Пережить. Наука и искусство долголетия - читать бесплатно онлайн полную версию книги автора Peter Attia (ч. 4)

Это противоречит традиционной практике, которая заключается в том, чтобы заставить пациентов, проходящих химиотерапию, есть столько, сколько они могут выдержать, обычно в виде высококалорийных и даже высокосахаристых диет. Американское онкологическое общество предлагает использовать мороженое "как начинку для торта". Но результаты этих исследований говорят о том, что, возможно, повышать уровень инсулина у больных раком - не такая уж хорошая идея. Необходимо провести дополнительные исследования, но рабочая гипотеза заключается в том, что, поскольку раковые клетки так жадны до метаболизма, они более уязвимы, чем нормальные клетки, к сокращению количества питательных веществ - или, что более вероятно, к сокращению количества инсулина, который активирует путь PI3K, необходимый для эффекта Варбурга.

Это исследование и исследование Мукерджи-Кэнтли, о котором мы говорили ранее, также указывают на еще один важный вывод из этой главы, который заключается в том, что редко существует только один способ успешного лечения рака. Как объяснил мне Кит Флаэрти, медицинский онколог и директор отдела терапии развития в Массачусетской больнице общего профиля, наилучшая стратегия борьбы с раком, вероятно, заключается в одновременном или последовательном воздействии на несколько уязвимых мест заболевания. Сочетая различные методы лечения, например, комбинируя ингибитор PI3K с кетогенной диетой, мы можем атаковать рак по нескольким направлениям, одновременно сводя к минимуму вероятность развития устойчивости рака (через мутации) к какому-либо одному методу лечения. Это становится все более распространенной практикой в традиционной химиотерапии, но для того, чтобы она была действительно эффективной, нам нужны более эффективные методы лечения, которые бы лучше справлялись с задачей выделения раковых клеток для уничтожения, оставляя здоровые клетки и пациента невредимыми.

В следующем разделе мы рассмотрим, как из некогда устаревшего понятия "иммунотерапия" появилось несколько потенциально судьбоносных методов лечения рака, которые могут подойти для этой цели.

Перспективы иммунотерапии

Как и метаболизм, иммунотерапия не фигурировала в книге "Император всех болезней". Когда книга была опубликована в 2010 году, о ней практически не было слышно. Но когда пять лет спустя Кен Бернс снял документальный фильм по этой книге, и иммунотерапия, и Стив Розенберг были представлены в нем очень ярко, что говорит о том, насколько изменилось наше представление о раке и особенно об иммунотерапии всего за последнее десятилетие.

Иммунная система запрограммирована на то, чтобы отличать "не-себя" от "себя", то есть распознавать патогены и инородные тела среди наших собственных здоровых клеток, а затем убивать или нейтрализовать вредные агенты. Иммунотерапия - это любая терапия, которая пытается усилить или задействовать иммунную систему пациента для борьбы с инфекцией или другим заболеванием (пример: вакцины). Проблема при попытке лечить рак таким способом заключается в том, что, хотя раковые клетки аномальны и опасны, технически они все еще остаются нашими клетками ("я"). Они ловко эволюционировали, чтобы скрываться от иммунной системы и, в частности, от наших Т-клеток, убийц иммунной системы, которые обычно убивают чужеродные клетки. Поэтому, чтобы иммунотерапия рака была успешной, нам нужно научить иммунную систему распознавать и убивать наши собственные клетки, ставшие раковыми. Она должна уметь отличать "плохого себя" (рак) от "хорошего себя" (все остальное).

Розенберг был не первым, кто пытался использовать иммунную систему против рака. Еще в конце XIX века хирург Уильям Коули, получивший образование в Гарварде, заметил, что пациент с серьезной опухолью чудесным образом излечился, по-видимому, в результате сильной послеоперационной инфекции. Коули начал экспериментировать с бактериальными прививками, которые, как он надеялся, вызовут аналогичный иммунный ответ у других пациентов. Но его коллеги-медики были потрясены идеей вводить пациентам микробы, а когда другие не смогли воспроизвести результаты Коули, его идеи отошли на второй план и были осуждены как шарлатанство. Однако случаи спонтанной ремиссии рака, подобные тому, что наблюдал Розенберг в молодости, продолжали происходить, и никто не мог их толком объяснить. Они предлагали дразнящий взгляд на целительную силу человеческого тела.

Решить эту проблему было нелегко. Розенберг пробовал один подход за другим, но безуспешно. Вакцина против рака ни к чему не привела. Он провел много лет, экспериментируя с интерлейкином-2 (IL-2), цитокином, играющим важную роль в иммунном ответе (он усиливает активность лимфоцитов, белых кровяных телец, которые борются с инфекцией). Этот препарат работал на животных моделях метастатического рака, но результаты на людях были более неоднозначными: пациентам приходилось проводить дни, а то и недели в отделении интенсивной терапии, и они могли легко умереть от его сильных побочных эффектов. Наконец, в 1984 году пациентка с меланомой на поздней стадии по имени Линда Тейлор была введена в ремиссию с помощью одной лишь высокой дозы IL-2.

Это был огромный переломный момент, поскольку он показал, что иммунная система может бороться с раком. Но неудач было больше, чем успехов, так как высокие дозы IL-2 были эффективны только против меланомы и почечно-клеточного рака, и только у 10-20 процентов пациентов с этими двумя видами рака. Это был ружейный подход к проблеме, которая требовала большей точности. Поэтому Розенберг обратил свое внимание непосредственно на Т-клетки. Как научить их обнаруживать и атаковать раковые клетки?

Потребовалось еще много лет и несколько итераций, но Розенберг и его команда адаптировали разработанную в Израиле методику, которая предполагала забор Т-клеток из крови пациента, а затем с помощью генной инженерии добавление антигенных рецепторов, специально нацеленных на опухоли пациента. Теперь Т-клетки были запрограммированы на атаку рака пациента. Известные как химерные антигенные рецепторные Т-клетки (или CAR-T), эти модифицированные Т-клетки можно размножать в лаборатории, а затем вводить пациенту.

В 2010 году Розенберг и его команда сообщили о первом успехе лечения с помощью CAR-T у пациента с фолликулярной лимфомой на поздней стадии, который прошел несколько раундов традиционного лечения, включая химиотерапию, а также различные виды иммунотерапии, но все безрезультатно. Другие группы также продолжали работать над этой методикой, и, наконец, в 2017 году FDA одобрило первые два метода лечения на основе CAR-T (они стали первыми клеточными и генными терапиями, когда-либо одобренными FDA): один - для лечения лимфомы у взрослых, другой - для лечения острого лимфобластного лейкоза, наиболее распространенного рака у детей. Потребовалось почти пятьдесят лет, но некогда аутлендерная теория Стива Розенберга наконец привела к прорыву.

Однако, как бы ни были они элегантны, лечение с помощью CAR-T оказалось успешным только против одного конкретного типа рака, называемого В-клеточной лимфомой. Все В-клетки, как нормальные, так и раковые, экспрессируют белок CD19, который является мишенью для CAR-T клеток, чтобы найти и уничтожить их. Поскольку мы можем жить без В-клеток, CAR-T работает, уничтожая все клетки, несущие CD19. К сожалению, мы пока не нашли аналогичного маркера для других видов рака.

Если мы хотим снизить общий уровень смертности от рака, нам нужен более широкий класс успешных методов лечения. К счастью, подход к иммунотерапии продолжал развиваться. Сейчас, спустя чуть более десяти лет, одобрено несколько препаратов для лечения рака, основанных на иммунотерапии. Помимо CAR-T, существует класс препаратов под названием "ингибиторы контрольных точек", которые используют противоположный подход по сравнению с терапией на основе Т-клеток. Вместо того чтобы активировать Т-клетки, которые должны уничтожить рак, ингибиторы контрольных точек помогают сделать рак видимым для иммунной системы.

Чтобы упростить очень длинную и увлекательную историю, исследователь из Техаса по имени Джеймс Эллисон, который работает над иммунотерапией почти столько же, сколько и Стив Розенберг, выяснил, как раковые клетки скрываются от иммунной системы, используя так называемые контрольные точки, которые обычно должны регулировать наши Т-клетки и не давать им выходить за рамки и атаковать наши нормальные клетки, что привело бы к аутоиммунному заболеванию. По сути, контрольные точки в последний раз спрашивают Т-клетки: "Вы уверены, что хотите убить эту клетку?".

Эллисон обнаружил, что если заблокировать определенные контрольные точки, в частности одну из них, называемую CTLA-4, то раковые клетки эффективно раскрываются или разоблачаются, и Т-клетки уничтожают их. Он опробовал этот метод на мышах, подверженных раку, и в одном из ранних экспериментов, придя утром в свою лабораторию, обнаружил, что все мыши, получившие терапию, блокирующую контрольные точки, все еще живы, а те, что не получили ее, погибли. Приятно, когда результаты настолько очевидны, что даже не нужен статистический анализ.

В 2018 году Эллисон разделил Нобелевскую премию с японским ученым Тасуку Хондзё, который работал над несколько иной контрольной точкой, называемой PD-1. Работа этих двух ученых привела к созданию двух одобренных препаратов, ингибирующих контрольные точки, - ипилимумаба (Yervoy) и пембролизумаба (Keytruda), нацеленных на CTLA-4 и PD-1 соответственно.

Все Нобелевские премии впечатляют, но к этой я отношусь довольно предвзято. Ингибиторы контрольных точек не только спасли жизнь третьему нобелевскому лауреату, бывшему президенту США Джимми Картеру, который в 2015 году лечился препаратом Keytruda от метастатической меланомы, но и пришли на помощь моему хорошему другу, бывшему коллеге, которого я буду звать Майкл. Когда Майклу было всего около сорока лет, у него диагностировали очень большую опухоль толстой кишки, которая требовала немедленной операции. Я до сих пор помню обложку журнала, который я с тревогой перелистывал, сидя в комнате ожидания во время операции. Майкл - самая добрая душа, которую я когда-либо знал, а его блеск и остроумие могли сделать самый плохой день приятным за те годы, что мы работали вместе. Я не могу представить, что потеряю его.

Его семья и друзья были счастливы, когда операция прошла успешно, а в заключении патологоанатома не было обнаружено никаких признаков рака в близлежащих лимфатических узлах, несмотря на обширные размеры первичной опухоли. Через несколько месяцев наша радость сменилась отчаянием, когда мы узнали, что рак Майкла был результатом генетического заболевания, называемого синдромом Линча. Люди с синдромом Линча обычно знают о своем заболевании, поскольку оно наследуется доминантным образом. Но Майкла усыновили, поэтому он даже не подозревал, что находится в группе риска. Мутации, определяющие синдром Линча, практически гарантируют, что у его носителей разовьется ранний рак толстой кишки, как у Майкла, но они также подвержены очень высокому риску других видов рака. Конечно, через пять лет после того, как он уклонился от первой пули рака толстой кишки, Майклу позвонили и сказали, что у него аденокарцинома поджелудочной железы. Это было еще более печально, потому что, как мы оба хорошо знали, этот рак почти всегда приводит к летальному исходу.

Майкл отправился к лучшему хирургу по поджелудочной железе в своем регионе, который подтвердил худшее: операция была невозможна. Рак был слишком запущен. Майклу осталось жить максимум девять-двенадцать месяцев. Все это усугублялось тем, что в том же году у Майкла и его жены родились первые дети - девочки-близнецы. Но Медицинский журнал "Новая Англия" недавно сообщил, что некоторые пациенты с дефицитом репарации рассогласования (характерным для синдрома Линча) были успешно вылечены с помощью препарата Keytruda, противодействующего PD-1. Шансы были невелики, но казалось, что Майклу может помочь этот препарат. Врачи Майкла согласились провести обследование, и анализы подтвердили, что Майкл действительно является кандидатом на получение препарата Keytruda. Его сразу же включили в клиническое испытание. Хотя не гарантируется, что препарат будет работать на всех таких пациентах, он сработал на Майкле, направив его иммунную систему против опухоли и в конечном итоге уничтожив все признаки рака поджелудочной железы в его организме.

Теперь он во второй раз избавился от рака и очень благодарен за то, что пережил болезнь, которая должна была убить его, когда его девочки-близнецы были еще в пеленках. Теперь он видит, как они растут. Цена, которую он заплатил, заключается в том, что, пока его иммунная система атаковала рак, она немного перестаралась и в процессе уничтожила поджелудочную железу. В результате у него теперь диабет 1-го типа, поскольку он больше не может вырабатывать инсулин. Он потерял поджелудочную железу, но его жизнь была спасена. В общем, справедливый обмен.

Майкл был одним из счастливчиков. Пока что различные методы иммунотерапии, которые были одобрены, помогают лишь небольшому проценту пациентов. Около трети раковых заболеваний можно лечить с помощью иммунотерапии, и лишь четверть из этих пациентов получают реальную пользу (то есть выживают). Это означает, что только 8 процентов потенциальных смертей от рака могут быть предотвращены помощью иммунотерапии, говорится в анализе онкологов Натана Гея и Виная Прасада. Они работают, когда работают, но только у небольшого числа пациентов и с большими затратами. Тем не менее всего два десятилетия назад - когда я испытывал разочарование, будучи хирургом-онкологом, проходящим обучение, - такие пациенты, как бывший президент Картер или мой друг Майкл, и бесчисленное множество других, уже умерли бы.

