями, то есть хромосомными перестройками, при которых происходит потеря участка хромосомы, меньшая часть – дупликациями. В зависимости от типа генетических вариаций, приводящих к потере дистрофином своей функции, применяют разные подходы к генной терапии заболевания (рис. 7).

Некоторые короткие делеции и дупликации внутри какого-либо экзона гена могут приводить к сдвигу рамки считывания. Дело в том, что каждая аминокислота – то, из чего как из кирпичиков собирается белок, – кодируется тремя нуклеотидами (триплетами). Удаление или вставка некратного трем количества нуклеотидов приводит к тому, что все последующие триплеты после нуклеотидной замены по ходу чтения ДНК сдвигаются и начинают кодировать отличную от оригинальной аминокислоту, что вызывает потерю белком его функции (рис. 8).

Рис. 7. Образование функционального белка дистрофина.

Рис. 8. Образование нефункционального белка из-за мутации типа сдвиг рамки считывания.

К счастью, существуют лекарственные препараты группы антисмысловых олигонуклеотидов (короткие последовательности до 25 нуклеотидов длиной), которые позволяют предотвратить встраивание «сломанного» экзона в мРНК (произвести «скиппинг» этого экзона), то есть просто вырезать один экзон в процессе сплайсинга, который обсуждался выше. Для дистрофина, имеющего в своем составе большое количество экзонов, кодирующих повторяющиеся белковые фрагменты, потеря одного такого фрагмента не является критичной и сохраняет функциональность продукта трансляции мРНК без одного экзона. Такими препаратами являются Eteplirsen (Exondys 51®, одобрен в США в 2016, в России не одобрен), Golodirsen (Vyondys 53®, одобрен в США в 2019, в России не одобрен), Viltolarsen (Viltepso®, одобрен в США в 2020, в России не одобрен).

Часть нуклеотидных замен в гене DMD может приводить к замене кодона, кодирующего аминокислоту в каком-либо экзоне, на так называемый стоп-кодон. Стоп-кодон означает терминацию (прекращение) трансляции белковой цепи на матрице мРНК. В нормальной ситуации стоп-кодон расположен в конце последнего экзона гена и не может располагаться где-либо еще, поскольку его наличие в любом другом месте в экзонах гена приводит к предварительной терминации трансляции и обрезанию белка, который, разумеется, теряет функцию (рис. 9).

Лекарственный препарат Ataluren (Translarna®, одобрен в некоторых странах Евросоюза в 2014, не одобрен в США и России) используется для предотвращения предварительной терминации трансляции дистрофина и тем самым способен восстанавливать трансляцию полностью функционального белка, однако сам препарат имеет множество побочных эффектов (рис. 10).

Рис. 9. Образование нефункционального белка из-за нонсенс мутации.

Рис. 10. Генная терапия мышечной дистрофии Дюшенна.

Нужно отметить, что в случае миодистрофии Дюшенна вследствие высокого разнообразия генетической составляющей развития заболевания, имеющиеся лекарственные препараты на рынке покрывают только наиболее частые случаи (например, препараты Eteplirsen, Golodirsen и Viltolarsen используются для скиппинга 53 экзона гена DMD). Редкие случаи, даже если они обусловлены той же механикой генетических изменений (сдвиг рамки считывания в 51, а не 53 экзоне), могут остаться без доступной терапии.

Генотерапевтические методы лечения миодистрофии Дюшенна также включают пока что не одобренные и находящиеся в стадии разработки подходы с использованием уже упомянутых аденоассоциированных вирусов для доставки функционального аналога гена DMD. Помимо этого разрабатываются подходы по искусственному увеличению экспрессии (синтеза) белка утрофина, функционального аналога дистрофина. Самые современные методы редактирования ДНК (CRISPR/Cas9 и различные комплексы нуклеаз) также изучаются в животных моделях миодистрофии Дюшенна и, вероятно, смогут войти в стадию клинических испытаний в ближайшем будущем.

В целом, можно сказать, генная терапия врожденных заболеваний в настоящий момент развивается как никогда активно, однако есть множество существенных преград на пути к победе над наследственными заболеваниями. Низкая частота возникновения заболеваний увеличивает стоимость и продолжительность его разработки и проведения клинических испытаний. Чрезвычайно сложный процесс непосредственно разработки и синтеза приводит к огромным ценникам на препараты, а отсутствие государственной поддержки фармкомпаний и населения может полностью оставить заболевание без терапии. Помимо этого одно заболевание может быть вызвано набором разных генетических изменений, каждое из которых требует свой подход к терапии и, по сути, свой отдельный препарат.

Можно ли повлиять на наследственность?

Наследственность определяет некоторые аспекты нашей жизни, и зачастую это не самые приятные вещи – заболевания, предрасположенности и т. д. Желание человека улучшить качество жизни для себя и своей семьи при наличии каких-либо наследственных изменений неизбежно сталкивается с невозможностью это сделать на текущем уровне развития науки. В этой главе мы поговорим о том, как можно сосуществовать и что можно сделать с тем, что заложено в нас природой.

