Шизофрения. Краткое введение

Глава 4 Шизофрения и лекарства

Одним из самых восхитительных достижений второй половины XX века было открытие роли химических посланников (называемых нейротрансмиттерами, нервными передатчиками) в мозге и их важной роли для понимания того, как работают лекарства (см. ниже о нейронах, синапсах, передаче нервного сигнала). Параллельно с этими открытиями был выявлен ряд лекарств, которые оказывали прямое действие на многие симптомы, связанные с шизофренией. Некоторые лекарства могут вызвать эти симптомы у здоровых людей, а другие лекарства подавляют эти симптомы у тяжелых больных. Как мы уже видели, такие лекарства внесли большой вклад в лечение шизофрении. Тем не менее предстоит еще большой путь к победе над болезнью. Современные лекарства часто имеют неприятные побочные действия, и не ко всем пациентам удается подобрать правильное фармакологическое лечение. Изучая влияние лекарств, мы нашли ключи к механизмам работы мозга и нейротрансмиттеры, которые лежат в основе симптомов, связанных с шизофренией, и могут помочь найти лучшие формы лечения.

Нейрон

Мозг содержит примерно 10 миллиардов нейронов (нервных клеток). Эти нейроны связаны между собой сложными путями и постоянно отправляют послания друг другу. Именно эта деятельность нейронов дает нам возможность познавать, мыслить и действовать. Большинство нейронов состоит из трех основных частей. Тело клетки, которое управляет всеми действиями нейрона. Несколько ветвей, называемых дендритами, которые получают послания от других нейронов. И аксон — длинное волокно передающее сигнал дендритам других нейронов или мускулам. Послания передаются внутри нейрона от тела клетки к дальнему концу аксона в форме электрического импульса. Большинство аксонов имеют оболочку из миелина (жировое изолирующее вещество, которое повышает эффективность передачи послания).

Синапс

Хотя аксоны и дендриты расположены очень близко друг к другу, в большинстве случаев передача послания от одного нейрона к другому не происходит при прямом контакте. Сообщение между нейронами происходит только тогда, когда имеется выделение химических веществ в пространство между аксоном и дендритами. Это пространство называется синапсом.

Передача нервного сигнала

Химическая передача посланий между нейронами называется нейротрансмиссией. Когда электрический импульс движется по аксону к синапсу, это запускает процесс высвобождения химических веществ, называемых нейротрансмиттерами, от аксона к синапсу. После этого нейротрансмиттеры проходят через синапс и атакуют специальные молекулы на дендритах соседних нейронов, называемые рецепторами. Когда нейротрансмиттер связывается с рецептором, активность соседнего нейрона повышается или подавляется. Существует много разных нейротрансмиттеров, и каждый из них связывается только со своим рецептором, как ключ, который подходит только к своему замку. Сделав свое дело, нейротрансмиттер удаляется с синапса. Нейротрансмиттер абсорбируется в аксон, из которого он вышел (этот процесс называется обратным поглощением). Транспортные молекулы в аксоне забирают нейротрансмиттеры у синапсов и несут их обратно в клетку, где они снова могут быть использованы.

Конечно, не каждый, у кого бывают галлюцинации и бред страдают шизофренией. Хорошо известно, что различные лекарства могут вызывать состояния интоксикации, при которых бывают галлюцинации и бред. Это может также наблюдаться при воздержании после долгого приема препаратов. Одним из хорошо известных примеров является делириум тременс (белая горячка, или трясучка). Она наступает при прекращении излишнего потребления алкоголя. У людей в этом состоянии часто бывают визуальные галлюцинации: известные «розовые слоны» из народных преданий.

Такие же явления могут наблюдаться при прекращении излишнего приема седативных препаратов — барбитуратов, например нембутала или таких транквилизаторов, как валиум. Эти состояния сильно отличаются от состояний при шизофрении. При прекращении приема лекарств пациенты дезориентированы и возбуждены. Более того, галлюцинации и бред, которые они испытывают, не сохраняются, но постоянно меняются и обычно бывают кратковременны.

