Властелин ДНК

Глава 11 Подводя итоги: Редкие заболевания учат нас понимать наше генетическое наследие

Сегодня вы почти наверняка неплохо представляете себе все те, казалось бы несвязанные, генетические события, которые должны произойти – в должное время и в должном порядке, – чтобы ребенок родился.

А потом, чтобы правильно прошел первый день его жизни. Затем первая неделя. А после и первый год.

И так день за днем.

Подростковый возраст. Потом взросление. И вот человек сам становится родителем. Приходят перемены среднего возраста. И все это течет своим чередом, несмотря на биологические, химические и даже радиологические вторжения мира внешнего в хрупкое равновесие мира внутреннего. А ведь окружающая нас среда каждый день пытается изменить наши гены.

Но небольшие повседневные события вы, скорее всего, при этом упускаете. К примеру, обычно не обращаете внимания на сердцебиение. Или на то, как надуваются и сжимаются легкие, когда вы дышите. Сиюминутная биологическая жизнь и ее генетические последствия остаются вне вашего внимания. Про сердце вы обычно вспоминаете только во время физических нагрузок, а так даже и не задумываетесь, что оно, скорее всего, без остановки билось в вашей груди еще тогда, когда вы не родились. А вот если вдруг что-то вас заставит заволноваться, занервничать или, скажем, просто долго бежать, внимание тут же переключается на то, что происходит внутри вашего тела, хотя вы почти наверняка не знаете, как возникает то или иное изменение в вашей физиологии и какой каскад генетических механизмов при этом запускается. Человеческий геном работает в тесном согласовании с событиями окружающей среды – в любой момент времени он отвечает на события, меняя экспрессию и репрессию генов так, как нужно организму.

Что-то из этих событий вполне заурядно. Например, приходится сделать еще немного молекулярных помощников в виде ферментов, чтобы переварить съеденный завтрак. А иногда всё намного серьезнее. Бывает, что геному нужно представить матрицу для создания структурных белков, которые послужат строительными лесами при заживлении ран или восстановлении после хирургической операции.

Мне иногда немного жаль, что, пока все идет гладко, мы не замечаем генетической подноготной нашей жизни. А ведь даже когда мы просто отдыхаем, внутри нас постоянно идут очень непростые процессы. К сожалению, обычно только тяжелый недуг, настигший нас или кого-то из наших близких, заставляет обратить хоть какое-то внимание на все те невероятно сложные и непостижимо взаимосвязанные процессы, которые происходили, происходят и будут происходить в человеческом организме. От зачатия и рождения до конца жизни.

В театре теней иногда размытым пятном на экран невольно попадают тени кукловодов. Вот так же и мы можем случайно заметить отголоски идущих внутри нас процессов. Заволновавшись, мы ощущаем участившийся пульс; мы видим, как царапины затягиваются, покрываясь корочкой, а потом и вовсе исчезают, однако мы и понятия не имеем о тех сотнях и тысячах генов, которые, чтобы все шло своим чередом, экспрессируются в это время или, напротив, замолкают. Ну совсем как с прорвавшейся водопроводной трубой. Пока все в порядке, мы о ней, разумеется, не думаем. Мало ли что там у нас в стенах или под полом. А вот когда из стены начинает хлестать вода, тут-то ни о чем другом просто и думать невозможно.

Так уж устроена жизнь. Обычно человеческий организм не требует многого взамен на поддержание нашего существования. Несколько тысяч калорий в день, чуть-чуть воды и совсем немного упражнений – вот и все, что нужно, чтобы сохранить то редчайшее, насколько мы знаем, состояние, называемое жизнью.

Наш организм даже помогает нам в этом, словно невидимый и ненавязчивый тренер и диетолог говорят нам, когда нужно есть, пить и спать. Все эти мягкие (хотя и не всегда) сигналы приходят к нам в виде специальных молекул. Выпуская таких миниатюрных посланников, наши тела сообщают нам, что делать. Если мы не обратим на эти требования внимания или же у нас просто не будет возможности их вовремя выполнить, организм начнет настаивать все сильнее – до получения результата. Вспомните хотя бы для примера последний раз, когда вам нужен был туалет, а поблизости его не оказалось. Все это отлажено так хорошо и точно, что большинство из нас почти всю жизнь живет в состоянии всеобъемлющего генетического и физиологического неведения.

Трудно понять, что происходит, пока все идет как надо. Зато если вдруг что-то ломается – вы скоро поймете, о чем я говорю, – с вас как будто спадают шоры, о наличии которых вы и не догадывались. И вдруг все становится предельно ясно.

На всей планете нет никого, кто был бы в точности таким же, как вы.

Однако буду честен: пусть генетически вы и уникальны (если вы, конечно, не однояйцевый близнец), тем не менее существует довольно много людей, сильно на вас похожих.

Иногда людей делают особенными совсем небольшие генетические отличия, но именно они способны повлиять на всю нашу жизнь. Возьмите хоть случай Итана из прошлой главы. Некоторые такие отличия столь редки, что почти невозможно найти другого человека на Земле с такой же особенностью. Для ученого найти и изучить подобное отклонение очень важно – ведь так можно понять, как работает генетика остального человечества и, в случае удачи, найти способ вылечить миллионы людей по всей планете от какого-либо недуга. Новое видение генетики человека – сквозь призму редких генетических отклонений – позволяет делать медицинские открытия и находить лекарства для остальных людей.

А теперь я хочу познакомить вас с Николасом.

