Пережить. Наука и искусство долголетия - читать бесплатно онлайн полную версию книги автора Peter Attia (ч. 3)

Иногда я вспоминаю того пациента, который впервые познакомил меня с жировой болезнью печени. У него и у "Пациента Зельмана ноль", человека, выпивавшего дюжину кока-колы в день, была одна и та же проблема: они потребляли гораздо больше калорий, чем им требовалось. В итоге я по-прежнему считаю, что избыток калорий имеет самое большое значение.

Конечно, мой пациент попал в больницу не из-за НАЖБП, а из-за рака толстой кишки. Операция прошла прекрасно: мы удалили раковую часть толстой кишки и отправили его на скорейшее выздоровление. Рак толстой кишки был хорошо развит, но не дал метастазов и не распространился. Я помню, что лечащий хирург был очень доволен операцией, поскольку мы вовремя обнаружили рак. Этому человеку было лет сорок или сорок пять, и впереди у него была еще долгая жизнь.

Но что с ним стало? Очевидно, он также находился на ранней стадии метаболического заболевания. Я все думаю, не могли ли эти два заболевания быть как-то связаны между собой - жирная печень и рак. Как он выглядел с точки зрения обмена веществ за десять лет до того, как попал на операцию в тот день? Как мы увидим в главе 8, ожирение и метаболическая дисфункция являются мощными факторами риска развития рака. Могли ли основные метаболические проблемы этого человека каким-то образом подпитывать его рак? Что бы произошло, если бы его основные проблемы, которые жирная печень сделала очевидными, были распознаны на десять или более лет раньше? Смогли бы мы вообще встретиться?

Маловероятно, что "Медицина 2.0" вообще смогла бы решить его проблему. Стандартная схема действий, о которой мы говорили в главе 1, заключается в том, чтобы дождаться, пока уровень HbA1c превысит магический порог в 6,5 %, прежде чем диагностировать у человека диабет 2-го типа. Но к этому времени, как мы видели в этой главе, человек уже может находиться в состоянии повышенного риска. Чтобы справиться с разгулом эпидемии метаболических расстройств, предвестником которых является НАЖБП, нам необходимо взять ситуацию под контроль гораздо раньше.

Одна из причин, по которой я нахожу ценность в концепции метаболического синдрома, заключается в том, что она помогает нам рассматривать эти расстройства как часть континуума, а не как единое, бинарное состояние. Его пять относительно простых критериев полезны для прогнозирования риска на уровне популяции. Но я все же считаю, что полагаться на него - значит слишком долго ждать, чтобы заявить о наличии проблемы. Зачем ждать, пока у кого-то появятся три из пяти маркеров? Любой из них, как правило, является плохим признаком. Подход "Медицины 3.0" заключается в том, чтобы искать тревожные признаки на много лет раньше. Мы хотим вмешаться до того, как у пациента разовьется метаболический синдром.

Это означает, что нужно следить за самыми ранними признаками проблем. У своих пациентов я отслеживаю несколько биомаркеров, связанных с обменом веществ, следя за такими явлениями, как повышенное содержание мочевой кислоты, повышенный уровень гомоцистеина, хроническое воспаление и даже слабое повышение печеночных ферментов АЛТ. Липопротеины, о которых мы подробно поговорим в следующей главе, также важны, особенно триглицериды; я слежу за соотношением триглицеридов и холестерина ЛПВП (оно должно быть менее 2:1, а еще лучше - менее 1:1), а также за уровнем VLDL, липопротеина, который переносит триглицериды - все это может проявиться за много лет до того, как пациент будет соответствовать определению метаболического синдрома, данному в учебнике. Эти биомаркеры позволяют получить более четкое представление об общем метаболическом здоровье пациента, чем HbA1c, который сам по себе не очень специфичен.

Но первое, что я ищу - канарейку в угольной шахте метаболического расстройства, - это повышенный инсулин. Как мы уже видели, первая реакция организма на зарождающуюся инсулинорезистентность - выработка большего количества инсулина. Вспомните нашу аналогию с воздушным шариком: по мере того как становится все труднее впускать воздух (глюкозу) в шарик (клетку), нам приходится надувать его все сильнее и сильнее (то есть вырабатывать больше инсулина). Поначалу это кажется успешным: организм по-прежнему способен поддерживать гомеостаз глюкозы, то есть стабильный уровень глюкозы в крови. Но инсулин, особенно постпрандиальный, уже растет.

Один из тестов, который я люблю проводить с пациентами, - это пероральный тест на толерантность к глюкозе, или ОГТТ, когда пациент проглатывает десять унций тошнотворно-сладкого, почти непьющего напитка под названием Glucola, который содержит семьдесят пять граммов чистой глюкозы, или примерно в два раза больше сахара, чем в обычной кока-коле. Затем мы измеряем уровень глюкозы и инсулина в крови пациента каждые тридцать минут в течение следующих двух часов. Как правило, уровень глюкозы в крови повышается, затем следует пик инсулина, но затем глюкоза неуклонно снижается, поскольку инсулин выполняет свою работу и выводит ее из кровообращения.