Но я (и другие люди, знающие гораздо больше меня) считаю, что мы лишь немного узнали о том, чего можно достичь с помощью иммунотерапии.

Одна из идей, которая в настоящее время изучается, - это идея сочетания иммунотерапии с другими методами лечения. В одной из недавних статей описывается клиническое исследование, в котором химиотерапия на основе платины использовалась в сочетании с ингибитором контрольных точек, что привело к улучшению общей выживаемости у пациентов с раком легких. Эти пациенты не были чувствительны только к ингибитору контрольных точек, но что-то в химиотерапии сделало рак более чувствительным, или, если хотите, более "видимым", к иммунотерапии. Это продолжение идеи "укладки" терапий, о которой мы говорили ранее.

Чтобы сделать иммунотерапию более эффективной, необходимо разработать способы, которые помогут нашим иммунным клеткам обнаруживать и уничтожать более широкий спектр раковых опухолей, а не только несколько конкретных типов. Генетический анализ показывает, что около 80 процентов эпителиальных раков (то есть опухолей твердых органов) имеют мутации, которые может распознать иммунная система , что делает их потенциально уязвимыми для иммунных методов лечения.

Один из очень перспективных методов называется адоптивной клеточной терапией (или адоптивным клеточным трансфером, АКТ). АКТ - это класс иммунотерапии, при котором пациенту, подобно подкреплению армии, вводятся дополнительные Т-клетки, чтобы усилить его способность бороться с собственной опухолью. Эти Т-клетки генетически запрограммированы на антигены, специально нацеленные на индивидуальный тип опухоли пациента. Это похоже на клеточную терапию CAR-T, о которой мы говорили ранее, но гораздо шире по охвату. По мере роста рака он быстро опережает способность иммунной системы обнаруживать и уничтожать его; Т-клеток просто не хватает для выполнения этой работы, особенно когда рак достигает стадии клинического выявления. Именно поэтому спонтанная ремиссия, как это произошло с Джеймсом ДеАнджело, так редка. Идея ACT заключается в том, чтобы завалить рак огромным количеством целевых Т-клеток, как бы дополнив армию бригадой обученных убийц.

Существует два способа проведения ACT. Во-первых, мы можем взять образец опухоли пациента и выделить те Т-клетки, которые действительно распознают опухоль как угрозу. Они называются опухолеинфильтрирующими лимфоцитами (TILs), но их может быть всего несколько миллионов, что недостаточно для полноценной борьбы с опухолью. Если извлечь TILs из организма и умножить их в 1000 раз или около того, а затем снова ввести их пациенту, можно ожидать гораздо лучшего ответа. В качестве альтернативы Т-клетки могут быть получены из крови пациента и генетически модифицированы для распознавания его конкретной опухоли. Каждый из этих подходов имеет свои преимущества и недостатки, но самое интересное заключается в том, что ACT фактически означает разработку нового, индивидуального противоракового препарата для каждого пациента.

Очевидно, что это дорогостоящее предложение и очень трудоемкий процесс, но он многообещающий. Принципиальное доказательство уже есть, но необходимо проделать еще много работы, чтобы не только повысить эффективность этого подхода, но и дать нам возможность более широко и легко применять это лечение. И хотя поначалу стоимость может показаться непомерно высокой, я хотел бы отметить, что обычная химиотерапия также очень дорога, а ремиссии от нее почти никогда не бывают постоянными.

Одна из поразительных особенностей иммунного лечения рака заключается в том, что когда оно работает, оно действительно работает. Нередко после химиотерапии у пациентов с метастатическим раком наступает ремиссия. Проблема в том, что она практически никогда не длится долго. Рак почти всегда возвращается в той или иной форме. Но если пациенты все-таки отвечают на иммунотерапию и достигают полной ремиссии, они часто остаются в ремиссии. От 80 до 90 процентов так называемых полных реципиентов иммунотерапии остаются свободными от болезни через пятнадцать лет. Это необычайно много - гораздо лучше, чем краткосрочный, пятилетний временной горизонт, на котором мы обычно объявляем о победе в традиционном лечении рака. Мы не решаемся использовать слово "излечение", но у пациентов, которые отвечают на иммунотерапию, можно предположить, что рак практически исчез.

Важное послание заключается в том, что надежда есть. Впервые за всю мою жизнь мы добились прогресса в войне с раком, если это вообще можно так назвать. Сейчас существуют методы лечения, которые могут спасти и уже спасают жизни тысячам людей, которые еще десять лет назад неизбежно умерли бы. Двадцать лет назад человек с метастатической меланомой мог рассчитывать прожить в среднем еще около шести месяцев. Теперь эта цифра составляет двадцать четыре месяца, а полностью излечиваются около 20 процентов таких пациентов. Это ощутимый прогресс - почти полностью благодаря иммунотерапии. Улучшение ранней диагностики рака, о котором мы поговорим в заключительном разделе этой главы, вероятно, сделает наши методы лечения иммунотерапией еще более эффективными.

Иммунотерапия прошла скалистый путь, и на многих этапах ее можно было полностью забросить. В конце концов она выжила, потому что химерические успехи оказались не такими уж химерическими, но в основном благодаря решимости и упорству таких дальновидных ученых, как Джеймс Эллисон, Тасуку Хондзё, Стив Розенберг и другие, которые продолжали работать, даже когда их работа казалась бессмысленной и, возможно, безумной.

Раннее обнаружение

Последний и, возможно, самый важный инструмент в нашем противораковом арсенале - раннее агрессивное обследование. Это остается спорной темой, но доказательства того, что ранняя диагностика рака почти всегда приносит положительный результат, подавляющее большинство.

К сожалению, та же проблема, с которой я столкнулся в ординатуре, существует и сегодня: слишком много раковых опухолей обнаруживается слишком поздно, после того как они выросли и распространились через метастазы. Очень немногие методы лечения работают против этих прогрессирующих видов рака; в большинстве случаев, за исключением тех немногих видов рака, которые реагируют на иммунотерапию, лучшее, на что мы можем надеяться, - это немного отсрочить смерть. Десятилетняя выживаемость для пациентов с метастатическим раком сейчас практически такая же, как и пятьдесят лет назад: нулевая. Мы должны делать больше, чем надеяться на новые методы лечения.

Когда рак обнаруживается на ранней стадии, на стадии I, показатели выживаемости резко возрастают. Отчасти это объясняется простой математикой: рак на ранних стадиях состоит из меньшего количества раковых клеток с меньшим количеством мутаций, а значит, он более уязвим для лечения теми препаратами, которые у нас есть, включая некоторые иммунотерапевтические средства. Я бы сказал, что ранняя диагностика - это наша лучшая надежда на радикальное снижение смертности от рака.

Это утверждение имеет интуитивный смысл, но его подтверждает даже беглый взгляд на данные, сравнивающие успешность лечения конкретных видов рака в метастатическом и адъювантном (т. е. послеоперационном) периодах. Давайте сначала рассмотрим рак толстой кишки. Пациента с метастатическим раком толстой кишки, то есть раком, распространившимся за пределы толстой кишки и прилегающих лимфатических узлов в другую часть тела, например в печень, обычно лечат комбинацией из трех препаратов, известной как схема FOLFOX. При таком лечении медиана выживаемости составляет около 31,5 месяца, то есть примерно половина пациентов живет дольше этого срока, а половина - нет. Независимо от этого, практически никто из этих пациентов не останется в живых через десять лет. Если пациент перенес успешную операцию по поводу рака толстой кишки III стадии, что означает, что весь рак был удален и не было видимого распространения в отдаленные органы, то последующее лечение заключается в применении точно такой же схемы лечения FOLFOX. Но при таком сценарии 78,5 процента этих пациентов проживут еще шесть лет - более чем в два раза дольше, чем медиана выживаемости пациентов с метастатическим раком - , а 67 процентов из них будут живы и через десять лет после операции. Это впечатляющая разница.

Чем же это объясняется? Разница связана с общим бременем раковых клеток у каждого пациента. При прогрессирующем, метастатическом раке в лечении нуждаются десятки, если не сотни миллиардов раковых клеток. При менее распространенном раке, несомненно, остаются миллионы, если не миллиарды, раковых клеток, избежавших скальпеля хирурга, но их количество гораздо меньше, а значит, в них меньше мутаций и, следовательно, меньше устойчивость к лечению.

Аналогичная история и с пациентами с раком молочной железы. Пациентки с HER2-положительным метастатическим раком молочной железы могут рассчитывать на медиану выживаемости чуть менее пяти лет при стандартном лечении, состоящем из трех химиотерапевтических препаратов. Но если у нашей пациентки опухоль меньшего размера (< 3 см), локализованная, HER2+, удаленная хирургическим путем, а также адъювантное лечение всего двумя химиопрепаратами, у нее будет 93-процентный шанс прожить еще как минимум семь лет без болезни. Чем меньше общая опухолевая нагрузка на пациента, тем эффективнее наши препараты и тем выше шансы пациента на выживание. Опять же, как и в случае с иммунотерапией, это игра цифр: чем меньше раковых клеток, тем выше вероятность успеха.

Проблема в том, что мы до сих пор не умеем выявлять рак на ранних стадиях. Из десятков различных видов рака у нас есть согласованные и надежные методы скрининга только пяти: легких (для курильщиков), молочной железы, простаты, толстой кишки и шейки матки. Несмотря на это, основные рекомендации отмахиваются от некоторых видов раннего скрининга, таких как маммография у женщин и анализ крови на ПСА (простат-специфический антиген) у мужчин. Отчасти это связано со стоимостью, а отчасти - с риском ложноположительных результатов, которые могут привести к ненужному или даже опасному лечению (что повлечет за собой дополнительные расходы). Оба вопроса актуальны, но давайте оставим в стороне вопрос стоимости и сосредоточимся на проблеме ложноположительных результатов.

Медицина 2.0 говорит, что, поскольку некоторые тесты дают значительные ложноположительные результаты, мы не должны проводить их большинству людей и точка. Но если мы наденем очки "Медицины 3.0", то увидим все по-другому: эти тесты потенциально полезны, и это почти все, что у нас есть. Как же сделать их более полезными и точными?

При проведении всех диагностических тестов существует компромисс между чувствительностью, или способностью теста выявить существующее заболевание (т.е. его истинно положительным показателем, выраженным в процентах), и специфичностью, которая заключается в способности определить, что у человека нет этого заболевания (т.е. истинно отрицательным показателем). Все вместе представляет собой общую точность теста. Кроме того, необходимо учитывать распространенность заболевания в целевой популяции. Насколько вероятно, что у человека, которого мы тестируем, действительно есть это заболевание? Маммография имеет чувствительность на уровне восьмидесятых и специфичность на уровне девяностых. Но если мы исследуем население с относительно низким риском, возможно, 1 процент из которого действительно болен раком груди, то даже тест с хорошей чувствительностью будет давать довольно большое количество ложноположительных результатов. Фактически, в этой группе низкого риска "положительная предсказательная ценность" маммографии составляет всего 10 процентов - это означает, что если у вас положительный результат, то вероятность того, что у вас действительно рак молочной железы, составляет один к десяти. В других группах населения, с более высокой общей распространенностью (и риском), тест работает гораздо лучше.

Ситуация с маммографией иллюстрирует, почему мы должны очень тщательно подходить к вопросу о том, кого мы проверяем и каков профиль риска, а также понимать, что может и чего не может сказать нам наш тест. Ни один диагностический тест не может быть точным на 100 процентов. Поэтому глупо полагаться только на один тест, причем не только при раке груди, но и во многих других областях. Мы должны думать о совмещении методов обследования - например, использовать ультразвук и магнитно-резонансную томографию в дополнение к маммографии при поиске рака груди. При использовании нескольких тестов улучшается разрешение и сокращается количество ненужных процедур.

Короче говоря, проблема не в самих тестах, а в том, как мы их используем. Скрининг рака простаты - еще более яркий пример. Теперь все не так просто: "Ваш уровень ПСА равен X или выше, поэтому мы должны сделать биопсию простаты - болезненную процедуру с множеством неприятных побочных эффектов". Теперь мы знаем, что нужно смотреть и на другие параметры, такие как скорость ПСА (скорость изменения ПСА с течением времени), плотность ПСА (значение ПСА, нормированное на объем предстательной железы) и свободный ПСА (сравнение количества ПСА, связанного и несвязанного с белками-носителями в крови). При учете этих факторов ПСА становится гораздо более точным индикатором риска развития рака простаты.

Есть и другие тесты, например анализ крови 4К, который выявляет специфические белки, позволяющие лучше понять, насколько агрессивным и потенциально опасным может быть рак простаты у пациента. Главный вопрос , на который мы хотим получить ответ, - умрет ли наш пациент от рака простаты, как многие мужчины, или он умрет от него? Мы не хотим нарушать его жизнь и причинять ему потенциальный вред, пытаясь выяснить это. Сочетание этих анализов крови, о которых я только что рассказал, с методами многопараметрической МРТ означает, что вероятность проведения ненужной биопсии или операции теперь очень мала.