Как видно из названия, галлюциногенные препараты могут заставлять тех, кто их принимает, испытывать галлюцинации. Эти препараты принимаются именно потому, что они вызывают изменения восприятия и мышления, что было важной частью многих древних и некоторых современных культур и традиций. «Это как будто человек должен видеть, как вещи выглядят в реальности», — сказал Олдос Хаксли в «Дверях восприятия», где описан эффект мескалина. Такие препараты обладают немедленным действием и не связаны с дезориентацией или с возбуждением, так что этот опыт больше похож на шизофрению, чем на бред. Самые распространенные галлюциногенные препараты — псилоцибин (волшебные грибы) и мескалин, представляющие собой природные растительные вещества, и метиламид лизергиновой кислоты (ЛСД), и МДМА (3–4 метилен-диокси-метамфетамин, экстази), которые являются синтетическими препаратами.

Все эти препараты сильно изменяют сознание, но поскольку ощущения при этом очень сильны, то непохожи на шизофренические. Бред встречается редко, изменения восприятия бывают чаще, чем полномасштабные галлюцинации. Иногда восприятие бывает повышено, как это, вероятно, произошло у Олдоса Хаксли в ответ на мескалин.

Иногда восприятие нарушено, что приводит к иллюзиям в различных областях ощущений. Такая иллюзия описана Альбертом Хоффманом, химиком, который открыл галлюциногенные свойства ЛСД в 1943 г.

Эти галлюцинации часто состоят из сдвига и изменения картин, которые находятся в поле видимости человека.

12. Рисунки Станислава Грофа под действием ЛСД.

Показано постепенное превращение городских часов в сову.

Олдос Хаксли видел постоянно меняющиеся цветные изображения, когда закрывал глаза.

Существуют отчеты об эпизодах шизофрении, которые произошли после приема ЛСД, но такие случаи нечасты. Более того, направление причинной связи между развитием шизофрении и приемом ЛСД неизвестно. Возможно, что люди, предрасположенные к шизофрении, могут быть более склонны принимать ЛСД.

Взаимосвязь шизофрении с амфетаминами и подобными им препаратами гораздо сильнее. Немедленные эффекты этих лекарств не похожи на шизофрению: те, кто их принял, становятся возбужденными, эйфоричными, не знают усталости. Однако связь между психозом, похожим на шизофрению, и применением амфетаминов была впервые отмечена в 1938 г., только через три года после того, как лекарство было введено в применение. За последующие 20 лет появилось несколько сообщений об отдельных случаях, но в 1958 г. Коннелл опубликовал отчет о 42 лицах, у которых развились психозы, подобные шизофрении, после приема амфетаминов. Он описал психоз с бредом и в некоторых случаях со слуховыми галлюцинациями. Это были основные особенности болезни, и Коннелл отметил, что дезориентация встречалась редко. Болезнь сильно напоминала шизофрению, но отличалась по длительности. Три четверти случаев завершились за неделю, и практически все остальные выздоровели в течение месяца. Описание таких же серий случаев появилось в Японии. Татетсу изучал почти 500 пациентов с психиатрическими осложнениями после применения метамфетамина. 92 % из них имели разные формы психиатрических расстройств. В большинстве случаев они протекали мягко, но 19 % из них сопровождались психозом, подобным шизофрении. Татетсу описал также быстрое улучшение после прекращения приема лекарства, но это встречалось не так часто, как в работе Коннелла, и многие пациенты не смогли излечиться полностью.

После публикации об этих двух сериях наблюдений за психозами после применения амефтамина появилось много новых сообщений о подобных случаях, и стало ясно, что психозы, подобные шизофрении, появляются в связи с применением других стимулирующих препаратов, включая кокаин, фенметразин, метилфенидат (риталин) и эфедрин. Эти сообщения четко показали, что применение амфетаминов тесно связано с развитием симптомов психоза, похожих на проявления шизофрении. Но можем ли мы сделать заключение, что именно применение амфетаминов сразу же приводит к таким явлениям? Развиваются ли у кого-то симптомы психоза после приема амфетаминов? Может быть, эти симптомы развиваются только у тех, кто склонен к развитию шизофрении. Или, может быть, что те, кто предрасположен к шизофрении, охотнее принимают амфетамины (как предположили для редких случаев, связанных с приемом ЛСД). На эти вопросы можно будет ответить только после того, как амфетамины дадут добровольцам в контролируемых условиях лаборатории. Такие опыты были проведены 30 лет тому назад. Сомнительно, что их можно будет провести сегодня.