С любой точки зрения Николас был слишком молод, чтобы работать учителем. Да и вообще сам факт его существования на Земле был крайне маловероятен. Дело в том, что у Николаса одно из самых редких отклонений в мире – синдром гипотрихоза-лимфостаза-телеангиэктазии (я буду называть его сокращенно СГЛТ).

Не нужно изучать медицинскую дисморфологию, чтобы с первого взгляда сказать, что с Николасом что-то не так. Однако нужен человек с очень специальным образованием – например, таким, как у меня, – чтобы сразу понять: особенности Николаса имеют определенную генетическую основу.

У Николаса ясные голубые глаза, а лицо, казалось бы, застыло в вечном раздумье, но при этом он в любую секунду способен улыбнуться так широко и заразительно, что просто невозможно удержаться и не улыбнуться в ответ. Когда мы познакомились, ему было чуть больше 10 лет, но что-то в его чертах лица убеждало, что парень умен далеко не по годам.

Все это так бросается в глаза и завораживает, что с первого взгляда можно и не заметить те особенности, которые дали название синдрому: гипотрихоз – нехватка волос; лимфостаз – непрекращающийся отек и телеангиэктазия – сеть кровеносных сосудов, проступающих под поверхностью кожи.

Почти полное отсутствие волос (у Николаса была всего пара рыжих прядей на макушке) и похожие на паутину вены, проступающие под поверхностью кожи, по большому счету имели только косметическое значение. Это вовсе не значит, что они не важны, просто ни то, ни другое не угрожало жизни. А вот с отеками все было совсем не так безобидно.

В норме человеческое тело довольно легко справляется с тем, чтобы вовремя перемещать куда надо разные жидкости, накапливающиеся в тканях. Иногда, скажем, из‑за болезни или травмы, жидкости остаются на одном месте подольше. С этим пришлось столкнуться почти каждому. Если вам случалось потянуть запястье или лодыжку, вы понимаете, о чем я говорю. Небольшая припухлость – нормальная часть здорового процесса восстановления. И обычно это идет организму на пользу. Но вот у людей с СГЛТ отек возникает не как реакция на травму. Он никуда не уходит, и причина его – в нарушении работы лимфатической системы.

И пусть СГЛТ встречается очень редко – по всему миру сегодня чуть больше десятка случаев, – у каждого из больных обычно присутствует весь набор симптомов. Но Николас страдал еще и от почечной недостаточности. И ему очень нужна была пересадка почки. Насколько мы знали, ничего подобного у других из десятка больных СГЛТ нет. Так почему такое случилось с Николасом? В поисках ответа на этот вопрос мы отправились в далекое путешествие.

Как и многие другие путешествия, наше началось с карты. Но на сей раз на карте были не номера дорог и названия улиц. На нашей карте был генетический адрес – насколько нам тогда было известно, уникальный адрес генома Николаса. Сравнивая все буковки ДНК с известными геномами людей, не страдающих от СГЛТ, и выяснив, в чем же разница, мы поняли, что синдром возникает из‑за изменений и мутаций в гене SOX18.

Иногда мне хочется подружиться с генами, которые я изучаю. В таких случаях я стараюсь дать им прозвища, говорящие о них больше, чем аббревиатура и номер. Вот SOX18 я прозвал геном Джонни Деймона – в честь кудлато-бородатого бейсболиста «Рэд Сокс», игравшего за Бостонский клуб под номером 18. Впрочем, и в Нью-Йорке он играл под этим номером – после того, как переметнулся на сторону извечного соперника своей бывшей команды. Ньюйоркцы завербовали Деймона, потому что решили, что он принесет их клубу победу. На тот момент своей карьеры он делал хит с частотой примерно 0,290, и это более чем за 11 сезонов лиги. Он действительно играл блестяще и стоял насмерть в защите внешнего поля.

С генами все работает так же, как и с игроками. Если известна статистика прошлых успехов игрока, можно довольно точно предсказать, как будут обстоять дела с будущими играми. И с генами, в общем, так же. Следующие четыре сезона Деймон продолжал добиваться хита в 0,290 случаях. Но вот в последнем сезоне в Бронксе у него было почти 100 страйк-аутов (не самый лучший персональный рекорд), он сделал меньше краж базы, чем за какой-либо сезон в своей карьере, и боролся за лидерство в рейтинге спортсменов, совершивших ошибки слева на поле, по крайней мере в Американской лиге бейсбола. И вот, когда в 2009‑м у него закончился контракт, ньюйоркцы отказались его продлевать (а потому с 2012 года Деймон играет за «Кливленд Индианс».).

С генами примерно так же. Поняв, как этот конкретный ген работает в норме, мы довольно легко сумеем проверить, что будет, если он сломается. Впрочем, можно и в обратном порядке.

Вот в случае SOX18, наблюдая за людьми с СГЛТ, мы поймем, какую роль этот ген играет в норме. Как он работает над тем, чтобы в организме развивались нормальные лимфатические механизмы, позволяющие отводить избыток жидкости, который скапливаются в тканях и полостях между ними.

И это очень полезная информация. Но она, к сожалению, никак не объясняет, почему у Николаса отказала почка.

Могли ли СГЛТ и проблемы с почками оказаться просто совпадением? Конечно, могли. В конце-то концов, масса людей страдает от нескольких несвязанных друг с другом генетических заболеваний.

Может быть, Николасу тоже просто вот так не повезло? Мне это предположение не показалось правдоподобным. Я чувствовал, что надо продолжить изучать, как связаны между собой конкретная мутация в SOX18 и проблемы с почками, которым не было других внятных объяснений. Так что, взяв Николаса себе в проводники, мы отправились на поиски новых генетических приключений.