Начнем с того, что человечество до конца не знает все аспекты существования индивидуума, которые подвержены влиянию генетики. Ранее были найдены связи между генетикой и предпочтениями в еде и напитках, уровнях гормонов и некоторых биологически значимых физиологических показателях организма, морфофизиологических параметрах (рост, цвет волос, запах тела и т. д.) и множеством других параметров, которые сложно представить связанными с определенными генетическими вариациями в ДНК, унаследованными от родителей. Иногда такие связи являются статистически более значимыми, иногда менее. От степени значимости зависит то, насколько высокой является вероятность проявления того или иного признака у разных людей с одинаковым набором генетических вариаций в определенном месте генома. Предрасположенность к успеху в занятиях определенным видом спорта, например, является с этой точки зрения чрезвычайно слабо зависящим от генетики признаком. Подобные признаки зачастую не определяют качество жизни человека, однако могут являться значимыми в медицине и делать врачебные решения более точными и персонализированными.

Важным примером медицинского применения генетических исследований является фармакогенетика. Для множества опасных лекарственных веществ (антидепрессанты, антикоагулянты, иммунодепрессанты, анестетики) описана и доказана связь генетики и метаболизма этих веществ, то есть того, насколько быстро лекарство усваивается, насколько эффективно работает, насколько высоким может быть риск развития тяжелых побочных реакций. Использование фармакогенетических знаний необходимо для улучшения качества жизни пациента и экономии времени при лечении.

Существует категория некоторых фенотипических (внешних) и психологических проявлений, которые неоднозначно зависят от генетических особенностей организма. Для таких признаков используют понятие предрасположенности, то есть высокой или низкой вероятности проявления того или иного признака у человека с определенными генетическими вариациями по сравнению с человеком без этих генетических вариаций при прочих равных условиях.

Для многих подобных заболеваний существуют превентивные меры, направленные как раз на изменение факторов внешней среды. Во многих случаях образ жизни может предотвратить развитие предрасположенности в настоящее заболевание, перевешивая влияние генетики. Такой же подход в общем случае может быть применен и к когнитивным признакам человека, таким как интеллект.

Некоторые генетические особенности существенно влияют на качество жизни еще на ранних ее этапах. Обычно это генетические мутации, вызывающие тяжелые заболевания и приводящие к неспособности организма поддерживать свои функции. Последние научные исследования и разработки активно используются именно в таких ситуациях, где без преувеличений стоит вопрос жизни и смерти. К сожалению, человечество по-прежнему не может изменять ДНК в людях. Мы успешно можем это делать в других организмах, однако этические соображения и недостаточная уверенность в безопасности не позволяют производить, например, редактирование генома у людей. Все, что мы можем успешно делать, – это использовать наши знания о функционировании биологических систем для того, чтобы «обмануть» генетику, то есть изменить отлаженный эволюцией процесс работы того или иного белка так, чтобы уменьшить негативный эффект от генетической поломки.

В целом, повлиять на наследственность в организме можно, и человечество обладает необходимым инструментарием для этого, однако применение подобного инструментария для организма человека запрещено и даже наказывается не только научным сообществом, но и государственными надзорными органами. Нужно отметить, что причина этого не только в не до конца изученной безопасности (или опасности) методов редактирования генома людей, но и в том, что применение этих методов открывает двери для евгеники, которая в настоящий момент подвергнута остракизму после расовых экспериментов и появления националистических настроений в обществе.

Наркоз: как узнать есть ли у меня риск не проснуться?

Наркоз – безусловно, одно из величайших изобретений в медицине, которое дало возможность спокойно и безболезненно осуществлять самые сложные хирургические операции. Однако многих людей наркоз пугает чуть ли не больше самой операции. Давайте выясним, есть ли у этого страха научные основания.

Действительно, такие опасения могут быть не лишены оснований, потому что существует реакция злокачественной гипертермии. Эта реакция может возникать при применении летучих анестезирующих газов (десфлюран, энфлуран, галотан, севофлуран) или миорелаксанта сукцинилхолина. В редких случаях у людей, подверженных риску злокачественной гипертермии, проявляются признаки реакции не только во время наркоза или после него, но и после интенсивной физической нагрузки, во время чрезмерной жары или при приеме статинов, используемых для снижения уровня холестерина.

При злокачественной гипертермии температура тела значительно повышается, мышцы твердеют и спазмируются, может происходить рабдомиолиз – разрушение мышечной ткани, сердцебиение и дыхание учащаются. Без своевременного лечения подобное состояние может привести к летальному исходу.

Если реакция не возникла во время первого воздействия анестезирующих газов, она все еще может развиться в будущем.

Причины

У человека синдром наследуется по аутосомно-доминантному типу. Это значит, что если он есть у одного из родителей, то шанс передать патологию детям составляет не менее 50 %. Признаки и симптомы злокачественной гипертермии непосредственно связаны с неконтролируемым высвобождением внутриклеточного кальция в скелетных мышцах. Высокий уровень внутриклеточного кальция приводит к активации мышечных сокращений, повышенному потреблению кислорода, производству углекислого газа, расходу АТФ и теплообразованию. В большинстве случаев (но не всегда) у таких людей имеется мутация в гене RYR1, отвечающего за образование кальциевого канала, который называется рианодиновым рецептором (RYR). Канал тесно связан с другими белками и структурами. Иногда могут быть поражены и другие гены.

Как узнать, находитесь ли вы в группе риска?