Гриффитс и его коллеги давали по 10 мг амфетаминов каждый час добровольцам, которые получали по 50 мг лекарства ежедневно. После периодов от одного до пяти дней у всех четверых развилась паранойя и бред узнавания (они, например, верили, что передачи радио и ТВ все посвящены им или что другие говорили и думали только о них). К счастью, все они быстро выздоровели. Ангрист и Гершон давали более высокие общие дозы амфетаминов (за период более 75 часов) четырем добровольцам. У двух из них развились отчетливые симптомы психоза, а двое других описали то, что мы сегодня назвали бы частичными симптомами. То, что испытали эти добровольцы, было подробно записано. Существует четкое описание параноидального бреда, обонятельных галлюцинаций, слуховых галлюцинаций, при которых пациент слышит голоса, обсуждающие его как третье лицо, что является одним из симптомов шизофрении первого ряда по Шнейдеру.

Такая работа была предпринята, чтобы показать, что если дать достаточное количество амфетамина, это вызовет психоз. Давно было установлено, что амфетамины и подобные им лекарства вызывают функциональный избыток нейротрансмиттеров допамина и норадреналина. Эксперименты на животных показали, что их эффект — синдромы психоза — связан с допамином, а не с норадреналином.

Реакции обследуемого А. на прием амфетаминов в течение 75 часов

Наблюдения с интервалом примерно два часа

1. Другие пациенты отправились в постель, и атмосфера изменилась. Я был в центре внимания. Я не хотел говорить, так как боялся, что скажу что-нибудь, и медицинские сестры сообщат об этом, и вы исключите меня из исследования. Я ощущал присутствие медсестры позади меня и чувствовал себя так, как будто мне нужно прятаться, или что-то подобное.

2. В течение ночи одна пациентка проснулась, вышла в холл и стала говорить о «промывании мозгов». «Казалось, что она думала, что я влияю на нее, делаю ее больной при помощи своих мыслей. Потом я подумал, что в этом участвует еще один человек — он вкладывает свои мысли в наши головы или использует мое сознание для того, чтобы вылечить ее». На вопрос, верит ли он в телепатию, он ответил: «Когда меня побивают камнями, я верю, потому что это кажется таким реальным».

3. Потом он стал чувствовать себя более свободно, но все равно боялся медсестер, которые наблюдали за ним, и считал, что другие ощущают запах его тела.

4. Он считал, что другие пациенты и исследователь говорят о нем, и боялся встать из-за стола из страха, что они скажут, что он такой высокий и будут наблюдать за ним.

5. После завтрака помощник велел ему лечь. Он не хотел, но выполнил это, «чтобы избежать споров». Лежа, он «был уверен», что исследователь «коварно» прекратил его лечение, заменив его таблетками плацебо, и что амфетамины выделяются из него с потом, что вызывает сильный запах тела, который он ощущал в этот момент.

6. В это время он услышал голоса других пациентов в палате, которые говорили о нем в третьем лице: «Он глуп», «Зачем он это делает», «Он ничего не делает», «Он здесь стоит».

7. Он боялся выйти из палаты для записи на пленку интервью, «потому что другие люди смотрят на вас и как будто знают». Он также нюхал фекалии и считал, что он страдает недержанием, но проверял и ничего не находил.

8. Измеряя температуру своего тела в ванной комнате, он увидел кого-то в лаборатории через улицу и почувствовал, что его там «посадили», чтобы наблюдать за ним.

9. Через четыре часа после прекращения приема амфетаминов он все еще считал, что другие пациенты в палате наблюдают за ним. Это продолжалось еще через три часа.

10. Он также отмечал, что запах, который он приписывал амфетамину, выходившему из него с потом, усиливался, когда он находился поблизости от медицинского персонала, то есть когда ему измеряли пульс и давление крови.

Влияние амфетаминов на нейротрансмиссию

Большинство лекарств взаимодействуют с нейротрансмиссией в мозгу. Это взаимодействие может протекать разными путями. Лекарства, которые сильно стимулируют рецепторы, называются агонистами. Те, которые не дают рецепторам быть стимулированными, называются антагонистами. Амфетамины — лекарства, имеющие особое отношение к шизофрении, потому что в больших дозах могут вызывать галлюцинации и бред. Это — допаминовый агонист. Они стимулируют аксоны нейронов, содержащие допамин, который заставляет синапс наполняться нейротрансмиттером. Это вызывает усиленную стимуляцию рецепторов допамина (существует пять различных типов рецепторов) в примыкающем нейроне. По еще не известным причинам усиленная стимуляция допаминовой системы вызывает у людей галлюцинации и бред.