На первый взгляд, все в порядке: инсулин выполнил свою работу и взял глюкозу под контроль. Но у человека на ранних стадиях инсулинорезистентности инсулин очень сильно повышается в первые тридцать минут, а затем остается повышенным или даже продолжает расти в течение следующего часа. Этот постпрандиальный всплеск инсулина - один из самых серьезных ранних признаков того, что не все в порядке.

Джеральд Ривен, скончавшийся в 2018 году в возрасте восьмидесяти девяти лет, был бы с этим согласен. Ему пришлось десятилетиями бороться за то, чтобы инсулинорезистентность была признана основной причиной диабета второго типа - идея, которая сегодня уже общепризнанна. Однако диабет - это лишь одна из опасностей: Исследования показали, что инсулинорезистентность сама по себе связана с огромным увеличением риска развития рака (до двенадцати раз), болезни Альцгеймера (в пять раз) и смерти от сердечно-сосудистых заболеваний (почти в шесть раз) - все это подчеркивает, почему устранение, а в идеале и предотвращение метаболической дисфункции является краеугольным камнем моего подхода к долголетию.

По крайней мере, кажется правдоподобным, что у моего пациента с жирной печенью в какой-то момент, задолго до операции, развилось повышенное содержание инсулина. Но также крайне маловероятно, что "Медицина 2.0" даже рассмотрела бы возможность его лечения, что не может не поражать воображение. Если бы любой другой гормон вышел из равновесия подобным образом, например, гормон щитовидной железы или даже кортизол, врачи приняли бы оперативные меры, чтобы исправить ситуацию. Последний может быть симптомом болезни Кушинга, а первый - возможным признаком болезни Грейвса или другой формы гипертиреоза. Оба эти эндокринные (читай: гормональные) заболевания требуют лечения сразу же, как только они были диагностированы. Ничего не делать - значит проявить халатность. Но с гиперинсулинемией мы почему-то ждем и ничего не делаем. Только когда диагностирован диабет 2-го типа, мы принимаем какие-то серьезные меры. Это все равно что ждать, пока болезнь Грейвса вызовет экзофтальм - характерное выпячивание глазных яблок у людей с нелеченым гипертиреозом, - прежде чем приступать к лечению.

То, что мы не относимся к гиперинсулинемии как к полноценному эндокринному заболеванию, - это уже из ряда вон выходящее явление. Я бы утверждал, что это может оказать большее влияние на здоровье и долголетие человека, чем любая другая цель терапии. В следующих трех главах мы рассмотрим три других основных заболевания старения - сердечно-сосудистые, онкологические и нейродегенеративные - все они в той или иной мере подпитываются метаболической дисфункцией. Надеюсь, вам, как и мне, станет ясно, что первый логичный шаг в нашем стремлении отсрочить смерть - это наведение порядка в метаболическом мире.

Хорошая новость заключается в том, что мы обладаем огромной властью над этим. Изменив свои физические нагрузки, режим питания и сна (см. часть III), мы можем полностью изменить ситуацию в свою пользу. Плохая новость заключается в том, что все это требует усилий, чтобы вырваться из современной среды, которая по умолчанию сговорилась против наших древних (и ранее полезных) жирозапасающих генов, перекармливая, недокармливая и недосыпая нас всех.

ГЛАВА 7. Бегущая строка

Противостояние и профилактика сердечно-сосудистых заболеваний, самых смертоносных убийц на планете

В действиях есть определенный риск, он есть всегда. Но гораздо больше риска в бездействии.

-Гарри С. Трумэн

Одна из отрицательных сторон моей профессии заключается в том, что слишком много знаний может стать своего рода проклятием. Когда я вернулся к медицинской практике после перерыва в деловой жизни, меня осенило, что я уже знаю, как умру: похоже, мне суждено умереть от болезни сердца.

Интересно, почему я так долго не мог понять намека? Когда мне было пять лет, старший брат моего отца Фрэнсис - его любимый из восьми братьев и сестер - умер от внезапного сердечного приступа в возрасте сорока шести лет. Когда через два дня родился мой родной брат Пол, убитый горем отец выбрал Фрэнсиса в качестве его второго имени. Так же как в семьях встречаются определенные имена, в моей, похоже, была склонность к ранним сердечно-сосудистым заболеваниям. Другой дядя перенес смертельный сердечный приступ в сорок два года, а третий дожил до шестидесяти девяти лет, прежде чем его сердце убило его, что, возможно, более типично, но все равно слишком рано.