Золотым стандартом диагностирования склонности к злокачественной гипертермии является галотан-кофеиновый контрактурный тест. Для этого теста необходимо взять биопсию мышц и подвергнуть образец мышцы воздействию галотана и кофеина, чтобы проанализировать его реакцию на анестезирующий газ. Согласно одному из существующих протоколов, человек считается восприимчивым к злокачественной гипертермии, когда результаты теста и на кофеин, и на галотан положительные. Если только один тест положителен, диагноз считается сомнительным. Галотан-кофеиновый контрактурный тест является дорогостоящим, проводится только в специализированных центрах тестирования (в России сейчас не применяется), требует хирургического вмешательства для изъятия образца и может давать сомнительные, а также ложноположительные и ложноотрицательные результаты.

Можно также сделать генетическое тестирование, однако необходимо помнить, что реакцию злокачественной гипертермии могут провоцировать множество мутаций в разных локусах, часть из которых, возможно, еще не выявлена учеными.

Лечение

Основным препаратом для лечения злокачественной гипертермии является препарат дантролен. Он блокирует рианодиновые рецепторы и уменьшает внутриклеточную

концентрацию кальция. Препарат вводится немедленно при подозрении на злокачественную гипертермию.

Также применяются симптоматические средства – пакеты со льдом, подача кислорода через маску, антиаритмические лекарственные средства.

Правда, что лекарства могут быть неэффективны из-за генов?

Влияние наследственности на вариабельность эффектов лекарственных препаратов изучает фармакогенетика. Это направление в медицине не такое новое – первые упоминания относят к 1957 году, когда генетик Арно Мотулски из Сиэтла опубликовал статью, в которой обсуждались доказательства того, что побочные реакции на противомалярийный препарат примахин и мышечный релаксант хлорид суксаметония являются наследственными и связаны с дефицитом активности специфических ферментов. Сам термин «фармакогенетика» появился в 1959 году.

С годами количество открытых вариантов генов, которые могут оказывать влияние на метаболизм препаратов, увеличивалось. Большинство таких генов кодируют ферменты, которые метаболизируют одно или несколько лекарств. Обнаружилось, что некоторые варианты делают лекарства токсичными, другие – неэффективными и т. д. Однако скрининг на такие варианты до сих пор мало применяется в клинической медицине.

Дело в том, что некоторые исследования не показывают большой потенциальной выгоды от повсеместного внедрения фармакогенетического вмешательства. Кроме того, замедлилась скорость обнаружения генов, лежащих в основе побочных реакций. В настоящее время варианты примерно в 20 генах позволяют прогнозировать реакции на 80–100 лекарств.

Итак, на что же способна фармакогенетика? Фармакогенетическое тестирование может помочь врачам решить, какие лекарства применить, а также как скорректировать дозу для конкретного пациента. Разумеется, речь идет не о всех препаратах. Фармакогенетический тест может предоставить информацию о конкретных генах, которые кодируют некоторые ферменты, помогающие организму метаболизировать лекарства. Генные варианты – аллели – обозначаются «звездочкой», за которой следует номер (например, * 1, * 5, * 13). Аллели имеют различные уровни активности. У каждого человека две копии гена, соответственно, аллеля у каждого два. Пары аллелей можно разделить на условные группы в зависимости от ферментативной активности продукта, который они кодируют:

• медленный метаболизатор: аллели несут такие мутации, которые вызывают либо синтез недостаточного количества фермента, либо образование дефектного неактивного фермента, что влечет за собой снижение ферментативной активности и даже полную потерю активности. В таком случае медленно выводятся препараты, метаболизируемые этим ферментом. Поэтому у пациента существует риск достижения высокой концентрации препарата в плазме крови, что вызовет побочные эффекты. В связи с этим медленным метаболизаторам требуется тщательный подбор дозы препарата;

• нормальный метаболизатор: обычно они имеют два активных аллеля или один функциональный и один частично активный аллель;

• промежуточный метаболизатор: обычно имеют один активный аллель, что означает, что им могут потребоваться более низкие дозы препарата;

• сверхбыстрый метаболизатор: для них характерно наличие трех или более функциональных аллелей (такое бывает при дупликации гена). Людям со сверхбыстрым метаболизмом может потребоваться более высокая доза препарата или замена на препарат, в метаболизме которого не участвует данный фермент.

Рассмотрим, как это работает на примере антидепрессанта эсциталопрама. Препарат помогает метаболизировать фермент-цитохром P450 2C19, кодируемый геном CYP2C19. При низкой активности фермента эсциталопрам действует дольше, что приводит к повышению риска побочных эффектов. Если активность фермента высокая, то препарат может быть неэффективен. В зависимости от вариантов гена CYP2C19 можно либо скорректировать дозу эсциталопрама, либо выбрать альтернативный антидепрессант.

Также известен пример препарата абакавир, который назначают людям, инфицированным ВИЧ. Абакавир замедляет распространение вирусов ВИЧ в организме человека. Риск побочных эффектов зависит от вариантов гена HLA-B. Ген HLA-B кодирует белок, участвующий в иммунном ответе. При определенном варианте этого гена абакавир может вызывать аутоиммунные реакции.