Аналогичные, но более тихие споры ведутся вокруг скрининга на колоректальный рак (КРР), который давно стал ритуалом для людей среднего возраста. Цель колоноскопии - выявить не только полноценные опухоли, но и полипы, которые образуются в толстой кишке. Большинство полипов остаются маленькими и безвредными и никогда не становятся раковыми, но некоторые из них могут стать злокачественными и прорасти в стенку толстой кишки. Не все полипы становятся раком, но все раковые опухоли толстой кишки возникли из полипов. Именно это делает колоноскопию таким мощным инструментом. Врач-эндоскопист может не только обнаружить потенциально раковые образования до того, как они станут опасными, но и вмешаться на месте, используя инструменты колоноскопа для удаления полипов с целью последующего изучения. Это объединяет скрининг и хирургию в одну процедуру. Это удивительный инструмент.

Традиционные руководства рекомендуют проводить скрининг колоректального рака людям среднего риска в возрасте от пятидесяти до семидесяти пяти лет. Эти профилактические обследования полностью покрываются Законом о доступном здравоохранении, и если полипы не обнаружены, а пациент относится к среднему уровню риска, то, согласно консенсусным рекомендациям, процедуру необходимо повторять только раз в десять лет. Однако существует множество доказательств того, что пятидесятилетний возраст может быть слишком большим для первого скрининга, даже у пациентов со средними факторами риска (то есть без семейной истории рака толстой кишки и без личной истории воспалительных заболеваний кишечника). Около 70 процентов из людей, у которых диагностируется рак толстой кишки в возрасте до пятидесяти лет, не имеют семейного анамнеза или наследственных заболеваний, связанных с этим заболеванием. В 2020 году около 3 640 американцев умерли от колоректального рака, не дожив до пятидесяти лет, и, учитывая медленно прогрессирующую природу заболевания, вполне вероятно, что многие из тех, кто умер позже этого срока, уже имели болезнь к своему пятидесятилетию. Именно поэтому Американское онкологическое общество в 2018 году обновило свои рекомендации, снизив возраст до сорока пяти лет для людей со средним риском.

В моей практике мы идем дальше, обычно рекомендуя людям со средним риском пройти колоноскопию в сорок лет - и даже раньше, если что-то в их анамнезе указывает на то, что они могут быть в группе повышенного риска. Затем мы повторяем процедуру раз в два-три года, в зависимости от результатов предыдущей колоноскопии. Например, если обнаружен сидячий (плоский) полип, мы склонны сделать это раньше, чем если эндоскопист вообще ничего не обнаружит. Два или три года могут показаться очень коротким промежутком времени для повторения такой ответственной процедуры, но рак толстой кишки, по некоторым данным, появляется уже через шесть месяцев - два года после обычной колоноскопии. Лучше перестраховаться, чем потом жалеть.

Почему я обычно рекомендую делать колоноскопию раньше, чем это делается в рекомендациях? В основном потому, что из всех основных видов рака колоректальный рак - один из самых легко выявляемых и наиболее эффективных с точки зрения снижения риска. Он по-прежнему входит в пятерку самых смертоносных видов рака в США, уступая лишь раку легких (№1) и груди/простаты (№2 для женщин/мужчин) и опережая рак поджелудочной железы (№4) и печени (№5). Однако из этих пяти видов рака именно CRC имеет больше всего шансов быть пойманным на ранней стадии. Поскольку он растет в относительно доступном месте - толстой кишке, мы можем увидеть его без применения методов визуализации или хирургической биопсии. Благодаря тому, что его так легко наблюдать, мы понимаем, как он развивается - от нормальной ткани до полипа и опухоли. Обнаружение опухоли на ранней стадии имеет огромное значение, поскольку мы можем эффективно удалять полипы или новообразования на месте. Если бы только мы могли сделать это с артериальными бляшками.

Я считаю, что лучше провести ранний скрининг, чем рисковать слишком поздно. Подумайте об асимметричном риске: Возможно, что недостаточно ранний и частый скрининг - это самый опасный вариант.

К другим видам рака, которые относительно легко обнаружить при визуальном осмотре, относятся рак кожи и меланомы. Мазок на рак шейки матки - еще один хорошо зарекомендовавший себя, минимально инвазивный тест, который я рекомендую своим пациентам делать ежегодно. Когда речь идет о раковых опухолях, развивающихся внутри тела, во внутренних органах, все становится сложнее. Мы не можем увидеть их напрямую, поэтому приходится полагаться на технологии визуализации, такие как низкодозная компьютерная томография при раке легких. В настоящее время такие сканирования рекомендуются курильщикам и бывшим курильщикам, но (как всегда) я считаю, что они должны использоваться более широко, потому что около 15 процентов случаев рака легких диагностируется у людей, которые никогда не курили. Рак легких - это причина №1 смертности от рака в целом, но рак легких у никогда не куривших людей занимает седьмое место.

Преимущество МРТ перед КТ в том, что она не производит ионизирующего излучения, но при этом обеспечивает хорошее разрешение. Одна из новых методик, которая может повысить способность скрининговой МРТ отличать рак от нерака, называется диффузионно-взвешенной визуализацией с вычитанием фона, или сокращенно DWI. Идея DWI заключается в том, чтобы посмотреть на движение воды в ткани и вокруг нее в разные моменты времени, расположенные очень близко друг к другу (обычно между десятью и пятьюдесятью микросекундами). Если вода удерживается или задерживается, то это может указывать на наличие плотно упакованного скопления клеток, возможно, опухоли. Таким образом, чем выше плотность клеток, тем ярче сигнал на фазе DWI МРТ, что делает DWI функционально радиографическим "детектором шишек". В настоящее время DWI лучше всего работает в мозге, поскольку меньше всего страдает от артефактов движения.

Я сохраняю оптимизм по поводу того, что эта методика может быть улучшена со временем, с оптимизацией программного обеспечения и стандартизацией техники. Несмотря на все это, даже такое передовое исследование, как лучшая МРТ с DWI, не лишено проблем, если используется изолированно. Хотя чувствительность этого теста очень высока (это означает, что он очень хорошо находит рак, если он есть, поэтому очень мало ложноотрицательных результатов), специфичность относительно низкая (это означает, что он не так хорош, чтобы сказать вам, когда у вас нет рака, поэтому много ложноположительных результатов). Это неизбежный компромисс, инь и янь, если хотите, между чувствительностью и специфичностью. Чем больше вы увеличиваете одну из них, тем больше вы уменьшаете другую.

Я говорю пациентам: если вы собираетесь пройти скрининговую МРТ всего тела, есть большая вероятность, что мы будем гоняться за незначительным узлом щитовидной железы (или другим) в обмен на то, чтобы так хорошо рассмотреть ваши другие органы. В результате около четверти моих пациентов, по понятным причинам, решают не проходить такое обследование. Это подводит меня к следующему инструменту в наборе инструментов для скрининга рака - инструменту, который может дополнить проблему высокой чувствительности/низкой специфичности визуализирующих тестов.

Я с осторожным оптимизмом смотрю на появление так называемых "жидких биопсий", которые позволяют выявить наличие рака с помощью анализа крови. Они используются в двух случаях: для выявления рецидивов рака у пациентов после лечения и для скрининга рака у здоровых в остальном пациентов - быстро развивающаяся и захватывающая область, называемая ранней диагностикой мультирака.

Макс Диен, один из моих однокурсников по медицинскому факультету, а ныне профессор онкологии в Стэнфорде, с 2012 года находится на переднем крае этих исследований. Изначально Макс и его коллеги задались, казалось бы, простым вопросом. После того как пациенту с раком легкого была проведена резекция опухоли, можно ли с помощью анализа крови выявить признаки рецидива опухоли?

Исторически это делалось с помощью визуализирующих тестов, таких как компьютерная томография, которые позволяют "увидеть" опухоль. Несмотря на лучевую нагрузку, главная проблема заключается в том, что эти тесты не обладают очень высоким разрешением. Этим технологиям визуализации очень сложно разглядеть раковую опухоль диаметром менее одного сантиметра. Даже если предположить, что этот сантиметровый узелок - единственное скопление раковых клеток в организме пациента (не самое лучшее предположение; мышь в ловушке редко бывает единственной в доме), речь все равно идет о более чем миллиарде раковых клеток к тому времени, когда вы достигнете порога традиционного обнаружения. Если бы мы могли поймать эти рецидивирующие раковые опухоли раньше, у нас было бы больше шансов удержать пациентов в ремиссии - по тем же причинам, по которым легче лечить адъювантный рак по сравнению с метастатическим, о чем мы говорили несколько страниц назад.

Макс и его коллеги придумали совершенно иной метод. Поскольку раковые клетки постоянно растут, они склонны выбрасывать в кровь клеточный материал, включая кусочки опухолевой ДНК. Что, если бы существовал анализ крови, позволяющий обнаружить эту так называемую бесклеточную ДНК? После операции мы бы уже знали генетическую подпись опухоли - то есть, чем клетки рака легкого отличаются от нормальных клеток легкого. Таким образом, можно было бы проводить скрининг на наличие этой бесклеточной ДНК в плазме крови пациента и тем самым определять наличие рака.

Не заблуждайтесь, это все еще сродни поиску иголки в стоге сена. При раке на ранней стадии, который мы больше всего хотим обнаружить с помощью жидкостной биопсии, речь может идти о 0,01-0,001 процента бесклеточной ДНК, исходящей от рака (или об одной части на десять тысяч - сто тысяч). Это возможно только с помощью высокопроизводительных технологий скрининга ДНК нового поколения. Эти тесты все шире используются в послеоперационном периоде, но технология еще относительно молода. Главное, что вы должны знать, что именно вы ищете - паттерны мутаций, которые отличают рак от нормальных клеток.

Некоторые исследователи начинают разрабатывать способы использования анализов крови для выявления рака у здоровых людей. Это на порядок сложнее, как поиск иголки в десяти стогах сена; хуже того, в этом случае мы даже не знаем, как должна выглядеть иголка. Мы ничего не знаем о мутациях в опухоли пациента, потому что еще не уверены, что у него рак. Поэтому мы должны искать другие потенциальные маркеры. Компания Grail, дочернее предприятие компании Illumina, занимающейся генетическим секвенированием, является одним из лидеров в разработке такого рода анализов. Тест Grail, известный как Galleri, изучает структуру метилирования бесклеточной ДНК - химические изменения в молекулах ДНК, которые указывают на наличие рака. Используя очень высокопроизводительный скрининг и мощную систему искусственного интеллекта, тест Galleri может извлечь из образца крови две важнейшие части информации: Есть ли рак? И если да, то где он находится? Из какой части тела он, скорее всего, возник?

При проведении любого диагностического теста необходимо принять решение о том, как его калибровать или настраивать. Будет ли он направлен на повышение чувствительности или специфичности? Galleri был проверен на базе данных Circulating Cell-free Genome Atlas (CCGA), которая основана на образцах крови более чем пятнадцати тысяч пациентов с раком и без него. В этом исследовании тест Galleri показал очень высокую специфичность - около 99,5 %, то есть только 0,5 % тестов дали ложноположительный результат. Если тест говорит, что у вас есть рак, где-то в организме, то, скорее всего, так оно и есть. Компромисс заключается в том, что чувствительность теста может быть низкой, в зависимости от стадии заболевания. (То есть, даже если тест говорит, что у вас нет рака, вы не обязательно здоровы).

Однако следует иметь в виду, что разрешение этого теста гораздо выше, чем у рентгенографических исследований, таких как МРТ или маммограмма. Эти тесты, основанные на визуализации, требуют "увидеть" опухоль, что может произойти только тогда, когда опухоль достигает определенного размера. В случае с Galleri тест изучает бесклеточную ДНК, которая может быть получена из опухоли любого размера - даже той, которая остается невидимой для визуализирующих тестов.

Одним из первых наблюдений в исследовании CCGA было то, что выявляемость была связана не только со стадией опухоли, что вполне ожидаемо (чем опухоль, тем выше вероятность обнаружения бесклеточной ДНК в крови), но и с подтипом опухоли. Например, частота обнаружения гормональных рецепторов при I/II стадии положительного рака молочной железы составляет около 25 %, а при I/II стадии гормонального рецептора отрицательного рака молочной железы - около 75 %. О чем говорит эта разница? Мы знаем, что рак молочной железы не является однородным заболеванием и что опухоли с отрицательными гормональными рецепторами более смертоносны, чем опухоли с положительными гормональными рецепторами. Таким образом, тест оказывается более точным в выявлении более смертоносного подтипа рака молочной железы.

Жидкая биопсия может выполнять две функции: во-первых, определять наличие или отсутствие рака, что является бинарным вопросом, а во-вторых, что, возможно, более важно, получать представление о биологии конкретного рака. Насколько опасным может быть этот конкретный рак? Похоже, что раковые опухоли, которые выделяют больше бесклеточной ДНК, также более агрессивны и смертоносны, а значит, их нужно выявлять и лечить как можно скорее. Эта технология все еще находится в зачаточном состоянии, но я надеюсь, что объединение различных диагностических тестов - от рентгенографических (например, МРТ), прямой визуализации (например, колоноскопии) до биологических/генетических (например, жидкостной биопсии) - позволит нам правильно определить рак, требующий скорейшего лечения, с минимальным количеством возможных ложных срабатываний.