Когда попадается пациент, у которого известна конкретная мутация, очень полезно – а иногда и жизненно важно – разобраться, возникла она у человека впервые или досталась ему в наследство. Так что первым делом мы изучаем ДНК родителей, чтобы проверить, не попал ли сломанный ген от кого-то из них, и если да, то от кого. Если у обоих родителей такой мутации нет, значит, она новая и возникла только теперь. Ученые называют такие случаи de novo мутациями. Впрочем, сразу признать, что мутация возникла недавно, нельзя – а вдруг перед нами результат супружеской неверности?

И это, как вы сами понимаете, ставит нас в щекотливое, неловкое положение, ведь дальнейшие исследования могут привести к семейному скандалу. Особенно трудно при этом принимать решения, если генетическое отклонение, о котором идет речь, несет угрозу для жизни и потенциальных носителей надо предупредить во что бы то ни стало.

В случае Николаса мы не нашли мутации в ДНК ни у одного из родителей и генетически проверили и подтвердили, что они действительно являются его родителями. Похоже, мы имеем дело с de novo мутацией, решили мы.

Но было еще одно обстоятельство. Через год после рождения Николаса его мать Джен забеременела. На седьмом месяце она очень серьезно заболела, что представляло серьезную угрозу здоровью будущего ребенка. Провели экстренную операцию, однако ребенка – это был мальчик – спасти не удалось. Изучив ДНК погибшего малыша, мы выяснили, что у него была такая же мутация в SOX18, как у брата.

Могла ли одинаковая мутация возникнуть у обоих мальчиков независимо? Вряд ли. Куда более вероятно, что у одного из их родителей есть мутация, затронувшая только часть клеток. Причем тех, что находятся в репродуктивных органах. Когда мы видим такую структуру наследования – родителя без мутации, а несколько детей с ней, – мы называем это гонадным мозаицизмом.

Поняв, каким образом Николас унаследовал свою мутацию, мы решили копнуть глубже. А дальше – больше. Оказалось, что те немногие, кто страдал этим же синдромом, гомозиготны по мутации в SOX18. Значит, у них обе копии гена мутантные. А вот у Николаса была всего одна сломанная копия гена или, другими словами, он был гетерозиготен по этой мутации. При этом обычно у гетерозиготных носителей всего одной мутантной копии гена SOX18 никакого СГЛТ не наблюдалось. То есть если мы правильно понимаем генетические механизмы возникновения синдрома, то у Николаса его быть не должно.

Так часто бывает в генетике – попытка найти ответ на один вопрос приводит к возникновению пяти новых. Но в случае Николаса мы надеялись, что ответы на эти вопросы позволят нам понять, почему у него отказывали почки.

А не может ли у Николаса на самом деле быть другое генетически обусловленное отклонение? – подумали мы. Похожее на СГЛТ и вызываемое сходными причинами, но еще и нарушающее работу почек?

Теоретические соображения – это одно. А вот попытка их доказать или опровергнуть на практике – совсем другое дело. Итак, теперь нам нужно было найти еще одну генетическую иголочку в стоге из 7 миллиардов соломинок. По правде говоря, шансы, что на нашей планете есть еще хоть один человек с точно такой же мутацией и симптомами, как у Николаса, были практически равны нулю. А это значило, что наша затея могла потерпеть фиаско. Но мы просто не могли не попытаться.

И мы сделали то, что сделал бы на нашем месте любой толковый генетик – отправились в турне. Исколесив бесчисленные километры дорог, мы рассказывали про Николаса на всех медицинских конференциях, на каких только смогли побывать. И все это – ради шанса встретить человека, который видел пациента с таким же набором симптомов.

Сегодня я, по правде говоря, не очень понимаю, на что мы тогда рассчитывали и о чем думали. Вероятность того, что у нас все получится, была абсолютно ничтожна. Но в случае успеха мы помогли бы Николасу – не говоря уже о том, что получили бы бесценные медицинские данные. А потому мы продолжали наши поиски. Как мы уже убеждались не один раз, разбираясь со сложными случаями, подобными случаю Николаса, мы совершенно неожиданным образом меняем жизни очень многих людей. К счастью, есть ученые-генетики, не отступающие даже перед самыми сложными медицинскими тайнами.

Тогда мы еще не знали, что на другом континенте другая команда исследователей и врачей в это же время задавала себе те же самые вопросы, что и мы, – наперекор всем невероятностям у их пациента Томаса тоже, казалось бы, был СГЛТ. И как у Николаса, у Томаса, в отличие от других, страдающих СГЛТ, были не две мутантные копии гена SOX18, а всего одна. А еще к огромному нашему удивлению у Томаса тоже были проблемы с почками. Он даже уже перенес операцию по трансплантации почки в юности.

Но что еще поразительнее – мы и сами не можем до сих пор до конца в это поверить – у Томаса была не только абсолютно такая же клиническая картина. У него была при этом точно такая же мутация гена SOX18!

Я до сих пор помню то абсолютно сюрреалистическое ощущение, когда впервые увидел фотографию Томаса. Я тогда допоздна засиделся на работе, все мои сотрудники уже ушли домой. Я в кабинете был один. И вот с экрана компьютера на меня посмотрел человек, выглядевший точь-в‑точь как Николас. Пусть Томас был старше – ему было 38, а Николасу всего 14, – я мог бы поклясться, что это один и тот же человек!