На метаболизм некоторых препаратов может влиять сразу несколько ферментов. Тогда задача усложняется, так как для точного прогноза эффективности препарата требуется оценить функциональность всех ферментов.

Сейчас доступны фармакогенетические панели, включающие следующие препараты:

• Ингибиторы протонного насоса (например, омепразол). Эта группа препаратов снижает выделение соляной кислоты в желудке и часто используется при лечении язвенной и рефлюксной болезней.

• Противоэпилептические вещества (например, карбамазепин). Эта группа активно применяется при лечении эпилепсии и некоторых других патологий.

• Антидепрессанты (например, флуоксетин, эсциталопрам). Эта группа представлена в фармакогенетических тестах очень широко.

• Антипсихотические вещества (например, клозапин). Препараты применяются для лечения шизофрении, биполярного расстройства и острых психозов.

• Антитромботические вещества (например, прасугрел). Препараты снижают свертываемость крови и используются для лечения и профилактики тромбозов.

• Противовирусные вещества (например, абакавир, рибавирин). Эти средства применяются в терапии вирусных заболеваний: СПИД, гепатит B и С.

• Сердечно-сосудистые препараты (например, бисопролол). Эти препараты помогают при нарушениях сердечного ритма, гипертензии, стенокардии, сердечной недостаточности.

• Иммуносупрессоры и противоопухолевые вещества (например, азатиоприн, даунорубицин). Иммуносупрессоры применяются после трансплантации органов, а также для лечения ревматоидного артрита и системной красной волчанки. Противоопухолевые препараты используют для терапии онкологических заболеваний.

• Опиоидные анальгетики (например, кодеин). Применяются для купирования боли.

• Анестетики и миорелаксанты (например, севофлуран, сукцинилхолин). Применяются во время наркоза.

С помощью генетического исследования можно определить, какие из этих групп препаратов могут быть неэффективными, токсичными или даже смертельно опасными.

Как связаны запах тела и генетика?

Запахи для живых организмов имеют огромное значение, как правило, влияя на привлечение потенциальных партнеров или опылителей (в случае растений). Люди также имеют собственные запахи, которые стараются активно устранять. Образованию запахов способствуют потовые железы, в первую очередь апокринные – эти железы располагаются в волосистых областях, таких как подмышки, зона половых органов и кожа головы, где они выделяют вязкую жидкость – пот. Сам по себе этот пот практически не имеет запаха, однако под воздействием микробиоты, населяющей нашу кожу, образуются неприятно пахнущие вещества. При этом есть некая палитра запахов, хотя и неприятных, но при этом никого не удивляющих (в отличие от рыбного запаха). Давайте разберемся, какие факторы могут повлиять на запах и можно ли особенно неприятный запах объяснить генетикой.

Ученые считают, что на уникальный запах тела человека могут влиять такие факторы, как:

• Пол. Мужчины имеют более крупные потовые железы и часто вырабатывают больше пота, чем женщины, что может привести к увеличению популяций запахообразующих бактерий и к более интенсивному запаху.

• Возраст. Считается, что запах может изменяться с возрастом, следствием чего является специфический запах, исходящий от некоторых пожилых людей.

• Диета.

• Состав микробиоты.

• Генетика.

Поговорим о последнем пункте подробнее.

Генетика может повлиять на запах тела как в положительную, так и в отрицательную сторону. К примеру, известен вариант гена ABCC11, при котором запах тела практически отсутствует. Этот вариант очень распространен в Восточной Азии.

А вот людям, страдающим наследственным заболеванием триметиламинурией, повезло намного меньше.

Причины

Наследственную триметиламинурию, или синдром рыбного запаха, вызывают изменения в гене FMO3. Продукт этого гена – флавинсодержащая монооксигеназа 3 – фермент, который участвует в расщеплении триметиламина. Триметиламин вырабатывается кишечной микробиотой при употреблении в пищу многих продуктов, особенно богатых холином (мясо, рыба, орехи, бобовые, овощи, яйца). Высокий уровень триметиламина приводит к тому, что от человека исходит сильный запах, похожий на запах гниющей рыбы. Симптомы триметиламинурии могут присутствовать с рождения, а могут и проявиться в период полового созревания. При этом считается, что различные генетические мутации в FMO3 могут влиять на время появления и интенсивность запаха.

Лечение

В настоящее время нет препаратов от триметиламинурии, но интенсивность запаха можно снизить. Для этого врачи советуют избегать таких продуктов, как коровье молоко, морепродукты, яйца, бобовые, арахис, печень и некоторые другие. Рацион назначается после консультации с диетологом. Также могут быть рекомендованы краткие курсы антибиотиков, уменьшение физической активности, более частые гигиенические мероприятия.

Унаследуют ли дети это заболевание?

Заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Это означает, что человеку необходимо иметь две дефектные копии FMO3, чтобы возникли симптомы. Так как от одного родителя ребенок получает одну копию гена, то, как правило, дети больного человека являются здоровыми носителями, если его партнер не имеет дефектного гена. Однако иногда носители одной копии мутации FMO3 могут иметь легкие симптомы триметиламинурии, или временные эпизоды рыбного запаха.

Есть ли генетическая предрасположенность к раннему старению?

По мере того как мы становимся старше, внутренние процессы в организме замедляются.