Моему отцу повезло, потому что он дожил до зрелого возраста - восьмидесяти пяти лет (пока). Но даже у него есть стент в одной из коронарных артерий - сувенир, оставшийся после незначительного события, произошедшего с ним в середине шестидесятых. Однажды на известняковом карьере, где он работал, он почувствовал боль в груди и попал в отделение скорой помощи, где было установлено, что у него недавно случился инфаркт. Стент - небольшая втулка из металлической проволоки - был установлен примерно через год. Я не уверен, что стент помог - на момент установки у него не было никаких симптомов, - но, возможно, он достаточно напугал его, чтобы он стал более усердно принимать лекарства и соблюдать диету.

Несмотря на то что у меня отличный холестериновый профиль, я разумно питаюсь, никогда не курю, у меня нормальное кровяное давление и я редко употребляю алкоголь, я все равно в группе риска. Я чувствую себя как в ловушке из анекдота Чарли Мангера о парне, который хочет знать, где он умрет, чтобы никогда туда не попасть. К сожалению, слишком часто болезни сердца сами находят вас.

Когда я учился в медицинской школе, мой преподаватель патологии на первом курсе любил задавать вопрос с подвохом: Какова самая распространенная "презентация" (или симптом) болезни сердца? Самыми распространенными ответами были не боль в груди, не боль в левой руке и не одышка, а внезапная смерть. Вы знаете, что у пациента болезнь сердца, потому что он только что умер от нее. Вот почему, утверждал он, единственные врачи, которые по-настоящему понимают сердечно-сосудистые заболевания, - это патологоанатомы. Его точка зрения: к тому времени, когда патологоанатом увидит ткань вашей артерии, вы уже будете мертвы.

Хотя смертность от первых, внезапных сердечных приступов значительно снизилась благодаря совершенствованию базовых средств жизнеобеспечения сердца и своевременным вмешательствам, таким как катетеризация сердца и препараты для удаления тромбов, которые могут остановить сердечный приступ почти на его пути, они все еще являются фатальными примерно в трети случаев, по словам Рона Краусса, старшего научного сотрудника и директора по исследованиям атеросклероза в Исследовательском институте детской больницы Окленда.

Во всем мире болезни сердца и инсульт (или цереброваскулярные заболевания), которые я объединяю под единым названием "атеросклеротические сердечно-сосудистые заболевания", или ASCVD, являются основной причиной смерти. По данным CDC, ежедневно в Соединенных Штатах от них умирает 2 300 человек - больше, чем от любой другой причины, включая рак. В группе риска находятся не только мужчины: Вероятность смерти американских женщин от атеросклеротической болезни в десять раз выше, чем от рака груди (не опечатка: одна из трех против одной из тридцати). Но розовых ленточек, посвященных раку груди, гораздо больше, чем красных ленточек Американской ассоциации сердца, посвященных сердечным заболеваниям среди женщин.

Смерть моих дядей остается для меня загадкой. Они жили в Египте, и я понятия не имею, как выглядел их анализ крови или, что еще важнее, в каком состоянии были их коронарные артерии. Я уверен, что они курили, но, возможно, если бы у них был доступ к лучшему медицинскому обслуживанию, они тоже смогли бы пережить сердечный приступ, как это сделал мой отец. А может, их судьбы были неотвратимы, завязаны на генах. Я знаю только, что сорок два года - это очень мало, чтобы упасть от сердечного приступа.

Я знал о своих дядях всю жизнь, но подтекст их историй по-настоящему поразил меня только в середине тридцатых, когда я впервые стал отцом. Внезапно осознание собственной смертности обрушилось на меня, как набежавшая волна, появившаяся из ниоткуда во время одного из моих долгих заплывов. Возможно, эта книга не была бы написана, если бы не та семейная история.

Как и большинство тридцатишестилетних, Не-Тин Питер почти не задумывался о болезнях сердца. Да и зачем? Мое сердце было достаточно сильным, чтобы переправить меня через Канал Каталины шириной в двадцать одну милю, оно стабильно работало более четырнадцати часов, как дизельный двигатель "Мерседеса", ровно урча в груди. Я был в отличной форме, думал я. Но тем не менее я беспокоился, учитывая историю моей семьи. Поэтому я настоял на том, чтобы врач заказал компьютерную томографию сердца, и это изменило все мои взгляды на жизнь.

Сканирование было настроено на обнаружение кальцификации в моих коронарных артериях - признака прогрессирующего атеросклероза. Результаты показали, что мой кальциевый "балл" составил 6. Звучит не очень, и в абсолютном выражении так оно и было; у кого-то с тяжелой формой заболевания этот балл мог превышать 1000. Но для тридцатишестилетнего человека он должен был быть равен нулю. Мой результат 6 означал, что в моих коронарных артериях больше кальция, чем у 75-90 процентов людей моего возраста. Когда я углубился в патологию этого заболевания, я с ужасом узнал, что оно уже довольно поздно проявилось. Показатель кальция рассматривается как предиктор будущего риска, что так и есть, но он также является мерой исторических и существующих повреждений. А у меня он уже был зашкаливающим. Мне было всего около тридцати, но артерии у меня были как у пятидесятипятилетнего.