У обоих были солидные и практически безволосые головы. Одинаковые глаза миндалевидной формы, одинаковые полные яркие и изогнутые в постоянной улыбке губы. А самое главное, абсолютно одинаковый мудрый взгляд. Как будто оба были сделаны одним мастером из одного материала по единому шаблону.

Учитывая их непростую судьбу, в каком-то смысле, возможно, так оно и было.

До сих пор нет ответа на вопрос, как так вышло, что эти двое – разделенные возрастом и расстоянием в полмира – оказались носителями столь одинаковых генетических отклонений, внешности и медицинских симптомов. Подобный набор симптомов, если учесть отказ работы почек, не встречается больше ни у кого на нашей планете.

И это сходство в сочетании с остальными особенностями дало нам всего один вариант решения. Мы вынуждены были признать, что имеем дело с отдельным новым наследственным заболеванием.

Выгода для следующего пациента с СГЛТП (дополнительная буква «П» в аббревиатуре – от слова «почки») очевидна. Николас получил почку в качестве невероятного подарка от отца Джо. И очень хорошо восстановился после операции. А еще он получал вполне хорошие оценки – немаловажное достижение для парня, часто попадающего в больницу и пропускающего школу. В последнее время он начал общаться со сверстниками, чего раньше не делал. И конечно, его жизнь изменилась к лучшему, причем не только потому, что он славный парень, а его семья ему помогает и поддерживает во всем. Улучшение качества жизни Николаса не обошлось без неусыпного врачебного наблюдения и рекомендаций, разработанных многопрофильной командой экспертов, занимавшихся его случаем. Ведь после того, как его заболевание удалось определить точнее, врачи смогли оказывать ему высокоспециализированную помощь. И, конечно же, все то, что помогло Томасу и Николасу, используют и в следующий раз, леча других подобных пациентов, которые теперь будут знать – они не одни такие, они не одиноки в этом мире.

Конечно, заболевания Николаса и Томаса встречаются крайне редко. Следующего случая можно ждать очень и очень долго.

Так в чем же смысл наших исследований для всего остального человечества?

Сегодня известно более 6000 редких заболеваний. Если взять их все вместе, оказывается, только в Америке такие недуги затрагивают жизни более 30 млн человек.{152} То есть примерно каждого десятого жителя США. И это больше, чем, скажем, все население Непала. Давайте для наглядности представим себе футбольный стадион. Пусть на всех трибунах сидят люди в белых футболках, кроме одного человека в каждом десятом ряду, – те пусть будут в красном. Представили? Получается очень много красного.

Теперь вообразите, что у каждого человека в красном в руках конверт. И в каждом таком конверте клочок бумаги с написанным на нем предложением. А теперь представьте, что собранные вместе эти предложения рассказывают обо всех остальных людях на этом стадионе.

Вот так и исследуют редкие наследственные заболевания. Мы уже поговорили о том, как те немногие, у кого есть мутация в гене SOX18, помогают нам лучше понять, какова его роль в организации работы лимфатической системы.

И именно здесь Николас и Томас могут помочь всем остальным людям. Часто бывает, что рак «угоняет» лимфатическую систему и использует ее для своего распространения и процветания. Поняв, как SOX18 вовлечен в этот процесс, мы сумеем выбрать новую и очень нужную мишень для многих типов рака. А еще случаи Томаса и Николаса помогут нам понять, в чем роль SOX18 при поддержании нормальной работы почек.

Именно поэтому мы все в долгу перед Николасом, Томасом и множеством других людей, чьи генетические отклонения продвигают вперед нашу работу. Из истории медицинской науки известно, что исследования их случаев приводят к результатам, полезным для всего человечества, гораздо чаще, чем к успехам в лечении таких пациентов.

Мысль эта не нова. Еще в далеком 1882 году – за два года до смерти Грегора Менделя – врач по имени Джеймс Педжет, считающийся сегодня одним из отцов-основателей медицинской патологической анатомии, отметил на страницах Британского медицинского журнала «Ланцет», что стыдно пренебрегать теми, чьи заболевания редки, «оставляя им лишь пустые мысли и ничего не значащие слова о шансах и редкостях». «Ничья жизнь не лишена смысла, – писал Педжет. – Любой человек способен дать начало новому знанию, если только мы ответим на вопрос, почему это случается столь редко. И почему тогда оно, это столь редкое явление, произошло в данном случае?»

Что имел в виду Педжет? Возьмите, например, историю одного из самых успешных лекарств в истории медицины, и вы ясно увидите, как исключение помогает понять правило.

Нам всем необходим жир. Когда мы не получаем его достаточно с пищей, жизнь становится весьма неприятной. Причем не только с гастрономической, но и с физиологической точки зрения. Бедный жиром рацион может привести к трудностям в усвоении жирорастворимых витаминов – таких как А, D и Е. Есть данные, что у некоторых людей недостаток жиров приводит к депрессии и суицидам.{153} Но, конечно, как и в других случаях, излишество не сулит ничего хорошего. За увеличение доли жиров в рационе мы платим ростом содержания в крови холестерина, а именно липопротеидов низкой плотности (ЛПНП). А их избыток часто приводит к атеросклерозу – от древнегреческого атерос, что значит кашица, и склерос, означающего плотный или твердый. Вообще «твердая кашица» – прекрасный образ для описания бляшек, образующихся на стенках некоторых артерий. По мере того, как бляшки нарастают, пути кровотока сужаются и теряют свою гибкость. А это очень опасная комбинация, приводящая зачастую ничего не подозревающих людей к сердечным приступам и инсультам. Во всем мире сегодня сердечно-сосудистые заболевания – главная проблема здравоохранения. К примеру, в США от них страдают около 80 млн человек, это самая частая причина смерти в стране, уносящая по полмиллиона жизней в год.{154}

Однако мы могли бы многого не знать о болезнях сердечно-сосудистой системы, если бы не очень редкое наследственное отклонение под названием семейная гиперхолестеринемия.