Пока, если это происходит в определенное время жизни, это считается нормой, хотя периодически ученые спорят о том, можно ли назвать старение болезнью. Однако старение, наступившее слишком рано, нормой однозначно не является. Такое старение называют

«преждевременным». Это значит, что в не характерном для этого возрасте могут возникать такие признаки, как:

• изменения кожи – солнечные пятна, гиперпигментация груди, морщины, провисание, сухость;

• замедление походки и снижение силы рук;

• поражения суставов;

• проблемы с памятью;

• проблемы со зрением.

Необходимо отметить, что эти признаки могут говорить не о преждевременном старении, а о некоторых заболеваниях.

В таком случае возникают вопросы: «А как измерить биологический возраст? А как быть, если у меня ухудшилась память, но бегаю я просто прекрасно? Это тоже преждевременное старение?»

К сожалению, общепринятого метода расчета биологического возраста пока нет. Ученые пытаются создавать специальные калькуляторы, учитывающие множество признаков старения, однако пока они далеки от совершенства.

С молекулярной точки зрения процесс старения еще более сложен. Ученые выделяют достаточно большое количество так называемых биомаркеров старения. Вот некоторые из них:

• Укорочение теломер. Теломеры – это конструкции на концах хромосом, имеющие предохранительную функцию. Иногда их для простоты понимания называют «защитными колпачками» на концах хромосом. При каждом новом делении клетки теломеры укорачиваются, пока не износятся до конца, в конечном итоге клетка отмирает. Однако длина теломер и скорость их укорочения у разных людей может отличаться.

• Нарушение внутриклеточного гомеостаза белков. Клетки используют множество механизмов контроля качества для сохранения стабильности и функциональности своих белков. С возрастом эти механизмы могут нарушаться.

• Эпигенетические изменения. Это изменения, которые происходят под влиянием внешних факторов и могут влиять на активность некоторых генов. Накопление таких изменений может сокращать жизнь клеток.

• Митохондриальная дисфункция. При старении активность митохондрий – «энергетических станций» клетки – снижается, а продукты их деятельности – свободные радикалы – накапливаются. Свободные радикалы повреждают клетки и ускоряют их гибель.

• Снижение запаса стволовых клеток. Стволовые клетки – это «универсальные» клетки, которые могут превратиться в необходимые по профилю клетки организма. Когда запас стволовых клеток заканчиваются, отмирающие клетки теряют преемников.

• Нарушение передачи межклеточных сигналов. Для клеток характерно взаимодействие между собой. Если этот механизм нарушается, то нарушается регуляция некоторых процессов в организме.

• Накопление генетических ошибок. В ДНК периодически случаются «поломки», которые организм

успешно чинит. Однако с возрастом такие поломки все же могут накапливаться, что может приводить, к примеру, к онкологическим заболеваниям.

Если говорить о преждевременном старении, не связанном с наследственными заболеваниями, то ученые не могут выделить один или два конкретных гена. Дело в том, что в старении задействовано множество клеточных процессов, на каждый из которых влияют гены. Так, предполагается влияние генов, участвующих в жировом обмене и генов, контролирующих жизнь и смерть клеток. Необходимо помнить, что помимо генетики влияние на старение оказывают и факторы внешней среды, такие как воздействие солнца, курение, питание и т. д.

Прогерия

Существуют и редкие генетические синдромы, вызывающие преждевременное старение, которое в данном случае обычно называют прогерией.

Наиболее известные – синдром Хатчинсона-Гилфорда, вызывающий детскую прогерию, и синдром Вернера, связанный с прогерией у взрослых.

Синдром Хатчинсона-Гилфорда

Дети с синдромом обычно выглядят нормально при рождении и в раннем младенчестве, но затем растут медленнее, чем другие дети, не прибавляют в весе с нужной скоростью. У них выпадают волосы, стареет кожа, начинаются проблемы с суставами и артериями. В результате они становятся похожи на маленьких старичков и рано умирают.

Синдром Хатчинсона-Гилфорда вызывают мутации в гене LMNA. Этот ген кодирует белок ламин А, который является важным компонентом оболочки ядра клетки. Измененный в результате мутации в гене белок делает ядерную оболочку нестабильной и постепенно ядро повреждается, повышая вероятность преждевременной гибели клетки.

Синдром Вернера

Синдром характеризуется быстрым появлением признаков, связанных с нормальным старением. Люди с этим расстройством обычно нормально растут и развиваются, а характерный вид обычно начинает развиваться после 20 лет. У больных седеют и выпадают волосы, голос становится хриплым, кожа истончается, могут развиться катаракта, сахарный диабет 2 типа, остеопороз, онкологические заболевания.

Синдром Вернера вызывают мутации в гене WRN. Продукт гена, как считается, выполняет несколько задач, связанных с поддержанием и восстановлением нормальной структуры ДНК и подготовкой к делению клетки. Мутации в гене часто приводят к появлению аномально короткого нефункционального белка-продукта.

Есть ли ген молодости?

Старение можно описать как биологические изменения организма, накапливающиеся в течение жизни и приводящие к снижению его приспособленности, где под приспособленностью можно понимать способность организма эффективно поддерживать свои функции и бороться с влиянием негативных факторов среды.