Я был расстроен этим открытием, хотя, зная то, что я знаю сейчас, это совсем не удивительно. В то время у меня был избыточный вес и пограничная инсулинорезистентность - два огромных фактора риска, которые сами по себе помогают создать среду, способствующую и ускоряющую развитие атеросклеротических поражений. Но поскольку мой показатель кальция был "всего" 6, а важный для меня уровень холестерина ЛПНП ("плохого") был "в норме", медицинский совет, который я получил, был - подождите - ничего не делать. Звучит знакомо?

Ничего не делать - не мой стиль, как вы уже, наверное, поняли. Я чувствовал, что иду не по хорошей траектории, и мне нужно было понять, как ее изменить. Мое любопытство запустило меня в многолетний поиск истинного понимания атеросклероза. История, которую я раскрыл с щедрой помощью моих наставников Тома Дэйспринга, Аллана Снидермана и Рона Краусса (среди прочих), всемирно известных экспертов в области кардиологической патологии и/или изучения липидов, была просто ошеломляющей.

Сердечно-сосудистые заболевания - самое распространенное возрастное заболевание, однако их легче предотвратить, чем рак или болезнь Альцгеймера. Мы многое знаем о том, как и почему она начинается и как прогрессирует. И хотя его нельзя вылечить или обратить вспять, как это можно сделать с диабетом 2-го типа (иногда), его относительно легко отсрочить, если быть умным и заняться этим делом как можно раньше. Кроме того, это редкий пример хронического заболевания, при котором "Медицина 2.0" уже уделяет некоторое внимание профилактике. У нас есть целый шкаф лекарств для снижения артериального давления и уровня холестерина, которые действительно снижают риск смерти для многих пациентов, есть анализы крови и визуализационные тесты (например, сканирование кальция), которые могут дать нам хотя бы приблизительное, пусть и нечеткое, представление о состоянии сердечно-сосудистого здоровья человека. Это только начало.

Несмотря на то, насколько хорошо мы понимаем атеросклеротическую болезнь и ее развитие, и сколько у нас есть средств для ее профилактики, от нее в США ежегодно умирает больше людей, чем от рака, причем многие из них - совершенно неожиданно. Мы проигрываем войну. Я не утверждаю, что у меня есть ответы на все вопросы, но я думаю, что это, по крайней мере частично, связано с тем, что у нас все еще есть несколько серьезных "слепых зон" в нашем понимании того, что действительно определяет наш риск развития болезни, как она развивается и, самое главное, когда мы должны действовать, чтобы противостоять ее динамике.

Фундаментальная проблема, на мой взгляд, заключается в классической Медицине 2.0: рекомендации по управлению сердечно-сосудистым риском основаны на слишком коротком временном горизонте по сравнению с временной линией развития заболевания. Нам нужно начинать лечить и предотвращать его гораздо раньше. Если бы нам удалось сделать это правильно, потенциальная отдача была бы огромной: например, высокая распространенность столетних мужчин на острове Сардиния во многом объясняется их способностью избегать или откладывать болезни системы кровообращения. В возрасте от восьмидесяти до ста лет от сердечно-сосудистых заболеваний умирает меньше сардинских мужчин, чем где-либо еще в Италии.

Но мы еще не достигли этого. Болезни сердца остаются нашим самым смертоносным убийцей, самым страшным из Всадников. На следующих страницах я надеюсь убедить вас, что это не так - что при правильной стратегии и внимании к правильным факторам риска в правильное время можно устранить большую часть заболеваемости и смертности, которые все еще связаны с атеросклеротическими сердечно-сосудистыми и цереброваскулярными заболеваниями.

Грубо говоря, это должно быть десятой основной причиной смерти, а не первой.

Ученые исследуют медицинские тайны человеческого сердца почти столько же времени, сколько поэты исследуют его метафорические глубины. Это удивительный орган, неутомимая мышца, которая перекачивает кровь по телу каждое мгновение нашей жизни. Она сильно бьет, когда мы занимаемся спортом, замедляется, когда мы спим, и даже микрорегулирует свой ритм между ударами - это чрезвычайно важное явление называется вариабельностью сердечного ритма. И когда оно останавливается, останавливаемся и мы.

Не меньшим чудом является и наша сосудистая сеть - паутина вен, артерий и капилляров, которая, если ее растянуть и уложить из конца в конец, более чем в два раза обогнула бы Землю (около шестидесяти тысяч миль, если вы ведете счет). Каждый отдельный кровеносный сосуд - это чудо материальной науки и техники, способное расширяться и сужаться десятки раз в минуту, пропуская через свои мембраны жизненно важные вещества и выдерживая огромные колебания давления жидкости с минимальной усталостью. Ни один материал, созданный человеком, даже близко не может сравниться с этим. Если один сосуд поврежден, на его месте вырастают другие, обеспечивая непрерывный кровоток по всему телу.