В конце 1930‑х годов норвежский врач Карл Мюллер занялся изучением этого недуга. Болезнь, по сути, сводится к наследственному чрезвычайно повышенному уровню холестерина. Мюллер выяснил, что люди с семейной гиперхолестеринемией свой высокий уровень холестерина не накапливают в ходе прожитых лет – они просто уже с ним рождаются.

Конечно, нам всем необходимо определенное количество холестерина – организм использует его как материал для синтеза многих гормонов и даже витамина D, – однако, когда его в крови слишком много, резко возрастает риск умереть от сердечно-сосудистых заболеваний. А для людей с семейной гиперхолестеринемией риск умереть по этой причине невероятно велик уже на самых ранних этапах жизни: в отличие от большинства людей, они не могут перемещать ЛПНП из крови в печень, что приводит к заоблачно высоким уровням холестерина.

В норме у нас есть специальный рецептор, который печень использует, чтобы собирать ЛПНП из кровотока. Но при семейной гиперхолестеринемии ген этого рецептора испорчен. Он, этот ген, называется LDLR и сидит на 19‑й хромосоме. Благодаря работе рецептора предотвращается накопление и окисление холестерина в крови – а, соответственно, и возможная опасность для сердца. Однако, если вы носитель мутаций гена LDLR, приводящих к семейной гиперхолестеринемии, нормальный транспорт холестерина не работает и в результате весь жир остается в кровотоке, вызывая закупорку сосудов.

Нередко люди, несущие две копии таких мутаций, погибают от сердечного приступа в возрасте чуть за 30 или даже раньше. И тут не помогает ни бег по утрам, ни самые здоровые диеты в мире.

Чего Мюллер себе и представить не мог, так это то, что его работы стали идейным фундаментом, на котором спустя десятилетия вырос один из величайших суперхитов в истории фармацевтики.

Все уже давно знают, что высокий уровень ЛПНП у большинства людей можно снизить с помощью правильной диеты и упражнений. Очевидно, что для людей с семейной гиперхолестеринемией этого категорически недостаточно, поэтому последователи Мюллера искали другой способ сбить высокий уровень ЛПНП, вызванный этим редким отклонением. И они придумали лекарство, влияющее на работу фермента под названием 3‑гидрокси-3‑метилглутарил-кофермент-А‑редуктаза. В норме этот фермент помогает организму создавать холестерин, причем делать это по ночам, пока мы спим. Расчет был на то, что, заблокировав работу фермента, можно снизить уровень ЛПНП в крови. Вы наверняка слышали об этом лекарстве, а возможно, и сами его сейчас принимаете.

Аторвастатин[19], известный под множеством коммерческих названий, стал настоящим бестселлером среди лекарств. Его прописывают миллионам людей по всему миру. К сожалению, для людей, унаследовавших мутации, приводящие к семейной гиперхолестеринемии и сыгравшие такую важную роль в создании этого препарата, атровастатин не очень полезен – он просто не эффективен.

Есть несколько новых и еще толком непроверенных, но многообещающих лекарств, разработанных специально для людей с семейной гиперхолестеринемией, однако для многих из них единственным способом надежно контролировать уровень холестерина в крови остается операция по пересадке печени.

С другой стороны, аторвастатин буквально спас жизни миллионам и миллионам других людей. Ведь это лекарство помогает людям с повышенным уровнем холестерина избежать ранней кончины от коронарной недостаточности – пусть даже их проблемы вызваны не только генетикой, но и неправильным образом жизни.

В медицине часто бывает так: те, кто больше других нуждаются в помощи и заслуживают ее, получают ее далеко не первыми. А иногда и вовсе не получают.

Хотя, как вы вскоре узнаете, случается и иначе.

Порой время между открытием в генетике и прорывом в методах лечения измеряется десятилетиями.

Так было, как вы, наверное, помните, с попытками найти лекарство от ФКУ. Все началось в 1930‑х годах с работ Асбьёрна Фёллинга и закончилось разработками Роберта Гатри, придумавшего тест на это заболевание, доступный каждому.

Иногда – впрочем, теперь все чаще – процесс происходит быстрее. Так было, например, в случае с аргининосукцинатной ацидурией, АСА. При этом расстройстве метаболизма нарушается цикл мочевины и организму приходится очень стараться, чтобы выводить даже нормальные количества аммиака.

Звучит знакомо, не правда ли? Да все так и есть, АСА очень похожа на НОК – синдром, которым страдали Синди и Михаэль. И очень похожим образом у людей с АСА возникают нешуточные трудности с тем, чтобы пройти все стадии цикла преобразования аммиака, на выходе которого должна получиться мочевина.

А еще у людей с АСА часто наблюдается задержка интеллектуального развития. Поначалу считалось, что неврологический эффект – просто результат повышенного содержания аммиака в нервной системе, совсем как в случае Михаэля. Но потом врачи поняли, что проблемы с развитием у людей с АСА никуда не деваются и даже ухудшаются, даже если удается поддерживать сравнительно низкие уровни аммиака.