Под старением также подразумевается проявление первых симптомов возрастных заболеваний, то есть заболеваний, встречающихся в основном в зрелом и пожилом возрасте (рак, диабет, сердечно-сосудистые заболевания и другие). В таком случае допустимо употребление термина продолжительность здоровой жизни – времени существования человека до появления первых возрастных заболеваний. Несмотря на огромные успехи в развитии науки и тот факт, что старение и продолжительность жизни являются глобальной проблемой человечества, во многом движущей наше развитие как вида, ученые до конца не могут сложить единую картину того, почему мы стареем и какие факторы на это влияют. Сейчас мы поговорим о некоторых примерах доказанного влияния генетики на продолжительность жизни и порассуждаем о том, возможно ли теоретически жить вечно.

Исследования старения, продолжительности жизни (как общей, так и здоровой) требуют сравнения различных групп людей, объединенных по некоторым признакам здоровья, возраста появления возрастных заболеваний, долгожительства.

Сравнение и статистический анализ генетических маркеров в этих группах позволяют найти некоторые генетические вариации, присущие в большинстве группе людей с тем или иным признаком. Такого род исследования называются GWAS (полногеномный поиск ассоциаций) и применяются повсеместно для поиска связей между любыми признаками и генетической составляющей.

Часть этих генов имеет специфичную для отдельных популяций связь со старением, что говорит о неоднозначности влияния некоторых генов на продолжительность жизни и ее зависимости от многих других генетических факторов, специфичных для популяции. В целом, накопленные научные данные позволяют сказать, что продолжительность жизни на четверть – треть зависит от генетики, в то время как все остальное является факторами внешней среды: образ жизни, питание, экологическая ситуация.

Не так давно научному сообществу стали открываться новые горизонты генетических исследований вследствие создания и открытия доступа к биобанкам – огромным базам обезличенных генетических данных и данных о человеке (болезни, внешность, возраст, пол, семейная история заболеваний, национальность, физиологические и биохимические параметры и т. п.) для сотен тысяч людей.

Подобные биобанки позволили детально исследовать, в частности, вопрос старения с разных сторон. Например, недавнее совместное исследование ученых из России и США показало, что продолжительность жизни (и общей, и здоровой) статистически значимо зависит от количества ультраредких мутаций в различных генах.

Выяснилось, что каждый человек рождается в среднем с шестью генетическими заменами, частота появления которых составляет менее одной сотой процента, унаследованными от родителей и полностью нарушающих синтез продукта гена (белка или РНК). Количество таких вариаций варьируется в среднем от 0 до 15 и значимо изменяет продолжительность жизни почти на полтора года. Это небольшое изменение, и, к сожалению, подобного рода шажки вперед – это, вероятно, все, на что способна современная наука в области старения. Но будет ли способна наука будущего на большее?

На данный момент известно, что риск появления возрастных заболеваний и смерти в организме человека увеличивается экспоненциально с возрастом, удваиваясь примерно каждые восемь лет. Различные физиологические и биохимические показатели организма также изменяются на протяжении жизни, а их комбинация может служить своего рода посредником, отражающим биологический возраст организма, а не хронологический.

Оказалось, что такие комбинированные метрики в период роста организма ведут себя в соответствии с хронологическим возрастом, однако после начинают достаточно стохастическое движение, более-менее придерживаясь тренда хронологического возраста.

Однако необходимо отметить, что разброс значений этих метрик относительно хронологического возраста линейно увеличивается по мере взросления (старения). Время, требуемое для выравнивания биологического возраста с хронологическим после каждого существенного отклонения, называется resilience, и именно эта величина увеличивается с возрастом и может служить маркером старения.

Математическое моделирование изменений resilience с возрастом позволило установить, что при увеличении возраста до 120–150 лет значение resilience расходится с хронологическим возрастом полностью без возможности возврата в исходную точку, что биологически означает некоторый абсолютный предел продолжительности человеческой жизни.

Причины этого кроются в некоторых энергетических параметрах существования человека как организма, жизнь которого зависит от создания новых клеток и поддержания жизни – двух противоположных по сути процессов. Динамическое равновесие этих процессов достигается по завершении периода роста организма, однако последующее старение выводит эти два процесса из равновесия, приводя в итоге к гибели организма.

В соответствии с описанным динамическим равновесием решением проблемы старения является поддержка процесса создания клеток, их замены, что может быть достигнуто в будущем путем искусственного выращивания органов и тканей. Генетические подходы к созданию организма с увеличенной продолжительностью жизни (на животных) пока что могут привести только к одному результату – возникновению рака, так как чрезвычайно сложная и сбалансированная система (организм) при выходе из равновесия уже не может себя контролировать. Науке требуется максимально глубокое и всеобъемлющее понимание работы организма, чтобы уметь из одного равновесного состояния привести его в другое с большей продолжительностью жизни. Пока что до такого уровня знаний нам очень далеко.

Можно ли убежать от инфаркта?

Первым термин «инфаркт миокарда» упомянул французский терапевт R. Marie в 1896 году. До этого инфаркт миокарда называли сердечным приступом. Известные актеры Олег Даль, Владислав Галкин, певец Джо Дассен скончались от инфаркта в возрасте моложе 40 лет. Разберемся, какие есть возможности у медицины, а в частности, у генетики, чтобы предотвратить инфаркт миокарда.