Однако, как это ни невероятно, наша кровеносная система далека от совершенства - фактически, она почти идеально сконструирована для возникновения атеросклеротических заболеваний просто в процессе повседневной жизни. Во многом это объясняется еще одной важной функцией сосудистой системы. Помимо доставки кислорода и питательных веществ к тканям и удаления отходов, наша кровь перемещает молекулы холестерина между клетками.

Это практически грязное слово - холестерин. Ваш врач, скорее всего, произнесет его с хмурым видом, потому что, как всем известно, холестерин - это зло. Ну, часть его - вы знаете, ЛПНП или "плохой" холестерин, который неизбежно противопоставляется ЛПВП, или "хорошему" холестерину. Меня практически приходится сдерживать, когда я слышу эти термины, потому что они настолько бессмысленны. А ваш "общий холестерин", первая цифра, которую называют, когда говорят о сердечных заболеваниях, имеет лишь немного большее отношение к сердечно-сосудистому риску, чем цвет ваших глаз. Так что давайте отмотаем время назад и посмотрим, что такое холестерин на самом деле, что он делает и как он способствует развитию сердечных заболеваний.

Холестерин необходим для жизни. Он необходим для производства некоторых важнейших структур в организме, включая клеточные мембраны, гормоны, такие как тестостерон, прогестерон, эстроген и кортизол, а также желчные кислоты, которые необходимы для переваривания пищи. Все клетки могут синтезировать собственный холестерин, но около 20 процентов всех запасов холестерина в нашем организме находится в печени, которая выступает в роли своеобразного хранилища холестерина, отправляя его клеткам, которые в нем нуждаются, и получая обратно через кровообращение.

Поскольку холестерин относится к семейству липидов (то есть жиров), он не растворяется в воде, а значит, не может раствориться в плазме крови, как глюкоза или натрий, и свободно перемещаться по организму. Поэтому его приходится перевозить в крошечных сферических частицах, называемых липопротеинами - последняя буква "Л" в ЛПНП и ЛПВП, - которые действуют как маленькие грузовые подводные лодки. Как следует из названия, эти липопротеины состоят из липидов (внутри) и белков (снаружи); белок - это, по сути, сосуд, который позволяет им перемещаться в плазме крови, неся свой нерастворимый в воде груз липидов, включая холестерин, триглицериды и фосфолипиды, а также витамины и другие белки, которые необходимо доставить в отдаленные ткани.

Липопротеины высокой и низкой плотности (ЛПВП и ЛПНП соответственно) называются так из-за количества жира по отношению к белку, которое содержит каждый из них. ЛПНП содержат больше липидов, а ЛПВП - больше белка по отношению к жиру, и поэтому они более плотные. Кроме того, эти частицы (и другие липопротеины) часто обмениваются друг с другом грузом, что отчасти сводит меня с ума, когда я навешиваю на них ярлыки "хорошие" и "плохие". Когда ЛПВП передает свой "хороший холестерин" частице ЛПНП, становится ли этот холестерин вдруг "плохим"?

Ответ - нет, потому что проблемы возникают не из-за холестерина как такового, а из-за природы частиц, в которых он переносится. Каждая частица липопротеина обернута одной или несколькими крупными молекулами, называемыми аполипопротеинами, которые обеспечивают структуру, стабильность и, самое главное, растворимость частицы. Частицы ЛПВП обернуты молекулой, называемой аполипопротеином А (или апоА), а ЛПНП - аполипопротеином В (или апоВ). Это различие может показаться тривиальным, но оно касается самой первопричины атеросклеротического заболевания: каждый липопротеин, способствующий развитию атеросклероза - не только ЛПНП, но и некоторые другие - несет в себе этот белок apoB.

Еще одно серьезное заблуждение, связанное с сердечно-сосудистыми заболеваниями, заключается в том, что их причиной является холестерин, который мы употребляем в пищу. Согласно этой устаревшей и упрощенной точке зрения, употребление продуктов, богатых холестерином, приводит к тому, что так называемый плохой холестерин накапливается в крови и затем откладывается на стенках артерий, как если бы вы сливали жир от бекона в канализацию на кухне каждый раз, когда готовите завтрак. Рано или поздно ваша раковина забьется.