А совсем недавно исследователи из Медицинского колледжа Бейлора нашли еще один симптом АСА. Люди с этим заболеванием страдают от необъяснимого повышения кровяного давления. Конечно, ученые знали, что довольно простое соединение – оксид азота – играет немаловажную роль в механизмах снижения кровяного давления. И, очевидно, они понимали, что фермент, поломка которого вызывает АСА, является заодно и ключевым звеном в цепи производства оксида азота в организме.

Вооружившись этим знанием, доктора из Бейлора отставили проблемы, связанные с аммиаком, и стали давать пациентам с АСА лекарства, непосредственно выступающие донорами оксида азота. И у этих пациентов невероятным образом улучшилась память, да и задачки они стали решать лучше. А в качестве приятного дополнения у них еще и нормализовалось давление.{155}

Это, конечно, не полноценное излечение, но и промежуток между открытием факта и появлением медицинской процедуры, на нем основанной, составил не десятилетия, а всего пару лет. Сегодня многие врачи используют этот метод для устранения долговременных симптомов АСА. Кроме того, АСА помогает лучше понять, что именно происходит при недостатке оксида азота. Ведь этот симптом может проявляться и при куда более частых заболеваниях, например при болезни Альцгеймера. Вот вам еще один пример того, как редкий случай проливает свет на то, что так или иначе может затронуть любого человека.

Часто бывает очевидно, как именно носители редких заболеваний помогают остальному человечеству. Вы сами только что видели, как, начав с изучения редкой болезни, например, семейной гиперхолестеринемии, вызывающей повышенный уровень холестерина и сердечные приступы, ученые пришли к разработке лекарства вроде аторвастатина, который сегодня врачи используют, чтобы помогать миллионам.

Мой же собственный опыт фармацевтических открытий можно назвать как угодно, но только не прямым и понятным. Мой непрекращающийся интерес к изучению редких заболеваний привел к открытию нового антибиотика, который я назвал сидеромицином. Этот антибиотик уникален в том, что работает он, как умная бомба, специфично поражая инфекции, устойчивые к другим антибиотикам.

Тогда, в далекие 1990‑е годы, я совершенно не интересовался антибиотиками, зато увлеченно изучал гемохроматоз. Это генетическое заболевание приводит к тому, что организм усваивает с пищей слишком много железа. А это, в свою очередь, часто вызывает рак печени, сердечную недостаточность и преждевременную кончину. В результате моего исследования я неожиданно понял, что можно использовать некоторые особенности этого генетического заболевания, чтобы создать лекарство, прицельно уничтожающее микробов-убийц.

Согласно официальной статистике, более 20 000 человек в год гибнет от инфекций, вызванных микроорганизмами, резистентными к антибиотикам. И это только в США! Столь смертоносными эти микроорганизмы делает то, что они устойчивы ко многими или даже ко всем антибиотикам, находящимся в арсенале сегодняшних фармацевтов. Вот почему разработанное мною лекарство способно излечивать миллионы и спасать тысячи жизней в год.

Когда я только представил публике свое открытие, еще не было подтвержденных научных данных о связи гемохро-матоза и устойчивых к антибиотикам инфекций. Более того, многие из тех, с кем я тогда работал, вообще не могли понять, зачем я распыляюсь и одновременно занимаюсь сразу двумя несвязанными проблемами – гемохроматозом и микробами, устойчивыми к антибиотикам. К счастью, теперь все уже это поняли.

Собирая данные о гемохроматозе, я выискал с два десятка пациентов со всего мира. А клинические испытания сидеромицина должны начаться уже в 2015 году. Это, пожалуй, самый яркий пример из моей практики, показывающий, как знание, полученное при изучении редкого наследственного заболевания, помогает сохранить здоровье всего человечества.

Редкие генетические отклонения порой помогают нам и иначе. К примеру, останавливают, дабы мы не нанесли вред собственным детям ради пары лишних сантиметров.

Представьте себе, что вы можете уйти от собственной генетической наследственности. Вообразите, что у вас есть возможность отбросить любой из генов, способных привести к одному из бесчисленного множества видов рака. Есть только один подвох – в комплекте вам достается синдром Ларона.

Без лечения рост страдающих этим заболеванием обычно ниже 1,5 м. У них выступающий лоб и глубоко посаженные глаза. А еще продавленная переносица, крохотный подбородок и толстый животик. Известно около 300 человек по всему миру с этим отклонением, и примерно треть из них живет в нескольких деревнях высоко в Андах на юге провинции Лоха в Эквадоре.{156} И они все, кажется, абсолютно неуязвимы для рака.

Почему? Тут все непросто. Чтобы понять синдром Ларона, полезно знать о еще одном генетическом отклонении, которое находится на противоположном краю спектра. Оно называется синдромом Горлина. Люди с этим нарушением особенно подвержены определенному типу рака – базиломе[20]. Базилома довольно часто поражает взрослых людей, проводящих много времени на солнце, но у носителей синдрома Горлина этот тип рака может обнаружиться в возрасте чуть старше 10 лет и без какого-либо избыточного воздействия солнечного света.