Последствия этого, на мой взгляд, огромны: если жидкая биопсия оправдает свои ожидания, мы сможем полностью перевернуть временную линию развития рака, чтобы регулярно вмешиваться на ранних стадиях, когда у нас есть шанс контролировать или даже устранить рак, а не так, как мы обычно делаем это сейчас, приходя на поздних стадиях, когда шансы уже складываются против пациента, и надеясь на чудо.

Из всех Всадников рак, пожалуй, труднее всего предотвратить. Вероятно, именно в нем наибольшую роль играет невезение в различных формах, например в виде накопленных соматических мутаций. Единственные модифицируемые риски, которые действительно выделяются в данных, - это курение, инсулинорезистентность и ожирение (всего этого следует избегать), а также, возможно, загрязнение окружающей среды (воздуха, воды и т. д.), но здесь данные менее ясны.

В отличие от болезни Альцгеймера (как мы увидим в следующей главе), у нас есть некоторые возможности лечения рака, и, в частности, большие перспективы имеет иммунотерапия. Тем не менее наши стратегии лечения и профилактики остаются гораздо менее эффективными, чем средства, которыми мы располагаем для борьбы с сердечно-сосудистыми заболеваниями и спектром метаболических дисфункций - от инсулинорезистентности до диабета 2-го типа.

Пока мы не научимся полностью предотвращать или "лечить" рак, а я не думаю, что это произойдет в течение нашей жизни, если только не произойдет какого-то чудесного открытия, нам нужно сосредоточить гораздо больше энергии на ранней диагностике рака, чтобы лучше направлять специфические методы лечения на конкретные виды рака, пока они находятся на самых уязвимых стадиях. Если первое правило борьбы с раком - "Не заболей", то второе правило - "Заразись как можно скорее".

Именно поэтому я являюсь сторонником раннего скрининга. Простая истина заключается в том, что лечить небольшие опухоли с меньшим количеством мутаций гораздо проще, чем ждать, пока рак прогрессирует и потенциально приобретает мутации, которые помогают ему ускользать от нашего лечения. Единственный способ выявить рак на ранней стадии - это агрессивный скрининг.

За это приходится платить немалые деньги, поэтому "Медицина 2.0" склоняется к более консервативному подходу к скринингу. Конечно, это финансовые затраты, но есть и эмоциональные, особенно в связи с тестами, которые могут дать ложноположительный результат. Есть и другие, случайные риски, такие как незначительный риск при колоноскопии или более значительный риск при ненужной биопсии. Эти три издержки необходимо сопоставить с ценой того, что вы пропустите рак или не обнаружите его на ранней стадии, когда он еще поддается лечению.

Никто не говорил, что все будет легко. Нам предстоит пройти еще очень долгий путь. Но наконец-то появилась надежда, причем сразу по нескольким направлениям - гораздо больше, чем когда я готовился стать хирургом-онкологом. За пятьдесят с лишним лет войны с раком мы наконец-то можем увидеть путь к миру, в котором диагноз "рак" обычно означает раннее обнаружение проблемы, поддающейся лечению, а не позднюю находку мрачного заболевания. Благодаря улучшенному скринингу и более эффективным методам лечения, таким как иммунотерапия, рак однажды может стать управляемым заболеванием, которое, возможно, даже не будет больше квалифицироваться как "Всадник".

ГЛАВА 9. В погоне за памятью

Понимание болезни Альцгеймера и других нейродегенеративных заболеваний

Самым большим препятствием на пути к открытиям является не невежество, а иллюзия знания.

-Дэниел Дж. Борстин

Большинство людей обращаются к врачу, когда они больны или думают, что могут заболеть. Почти все мои пациенты впервые приходят ко мне, когда они относительно здоровы или думают, что здоровы. Так было и со Стефани, сорокалетней женщиной, которая пришла ко мне на первичный прием в начале 2018 года без особых жалоб. Она просто была "заинтересована" в долголетии.

Ее семейная история не была примечательной. Три из четырех ее бабушек и дедушек умерли от осложнений атеросклероза в возрасте семидесяти - восьмидесяти лет, а четвертый - от рака. Вполне обычное явление для представителей Великого поколения. Единственным тревожным сигналом был тот факт, что ее мать, в целом здоровая в свои семьдесят лет, начала страдать от некоторой потери памяти, которую Стефани объяснила "старостью".

Мы назначили еще одну встречу через неделю, чтобы просмотреть ее первичный анализ крови. Я максимально полагаюсь на биомаркеры, поэтому мы проводим полный спектр анализов, но есть несколько вещей, которые я сразу же проверяю, когда получаю результаты нового пациента. Среди них - уровень Lp(a), липопротеина высокого риска, о котором мы говорили в главе 7, а также концентрация апоВ. Третье, что я всегда проверяю, - это генотип APOE, гена, связанного с риском развития болезни Альцгеймера, о котором мы говорили в главе 4.

Анализы Стефани показали, что у нее есть аллель APOE e4, который связан с повышенным риском развития болезни Альцгеймера, и не одна, а две копии (e4/e4), то есть риск развития болезни Альцгеймера у нее в двенадцать раз выше, чем у человека с двумя копиями обычного аллеля e3. Версия e2 APOE, по-видимому, защищает носителей от болезни Альцгеймера: 10-процентное снижение риска для тех, у кого e2/e3, и около 20 процентов для e2/e2. Стефани не повезло.

Она была всего лишь четвертой пациенткой, с которой мне довелось столкнуться, с этим довольно редким генотипом, встречающимся лишь у 2-3 процентов населения, и она даже не подозревала, что находится в группе риска - хотя, оглядываясь назад, можно сказать, что забывчивость ее матери была симптомом ранней стадии болезни Альцгеймера. Теперь передо мной стояла двойная задача: как сообщить ей новость, прямо, но мягко; и еще более сложная - как объяснить, что это значит и чего это не значит.

В подобных обстоятельствах я обычно считаю, что лучше сразу перейти к делу, поэтому, когда мы сели, я сказал что-то вроде: "Стефани, мы обнаружили в твоем анализе крови кое-что, что может меня обеспокоить - не потому, что что-то не так сейчас, а из-за риска, который это представляет через двадцать-тридцать лет или около того. У вас есть комбинация генов, которая повышает риск развития болезни Альцгеймера. Но также важно, чтобы вы понимали: то, что мы сейчас обсудим, - это лишь маркер риска, а не свершившийся факт, и я убежден, что мы можем снизить этот риск в будущем".

Стефани была опустошена. У нее и так было много стрессов: развод, сложная ситуация на работе, а теперь еще и это. Трудно объяснить кому-то нюансы генов и риска, когда его глаза расширены от страха и он слышит только "я обречен". Потребовалось несколько бесед в течение недель, прежде чем она начала понимать остальную часть послания, которая заключалась в том, что на самом деле она не обречена.

Болезнь Альцгеймера - пожалуй, самая сложная, самая трудноизлечимая из всех болезней "Всадников". Мы имеем гораздо более ограниченное представление о том, как и почему она начинается и как ее замедлить или предотвратить, чем в случае с атеросклерозом. В отличие от рака, в настоящее время у нас нет способа лечения этого заболевания после появления симптомов. И в отличие от диабета 2-го типа и метаболической дисфункции, он, похоже, не может быть легко обратим (хотя в этом вопросе еще нет уверенности). Вот почему почти без исключения мои пациенты боятся деменции больше, чем любого другого последствия старения, включая смерть. Они скорее умрут от рака или сердечных заболеваний, чем потеряют разум и самих себя.

Болезнь Альцгеймера - самая распространенная, но есть и другие нейродегенеративные заболевания, которые нас беспокоят. Наиболее распространенные из них - деменция с тельцами Леви и болезнь Паркинсона, которые на самом деле являются разными формами родственного расстройства, известного (путано) как "деменция с тельцами Леви". Основное различие между ними заключается в том, что деменция с тельцами Леви - это прежде всего дементное расстройство, то есть оно влияет на познание, в то время как болезнь Паркинсона считается прежде всего (но не полностью) двигательным расстройством, хотя и оно приводит к снижению когнитивных способностей. В Соединенных Штатах около 6 миллионов человек страдают болезнью Альцгеймера, около 1,4 миллиона имеют деменцию с телом Леви, и у 1 миллиона диагностирована болезнь Паркинсона, которая является самым быстрорастущим нейродегенеративным заболеванием. Кроме того, существует целый ряд менее распространенных, но также серьезных нейродегенеративных заболеваний, таких как боковой амиотрофический склероз (ALS, или болезнь Лу Герига) и болезнь Хантингтона.

Все они являются следствием той или иной формы нейродегенерации, и пока не существует лекарства ни от одного из них - несмотря на миллиарды и миллиарды долларов, потраченные на борьбу с этими сложными заболеваниями. Возможно, в ближайшем будущем произойдет прорыв, но пока наша лучшая и единственная стратегия - попытаться их предотвратить. Единственная хорошая новость заключается в том, что, хотя эти расстройства традиционно считались совершенно отдельными и самостоятельными заболеваниями, развивающиеся факты свидетельствуют о том, что между ними существует более широкий континуум, чем считалось ранее, а это значит, что некоторые из наших стратегий профилактики могут быть применимы и к нескольким из них.

Многие врачи сторонятся тестирования гена APOE. Принято считать, что человек с аллелем высокого риска e4 практически гарантированно заболеет болезнью Альцгеймера, и мы ничего не можем для него сделать. Так зачем же обременять пациента этим ужасным знанием?

Потому что есть два типа плохих новостей: те, которые касаются вещей, которые мы можем изменить, и те, которые мы изменить не можем. Предполагать, что статус e4 пациента относится к последней категории, на мой взгляд, ошибочно. Хотя верно, что более половины людей с болезнью Альцгеймера имеют хотя бы одну копию e4, просто обладание этим геном риска - не то же самое, что диагноз деменции, вызванной болезнью Альцгеймера. Есть столетние носители e4/e4 без каких-либо признаков деменции, вероятно, потому, что у них есть другие гены, защищающие их от e4; например, определенный вариант гена Klotho (KL), называемый kl-vs, похоже, защищает носителей e4 от развития деменции. А у многих "нормальных" носителей e3/e3 все равно развивается болезнь Альцгеймера. Наличие варианта гена e4 лишь сигнализирует о повышенном риске. Это не окончательный вариант.

Еще одна мысль, которую я пытался донести до Стефани, заключалась в том, что время на ее стороне. Болезнь редко переходит в клиническую стадию примерно до шестидесяти пяти лет, даже у пациентов с двумя копиями e4. Таким образом, у нас есть около двадцати пяти лет, чтобы попытаться предотвратить или отсрочить развитие этого ужасного заболевания с помощью имеющихся в нашем распоряжении средств. За это время, надеюсь, исследователи смогут придумать более эффективные методы лечения. Это была классическая асимметричная ситуация, когда ничего не делать было самым рискованным вариантом действий.

Понимание болезни Альцгеймера

Хотя болезнь Альцгеймера впервые была названа в начале 1900-х годов, феномен "дряхлости" отмечался с древних времен. Платон считал, что, поскольку преклонный возраст "порождает всевозможные забывчивости, а также глупости", пожилые люди не годятся для руководящих должностей, требующих проницательности или рассудительности. Уильям Шекспир подарил нам незабываемое изображение старика, борющегося со своим слабеющим разумом, в "Короле Лире".

Впервые мысль о том, что это может быть болезнью, высказал доктор Алоис Альцгеймер, психиатр, работавший медицинским директором в государственной психушке во Франкфурте-на-Майне. В 1906 году, проводя вскрытие пациентки по имени Августа Детер, женщины лет пятидесяти, которая в последние годы жизни страдала от потери памяти, галлюцинаций, агрессии и спутанности сознания, он заметил, что с ее мозгом явно что-то не так. Ее нейроны были спутаны и похожи на паутину, покрытую странным белым веществом. Его настолько поразил их странный вид, что он сделал их рисунки.

Другой коллега позже назвал это состояние "болезнью Альцгеймера", но после того как сам Альцгеймер умер в 1915 году (от осложнений после простуды, в возрасте пятидесяти одного года), выявленное им заболевание было более или менее забыто на пятьдесят лет, опустившись в безвестность вместе с другими менее распространенными неврологическими состояниями, такими как болезни Хантингтона и Паркинсона, а также деменция тела Леви. Пациентов с симптомами, которые мы сегодня ассоциируем с этими состояниями, включая изменения настроения, депрессию, потерю памяти, раздражительность и иррациональность, как и Огюста Детера, регулярно помещали в специальные учреждения. Старая добрая "дряхлость" считалась неизбежной частью старения, как это было принято еще со времен Платона.

Только в конце 1960-х годов ученые начали признавать, что "старческое слабоумие" - это болезнь, а не просто нормальное следствие старения. Три британских психиатра, Гарри Блесс, Бернард Томлинсон и Мартин Рот, изучили мозг семидесяти пациентов, умерших от деменции, и обнаружили, что у многих из них наблюдались те же бляшки и клубки, что и у Алоиса Альцгеймера. Дальнейшие исследования показали, что степень когнитивных нарушений пациента коррелирует с количеством бляшек, обнаруженных в его мозге. Они пришли к выводу, что эти пациенты также страдают болезнью Альцгеймера. Чуть более десяти лет спустя, в начале 1980-х годов, другие исследователи с сайта идентифицировали вещество, содержащееся в бляшках, как пептид под названием амилоид-бета. Поскольку его часто находят на месте преступления, амилоид-бета сразу же заподозрили в том, что он является основной причиной болезни Альцгеймера.