В частности, в 1968 году Американская ассоциация сердца объявила скромное яйцо виновным в сердечных заболеваниях из-за высокого содержания холестерина. Оно оставалось в пищевом чистилище на протяжении десятилетий, даже после того, как появились результаты исследований, доказывающие, что холестерин в рационе (и особенно потребление яиц), возможно, не имеет особого отношения к сердечным заболеваниям. Потребление большого количества насыщенных жиров может повысить уровень липопротеинов в крови, вызывающих атеросклероз, но большая часть фактического холестерина, который мы потребляем с пищей, выводится через задний проход. Подавляющее большинство холестерина в крови вырабатывается нашими собственными клетками. Тем не менее, диетические рекомендации США уже несколько десятилетий предостерегают американцев от употребления продуктов с высоким содержанием холестерина, а этикетки на продуктах питания до сих пор информируют американских потребителей о том, сколько холестерина содержится в каждой порции упакованных продуктов.

Даже Ансель Киз, знаменитый ученый-диетолог, один из основателей идеи о том, что насыщенные жиры вызывают болезни сердца, понимал, что это чушь. Проблема, которую он осознавал, заключалась в том, что большая часть фундаментальных исследований холестерина и атеросклероза проводилась на кроликах, которые обладают уникальной способностью всасывать холестерин в кровь из пищи и формировать из него атеросклеротические бляшки; ошибка заключалась в предположении, что люди также легко впитывают холестерин из пищи. " Нет никакой связи между холестерином в пище и холестерином в крови", - сказал Киз в интервью 1997 года. "Никакой. И мы всегда это знали. Холестерин в рационе не имеет никакого значения, если только вы не курица или кролик".

Прошло еще почти два десятилетия, прежде чем консультативный комитет, отвечающий за диетические рекомендации правительства США, наконец признал (в 2015 году), что " холестерин не является питательным веществом, вызывающим опасения в связи с чрезмерным потреблением". Рад, что мы с этим разобрались.

Последний миф, с которым нам необходимо побороться, - это мнение о том, что сердечно-сосудистые заболевания поражают в основном "старых" людей и что поэтому нам не стоит особо беспокоиться о профилактике у пациентов в возрасте двадцати, тридцати и сорока лет. Это неправда. Я никогда не забуду викторину из одного вопроса, которую мне подкинул Аллан Шнайдерман за ужином в аэропорту Даллеса в 2014 году: "Какая доля сердечных приступов приходится на людей моложе шестидесяти пяти лет?" Я догадался, что большая, один из четырех, но я сильно ошибся. Полностью половина всех основных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий у мужчин (и треть у женщин), таких как инфаркт, инсульт или любая процедура с использованием стента или трансплантата, происходит в возрасте до шестидесяти пяти лет. У мужчин четверть всех событий происходит в возрасте до пятидесяти четырех лет.

Но хотя сами события могли показаться внезапными, проблема, скорее всего, таилась в течение многих лет. Атеросклероз - медленно развивающееся, коварное заболевание, поэтому я так жестко отношусь к нему. Риск возникновения этих "событий" резко возрастает во второй половине жизни, но некоторые ученые считают, что основные процессы запускаются в позднем подростковом возрасте, а то и раньше. Риск нарастает на протяжении всей жизни, и решающим фактором является время. Поэтому очень важно понять, как он развивается и прогрессирует, чтобы разработать стратегию, позволяющую замедлить или остановить его.

В те времена, когда у меня был офис, еще до появленияCOVID, я держал стол без беспорядка, но одна книга всегда была на нем: Атлас прогрессирования и регрессии атеросклероза, автор Герберт К. Стэри. Она никогда не станет бестселлером, но в области сердечно-сосудистой патологии она легендарна. Она также является весьма эффективным инструментом для донесения до моих пациентов серьезности этого заболевания благодаря богатым и жутким фотографиям поражений артерий в процессе их формирования, развития и разрыва - все они сделаны на артериях мертвых людей, многим из которых было по двадцать и тридцать лет. История, изложенная в ней в графических деталях, в равной степени завораживает и ужасает. Когда я заканчивал работу, на лицах моих пациентов часто появлялось такое озабоченное выражение, как будто они только что пролистали настольную книгу с документами о своей собственной смерти.

Это не совсем точная аналогия, но я думаю об атеросклерозе как о месте преступления - взломе и проникновении, более или менее. Допустим, у нас есть улица, которая представляет кровеносный сосуд, а вдоль улицы стоят дома, представляющие артериальную стенку. Забор перед каждым домом - это аналог того, что называется эндотелием, тонким, но очень важным слоем ткани, который покрывает все наши артерии и вены, а также некоторые другие ткани, например почки . Состоящий всего из одного слоя клеток, эндотелий действует как полупроницаемый барьер между просветом сосуда (то есть улицей, по которой течет кровь) и собственно стенкой артерии, контролируя прохождение материалов, питательных веществ и белых кровяных телец в кровоток и из него. Она также помогает поддерживать баланс электролитов и жидкости; проблемы с эндотелием могут привести к отекам и припухлостям. Еще одна очень важная задача - расширять и сужать сосуды, чтобы обеспечить увеличение или уменьшение кровотока, - процесс, регулируемый оксидом азота. Наконец, эндотелий регулирует механизмы свертывания крови, что может быть важно, если вы случайно порежетесь. Это довольно важная структура.

