Итоги № 13 (2012)

Архитектура сердца / Общество и наука / Наука

Архитектура сердца

/ Общество и наука / Наука

«Со временем мы научимся выращивать из клеток человека крошечные «заплатки», которые помогут исправить проводящую систему сердца», — утверждает профессор Киотского университета Константин Агладзе

Ученые-соотечественники, когда-то уехавшие из России, сегодня возвращаются на родину, чтобы создавать исследовательские подразделения на месте тех, что пришли в упадок. Что это — прекраснодушные настроения или холодный расчет? Профессор Киотского университета Константин Агладзе, создавший новую лабораторию в Московском физико-техническом институте, считает себя в первую очередь участником эксперимента.

— Константин Игоревич, ваша специализация называется «биофизика возбудимых сред». Если честно, не очень понятно, что это такое.

— Многие ученые на Западе, услышав, чем я занимаюсь, тоже начинают расспрашивать. Почему-то считается, что биофизики должны изучать что-то на стыке биологии и молекулярной физики-химии. Мой предмет другой: исследования на системном уровне. Я начал заниматься этим еще в начале 80-х, когда на шестом курсе физтеха попал в институт биофизики в Пущине. Кстати, ставок в лаборатории, в которую я хотел попасть, не было, поэтому два года проработал в соседней, помогая разрабатывать «лучи смерти».

— Что-что, простите?

— В те годы пытались научиться убивать микроволновым излучением. Но потом я все же перешел к мирным задачам и начал изучать спиральные волны в сердце, являющиеся причиной фибрилляции — самой опасной из всех аритмий, при которой происходит несинхронное сокращение клеток миокарда. Кровь циркулирует внутри желудочков и практически не попадает в аорту. Человек может быстро погибнуть. Чтобы понять, как бороться со спиральными волнами, нужно было смоделировать этот процесс. Но компьютерное моделирование находилось тогда в зачаточном состоянии. И я стал работать с модельными системами — автоволновыми химическими реакциями. Еще до отъезда за границу я сделал несколько работ на эту тему, в том числе опубликованных в Nature и Science. Однако к тому, чтобы раскрыть секрет фибрилляции, мы приблизились нескоро. Однажды мне поступило предложение из Университета Джорджа Вашингтона заняться волнами на культуре ткани. Технологии достигли такого совершенства, что мы смогли наблюдать волны возбуждения в клетках. Ставить им флуоресцентные метки и с помощью высокочувствительных камер видеть волну.

— Каким образом?

— Флуоресцентная метка находится в клеточной мембране. Волна вызывает изменение мембранного потенциала. Меняется потенциал — возникает флуоресценция. Надо сказать, что первым показал вращающиеся волны на препарате сердца овцы еще мой старший товарищ по пущинской лаборатории Аркадий Перцов. Однако тут была проблема. Ведь сердце трехмерное, сложное по форме, с разными типами и направлениями волокон. В свое время Аркадий сделал научный трюк. Взяв живое сердце овцы, которое еще работало, он поместил в него баллончик с жидким азотом и выморозил ткани изнутри, оставив только наружный слой клеток. Так он упростил систему, сделав ее двухмерной. Однако для дальнейших экспериментов такой подход не годился. И только в начале 2000-х мы смогли сделать это по-другому: вынимали сердце у новорожденного крысенка и с помощью различных ферментов разделяли ткань миокарда на отдельные клетки. Вплоть до 3—4 дня после рождения, когда происходит окончательная дифференцировка, эти клетки сохраняют способность снова образовывать связи между собой. Нам требовалось «разобрать» сердце на клетки, чтобы затем получить его в плоском виде — распластать культуру клеток на твердой подложке. Эту систему можно было досконально изучать. Только тогда мне до конца стало ясно, что закономерности, найденные для химических сред, работают и в сердечных тканях. И мы впервые показали, что спиральную волну, которая вызывает фибрилляцию в сердце, можно «согнать» высокочастотными импульсами и потом «убить» ее. Интересно, что для химической системы я показал действие этого механизма еще в 1983 году. Но доказать, что такое же возможно и в сердечной ткани, нам удалось только в 2007-м. Хотя эмпирически врачи стали применять так называемые антитахикардические водители ритма и раньше. На сердце подавали серии импульсов высокой частоты и прекращали фибрилляцию. Однако никто не мог сказать достоверно, что в таком случае происходит. Врачи искали в сердце какие-то точки, чтобы поместить электрод в нужное место... А мы объяснили этот процесс и показали, что импульсы действуют везде.

— Недавно вы вырастили в новой российской лаборатории такие же пленки из клеток сердца. Неужели вернулись на родину, чтобы повторять уже пройденное?

— В этом не было бы никакого смысла. Приглашение зарубежных ученых — общемировая тенденция. Сейчас, например, я одновременно работаю в Японии, где в рамках программы World Premier Initiative создано пять исследовательских центров. В качестве обязательного условия предусматривается участие не менее 50 процентов иностранцев. Такие центры в свое время создавались и в Германии. Это нужно для притока новых идей.

— И как — идеи имеются?