Каннабис, активный компонент марихуаны, является одним из ряда препаратов, которые вызывают психоз. Но в случае каннабиса природа этого явления вызывает некоторые противоречия. Острые психотические реакции на каннабис были известны давно. В самом деле, диагноз «психоз, вызванный каннабисом», широко ставился одно время. Предполагалось, что психозы, вызванные каннабисом, могут быть менее тяжелыми, а исход — менее пессимистичным, чем при «настоящей» шизофрении. Существует много фактов, опровергающих такой оптимистический взгляд. Применение каннабиса пациентами с шизофренией вызывает более тяжелые симптомы психоза и более ранние и частые рецидивы.

Применение каннабиса считается теперь независимым фактором риска развития шизофрении. Самые явные подтверждения этого получены в исследованиях шведских призывников, которых наблюдали в течение 15 лет после призыва в армию. Мужчины, которые употребляли много каннабиса в момент призыва, были в шесть раз более подвержены риску развития шизофрении, чем те, кто его не применял. Более того, сообщалось, что употреблявшие каннабис родственники больных шизофренией сами имели повышенный риск заболевания шизофренией. В связи с нашей собственной работой мы недавно обнаружили в ходе Эдинбургского исследования факторов высокого риска, что у генетически предрасположенных людей активное потребление каннабиса вело к развитию симптомов психоза. Это свидетельствует, что существует взаимосвязь между генетическими факторами и факторами окружающей среды. Влияние внешних факторов (употребление каннабиса) повышает вероятность развития шизофрении у людей с генетическим риском (родственники больных шизофренией).

Недавно были выявлены механизмы, при помощи которых каннабис действует на мозг, и эти данные могут помочь нам понять, почему употребление каннабиса иногда приводит к симптомам психоза. Были найдены особые участки в мозге, на которые каннабис оказывает свое действие. В этих участках каннабис связывается со специфичными рецепторами на нейронах (рецепторами каннабиса). По данным этой работы стало возможно изучить, чем именно занимаются рецепторы каннабиса у животных. Было показано, что они участвуют в ответе на боль и поощрение и в некоторых аспектах движения. Появилась возможность разработать специальную линию мышей, у которых ген этого рецептора был разрушен, или «закрыт». Эти мыши с закрытым рецептором имели отклонения в поведении, похожие на признаки интоксикации каннабисом, и некоторые свойства шизофрении. Все это отчасти спекулятивно, потому что модели шизофрении на животных никогда не были полностью удовлетворительными, — просто невозможно показать галлюцинации и бред, ключевые особенности шизофрении, у мышей и крыс. Тем не менее эти новые данные говорят о возможных механизмах, которые могут хотя бы частично объяснять связь между каннабисом и развитием шизофрении.

Фенциклидин (РСР, или ангельская пыль) был разработан как общий анастетик в конце 1950-х гг. В самом начале его применения было отмечено, что примерно у половины пациентов, получивших анестезию при помощи этого лекарства, развились параноидные симптомы и галлюцинации, которые сохранялись вплоть до 72 часов после применения лекарства. Такие же эффекты могли быть вызваны малыми дозами, которые были недостаточны, чтобы уменьшить уровень сознания. Постоянные нарушения возникали в связи с отклонениями при решении задач. Лекарство было выведено из клинического применения в 1965 г., но в 1960–1970-х гг. злоупотребление этим препаратом встречалось достаточно часто. Сообщали, что интоксикация малыми дозами вызывала восторг, но также возбуждение, галлюцинации, бред, паранойю, спутанность мыслей и некоторые кататонические проявления. Имеются данные о том, что, когда фенциклидин давали пациентам с шизофренией, наблюдались и ухудшались спутанность мыслей, нарушения образа собственного тела, неадекватные эмоциональные реакции.