Амилоид-бета - это побочный продукт, который образуется при расщеплении на три части нормально существующего вещества под названием белок-предшественник амилоида, или APP, - мембранного белка, содержащегося в синапсах нейронов. В норме APP расщепляется на две части, и все в порядке. Но когда APP расщепляется на три части, один из получившихся фрагментов становится "неправильным", то есть теряет свою нормальную структуру (а значит, и функцию) и становится химически более липким, склонным к агрегации в комки. Это и есть амилоид-бета, и он, безусловно, плох. Лабораторные мыши, в организме которых генетически сконструировано накопление амилоида-бета (в природе его нет), с трудом справляются с когнитивными задачами, которые обычно даются легко, например с поиском пищи в простом лабиринте. В то же время амилоид вызывает агрегацию другого белка, называемого тау, что, в свою очередь, приводит к воспалению нейронов и, в конечном итоге, к уменьшению размеров мозга. Тау, вероятно, ответственен за "клубки" нейронов, которые Алоис Альцгеймер наблюдал у Огюста Детера.

Ученые выявили несколько генетических мутаций, которые способствуют очень быстрому накоплению амилоида-бета, что практически гарантирует развитие болезни, часто в довольно молодом возрасте. Эти мутации, наиболее распространенные из которых называются APP, PSEN1 и PSEN2, обычно влияют на расщепление APP. В семьях, где есть носители этих генов, распространена болезнь Альцгеймера с очень ранним началом, причем у членов семьи симптомы часто проявляются в тридцати-сорокалетнем возрасте. К счастью, такие мутации встречаются очень редко, но они встречаются в 10 процентах случаев ранней стадии болезни Альцгеймера (или примерно в 1 проценте от общего числа случаев). Люди с синдромом Дауна также склонны со временем накапливать большое количество амилоидных бляшек из-за генов, связанных с расщеплением APP, которые находятся на хромосоме 21.

На основании имеющихся данных не так уж сложно сделать вывод, что болезнь Альцгеймера вызывается непосредственно накоплением амилоида-бета в мозге. Амилоидная гипотеза", как ее называют, была доминирующей теорией болезни Альцгеймера с 1980-х годов, и она определяла приоритеты исследований как Национальных институтов здравоохранения, так и фармацевтической промышленности. Считалось, что если устранить амилоид, то можно остановить или даже обратить вспять прогрессирование болезни. Но на деле все оказалось не так. Было разработано несколько десятков препаратов, так или иначе воздействующих на амилоид-бета. Но даже если им удавалось очистить организм от амилоида или замедлить его выработку, эти препараты не давали эффекта в плане улучшения когнитивных функций пациентов или замедления прогрессирования болезни. Каждый из них потерпел неудачу.

Одна из гипотез, появившихся после того, как эти препараты отказывали один за другим, заключалась в том, что пациенты получали лекарства слишком поздно, когда болезнь уже вступила в силу. Хорошо известно, что болезнь Альцгеймера развивается медленно, в течение десятилетий. Что, если назначать лекарства раньше? Эта многообещающая гипотеза была проверена в крупных и широко разрекламированных клинических испытаниях с участием людей с наследственной мутацией, которая, по сути, предопределяет раннее начало болезни Альцгеймера, но и они в итоге не увенчались успехом. В 2022 году компании Roche и Genentech начали более масштабное клиническое испытание, в котором проверяется раннее введение антиамилоидного препарата генетически нормальным людям с подтвержденным накоплением амилоида в мозге, но без явных симптомов деменции; результаты ожидаются в 2026 году. Некоторые исследователи полагают, что процесс заболевания может быть обратимым на том этапе, когда амилоид уже присутствует, но не тау, который появляется позже. Эта теория проверяется в рамках еще одного исследования.

Тем временем в июне 2021 года FDA одобрило препарат для борьбы с амилоидом под названием адуканумаб (Aduhelm). Производитель препарата, компания Biogen, уже дважды подавала данные на одобрение и получала отказ. Это была третья попытка. Экспертная консультативная группа агентства и в этот раз рекомендовала не одобрять препарат, заявив, что доказательства пользы слабые или противоречивые, но агентство все равно одобрило его. На рынке препарат был принят довольно вяло: Medicare и некоторые страховые компании отказываются оплачивать его годовую стоимость в 28 000 долларов, если он не используется в клинических испытаниях в университете.

Этот каскад лекарственных неудач вызвал разочарование и замешательство в области болезни Альцгеймера, поскольку амилоид долгое время считался признаком заболевания. Как сказал доктор Рональд Петерсен, директор Исследовательского центра болезни Альцгеймера при клинике Майо, в газете The New York Times в 2020 году: " Амилоид и тау определяют болезнь.... Не атаковать амилоид не имеет смысла".

Но некоторые ученые стали открыто сомневаться в том, что амилоид является причиной всех случаев болезни Альцгеймера, ссылаясь прежде всего на неудачи с лекарствами. Их сомнения, похоже, получили подтверждение в июле 2022 года, когда журнал Science опубликовал статью, ставящую под сомнение широко цитируемое исследование 2006 года, которое придало новый импульс амилоидной теории, в то время как она уже, казалось, ослабевала. В исследовании 2006 года был выделен особый подтип амилоида, который, как утверждалось, непосредственно вызывал нейродегенерацию. Это, в свою очередь, вдохновило многочисленные исследования этого подтипа. Но, согласно статье в Science, ключевые изображения в этом исследовании были сфальсифицированы.

Уже имелось множество других доказательств, ставящих под сомнение причинно-следственную связь, которая долгое время предполагалась между амилоидом и нейродегенерацией. Вскрытия показали, что более чем у 25 процентов когнитивно нормальных людей после смерти в мозге были обнаружены большие отложения амилоида - у некоторых из них степень накопления бляшек была такой же, как у пациентов, умерших от тяжелой деменции. Но по какой-то причине эти люди не проявляли когнитивных симптомов. На самом деле это не было новым наблюдением: Блесс, Томлинсон и Рот еще в 1968 году отмечали, что другие исследователи наблюдали "образование бляшек и другие изменения, которые иногда были столь же интенсивными у нормальных людей, как и в случаях старческого слабоумия".

Некоторые эксперты утверждают, что у этих пациентов действительно была болезнь, но ее симптомы проявлялись медленнее, либо они каким-то образом маскировали или компенсировали повреждения мозга. Однако более поздние исследования показали, что может быть и обратное: у некоторых пациентов со всеми симптомами болезни Альцгеймера, включая значительное снижение когнитивных способностей, в мозге практически нет амилоида, согласно результатам ПЭТ-сканирования амилоида и/или анализа биомаркеров спинномозговой жидкости (СМЖ) - двух распространенных методов диагностики. Исследователи из Центра памяти и старения при Калифорнийском университете в Сан-Франциско обнаружили с помощью ПЭТ-сканирования, что почти у каждого третьего пациента с легкой и умеренной деменцией в мозге нет признаков амилоида. Другие исследования обнаружили лишь слабую корреляцию между степенью амилоидного бремени и тяжестью заболевания. Таким образом, оказывается, что наличие бляшек амилоида-бета не является ни необходимым условием развития болезни Альцгеймера, ни достаточным для ее возникновения.

В связи с этим возникает еще одна возможность: что состояние, которое наблюдал Алоис Альцгеймер в 1906 году, не совпадает с болезнью Альцгеймера, от которой страдают миллионы людей по всему миру. Одна из главных улик связана с возрастом начала заболевания. Обычно то, что мы называем болезнью Альцгеймера (или поздней болезнью Альцгеймера), не проявляется в значительной степени до шестидесяти пяти лет. Но у нулевого пациента доктора Альцгеймера, Августы Детер, тяжелые симптомы проявились уже в пятьдесят лет, что больше соответствует ранней стадии болезни Альцгеймера, чем деменции, которая постепенно начинает поражать людей в возрасте шестидесяти, семидесяти и восьмидесяти лет. Проведенный в 2013 году анализ сохранившихся тканей мозга Огюст Детер показал, что она действительно была носителем мутации PSEN1, одного из генов ранней стадии деменции. (Она влияет на расщепление белка-предшественника амилоида, что приводит к образованию большого количества амилоида). У нее действительно была болезнь Альцгеймера, но в той форме, которую вы получаете только потому, что у вас есть один из этих высокодетерминированных генов. Наша ошибка могла заключаться в том, что мы предположили, что остальные 99 процентов случаев болезни Альцгеймера развиваются так же, как и ее.

В медицине нередки случаи, когда показательный случай конкретного заболевания оказывается скорее исключением, чем правилом; экстраполяция на этот случай может привести к проблемам и недоразумениям в дальнейшем. В то же время, если бы болезнь Огюста Детера проявилась не в пятьдесят, а в семьдесят пять лет, то, возможно, она вовсе не казалась бы удивительной.

Так же как болезнь Альцгеймера определяется (правильно или неправильно) накоплением амилоида и тау, деменция с телом Леви и болезнь Паркинсона связаны с накоплением нейротоксичного белка альфа-синуклеина, который образует агрегаты, известные как тела Леви (впервые замеченные коллегой Алоиса Альцгеймера по имени Фридрих Леви). Вариант APOE e4 не только повышает риск развития болезни Альцгеймера, но и значительно увеличивает риск развития деменции с тельцами Леви , а также болезни Паркинсона с деменцией, что еще больше подтверждает мысль о том, что эти заболевания в какой-то степени связаны между собой.

Все это ставит пациентов из группы риска, таких как Стефани, в ужасное положение: они подвержены повышенному риску развития расстройства или расстройств, причины которых мы до сих пор не до конца понимаем и для которых у нас нет эффективных методов лечения. Это означает, что нам необходимо сосредоточиться на том, что еще совсем недавно считалось запретной темой в области нейродегенеративных заболеваний: профилактике.

Можно ли предотвратить нейродегенеративное заболевание?

Стефани была в ужасе. Я лечил других пациентов с двумя копиями гена e4, но никто из них не реагировал на это с таким страхом и тревогой. Нам потребовалось четыре долгих беседы в течение двух месяцев, чтобы она смогла пережить первоначальный шок от этой новости. Затем настало время поговорить о том, что делать.

У нее не было явных признаков когнитивных расстройств или потери памяти. И все же. Хочу заметить, что некоторые мои пациенты сходят с ума от того, что время от времени теряют ключи от машины или телефон. Я постоянно напоминаю им, что это не означает, что у них болезнь Альцгеймера. Обычно это означает, что они заняты и отвлекаются (по иронии судьбы, часто на те самые мобильные телефоны, которые они постоянно теряют). Стефани была другой. Ее риск был реальным, и теперь она это знала.

С пациентами из группы повышенного риска, такими как Стефани, я в то время обычно сотрудничал с доктором Ричардом Айзексоном, который в 2013 году открыл первую в США клинику по профилактике болезни Альцгеймера. Ричард вспоминает, что когда он впервые беседовал с деканом Медицинского колледжа Вейл Корнелл и рассказал о своем начинании, она, казалось, была шокирована его тогдашней радикальной идеей: болезнь не считалась предотвратимой. Кроме того, в свои тридцать с небольшим лет он выглядел не лучшим образом. " Она ожидала увидеть Оливера Сакса, - сказал он мне. "А вместо этого через стол от нее сидел Дуги Хаузер".

В семнадцать лет Айзексон поступил в колледж, прошел совместную программу бакалавриата и магистратуры в Университете Миссури в Канзас-Сити, а к двадцати трем годам уже имел на руках диплом врача. Узнать как можно больше о болезни Альцгеймера его побудил страх, что она встречается в его семье.

Когда он рос в Коммаке, Лонг-Айленд, Ричард наблюдал, как его любимый родственник, двоюродный дедушка Боб, заболел болезнью Альцгеймера. Когда Ричарду было три года, дядя Боб спас его от утопления в бассейне на семейной вечеринке. Но примерно десять лет спустя его любимый дядя начал меняться. Он повторял свои истории. Его чувство юмора угасло. У него появился пустой взгляд, и казалось, что ему требуется больше времени, чтобы понять, что он слышит вокруг. В конце концов у него диагностировали болезнь Альцгеймера, но его уже не было. Он как будто исчез.

Ричард не мог спокойно смотреть на то, как его любимый дядя превращается в ничто. Он беспокоился еще и потому, что знал: риск развития болезни Альцгеймера имеет сильную генетическую составляющую. Был ли он сам в группе риска? А его родители? Можно ли как-то предотвратить болезнь?

Занимаясь медицинской практикой в Университете Майами, он начал собирать все возможные исследования и рекомендации по снижению риска развития болезни Альцгеймера, собирая их в ксерокопии, которые раздавал пациентам. В 2010 году он опубликовал эту подборку в виде книги под названием "Лечение болезни Альцгеймера, профилактика болезни Альцгеймера: Руководство для пациентов и членов их семей.

Вскоре он узнал, что в кругах, занимающихся болезнью Альцгеймера, само слово "профилактика" считается чем-то из ряда вон выходящим. "Ассоциация Альцгеймера сказала, что так говорить нельзя", - вспоминает он. В том же году группа экспертов, собранная Национальным институтом здоровья, заявила: " В настоящее время нельзя сделать твердых выводов о связи какого-либо модифицируемого фактора риска со снижением когнитивных способностей или болезнью Альцгеймера".