Примерно один из 30 000 человек подвержен синдрому Горлина. Правда, про многих просто ничего в этом плане не известно – ведь обычно о синдроме ничего не напоминает, пока человек не заболевает раком. Тем не менее есть несколько визуально заметных дисморфических черт, которые при этом встречаются, – их может распознать даже неспециалист. Это макроцефалия (крупная голова), гипертелеоризм (широко расставленные глаза) и синдактилия 2–3 пальцев стопы (перепонка между вторым и третьим пальцами на ногах).{157} Есть и другие частые диагностические признаки: небольшие ямки на ладонях и уникальная форма ребер, видимая на рентгенограмме грудной клетки. Так почему же люди с синдромом Горлина так подвержены злокачественным опухолям вроде базиломы, развивающейся и без участия солнечных лучей? Чтобы ответить на этот вопрос, мне придется рассказать вам о гене под названием PTCH1. В норме организм использует его, чтобы производить белок под названием Patched‑1, играющий ключевую роль в регуляции роста клеток. Но у пациентов с синдромом Горлина, у которых Patched‑1 не работает, на сцену выходит белок под названием Sonic Hedgehog[21]. В результате ограничение на деление клеток снимается. Они начинают делиться. И делятся, делятся, делятся.{158}

В этом-то, собственно, и заключается проблема. Ведь неограниченный рост – это клеточная анархия, быстро ведущая, к сожалению, к раку.

«Хорошо, – скажете вы, – но при чем тут синдром Ларона?» По сути, синдром Горлина представляет собой полную генетическую противоположность синдрома Ларона. В одном случае клеточный рост избыточно поощряется, а в другом, наоборот, чрезвычайно ограничен. Синдром Ларона вызывается мутацией в гене рецептора, реагирующего на гормон роста, что делает носителей синдрома невосприимчивыми к этому гормону – одна из причин, по которой они часто маленького роста.

Так вот, в противоположность клеточной анархии людей с синдромом Горлина у людей с синдромом Ларона все гайки регуляции клеточного роста туго закручены – такой вот крайней формы клеточный тоталитаризм.

Я понимаю, что у вас могут быть очень недобрые чувства к тоталитаризму как к идеологии, но с биологической точки зрения это вполне успешная затея. Если бы не так, вы бы сейчас не читали мою книгу, а я бы никогда ее не написал. И не было бы и никаких многоклеточных организмов на всей планете. Ведь и вы, и я, и все другие многоклеточные организмы – продукт биологического тоталитаризма, держащего клетки в повиновении любой ценой. В повиновении, которое обеспечивается наличием специальных рецепторов на поверхности всех клеток. Они, эти рецепторы, заставляют непослушную клетку совершить клеточное сэппуку, или харакири, – запрограммированное клеточное самоубийство, называемое апоптозом.

Как самураи, потерявшие честь, клетки, проявляющие амбиции, желающие быть больше, чем просто одной из миллиардной клеточной толпы, запрограммированы по приказу закончить свою жизнь. И временами такой приказ поступает. По тому же самому механизму клетки, пораженные патогенами, могут пожертвовать собой, чтобы защитить организм от бактериальной инфекции. И этот же механизм используется при высвобождении пальцев из перепонок при эмбриональном развитии. Помните, мы это уже обсуждали? Если нужные клетки не умирают – как это происходит при некоторых генетических заболеваниях, – у человека вырастают между пальцами перепонки, как у лягушки.

Видите, как невероятно важно равновесие! Процессы, подавляющие рост, должны быть постоянно сбалансированы, чтобы рост все-таки происходил, но только тогда, когда это необходимо для выживания. Вспомните любой случай, когда вы получали травму. Не важно, был ли это просто порез или что-то посерьезнее. Задумайтесь над всем ремонтом и перестройками на клеточном уровне, осуществленными в вашем теле. И все это «на автомате»! И все это – результат очень точного ежедневного подведения баланса между клеточной жизнью и клеточной гибелью.

Хотели ли бы вы вмешаться в этот баланс?

Впрочем, вы сами или кто-то из ваших знакомых наверняка уже так сделали.

Есть свои преимущества в том, чтобы быть высоким. Высокие дети реже попадают в неприятности со сверстниками-хулиганами и лучше проявляют себя в спортивных играх. Высокие взрослые, как показывают некоторые исследования, легче поднимаются по карьерной лестнице и в среднем зарабатывают больше невысоких коллег.{159}

Конечно, везде есть исключения. Среди самых известных, например, Наполеон Бонапарт. Хотя, если разобраться внимательно, самый знаменитый в мире человек, компенсировавший рост амбициями, был, возможно, не таким-то уж и низким. На пороге XIX века французские дюймы были немного длиннее британских. Англичане, которые не относятся к преданным почитателям Наполеона, утверждали, что он – пять футов с кепкой (примерно 1,5 м). А на деле его рост скорее был около пяти с половиной футов, что около 167 см. А может, даже и все 173, что уж никак не мало, особенно по тем временам.{160} Но будь то английские или французские дюймы – каждый из них на счету, когда речь идет о росте. И будем честны, люди, способные достать до верхней полки без табуреточки, очень полезны в хозяйстве.

Именно поэтому небольшой рост ребенка – или хотя бы подозрение на него – самая частая причина визита к детским эндокринологам. И дело не в том, что родители не будут любить своих детей, если те вырастут коротышками. Просто в современном мире рост стал одним из ходовых товаров. Рекомбинантный гормон роста научились производить уже больше полувека назад, поэтому сейчас для того небольшого числа детей, рост которых категорически запаздывает, терапия легко доступна. Уже достаточно многие родители понимают, что на рост их детей можно повлиять – а значит, теоретически дать им в будущем конкурентное преимущество.{161}

Сегодня есть уже целый список отклонений, при которых показано применение искусственного гормона роста. С некоторыми из них вы даже познакомились в этой книге. И список этот только растет. От синдрома Прадера – Вилли (первое известное заболевание человека, связанное с эпигенетикой) до синдрома Нунан (заболевание, которое я заметил на ужине у Сюзанны, подруги моей жены, несколько лет назад). Исследователи постепенно показывают, что очень многие люди могут получить реальную пользу от инъекции искусственного гормона роста.