Хотя некоторые состояния психоза, вызванные интоксикацией от применения фенциклидина, были похожи на наблюдаемые при шизофрении, появилось также много сообщений о спутанном сознании и дезориентации. Фенциклидин оказывал основное действие на рецепторы глутамина (аминокислоты, или строительного материала белков, участвующей в нейротрансмиссии), и этот механизм действия лежит в основе теории PCP/NDMA шизофрении, которая была выдвинута в 1990-х гг. (NDMA является N-метил D-аспартиловой кислотой, еще одним видом аминокислот). Однако этот препарат оказывает влияние на ряд других нейротрансмиттеров, включая ацетилхолин, серотонин, и, вероятно, допамин.

Важны также эффекты кетамина. Это еще один анестетик, структурно связанный с фенциклидином. Он был разработан в 1960-х гг., и, хотя не нашел применения в медицине, применяется в ветеринарной практике. У людей он вызывает эйфорию, ощущение пребывания вне своего тела и в больших дозах явления психоза, включая галлюцинации и бред. Хотя он не является распространенным наркотиком, он входил в список наркотических веществ в 1970-х гг., и тогда он был назван особым К. Это — антагонист рецепторов NMDA. Более широко использовался в 1990-х гг. и все еще используется сейчас экстази, или MDMA (метилен-диокси-метамфетамин). Это — агонист серотонина и допамина, говорят что он вызывает повышенное сочувствие и выражение эмоций. Действие проявляется в раскованности, эйфории, нарушениях восприятия и галлюцинациях при приеме препарата в больших дозах. Как об этом много писали в популярной прессе, его применение в качестве наркотика и во время дискотек иногда приводило к смерти.

Точные механизмы, при помощи которых лекарства вызывают состояния психоза, пока не известны. Однако уже ясно, что эти лекарства стимулируют допаминовую систему; такие агонисты допамина, как амфетамины, вызывают состояния психоза, более всего похожие на шизофрению. Все это приобрело еще дополнительный интерес, когда было открыто, что лекарства, которые успешно лечат симптомы шизофрении, действуют, блокируя допаминовые рецепторы в мозгу.

В 1950 г. во Франции был синтезирован хлорпромазин. Это лекарство обладало сильными седативными свойствами, вызывая состояние «искусственного освобождения», при котором пациенты оставались в сознании, но демонстрировали явное равнодушие к окружающему миру (а так же у них была понижена температура тела). Лекарство сначала использовали в связи с анестезией, но хирург Лабори рассказал своим коллегам-психиатрам, что хлорпромазин может быть полезен пациентам с психозами. Его предположение подхватили Дили и Деникер, которые ввели хлорпромазин в психиатрическую практику в 1952 г. На основании клинических наблюдений они сделали вывод, что это лекарство действует на пациентов не просто как суперседативное средство, но непосредственно влияет на симптомы психоза. Сначала эта идея не получила широкого распространения. В конце 1950-х гг., однако, широкомасштабные испытания в США показали, что седативные средства (барбитураты) уменьшали симптомы шизофрении не лучше, чем плацебо, в то время как хлорпромазин и другие лекарства того же класса (фенотиазины) показали значительную эффективность.

Сейчас нет сомнения в том, что хлорпромазин и подобные ему лекарства эффективно уменьшают бред, галлюцинации, дезорганизацию мышления, характерные для острых приступов шизофрении. В обзоре данных за первые два десятилетия применения этих лекарств Девис и Гарвер нашли, что в 86 % исследований с контролем хлорпромазин действует эффективнее, чем плацебо. Они отметили также, что во всех 26 испытаниях, в которых давали больше 500 мг в день хлорпромазина, лекарство оказывало явно более выраженный эффект, чем плацебо. Открытие нового класса лекарств, которые уменьшают основные симптомы шизофрении, является огромным успехом.

В начале 1960-х гг. Поль Янссен с коллегами создал новую группу препаратов, бутирофеноны, которые тоже эффективно лечили симптомы психоза. Эти лекарства, как и многие другие, были протестированы на животных. Два из использованных тестов на животных смогли очень хорошо предсказать, какие лекарства будут обладать антипсихотическими свойствами. Когда животным давали амфетамины, они становились слишком активными и делали повторяющиеся движения. Антипсихотические средства блокировали эти эффекты амфетамина. Когда животным давали апоморфин (лекарство, производное от опиата морфина), они также становились слишком активными, у них была тенденция к рвоте. Антипсихотические лекарства тоже блокируют эти эффекты. И амфетамины, и апоморфин действуют путем стимуляции допаминовой системы в мозге. Поэтому эти наблюдения свидетельствуют, что эффекты новых антипсихотических лекарств связаны с их способностью уменьшать активность допаминовой системы.