На этой улице очень оживленно: постоянный поток клеток крови, липопротеинов, плазмы и всего остального, что несет с собой кровообращение, - все это проносится мимо эндотелия. Неизбежно некоторые из этих холестеринсодержащих липопротеиновых частиц проникают через барьер в область, называемую субэндотелиальным пространством - или, в нашей аналогии, парадным крыльцом. Обычно это происходит нормально, как будто гости заходят в гости. Они входят, а затем уходят. Именно так обычно поступают частицы ЛПВП: частицы, меченные апоА (ЛПНП), легко пересекают эндотелиальный барьер в обоих направлениях - и внутрь, и наружу. Частицы ЛПНП и другие частицы с белком апоВ гораздо больше склонны к застреванию внутри.

Именно это делает частицы ЛПВП потенциально "хорошими", а частицы ЛПНП потенциально "плохими" - не холестерин, а частицы, которые его переносят. Проблемы начинаются, когда частицы ЛПНП застревают в стенке артерии и впоследствии окисляются, то есть содержащиеся в них молекулы холестерина (и фосфолипидов) вступают в контакт с высокореактивной молекулой, известной как реактивный вид кислорода, или ROS, - причиной окислительного стресса. Именно окисление липидов на ЛПНП запускает весь атеросклеротический каскад.

Теперь, когда частица ЛПНП/апоВ закрепилась в субэндотелиальном пространстве и окислилась, сделавшись в какой-то степени токсичной, она перестает вести себя как вежливый гость, отказываясь уходить и приглашая своих друзей, другие ЛПНП, присоединиться к вечеринке. Многие из них также сохраняются и окисляются. Не случайно два основных фактора риска сердечно-сосудистых заболеваний - курение и высокое кровяное давление - вызывают повреждение эндотелия. Курение повреждает его химически, а высокое артериальное давление - механически, но конечным результатом является повреждение эндотелия, что, в свою очередь, приводит к большему удержанию ЛПНП. По мере накопления окисленных ЛПНП они наносят эндотелию еще больший ущерб.

Я говорил о ЛПНП, но ключевым фактором здесь является воздействие частиц, меченных апоВ, с течением времени. Чем больше этих частиц, не только ЛПНП, но и ЛПВП и некоторых других, находится в вашем кровообращении, тем выше риск того, что некоторые из них проникнут в эндотелий и застрянут. Возвращаясь к нашей уличной аналогии, представьте, что по улице движется, скажем, одна тонна холестерина, разделенная между четырьмя пикапами. Вероятность аварии довольно мала. Но если то же самое количество холестерина перевозится на пятистах маленьких скутерах, взятых напрокат, которые кишат в таких городах, как Остин, где я живу, мы получим абсолютный хаос на наших руках. Поэтому, чтобы оценить истинную степень вашего риска, мы должны знать, сколько этих частиц апоВ циркулирует в вашем кровотоке. Это число гораздо важнее, чем общее количество холестерина, которое переносят эти частицы.

Если взять здоровую коронарную артерию и подвергнуть ее воздействию достаточно высоких концентраций частиц апоВ, то в течение достаточно длительного времени определенное количество ЛПНП (и ЛПВП) застрянет в субэндотелиальном пространстве и окислится, что приведет к их слипанию в комки или агрегаты. В ответ на такое вторжение эндотелий включает биохимический эквивалент службы 911, вызывая на место происшествия специализированные иммунные клетки, называемые моноцитами, чтобы противостоять нарушителям. Моноциты - это крупные белые кровяные тельца, которые проникают в субэндотелиальное пространство и превращаются в макрофаги, более крупные и голодные иммунные клетки, которые иногда сравнивают с Пакманом. Макрофаги, чье название означает "большой едок", заглатывают агрегированные или окисленные ЛПНП, пытаясь удалить их из стенки артерии. Но если он потребляет слишком много холестерина, то раздувается, превращаясь в пенистую клетку - термин, который вы, возможно, слышали, так назван потому, что под микроскопом она выглядит пенистой или мыльной. Когда пенистые клетки собираются вместе, они образуют "жировую полоску" - буквально полоску жира, которую можно увидеть невооруженным глазом при вскрытии распластанной коронарной артерии.

Жировая полоска - это предшественник атеросклеротической бляшки, и если вы читаете эти строки и вам больше пятнадцати или около того, то велика вероятность, что в ваших артериях уже есть такие бляшки. Да, я сказал "пятнадцать", а не "пятьдесят" - это пожизненный процесс, и начинается он очень рано. Данные вскрытий молодых людей, погибших в результате несчастных случаев, убийств или других несердечно-сосудистых причин, показали, что до трети шестнадцати-двадцатилетних подростков на момент смерти уже имели реальные атеросклеротические поражения или бляшки в коронарных артериях. В подростковом возрасте.