— Создав «плоское сердце», мы упростили систему до предела. Теперь ее сложность надо управляемо повышать. Сердце состоит из волокон — клетки в них расположены в разных направлениях. В моей лаборатории в Киото мы придумали, как приблизиться к этой модели. Для этого взяли нановолокна — сначала только для того, чтобы «вытянуть» клетки на подложке в нужном направлении. Но потом оказалось, что можно обойтись и вовсе без подложки, подвесив волокна. Так мы стали работать над получением объемных моделей сердца, состоящих из клеточных культур. При этом можно было создать систему нужной сложности. У нас в руках появился своеобразный конструктор.

— Собираетесь его использовать?

— Применений может быть множество. Как работает сердце? По клеткам бежит волна возбуждения, чтобы синхронизировать сокращения. Работа миокарда должна быть скоординирована, как у двухтактного мотора: предсердие — желудочек, предсердие — желудочек... Но вот что удивительно. Ткани сердца на 95 процентов могут быть нормальными, мощными, здоровыми. Но если в нем есть так называемые эктопические источники, крошечные участки, где волны возбуждения искажаются, — скоординированная работа клеток нарушается. Мощный насос перестает работать. Возможно, со временем мы научимся выращивать из клеток человека крошечные «заплатки», которые помогут исправить проводящую систему сердца. Так можно будет подойти к проблеме сердечной недостаточности, которая до сих пор считается неразрешимой.

— Клетками животных в этом случае не обойтись...

— Я давно хотел использовать для нашей модели плюрипотентные клетки человека (стволовые клетки, происходящие из внутренней клеточной массы. — «Итоги»), если научимся это делать. Сейчас пробуем договориться о сотрудничестве с российскими исследователями. Технология, позволяющая, взяв клетки кожи, переориентировать их развитие и позже вырастить клетки сердца, уже существует. Возможно, что-то получится. Почему нам важно иметь дело с кардиомиоцитами человека? Есть особенности взаимодействия клеток, специфичные для вида. Не все ионные токи в клеточной мембране лабораторной крысы такие же, как в клетке человека. Это нужно учитывать, например, при тестировании лекарств. Если мы находим, что определенная архитектура волокон в сердце является аритмогенной, то мы даем туда антиаритмики и смотрим их эффективность. Сейчас в системах испытания лекарств существует серьезный пробел. Сначала действие препарата изучается на уровне ионных мембранных каналов, функционирования одной клетки, а потом сразу переходят к опытам на животных. Но на самом деле существует промежуточный этап — сообщество клеток. И здесь все происходит совсем не так тривиально. Никто на самом деле не знает, как потенциальное лекарство повлияет на связь между клетками и что там начнет происходить. Может, оно будет прекрасно модифицировать в нужном направлении ионный ток через мембрану, но при этом разобщит клетки при передаче импульсов. А мы это сможем увидеть. Нашу методику мы сейчас заявляем как часть проекта для «Сколково».

— Рассчитываете делать и фундаментальную, и прикладную науку в одном флаконе?

— Это неизбежная черта времени. Одна сторона позволяет нам зарабатывать на жизнь, другая — узнавать нечто новое о том, как жизнь устроена. Так случилось, что системная биология пока в значительной степени выпадает из мировой физиологической науки. Ученые, спустившиеся в понимании биологических процессов до уровня молекул, не хотят подняться хотя бы до сообщества клеток. Но даже если бы мы досконально знали сейчас всю машинерию, и то было бы сложно понять, как функционирует ансамбль клеток. Например, зная устройство каждой детали автомобиля, мы не сможем узнать заранее, как они будут взаимодействовать в механизме.

— Узнав клетку лучше, ученые вновь займутся системными исследованиями?

— Неминуемо. В конце концов, кто-то должен собрать из деталей автомобиль. Но трудностей тоже очень много. Например, существует так называемая иммортализованная культура кардиомиоцитов — выведенные методами генной инженерии, они бесконечно долго не теряют способности к размножению. Сейчас мне удалось достать такую линию в Киото по научному обмену. Однако в России их пока практически нереально получить.

— В чем проблема?

— О том же самом меня спросил президент, когда ученые, получившие мегагранты, встречались с ним. Очень трудно оформить бумаги на таможне, если это делать официально. Поэтому пока приходится возить клетки в чемодане. Из них мы и наращиваем здесь иммортализованные культуры. Но я надеюсь, что вскоре многое изменится. Знаете, я вообще думаю, что наши проекты надо рассматривать как пилотные. Мы должны набить шишек, чтобы высветить то, что в реальности не дает российским ученым возможности работать. Думаю, другие исследователи уже не раз сталкивались с подобными трудностями. Но к ним никто не прислушивался. А мы, получив значительное финансирование, попали под увеличительное стекло. В каком-то смысле на нас тоже поставили опыт.

— Можете предсказать его исход?

— Если уж мы не справимся, тогда, похоже, никто не справится. Но лаборатория у нас уже есть. И здешними моими студентами и аспирантами я доволен. Что ни говори, а ребята здесь, в России, у нас очень толковые.