Как понять, что пора к врачу?

Американский колледж кардиологии предлагает специальный калькулятор для расчета риска развития сердечно-сосудистых катастроф, в том числе инфаркта миокарда, в течение ближайших 10 лет. Чтобы определить степень риска, нужно знать ваш пол, возраст, уровень артериального давления, курите вы или нет, есть ли у вас такое заболевание, как сахарный диабет, а также необходимо знать уровень холестерина общего и холестерина липопротеинов высокой плотности (Хс ЛПВП, «хорошего холестерина»). Риск можно рассчитать самому, а можно попросить вашего лечащего врача.

В основе развития инфаркта миокарда лежит атеросклероз коронарных артерий, проще говоря, отложение на стенках сосуда холестерина с образованием атеросклеротической бляшки. Основная причина этого – повышение холестерина в крови за счет «плохого» холестерина (Хс ЛПНП – холестерина липопротеинов низкой плотности).

Липопротеины низкой плотности содержат больше жира, чем белка. Они переносят холестерин к органам и тканям, включая и стенки сосудов, где тот участвует в образовании атеросклеротической бляшки, – поэтому Хс ЛПНП считается «плохим» холестерином.

Липопротеины высокой плотности содержат меньше жира, чем «плохой холестерин», и участвуют в доставке холестерина из тканей организма в печень для утилизации, поэтому Хс ЛПВП считается «хорошим» холестерином. Высокий уровень липопротеинов высокой плотности и низкий уровень липопротеинов низкой плотности свидетельствует о том, что холестерин будет в большей степени утилизироваться в печени, чем откладываться в сосудах. Повышение уровня «плохого» холестерина врачи называют дислипидемией.

На сегодняшний день известны генетические причины дислипидемии, и одна из них – семейная гиперхолестеринемия. Наследуется она по аутосомно-доминантному типу, то есть при болезни даже одного родителя в 50 % случаев заболевание будет передано детям. У таких людей уровень общего холестерина и холестерина липопротеинов низкой плотности повышен уже в детском возрасте, соответственно, высокий и риск инфаркта миокарда. За развитие заболевания отвечают мутации в генах LDLR, APOB, LDLRAP1 и PCSK9.

Одна из форм семейной гиперхолестеринемии связана с мутацией в гене PCSK9. Этот ген отвечает за производство определенного белка, который способствует повышению уровня «плохого» холестерина. В 2003 году был открыт сам белок с весьма сложным названием (пропротеиновую конвертазу субтилин-кексинового типа 9), а затем был создан блокатор этого белка, способствующий снижению «плохого» холестерина – ингибитор PСSK9 с не менее сложным названием – эволокумаб, который теперь помогает спасать от инфаркта миокарда пациентов с тяжелыми формами дислипидемии.

Ген NFE2L2 отвечает за работу антиоксидантных систем организма, которые предотвращают свободно-радикальное окисление. В исследованиях показано, что снижение активности гена NFE2L2 приводит к увеличению образования проатерогенных (вызывающих развитие атеросклероза) пенистых клеток (макрофагов с жировыми включениями) и прогрессированию атеросклероза. Однако «убежать» от инфаркта миокарда есть возможность и у пациентов со сниженной активностью гена NFE2L2. На сегодняшний день проходят клинические испытания препаратов диметилфумарат и бардоксолон, усиливающих работу гена NFE2L2 в отношении лечения сердечно-сосудистых заболеваний. Противодиабетические препараты саксглиптин и ситаглиптин также усиливают работу NFE2L2, то есть пациентам с сахарным диабетом и атеросклерозом назначение данных препаратов будет полезно с целью профилактики развития инфаркта миокарда.

Обогащение рациона фруктами, какао, орехами (содержат ресвератрол), бобовыми, говядиной и субпродуктами, яйцами, шпинатом, грибами (содержат альфа-липоевую кислоту), луком, гречневой крупой и диким рисом, красными овощами и фруктами, оливковым маслом (содержат кверцетин), различными видами капусты (брокколи, цветная капуста, белокочанная капуста – содержат сульфарофан), употребление зеленого чая, добавление куркумы в качестве приправы способствует активации гена NFE2L2 и снижению риска развития инфаркта миокарда.

Как убежать от инфаркта при плохой генетике?

«Убежать» от инфаркта миокарда помогут такие простые рекомендации, как отказ от курения, диета с низким содержанием насыщенных жиров, высоким содержанием цельнозерновых продуктов, овощей, фруктов и рыбы, умеренная физическая активность 3,5–7 часов в неделю или 30–60 минут большинство дней в неделю, контроль уровня сахара крови и артериального давления.

Необходимо лечить очаги хронической инфекции: как минимум, поддерживать здоровье зубов, посещать ЛОРа при частых воспалениях миндалин, а также снижать свободно-радикальное окисление, для этого рекомендовано потребление продуктов, содержащих антиоксиданты (виноград, ягоды, слива, арахис, красный лук, чеснок, зеленый чай, цитрусовые, брокколи, шпинат, субпродукты, морковь, миндаль).

Также на сегодняшний день существует несколько групп лекарственных препаратов для снижения холестерина, которые могут быть при необходимости назначены вашим лечащим врачом.