Эффекты антипсихотических лекарств

Существует много разных видов антипсихотических лекарств, но у всех них есть общая особенность — они блокируют допаминовые рецепторы. Антипсихотические лекарства проникают в допаминовые рецепторы (или связываются с ними), не стимулируя их. Таким образом, они не дают допаминам стимулировать эти рецепторы. Уменьшая стимуляцию допаминовой системы, антипсихотические лекарства устраняют галлюцинации и бред, которые возникают у тех, кто принимает много амфетаминов. Эти лекарства также уменьшают тяжесть галлюцинаций и бреда у большинства больных шизофренией.

Другие ключи к пониманию были получены при обследовании пациентов. Клиницисты наблюдали, что антипсихотические препараты, которые уменьшали симптомы шизофрении, также вызывали беспорядочность движений, негибкость и заторможенность, которые напоминали затруднения при болезни Паркинсона. К этому времени было известно из работ Хорникевича, что количество допамина было значительно уменьшено в мозге пациентов, которые умерли от болезни Паркинсона. Таким образом, причиной симптомов болезни Паркинсона могла быть недостаточность допаминовой системы. В 1963 г. Карлссон и Линдквист предположили, что фенотиазины, такие как хлорпромазин, могут действовать специфически, блокируя допаминовые рецепторы в мозге. Арвид Карлссон в течение многих лет проводил серии экспериментов о роли допамина в мозге и в 2000 г. получил Нобелевскую премию за эту работу.

11. Клиническая эффективность антипсихотических лекарств зависит от их способности блокировать допаминовые рецепторы. Чем меньше концентрация лекарства, которая подавляет (ингибирует) высвобождение допамина на 50 % (ИК50 %), тем меньше эффективная, действующая клиническая доза. Рисунок из работы Симана и др. 1976.

На основании способности допаминового агониста амфетамина вызывать психоз и того факта, что антипсихотические средства блокируют допаминергическую трансмиссию, была выдвинута «допаминовая гипотеза», то есть гипотеза о том, что причиной некоторых симптомов шизофрении является избыток допамина в мозге. Эту гипотезу интенсивно проверяли в 1970-х гг., и было обнаружено много данных, подтверждающих ее (хотя связанных с разными обстоятельствами). Было обнаружено, что существует не менее пяти допаминовых рецепторов. Клиническая эффективность антипсихотических лекарств при лечении симптомов шизофрении прямо связана со способностью блокировать только один из них, называемый рецептором D₂. В течение 1970–1980-х гг. преобладала точка зрения, что блокада рецептора D₂ была основой антипсихотического действия, и фармацевтические компании сосредоточили свои усилия на выпуске все более чистых препаратов, блокирующих рецепторы D₂ Однако эти усилия не позволили получить лекарство с более выраженным антипсихотическим действием.

В 1988 г. Джон Кейн с коллегами опубликовали исследование клозапина. Это лекарство является относительно слабым блокатором D₂, но имеет широкий спектр фармакологических действий. Оно было введено в практику за много лет до того, но запрещено к применению во многих странах мира в 1976 г. из-за того, что иногда давало серьезные побочные действия на клетки крови лейкоциты. Кейн с коллегами показали, что клозапин имел гораздо более значительные преимущества в воздействии на симптомы психоза, чем хлорпромазин, при применении у пациентов с шизофренией, когда ее симптомы трудно поддавались лечению.

Большой проблемой при применении антипсихотических препаратов являются их неприятные побочные действия, которые похожи на расстройства движения и мышления, связанные с болезнью Паркинсона. Клозапин как будто имеет меньше побочных действий, в то же время оказывая не меньшее действие на симптомы психоза, чем более старые антипсихотические средства, например хлорпромазин. Это наблюдение свидетельствует, что побочные действия на движение не являются неизбежным последствием антипсихотического действия. Возникает возможность найти новые лекарства с сильным антипсихотическим действием, но с меньшими побочными действиями. Поскольку точный механизм действия антипсихотических лекарств остается тайной, можно выбрать стратегию изучения лекарств, которые похожи на клозапин.