Это привело Айзексона к пониманию того, что единственный способ показать, что профилактический подход может работать, причем так, чтобы это было принято широким медицинским сообществом, - это крупная академическая клиника. Корнелл был готов рискнуть, и его клиника открылась в 2013 году. Она была первой в своем роде в стране, но сейчас существует полдюжины подобных центров, включая один в Пуэрто-Рико. (Сейчас Айзексон работает в частной компании в Нью-Йорке; его коллега, доктор Келлиэнн Ниотис, присоединилась к моей практике, занимаясь пациентами, подверженными риску развития нейродегенеративных заболеваний).

Тем временем идея профилактики болезни Альцгеймера начала получать научную поддержку. Двухлетнее рандомизированное контролируемое исследование, проведенное в Финляндии и опубликованное на сайте в 2015 году, показало, что мероприятия, включающие питание, физическую активность и когнитивные тренировки, помогают поддерживать когнитивные функции и предотвращать их снижение в группе из более чем 1200 пожилых людей, входящих в группу риска. Два других крупных европейских исследования показали, что многокомпонентные вмешательства, основанные на образе жизни, улучшили когнитивные показатели у взрослых из группы риска. Так что появились признаки надежды.

Обычному врачу случай Стефани показался бы бессмысленным: У нее не было никаких симптомов, и она была еще относительно молода, ей было около сорока, а до развития клинического слабоумия оставалось еще добрых два десятка лет. Медицина 2.0 сказала бы, что лечить пока нечего. В медицине 3.0 это делает ее идеальным пациентом, а ее случай - срочным. Если когда-либо и существовало заболевание, которое требовало бы подхода "Медицины 3.0" - когда профилактика не только важна, но и является единственным выходом - болезнь Альцгеймера и связанные с ней нейродегенеративные заболевания - это именно оно.

Честно говоря, может показаться странным, что в такой небольшой клинике, как наша, работает штатный профилактический невролог, такой как Келлиэнн Ниотис. Почему мы это делаем? Потому что мы считаем, что можем действительно сдвинуть дело с мертвой точки, если начнем с раннего возраста и будем очень строго подходить к определению и последующему устранению рисков каждого пациента. Некоторые пациенты, как Стефани, подвержены очевидному повышенному риску; но в более широком смысле все мы в той или иной степени подвержены риску развития болезни Альцгеймера и других нейродегенеративных заболеваний.

С точки зрения профилактики, тот факт, что у Стефани был генотип APOE e4/e4, в каком-то смысле был хорошей новостью. Да, риск для нее был гораздо выше, чем для человека с генотипом e3/e3, но, по крайней мере, мы знали, с какими генами нам придется столкнуться, и какова будет вероятная траектория развития болезни, если она у нее разовьется. Более тревожно, когда пациент приходит с подавляющим семейным анамнезом деменции или ранними признаками снижения когнитивных способностей, но при этом не несет ни одного из известных генов риска болезни Альцгеймера, таких как APOE e4 и некоторые другие. Это означает, что в игре могут участвовать какие-то другие гены риска, и мы не знаем, какие именно. Стефани, по крайней мере, столкнулась с известным риском. Это было началом.

У нее было два дополнительных фактора риска, которые она не могла контролировать: принадлежность к европеоидной расе и женский пол. Хотя риск развития болезни Альцгеймера у лиц африканского происхождения в целом повышен , по неясным причинам APOE e4, по-видимому, представляет для них меньший риск, чем для лиц европеоидного, азиатского и латиноамериканского происхождения. Однако, независимо от генотипа APOE, болезнь Альцгеймера у женщин встречается почти в два раза чаще, чем у мужчин. Заманчиво объяснить это тем, что больше женщин доживают до восьмидесяти пяти лет и старше, где заболеваемость достигает 40 процентов. Но только этим различия не объясняются. Некоторые ученые считают, что в менопаузе и резком снижении гормонального фона может быть что-то такое, что резко повышает риск нейродегенерации у пожилых женщин. В частности, похоже, что быстрое падение уровня эстрадиола у женщин с аллелем e4 является фактором риска; это, в свою очередь, предполагает возможную роль заместительной гормональной терапии в перименопаузе у таких женщин.

Менопауза - не единственная проблема. Другие факторы репродуктивной истории, такие как количество детей, возраст первой менструации и прием оральных контрацептивов, также могут оказывать значительное влияние на риск развития болезни Альцгеймера и когнитивные способности в последующей жизни. И новое исследование предполагает, что женщины более склонны к накоплению тау - нейротоксичного белка, о котором мы говорили ранее. В итоге женщины имеют более высокий риск развития болезни Альцгеймера с поправкой на возраст, а также более высокие темпы прогрессирования заболевания в целом, независимо от возраста и уровня образования.

В то время как число женщин, страдающих болезнью Альцгеймера, превышает число мужчин в два раза к одному, обратная картина наблюдается при деменции тела Леви и болезни Паркинсона, которые в два раза чаще встречаются у мужчин. При этом болезнь Паркинсона у женщин прогрессирует быстрее, чем у мужчин, по неясным причинам.

Болезнь Паркинсона также сложна с точки зрения генетики: Хотя мы определили несколько вариантов генов, повышающих риск развития БП, таких как LRRK2 и SNCA, около 15 процентов пациентов с диагнозом имеют семейный анамнез заболевания - и поэтому предполагается, что у них есть генетический компонент, - но у них нет никаких известных генов риска или SNP.

Как и у других Всадников, у деменции очень долгий пролог. Его зарождение настолько незаметно, что очень часто болезнь не распознается до тех пор, пока человек не окажется на ранней стадии. Именно тогда симптомы выходят за рамки эпизодических провалов и забывчивости и переходят в заметные проблемы с памятью, такие как забывание привычных слов и частая потеря важных предметов (забывание паролей тоже становится проблемой). Друзья и близкие замечают изменения, а результаты когнитивных тестов начинают снижаться.

Медицина 2.0 начала признавать эту раннюю клиническую стадию болезни Альцгеймера, которая известна как легкое когнитивное расстройство (MCI). Но MCI - это не первая стадия на долгом пути к деменции: проведенный в 2011 году анализ данных британского когортного исследования Whitehall II показал, что более тонкие признаки когнитивных изменений часто становятся заметными задолго до того, как пациенты соответствуют критериям MCI. Это называется доклинической болезнью Альцгеймера I стадии, и только в США более сорока шести миллионов человек находятся на этой стадии, когда болезнь постепенно закладывает патологические основы в нейронах и вокруг них, но основные симптомы еще практически отсутствуют. Неизвестно, у скольких из этих пациентов в дальнейшем разовьется болезнь Альцгеймера, но ясно другое: как большая часть айсберга скрывается под поверхностью океана, так и деменция может развиваться незаметно в течение многих лет до появления каких-либо симптомов.

То же самое можно сказать и о других нейродегенеративных заболеваниях, хотя у каждого из них есть свои ранние признаки. Болезнь Паркинсона может проявляться в виде едва заметных изменений в движениях, застывшего выражения лица, сутулой осанки или шаркающей походки, легкого тремора или даже изменений в почерке (он может стать мелким и судорожным). На ранних стадиях деменции с тельцами Леви могут наблюдаться похожие физические симптомы, но с небольшими когнитивными изменениями; у обоих могут наблюдаться изменения настроения, такие как депрессия или тревога. Что-то кажется "не так", но неспециалисту трудно определить, что именно.

Именно поэтому первым важным шагом для любого пациента, у которого могут быть когнитивные проблемы, является проведение изнурительной батареи тестов. Одна из причин, по которой мне нравится иметь в штате профилактического невролога, заключается в том, что эти тесты настолько сложны и трудны в проведении, что я считаю, что их лучше доверить специалистам. Они также очень важны для постановки правильного диагноза - оценки того, находится ли пациент на пути к болезни Альцгеймера или другой форме нейродегенеративного слабоумия, и насколько далеко он может продвинуться. Это клинически проверенные, очень сложные тесты, которые охватывают все сферы познания и памяти , включая исполнительную функцию, внимание, скорость обработки информации, вербальную беглость и память (вспоминание списка слов), логическую память (вспоминание фразы в середине абзаца), ассоциативную память (связывание имени с лицом), пространственную память (расположение предметов в комнате) и семантическую память (сколько животных вы можете назвать за минуту, например). Мои пациенты почти всегда возвращаются, жалуясь на сложность тестов. Я просто улыбаюсь и киваю.

Тонкости и нюансы тестов дают нам важные подсказки о том, что может происходить в мозге пациентов, которые еще очень рано находятся в процессе когнитивных изменений, происходящих с возрастом. Самое главное, они позволяют нам отличить нормальное старение мозга от изменений, которые могут привести к деменции. Одним из важных разделов когнитивного тестирования является оценка обоняния пациента. Могут ли они правильно определять запахи, например, кофе? Обонятельные нейроны одними из первых страдают от болезни Альцгеймера.

Специалисты, такие как Ричард и Келлиэнн, также замечают другие, менее заметные изменения, происходящие с людьми на пути к болезни Альцгеймера, включая изменения в походке, выражении лица во время разговора и даже в зрительном восприятии. Эти изменения могут быть тонкими и не заметными для обычного человека, но кто-то более опытный может их заметить.

Самая сложная часть тестирования - интерпретация результатов для различения разных типов нейродегенеративных заболеваний и деменции. Келлиэнн анализирует результаты тестов, чтобы попытаться определить вероятное местоположение патологии в мозге и конкретные нейротрансмиттеры, которые в ней участвуют; они определяют патологические особенности заболевания. Лобные и сосудистые деменции в первую очередь поражают лобную долю - область мозга, отвечающую за исполнительные функции, такие как внимание, организация, скорость обработки информации и решение проблем. Таким образом, эти формы деменции лишают человека таких когнитивных функций высшего порядка. Болезнь Альцгеймера, напротив, поражает преимущественно височные доли, поэтому наиболее выраженные симптомы связаны с памятью, языком и слуховой обработкой (формирование и понимание речи), хотя исследователи начинают выделять различные возможные подтипы болезни Альцгеймера, основанные на том, какие области мозга наиболее поражены. Болезнь Паркинсона немного отличается тем, что проявляется в первую очередь как двигательное расстройство, возникающее (отчасти) из-за недостатка выработки дофамина, ключевого нейромедиатора. Если болезнь Альцгеймера можно подтвердить с помощью анализа на наличие амилоида в спинномозговой жидкости, то другие формы нейродегенерации - это в основном клинические диагнозы, основанные на тестировании и интерпретации. Таким образом, они могут быть более субъективными, но при всех этих состояниях очень важно выявить их как можно раньше, чтобы дать больше времени на применение профилактических стратегий.

Одна из причин, по которой болезнь Альцгеймера и связанные с ней деменции так сложно диагностировать, заключается в том, что наш очень сложный мозг умеет компенсировать повреждения, скрывая ранние стадии нейродегенерации. Когда у нас возникает мысль или восприятие, за это понимание или решение отвечает не одна нейронная сеть, а множество отдельных сетей, одновременно работающих над одной и той же проблемой, говорит Франциско Гонсалес-Лима, поведенческий нейробиолог из Техасского университета в Остине. Эти параллельные сети могут приходить к разным выводам, поэтому, когда мы используем выражение "я двояко отношусь к чему-то", это не является научной неточностью. Мозг выбирает наиболее распространенный ответ. В систему встроена избыточность.

Чем больше таких сетей и подсетей мы создали за свою жизнь, благодаря образованию, опыту или развитию сложных навыков, таких как знание иностранного языка или игра на музыкальном инструменте, тем более устойчивы мы к снижению когнитивных способностей. Мозг может продолжать функционировать более или менее нормально, даже если некоторые из этих сетей начинают давать сбои. Это называется "когнитивный резерв", и было доказано, что он помогает некоторым пациентам противостоять симптомам болезни Альцгеймера. По-видимому, для того чтобы болезнь повлияла на их способность функционировать, требуется больше времени. "Люди, страдающие болезнью Альцгеймера, очень активны в когнитивном плане и имеют хороший резервный путь, они не так быстро приходят в упадок", - говорит Ричард.

Существует параллельная концепция, известная как "резерв движения", которая становится актуальной при болезни Паркинсона. Люди с лучшими двигательными навыками и более длительной историей движения своего тела, например, тренированные или часто занимающиеся спортом, склонны сопротивляться или замедлять прогрессирование болезни по сравнению с малоподвижными людьми. Именно поэтому движение и физические упражнения, не только аэробные, но и более сложные, такие как боксерские тренировки, являются основной стратегией лечения/профилактики болезни Паркинсона. Упражнения - это единственное средство, способное замедлить прогрессирование болезни Паркинсона.

Однако трудно отделить когнитивный резерв от других факторов, таких как социально-экономический статус и образование, которые, в свою очередь, связаны с лучшим метаболическим здоровьем и другими факторами ( также известно как "предубеждение здорового пользователя"). Таким образом, данные о том, можно ли "тренировать" когнитивный резерв или использовать его в качестве профилактической стратегии, например, обучаясь игре на музыкальном инструменте или другим формам "тренировки мозга", весьма противоречивы и не окончательны - хотя ни то, ни другое не может навредить, так почему бы и нет?