Часть этих нарушений весьма серьезна, и введение искусственного гормона – необходимая часть правильного лечения больных детей. Но во многих случаях применение таких препаратов (обычно в виде регулярной серии инъекций) специально направлено на решение проблемы низкого роста. Идиопатически низким считается рост, отстающий на два стандартных отклонения от среднего для текущего возраста ребенка, но без каких-либо признаков генетических, физиологических или пищеварительных проблем. Ну, по крайней мере, если врачи не смогли их выявить. Другими словами, это нормальные дети, которые просто оказались очень низкорослыми.

И вот это и беспокоит Арлана Розенблюма, одного из ученых из Университета Флориды, выявившего, что люди с синдромом Ларона страдают раком столь редко, что можно сказать, вообще не знают этой беды. Мы расспросили эндокринолога, есть ли у него опасения по поводу широкого использования искусственных гормонов роста в лечении детей. Ответил он одним словом – эндокосметология. Так Розенблюм (и постоянно растущий сонм его сторонников) называет использование гормонов роста в косметических целях{162}. Например, для увеличения будущего роста ребенка. Но если искусственные гормоны уже прошли все возможные тесты и проверки (а их немало), то почему же мы должны беспокоиться?

Прежде чем ответить на этот вопрос, мне придется сперва рассказать о так называемом инсулиноподобном факторе роста‑1, сокращенно ИФР‑1. Этот фактор высвобождается, когда организм чувствует повышение концентрации гормона роста. ИФР‑1 не только способствует росту, но и повышает выживаемость клеток. И если вы просто хотите добавить ребенку пару сантиметров роста – это вполне помогает.

Но прежде чем применять искусственные гормоны роста, хорошенько подумайте. ИФР‑1 еще и останавливает апоптоз – запрограммированное клеточное самоубийство, – а в случае, если с какой-то группой клеток что-то пошло не так, это может быть очень опасно.

Или даже смертельно опасно.

С точки зрения Розенблюма, давая детям гормоны роста просто, чтобы они не были чуть ниже сверстников, мы подвергаем их ненужному риску – риску позже столкнуться с раком. Оценить степень этого риска мы сегодня пока не в состоянии, на это понадобятся десятилетия. А еще Розенблюм считает, что многие родители принимают такие решения из‑за агрессивной рекламы и маркетинговых кампаний производителей гормональных лекарств. И этот выбор на самом деле не имеет ничего общего ни со здоровьем, ни с будущим благополучием детей.

Сегодня рынок искусственных гормонов роста человека исчисляется миллиардами. Каждый год миллионы долларов тратятся на рекламные компании, нацеленные на заботливых родителей невысоких детей. В результате многие принимают решение применить недешевый препарат, чтобы поправить то, что поправлять вовсе и не нужно.

И если учесть, что люди с синдромом Ларона не болеют раком именно потому, что их тела не восприимчивы к гормону роста, стоит задуматься: а такая ли замечательная идея колоть детям искусственный аналог этого гормона? Стоит ли риск полученной выгоды? Если бы только больше родителей знало о синдроме Ларона… Может быть, тогда потенциальные косвенные канцерогенные эффекты от применения искусственных гормонов роста не оставались бы без внимания. И применение таких препаратов к детям, по сути, в косметических целях встречалось бы реже.

Когда синдром Ларона был только-только описан – а случилось это в далеком 1950‑м году, – никто и не предполагал, что именно он через несколько десятилетий позволит нам хоть краем глаза взглянуть на неуязвимость к раку. И, если уж честно, никто тогда не думал, что изучение редких болезней – нечто большее, чем медицинская разновидность эзотерического знания.

Однако небольшая семья, наследующая редкий ген, способствующий избыточному накоплению холестерина, дает именно ту информацию, которая нужна для прорыва поистине всемирного масштаба. Изучение людей с гемохроматозом, которым я занимался, дало человечеству новейший антибиотик сидеромицин. Такие истории нередки, а потому люди должны быть безмерно благодарны всем носителям редких отклонений, неважно, привели они уже к открытиям или эти дары еще только ждут нас впереди.

За годы своей работы я видел бесчисленное множество людей с редкими заболеваниями и их близких, но я не представляю, каково это – оказаться на их месте. Моя профессия дает мне уникальную возможность встречаться с самыми смелыми и решительными людьми в мире – родителями больных детишек. Они демонстрируют невероятные мужество и отвагу перед лицом страшных и непонятных диагнозов. А ведь эти страшные диагнозы – невообразимое испытание, требующее терпения и сострадания, не говоря уже о физической и эмоциональной выносливости.

Вот взять хотя бы маму Николаса Джен: сегодня многие называют ее «Мама Кунг-Фу» – за невероятную твердость и неусыпное отстаивание (пусть не всегда полностью мирное) прав своего сына. Однажды и я так назвал Джен, и она расцвела в улыбке, а Николас рассмеялся.

Внимательные любящие родители очень помогают врачам глубже проникнуть в суть заболевания их детей. Они знают: что бы не случилось, надо оставаться человеком. То есть жить, превозмогать трудности и любить ближних.

Находясь рядом со всеми моими удивительными пациентами и их родными, я понимаю, что учусь у них гораздо больше, чем они учатся у меня.

И всем нам есть, чему у них поучиться.

Внутри каждого человека с редким генетическим отклонением где-то глубоко лежит секрет. И если они поделятся с нами этим секретом, мы обязательно найдем новое лекарство, которое послужит на благо всего человечества.