Существуют ли люди-химеры?

Если услышав слово «химера», вы представили себе чудовище из древнегреческих мифов с головой льва, телом козы и хвостом змеи, то это вступление позволит взглянуть на химер глазами генетика. Химерами называют организмы, состоящие из клеток с разными генотипами. У животных это означает, что их клетки получены не из одной зиготы (клетка, образующаяся после оплодотворения, из которой далее развивается плод), как бывает чаще всего, а от двух или более. А теперь давайте поговорим о людях.

В 2002 году в штате Вашингтон произошел прелюбопытный случай. Местная жительница Лидия Фейрчайлд, имеющая двоих детей и будучи беременной третьим, решила получить социальное пособие. Данный процесс предполагал сдачу тестов как на отцовство, так и на материнство. Тест на отцовство никаких неожиданных результатов не принес, а вот по результату теста на материнство оказалось, что Лидия не являлась матерью своих детей. Лидию обвинили в мошенничестве и возбудили против нее иск, несмотря на то что у нее имелись фотографии с детьми на протяжении их взросления, а муж присутствовал при родах. Дело в том, что в то время ДНК-тест считали неопровержимым доказательством в суде. При третьих родах присутствовал судебный представитель, засвидетельствовавший рождение, однако и в этот раз тест показал, что Лидия не являлась матерью младенца.

Что же случилось?

Адвокат, взявшийся за дело, обнаружил статью «Оспаривание материнства, ведущее к выявлению тетрагаметного химеризма», опубликованную в медицинском журнале в мае 2002 года, в которой группа исследователей представила случай Карен Киган, женщины, нуждавшейся в пересадке почки.

Члены семьи Киган, в том числе ее муж и двое из трех ее сыновей, прошли тест ДНК, чтобы узнать, могут ли они быть донорами. Было обнаружено, что два сына Карен генетически не являются ее родственниками. Однако третий сын Киган, которого протестировали позже, генетическое совпадение показал. Исследовательская группа получила грант для дальнейшего изучения Киган и ее семьи и обнаружила, что в разных клетках Карен присутствовали два разных набора ДНК, то есть она являлась «химерой».

Это исследование позволило предположить то же самое в отношении Лидии Фэйрчайлд. Однако, взяв образцы волос, щечного эпителия, кожи и крови, специалисты смогли найти только один набор ДНК. Второй набор ДНК, который показал генетической сходство с ее детьми, был обнаружен в клетках шейки матки.

Итак, как мы выяснили, человеческий химеризм случается.

Он считается достаточно редким явлением, однако некоторые ученые полагают, что на самом деле его просто редко диагностируют.

Отчего это происходит?

При оплодотворении у человека обычно один сперматозоид сливается с одной яйцеклеткой, образуя зиготу, которая может развиться в плод. Однако иногда яичники выделяют более одной яйцеклетки за раз – в этом случае два разных сперматозоида могут оплодотворить две разные яйцеклетки, создавая две зиготы, которые могут развиться в разнояйцевых близнецов. Однако в некоторых случаях эти две оплодотворенные яйцеклетки могут сливаться вместе на ранней стадии развития, в результате чего образуется химера, состоящая из двух генетически различных клеточных линий. При этом близнецы могут быть даже разного пола, что означает, что у химеры будут встречаться клетки с женским и клетки с мужским геномами.

Также химеризм может возникнуть у человека после трансплантации органов. В частности, известны случаи возникновения химеризма после трансплантации костного мозга.

У близнецов обмен клетками возможен во время внутриутробного развития, что тоже может привести к химеризму.

Еще есть микрохимеризм, возникающий при беременности, когда часть клеток плода передается матери и наоборот. Эти клетки могут находиться в организмах матери или ребенка десятилетиями!

С появлением искусственно созданных химер животных людей начал интересовать вопрос, возможно ли создание человека-химеры с клетками животного или животного-химеры с человеческими клетками и не грозит ли нам это катастрофой в будущем.

На самом деле эксперименты проводятся и довольно давно. Еще в XX веке человеческие клетки были успешно подсажены мышам. А в апреле 2021 года группа ученых из США, Китая и Испании и вовсе вошла в историю, создав первые в мире химерные эмбрионы человека и обезьяны. В данном случае эти гибриды были созданы путем инъекции человеческих стволовых клеток в шестидневные эмбрионы макак. Эмбрионы не имплантировались в матку, их поддерживали живыми в лаборатории в течение 20 дней, после чего уничтожали.

Основными целями подобных исследований является изучение развития некоторых заболеваний и методов их лечения, а также оценка потенциальных методов получения человеческих органов у животных для трансплантации. При этом о подсаживании человеку клеток животного пока речи не шло.

Основные опасения некоторых людей представляет возможная интеграция клеток человека в зародышевые клетки животного и в мозг до определенной стадии развития эмбриона в связи с чем не так давно обсуждалось прекращение финансирования исследований, в ходе которых клетки человека вводятся слишком рано. Хотя мысль о том, что внедрение человеческих клеток в мозг животного потенциально может повлиять на его поведение и самосознание, пока больше похожа на сценарий фантастического романа. К моральной стороне вопроса создания химер научное сообщество сейчас относится очень серьезно.