Факты свидетельствуют о том, что задачи или виды деятельности, которые ставят более разнообразные проблемы, требующие более быстрого мышления и обработки информации, более продуктивны для создания и поддержания когнитивного резерва. С другой стороны, простое ежедневное разгадывание кроссвордов, похоже, лишь улучшает их качество. То же самое можно сказать и о двигательном резерве: танцы, как оказалось, более эффективны, чем ходьба, для отсрочки симптомов болезни Паркинсона, возможно, потому, что они включают в себя более сложные движения.

Стефани, высококлассный и образованный специалист, имела на это все основания. Ее когнитивный резерв был очень надежным, а базовые показатели - высокими. Это означало, что у нас было достаточно времени, чтобы разработать для нее стратегию профилактики, возможно, несколько десятилетий, но, учитывая ее повышенный генетический риск, мы не могли позволить себе медлить. Нам нужно было разработать план. Как будет выглядеть этот план? Как можно предотвратить эту, казалось бы, неостановимую болезнь?

Для начала мы рассмотрим изменения, которые могут происходить в мозге человека, находящегося на пути к болезни Альцгеймера. Как эти изменения способствуют прогрессированию болезни и можем ли мы что-то сделать, чтобы остановить их или ограничить ущерб?

Как только мы начинаем рассматривать болезнь Альцгеймера вне призмы амилоидной теории, мы начинаем видеть некоторые другие определяющие характеристики деменции, которые могут предложить возможности для профилактики - слабые места в доспехах нашего противника.

Альтернативы амилоиду

На протяжении десятилетий, почти одновременно с наблюдениями за бляшками и клубочками, исследователи также отмечали проблемы с мозговым кровотоком, или "перфузией", у пациентов с деменцией. На вскрытии мозг больных болезнью Альцгеймера часто демонстрирует выраженную кальцификацию [*] кровеносных сосудов и питающих их капилляров. Это не новое наблюдение: В своей фундаментальной работе 1968 года, в которой болезнь Альцгеймера была определена как обычное возрастное состояние, Блесс, Томлинсон и Рот также отметили серьезное повреждение сосудов в мозге умерших участников исследования. Это явление было замечено вскользь в течение десятилетий, еще в 1927 году. Но обычно его считали следствием нейродегенерации, а не потенциальной причиной.

В начале 1990-х годов невролог из Case Western Reserve по имени Джек де ла Торре летел в Париж на конференцию и размышлял о происхождении болезни Альцгеймера. Амилоидная гипотеза была еще довольно новой, но она не устраивала де ла Торре из-за того, что он наблюдал в своей собственной лаборатории. Во время полета его осенила эврика. "Доказательства, полученные в ходе десятков экспериментов на крысах, словно кричали мне", - писал он позже. В этих экспериментах он ограничил приток крови к мозгу крыс, и со временем у них появились симптомы, удивительно похожие на симптомы болезни Альцгеймера у людей: потеря памяти и сильная атрофия коры головного мозга и гиппокампа. Восстановление кровотока могло в какой-то степени приостановить или обратить вспять повреждение, но у старых животных оно было более серьезным и продолжительным, чем у молодых. Ключевым моментом стало то, что надежный кровоток, по-видимому, имеет решающее значение для поддержания здоровья мозга.

Мозг - прожорливый орган. Он составляет всего 2 % от массы нашего тела, но на него приходится около 20 % всех наших энергетических затрат. Его восемьдесят шесть миллиардов нейронов имеют от тысячи до десяти тысяч синапсов, соединяющих их с другими нейронами или клетками-мишенями, и создают наши мысли, наши личности, наши воспоминания и обоснование как наших хороших , так и плохих решений. Компьютеры стали больше и быстрее, но ни одна машина, созданная человеком, не может сравниться со способностью мозга к интуиции и обучению, не говоря уже о чувствах и творчестве. Ни один компьютер не обладает ничем, приближающимся к многомерности человеческого "я". Если компьютер работает от электричества, то прекрасная машина, которой является человеческий мозг, зависит от постоянного снабжения глюкозой и кислородом, поступающими через огромную и тонкую сеть кровеносных сосудов. Даже незначительные нарушения в этой сосудистой сети могут привести к калечащему или даже смертельному инсульту.

Кроме того, клетки головного мозга метаболизируют глюкозу иначе, чем все остальное тело: они не зависят от инсулина, а поглощают циркулирующую глюкозу напрямую, через транспортеры, которые, по сути, открывают ворота в клеточной мембране. Благодаря этому при низком уровне глюкозы в крови мозг получает первоочередное топливо. Если нам не хватает новых источников глюкозы, предпочтительного топлива для мозга, печень превращает наш жир в кетоновые тела - альтернативный источник энергии, который может поддерживать нас в течение очень долгого времени, в зависимости от объема наших жировых запасов. (В отличие от мышц и печени, мозг сам по себе не хранит энергию.) Когда жир закончится, мы начнем потреблять собственную мышечную ткань, затем другие органы и даже кости - все для того, чтобы любой ценой поддерживать работу мозга. Мозг - это последнее, что отключается.

Пока его самолет пересекал Атлантику, де ла Торре записывал свои идеи на единственной доступной поверхности для письма, которая оказалась сумкой от укачивания. Стюардессы мрачно смотрели на него, когда он просил еще один пакет, и еще. Его "теория рвотного мешка", как он в шутку называл ее, заключалась в том, что болезнь Альцгеймера - это прежде всего сосудистое заболевание мозга. Симптомы деменции, которые мы наблюдаем, возникают в результате постепенного уменьшения притока крови, что в конечном итоге приводит к тому, что он называет "энергетическим кризисом нейронов", который, в свою очередь, запускает каскад неблагоприятных событий, наносящих вред нейронам и в конечном итоге вызывающих нейродегенерацию. Амилоидные бляшки и клубочки появляются позже, как следствие, а не причина. " Мы считали и продолжаем считать, что амилоид-бета - важный патологический продукт нейродегенерации, - написал недавно де ла Торре, - но он не является причиной болезни Альцгеймера".

Уже имелись доказательства в пользу его теории. Болезнь Альцгеймера чаще всего диагностируется у пациентов, перенесших инсульт, который обычно возникает в результате внезапного перекрытия кровотока в определенных областях мозга. В таких случаях симптомы проявляются внезапно, как будто переключился выключатель. Кроме того, установлено, что люди с сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе подвержены более высокому риску развития болезни Альцгеймера. Имеются данные о линейной зависимости между снижением когнитивных способностей и увеличением толщины интимы в сонной артерии - крупном кровеносном сосуде, питающем мозг. Церебральный кровоток уже снижается естественным образом в процессе старения, а такое утолщение артерий, являющееся показателем старения артерий, может привести к дальнейшему снижению кровоснабжения мозга. Сосудистые заболевания - не единственный виновник. В общей сложности около двух десятков известных факторов риска развития болезни Альцгеймера также снижают кровоток, включая высокое кровяное давление, курение, травмы головы, депрессию и другие. Косвенные доказательства очень весомы.

Усовершенствованные методы нейровизуализации подтвердили не только снижение мозговой перфузии в мозге, пораженном болезнью Альцгеймера, но и то, что снижение кровотока, похоже, предсказывает, когда человек перейдет от доклинической стадии болезни Альцгеймера к MCI и далее к полноценной деменции. Хотя сосудистая деменция в настоящее время считается отдельной от деменции, вызванной болезнью Альцгеймера, составляя примерно 15-20 процентов диагнозов деменции в Северной Америке и Европе и до 30 процентов в Азии и развивающихся странах, ее симптомы и патология настолько сильно пересекаются, что де ла Торре считает их разными проявлениями одного и того же основного заболевания.

Еще одна убедительная и, возможно, параллельная теория болезни Альцгеймера гласит, что она возникает из-за нарушения метаболизма глюкозы в мозге. Ученые и врачи давно заметили связь между болезнью Альцгеймера и метаболической дисфункцией. Наличие диабета 2-го типа удваивает или утраивает риск развития болезни Альцгеймера, примерно так же, как и наличие одной копии гена APOE e4. С чисто механической точки зрения хроническое повышение уровня глюкозы в крови, наблюдаемое при диабете 2 типа и преддиабете/инсулинорезистентности, может непосредственно повреждать сосудистую систему мозга. Но одной только инсулинорезистентности достаточно, чтобы повысить риск.

Инсулин, по-видимому, играет ключевую роль в функционировании памяти. Рецепторы инсулина в значительной степени сосредоточены в гиппокампе, центре памяти в мозге. Несколько исследований показали, что распыление инсулина прямо в нос испытуемым ( ) - введение его как можно более непосредственно в мозг - быстро улучшает когнитивные способности и память, даже у людей, которым уже поставлен диагноз "болезнь Альцгеймера". Одно из исследований показало, что интраназальный инсулин помогает сохранить объем мозга у пациентов с болезнью Альцгеймера. Очевидно, что глюкоза должна поступать в нейроны, а инсулинорезистентность препятствует этому. Как пишут авторы, "несколько линий доказательств сходятся в том, что центральная инсулинорезистентность играет причинную роль в развитии и прогрессировании болезни Альцгеймера".

Сигнальным событием здесь (опять же), по-видимому, является снижение доставки энергии в мозг, аналогичное тому, что наблюдается при начале сосудистой деменции. Исследования визуализации мозга показывают снижение метаболизма глюкозы в мозге за десятилетия до появления других симптомов сосудистой деменции. Интригует то, что это снижение особенно сильно проявляется в областях мозга, которые также поражаются при болезни Альцгеймера, включая теменную долю, которая важна для обработки и интеграции сенсорной информации, и гиппокамп височной доли, который имеет решающее значение для памяти. Как и снижение кровотока, снижение метаболизма глюкозы по сути лишает нейроны энергии, провоцируя каскад реакций, включающих воспаление, повышенный окислительный стресс, дисфункцию митохондрий и, в конечном счете, саму нейродегенерацию.

Роль APOE e4

До сих пор до конца не ясно, как и почему, но e4, похоже, ускоряет другие факторы риска и движущие механизмы болезни Альцгеймера - в частности, метаболические факторы, такие как снижение метаболизма глюкозы в мозге, о чем мы только что говорили. Проще говоря, он, похоже, усугубляет все, включая гендерный разрыв в заболеваемости Альцгеймером: вероятность развития болезни у женщины с одной копией e4 в четыре раза выше, чем у мужчины с тем же генотипом.

Белок, для которого он кодируется, APOE (аполипопротеин Е), играет важную роль как в переносе холестерина, так и в метаболизме глюкозы. Он служит основным переносчиком холестерина в мозге, перемещая его через гематоэнцефалический барьер , чтобы снабжать нейроны большим количеством холестерина, в котором они нуждаются. Хусейн Яссин, нейробиолог из Университета Южной Калифорнии, изучающий роль APOE в развитии болезни Альцгеймера, сравнивает его роль с ролью дирижера оркестра. По какой-то причине, говорит он, люди с аллелем e4 имеют дефекты как в транспорте холестерина, так и в метаболизме глюкозы, чего не наблюдается у людей с e2 или e3. Несмотря на то что белок APOE e4, представляющий повышенный риск, отличается от безвредного белка e3 всего одной аминокислотой, он, по-видимому, менее эффективно переносит холестерин в мозг и особенно из него. Есть также некоторые свидетельства того, что белок APOE e4 может вызывать раннее разрушение гематоэнцефалического барьера, что делает мозг более восприимчивым к травмам и дегенерации.

Любопытно, что APOE e4 не всегда был плохим актером. На протяжении миллионов лет все наши предки, жившие после приматов, имели e4/e4. Это был изначальный человеческий аллель. Мутация e3 появилась около 225 000 лет назад, а e2 - относительный поздний гость, появившийся лишь в последние 10 000 лет. Данные из современных популяций с высокой распространенностью e4 говорят о том, что он мог помочь выжить в условиях высокого уровня инфекционных заболеваний: например, дети с APOE e4 в бразильских фавелах более устойчивы к диарее и отличаются более высоким когнитивным развитием. В условиях, когда инфекционные заболевания были основной причиной смерти, носители APOE e4 могли быть счастливчиками в плане продолжительности жизни.

Это преимущество в выживании может быть связано с ролью APOE e4 в развитии воспаления, которое может быть полезным в одних ситуациях (например, при борьбе с инфекцией), но вредным в других (например, в современной жизни). Как мы видели в главе 7, воспаление способствует атеросклеротическому повреждению сосудов, создавая предпосылки для развития болезни Альцгеймера и деменции. Люди с болезнью Альцгеймера часто имеют высокий уровень воспалительных цитокинов, таких как TNF-альфа и IL-6, в их мозге, а исследования также обнаружили более высокий уровень нейровоспаления у носителей e4. Все это, разумеется, не способствует долгосрочному здоровью мозга; как уже отмечалось ранее, e4, похоже, только ухудшает все факторы риска развития болезни Альцгеймера.