Клозапин является лекарством со сложными фармакологическими свойствами. Пока неизвестно, какой именно из известных механизмов, если вообще он относится к ним, лежит в основе эффекта при лечении устойчивых к лекарствам больных шизофренией. Тем не менее при его внедрении фармацевтические компании прикладывают много усилий к разработке лекарств, которые имеют свойство клозапина блокировать рецепторы D₂ и также блокировать серотониновые рецепторы (5-НТ_2а). Эти лекарства называют «атипичными» антипсихотическими средствами. Вообще это означает, что они, как и клозапин, обладают антипсихотическим действием без тяжелых побочных эффектов. Однако нет данных о том, что какое-либо из новых «атипичных» средств в чем-либо лучше, чем клозапин, в отношении лечения шизофрении.

Капур и Ремингтон предположили, что антипсихотическое действие клозапина и других «атипичных» антипсихотических препаратов не затрагивает действие серотонина или других нейротрансмиттеров, но только допаминовую систему, и в частности рецепторы D₂. Они предположили, что необычные эффекты этих лекарств происходят от «быстрого отхода» (быстрой диссоциации, отсоединения) от рецептора D₂. Это означает, что антипсихотическим действием могут обладать вещества без видимых моторных (двигательных) побочных действий. Другими словами, по мнению Капура и Ремингтона, все антипсихотические препараты блокируют допаминовые рецепторы D₂, но некоторые диссоциируют с этих рецепторов более быстро, чем другие. Чем быстрее диссоциация, тем меньше моторных побочных действий. Влияние на другие нейротрансмиттерные системы не необходимо и не достаточно. Это предположение является воскрешением допаминовой гипотезы действия антипсихотических лекарств, и если оно правильно, то открывает новые пути улучшения нашего понимания механизма лечения и разработки улучшенных лекарств.

Значение антипсихотических лекарств в лечении бреда и галлюцинаций установлено без всяких сомнений, как и их эффективность при использовании для поддерживающего лечения и предупреждения рецидива, но все эти данные касаются положительных симптомов. У нас нет таких же ключей через нейротрансмиттеры к отрицательным симптомам, или симптомам дефицита. Хотя именно эти симптомы могут нанести огромный вред, как это четко описано молодым человеком, которого мы цитировали в начале главы 1.

В то время как успешное лечение положительных симптомов как будто зависит от блокирования допаминовых рецепторов, нет таких же прямых доказательств того, что симптомы шизофрении наблюдаются благодаря избытку допамина в мозге. Большое количество исследований не смогло дать доказательств того, что в мозге больных шизофренией имеется повышенный обмен допамина. Исследование мозга после смерти выявило повышение плотности допаминовых рецепторов D₂ в мозге людей, которые страдали при жизни шизофренией. Но неясно, было ли это вызвано болезнью или лечением антипсихотическими лекарствами. На этот вопрос можно ответить только после изучения мозга пациентов, которые никогда не лечились антипсихотическими препаратами. В результате эта задача, возможно, все равно никогда не будет решена. Значение антипсихотических лекарств в лечении шизофрении хорошо установлено, и можно считать неэтичным не лечить больных шизофренией этими лекарствами. Конечно, в мире есть места, где люди с шизофренией не имеют возможности получать лечение лекарствами, но в этих местах нет возможности провести необходимые патолого-анатомические исследования после смерти больных.

Однако допаминовые рецепторы могут быть оценены, пока пациенты еще живы, при помощи позитронной эмиссионной томографии (ПЭТ). Это метод сканирования, использующий радиоактивные вещества для получения трехмерных изображений, на которых видна химическая активность тканей. Такая работа проводится сейчас в США и Европе, но результаты иногда бывают противоречивы. В некоторых исследованиях нашли изменения рецепторов D₂ при шизофрении, в других не обнаружено разницы между пациентами и контролем. Вероятно, правильно будет сказать, что при шизофрении имеются какие-то нарушения допаминовой системы, но это нельзя пока полностью отнести с большой точностью только за счет аномалий рецептора D₂.

Удивительная способность некоторых препаратов вызывать или подавлять психотические галлюцинации и бред является доказательством того, что эти ощущения могут быть вызваны изменениями в функции мозга. Мы находимся фантастически близко к открытию природы этих изменений, но пока от нас ускользают важные детали.