Вариант e4, по-видимому, неадаптивен и в других отношениях, например, в с нашим современным рационом. Носители варианта e4 не только более склонны к развитию метаболического синдрома, но белок APOE e4 может быть частично ответственен за это, поскольку нарушает способность мозга регулировать уровень инсулина и поддерживать гомеостаз глюкозы в организме. Этот феномен становится очевидным, когда такие пациенты находятся на непрерывном мониторинге глюкозы, или CGM (о чем мы более подробно поговорим в главе 15). Даже у молодых пациентов с e4 наблюдаются резкие скачки уровня глюкозы в крови после употребления богатой углеводами пищи, хотя клиническое значение этого явления неясно.

Таким образом, сам по себе e4 может способствовать развитию той самой метаболической дисфункции, которая также повышает риск развития деменции. В то же время он, по-видимому, усиливает ущерб, наносимый мозгу метаболической дисфункцией. Исследователи обнаружили, что в условиях высокого содержания глюкозы аберрантная форма белка APOE, кодируемая APOE e4, блокирует инсулиновые рецепторы в мозге, образуя липкие комки или агрегаты, которые не позволяют нейронам получать энергию.

Но не все люди с генотипом APOE e4 подвержены его влиянию одинаково. Его влияние на риск развития болезни и ее течение весьма неоднозначно. Такие факторы, как биологический пол, этническая принадлежность и образ жизни, безусловно, играют свою роль, но сейчас считается, что риск развития болезни Альцгеймера и влияние APOE также сильно зависят от других генов, связанных с риском развития болезни Альцгеймера, которые могут быть у человека, например Klotho, защитного гена, о котором мы упоминали ранее. Это может объяснить, например, почему у некоторых людей с геном e4 болезнь Альцгеймера может никогда не развиться, а у других - быстро.

Все это говорит о том, что метаболические и сосудистые причины деменции могут в некоторой степени перекрываться, так же как пациенты с инсулинорезистентностью также склонны к сосудистым заболеваниям. И это говорит нам о том, что с пациентами из группы риска, такими как Стефани, необходимо уделять особое внимание их метаболическому здоровью.

Профилактический план

Несмотря ни на что, я сохраняю осторожный оптимизм в отношении таких пациентов, как Стефани, даже с учетом ее повышенного генетического риска. Сама концепция профилактики болезни Альцгеймера все еще относительно нова; мы только начинаем прощупывать поверхность того, что может быть достигнуто. По мере того как мы будем лучше понимать болезнь, наши методы лечения и вмешательства будут становиться все более сложными и, как мы надеемся, эффективными.

Я думаю, что о профилактике болезни Альцгеймера мы знаем больше, чем о профилактике рака. Наше главное средство профилактики рака - не курить и следить за своим метаболическим здоровьем, но это очень широкий подход, который помогает нам только пока. Нам все еще нужно проводить агрессивное обследование и надеяться, что нам удастся каким-то образом обнаружить рак, который все же развивается, пока не стало слишком поздно. В случае с болезнью Альцгеймера в нашем распоряжении гораздо больший набор профилактических инструментов, а также гораздо более совершенные методы диагностики. При внимательном рассмотрении когнитивные нарушения относительно легко обнаружить на ранних стадиях. Кроме того, мы узнаем все больше о генетических факторах, в том числе о тех, которые хотя бы частично компенсируют гены высокого риска, такие как APOE e4.

Поскольку метаболизм играет такую огромную роль для пациентов из группы риска e4, как Стефани, мы в первую очередь решаем все проблемы с обменом веществ, которые у них могут быть. Наша цель - улучшить метаболизм глюкозы, воспаление и окислительный стресс. Одной из возможных рекомендаций для таких пациентов, как Стефани, может стать переход на средиземноморскую диету, включающую больше мононенасыщенных жиров и меньше рафинированных углеводов, а также регулярное употребление жирной рыбы. Есть некоторые свидетельства того, что добавка омега-3 жирных кислот DHA, содержащихся в рыбьем жире, может помочь поддержать здоровье мозга, особенно у носителей e4/e4. Более высокие дозы ДГК могут потребоваться из-за метаболических изменений, вызванных e4, и нарушения функции гематоэнцефалического барьера.

Это также одна из областей, где кетогенная диета может дать реальное функциональное преимущество: когда человек находится в состоянии кетоза, его мозг использует в качестве топлива смесь кетонов и глюкозы. Исследования пациентов с болезнью Альцгеймера показали, что, хотя их мозг хуже усваивает глюкозу, способность к метаболизму кетонов не снижается. Поэтому, возможно, имеет смысл попытаться разнообразить источник топлива для мозга, перейдя от глюкозы к глюкозе и кетонам. Систематический обзор рандомизированных контролируемых исследований показал, что кетогенная терапия улучшает общее познание и память у людей с легким когнитивным расстройством и ранней стадией болезни Альцгеймера. Думайте об этом как о стратегии "гибкого топлива".

В случае Стефани она отказалась не только от сахара и рафинированных углеводов , но и от алкоголя. Точная роль алкоголя в развитии болезни Альцгеймера остается несколько противоречивой: некоторые данные свидетельствуют о том, что алкоголь может немного защищать от болезни Альцгеймера, в то время как другие данные показывают, что более тяжелое употребление алкоголя само по себе является фактором риска развития заболевания, а носители вируса e4 могут быть более восприимчивы к пагубному воздействию алкоголя. Я склоняюсь к осторожности, и Стефани тоже.

Самый мощный элемент в нашем наборе профилактических средств - физические упражнения, которые оказывают двойное воздействие на риск развития болезни Альцгеймера: помогают поддерживать гомеостаз глюкозы и улучшают здоровье сосудистой системы. Поэтому наряду с изменением диеты Стефани мы вернули ее к регулярным физическим нагрузкам, сосредоточившись на постоянных упражнениях на выносливость, чтобы повысить эффективность работы митохондрий. Побочным преимуществом было то, что это помогло справиться с зашкаливающим уровнем кортизола, вызванным стрессом; стресс и риск, связанный с тревогой, более значительны у женщин. Как мы увидим в главе 11, упражнения на выносливость вырабатывают факторы, которые непосредственно воздействуют на участки мозга, отвечающие за познание и память. Они также помогают снизить уровень воспаления и окислительного стресса.

Силовые тренировки, вероятно, не менее важны. Исследование, в котором приняли участие около полумиллиона пациентов в Великобритании, показало, что сила хвата , являющаяся отличным показателем общей силы, сильно и обратно связана с частотой возникновения деменции (см. рис. 8). У людей из самого низкого квартиля силы хвата (т. е. самых слабых) заболеваемость деменцией была на 72 % выше, чем у тех, кто находился в верхнем квартиле. Авторы обнаружили, что эта связь сохраняется даже после поправки на обычные факторы, такие как возраст, пол, социально-экономический статус, заболевания, такие как диабет и рак, курение, и факторы образа жизни, такие как режим сна, темп ходьбы и время, проведенное за просмотром телевизора. Оказалось, что у этой связи нет верхнего предела или "плато": чем выше сила хвата, тем ниже риск развития деменции.

Заманчиво отвергнуть подобные выводы по тем же причинам, по которым мы должны скептически относиться к эпидемиологии. Но в отличие от эпидемиологии в области питания (об этом подробнее в главе 14), эпидемиология, связывающая силовые нагрузки и кардиореспираторный фитнес со снижением риска нейродегенерации, настолько единообразна по направлению и величине, что мой собственный скептицизм в отношении силы физических упражнений, начиная с 2012 года, постепенно растаял. Теперь я говорю пациентам, что физические упражнения - это, без сомнения, лучший инструмент в наборе средств профилактики нейродегенерации. (Мы подробно рассмотрим все тонкости этого вопроса в главах 11 и 12).

Источник: Эстебан-Корнехо и др. (2022).

На этом графике показано, как снижается частота деменции с увеличением силы рукоятки. Обратите внимание, что данные представлены в виде коэффициента опасности по сравнению с самой слабой группой; например, 0,4 = 40 процентов. Таким образом, у человека с силой хвата 40 кг риск развития деменции примерно на 40 процентов выше, чем у человека с силой хвата 10 кг.

Сон также является очень мощным средством против болезни Альцгеймера, как мы увидим в главе 16. Во время сна наш мозг самовосстанавливается; когда мы находимся в глубоком сне, наш мозг, по сути, "наводит порядок", удаляя внутриклеточные отходы, которые могут скапливаться между нейронами. Нарушения сна и плохой сон - потенциальные факторы повышенного риска развития деменции. Если плохой сон сопровождается сильным стрессом и повышенным уровнем кортизола, как в случае со Стефани, то это практически увеличивает риск, поскольку способствует инсулинорезистентности и одновременно повреждает гиппокамп. Кроме того, гиперкортизолемия (избыток кортизола вследствие стресса) нарушает выделение мелатонина - гормона, который обычно сигнализирует нашему мозгу о том, что пора ложиться спать (и который также может помочь предотвратить потерю нейронов и когнитивные нарушения). Поэтому решение проблем со сном Стефани было неотложным. Из-за развода и ситуации на работе ей практически невозможно было спать более четырех часов без перерыва в течение любой ночи.

Еще один несколько неожиданный фактор риска - потеря слуха. Исследования показали, что потеря слуха явно связана с болезнью Альцгеймера, но это не прямой симптом. Скорее, потеря слуха может быть причинно-следственно связана с когнитивным снижением, поскольку люди с потерей слуха склонны отстраняться от общения с другими людьми. Когда мозг лишен информации - в данном случае слуховой - он ослабевает. Пациентам с потерей слуха не хватает общения, интеллектуальной стимуляции и ощущения связи; назначение им слуховых аппаратов может помочь облегчить некоторые симптомы. Пока это только гипотеза, но сейчас она проверяется в ходе клинического испытания под названием ACHIEVE (Aging and Cognitive Health Evaluation in Elders), которое проводится в настоящее время.

Хотя депрессия также связана с болезнью Альцгеймера, она представляется скорее симптомом, чем фактором риска или фактором развития заболевания. Тем не менее, лечение депрессии у пациентов с MCI или ранней стадией болезни Альцгеймера, по-видимому, помогает уменьшить некоторые другие симптомы снижения когнитивных способностей.

Еще одно удивительное мероприятие, которое может помочь уменьшить системное воспаление и, возможно, риск развития болезни Альцгеймера, - это чистка зубов и использование зубной нити. (Все больше исследований связывают здоровье полости рта, в частности состояние десен, с общим состоянием здоровья. Исследователи обнаружили, что один патоген, в частности микроб под названием P. gingivalis, который обычно вызывает заболевания десен, вызывает значительное повышение уровня маркеров воспаления, таких как IL-6. Что еще более странно, P. gingivalis также обнаруживается в мозге пациентов с болезнью Альцгеймера, хотя ученые не уверены, что эта бактерия непосредственно вызывает деменцию, отмечает доктор Патриция Корби, профессор стоматологии в Нью-Йоркском университете. Тем не менее, эта связь слишком сильна, чтобы ее игнорировать. (Кроме того, хорошее состояние полости рта сильно коррелирует с общим состоянием здоровья, особенно в плане риска сердечно-сосудистых заболеваний, поэтому я уделяю гораздо больше внимания чистке зубной нитью и здоровью десен, чем раньше).

Еще одно несколько недавнее дополнение к моим размышлениям о профилактике деменции (и ASCVD, раз уж мы об этом заговорили) - использование сухих саун. Примерно до 2019 года я очень скептически относился к данным, связывающим посещение сауны со здоровьем мозга и сердца. Однако чем больше времени я провожу в этой литературе, тем больше убеждаюсь в масштабах пользы, единообразии исследований и правдоподобности механизмов. Я не так уверен в том, что регулярное посещение сауны снизит риск развития болезни Альцгеймера, как в том, что это сделают физические упражнения, но я гораздо более уверен в этом, чем в начале своего пути. Лучшая интерпретация, которую я могу сделать на основе литературных данных, предполагает, что по крайней мере четыре сеанса в неделю по двадцать минут на сеанс при температуре 179 градусов по Фаренгейту (82 градуса по Цельсию) или выше, похоже, являются оптимальным вариантом для снижения риска болезни Альцгеймера примерно на 65 процентов ( и риска ASCVD на 50 процентов).

Другие потенциальные меры, которые показали некоторую перспективность в исследованиях, включают снижение уровня гомоцистеина с помощью витаминов группы В, и оптимизацию потребления омега-3 жирных кислот. Более высокий уровень витамина D коррелирует с улучшением памяти у пациентов с e4/e4, но из имеющихся данных трудно понять, означает ли это, что добавка витамина D снижает риск развития БА. И, как уже упоминалось, заместительная гормональная терапия для женщин в период перехода от перименопаузы к менопаузе представляется перспективной, особенно для женщин, имеющих хотя бы одну копию e4.

Самый страшный аспект болезни Альцгеймера сводится к следующему: Медицина 2.0 не сможет нам помочь. Совсем. Точка, в которую вступает "Медицина 2.0", - момент постановки диагноза - для большинства пациентов с болезнью Альцгеймера также, скорее всего, близка к точке невозврата, после которой уже практически ничего нельзя сделать. Как только деменция диагностирована, ее крайне сложно замедлить и, возможно, невозможно обратить вспять (хотя мы не уверены в этом). Поэтому мы вынуждены покинуть привычную территорию известной нам медицины с ее обещаниями уверенности и принять концепции Медицины 3.0, касающиеся профилактики и снижения риска.