Источник: Stary, (2003).

Это вид в поперечном сечении проксимального отдела левой передней нисходящей артерии, одного из ключевых сосудов, снабжающих кровью сердце, у двадцатитрехлетнего мужчины, ставшего жертвой убийства. Обратите внимание, что у него уже имеется обширное атеросклеротическое повреждение стенки этой артерии: значительное ядро ("core") накопленных липидов, а также макрофаги и пенистые клетки ("fo") в субэндотелиальном пространстве, начинающие ущемлять просвет, проход, по которому течет кровь. Скорее всего, в ближайшее время у него не случится сердечного приступа, но, тем не менее, это очень запущенная болезнь.

Это не значит, что у них вот-вот случится инфаркт. Атеросклеротический процесс протекает очень медленно. Возможно, отчасти это связано с действием ЛПВП. Если частица ЛПВП прибывает на место преступления с пенистыми клетками и жировыми прожилками, она может всасывать холестерин обратно из макрофагов в процессе, называемом делипидацией. Затем она проникает обратно через эндотелиальный слой и попадает в кровоток, чтобы доставить избыток холестерина обратно в печень и другие ткани (включая жировые клетки и гормонопродуцирующие железы) для повторного использования.

Его роль в этом процессе "оттока холестерина" - одна из причин, по которой ЛПВП считается "хорошим", но он делает не только это. Новые исследования показывают, что ЛПВП выполняет множество других атеропротекторных функций, в том числе помогает поддерживать целостность эндотелия, уменьшает воспаление, нейтрализует или останавливает окисление ЛПНП, являясь своего рода артериальным антиоксидантом.

Роль ЛПВП изучена гораздо хуже, чем роль ЛПНП. Содержание холестерина в частицах ЛПНП, количество "плохого" холестерина (технически выражаемое как ЛПНП-С), на самом деле является достойным, хотя и несовершенным косвенным показателем его биологического воздействия; многие исследования показали сильную корреляцию между ЛПНП-С и риском событий. А вот важный показатель "хорошего холестерина" в вашем анализе крови - ЛПВП - на самом деле не говорит мне практически ничего о вашем общем профиле риска. Риск действительно снижается по мере повышения уровня ЛПВП примерно до 80-го процентиля. Но простое повышение концентрации холестерина ЛПВП грубой силой, с помощью специализированных препаратов, как оказалось, не снижает сердечно-сосудистый риск вообще. Ключ, по-видимому, заключается в повышении функциональности частиц, но пока у нас нет способа сделать это (или измерить).

Уровень ЛПВП может объяснить, а может и не объяснить, почему у столетних людей болезни сердца развиваются на два десятилетия позже, чем в среднем, если вообще развиваются; помните, что три из наиболее известных "генов долголетия", обнаруженных на сегодняшний день, связаны с переносом и переработкой холестерина (APOE и два других, CETP и APOC3). И это касается не только столетних людей: Ко мне ходят пациенты, чьи липопротеиновые анализы выглядят как смертный приговор, со стремительно растущим уровнем ЛПНП и апоВ, но по всем имеющимся у нас показателям - кальциевому баллу, КТ-ангиограмме - у них нет никаких признаков заболевания. Но пока мы не можем дать удовлетворительного объяснения, почему. Я твердо убежден, что если мы хотим добиться дальнейшего прогресса в борьбе с сердечно-сосудистыми заболеваниями с помощью лекарств, мы должны начать с лучшего понимания ЛПВП и, надеюсь, выяснить, как усилить его функцию.

Но я отвлекаюсь. Вернувшись на место преступления, все увеличивающееся количество пенистых клеток начинает как бы сливаться в массу липидов, подобно разжижающемуся содержимому кучи мусорных пакетов, выброшенных на лужайку перед домом. Это и становится ядром нашей атеросклеротической бляшки. И именно в этот момент взлом и проникновение перерастают в полномасштабное мародерство. Пытаясь контролировать повреждения, гладкомышечные клетки стенки артерии мигрируют к этому токсичному месту и выделяют своего рода матрикс, пытаясь построить вокруг него своеобразный барьер, подобный шраму. Этот матрикс в итоге становится фиброзным колпачком на вашей новой артериальной бляшке.

Еще одна плохая новость: Ничего из того, что происходило до сих пор, легко обнаружить в различных тестах, которые мы обычно используем для оценки сердечно-сосудистого риска у пациентов. Мы могли бы ожидать увидеть признаки воспаления, например, повышенный уровень С-реактивного белка, популярного (но плохого) индикатора воспаления артерий. Но в большинстве случаев оно остается за пределами нашего медицинского радара. Если вы посмотрите на коронарные артерии с помощью компьютерной томографии на этой ранней стадии, вы, скорее всего, не заметите этого, если будете искать только скопления кальция. (У вас больше шансов обнаружить этот уровень повреждения, если вы используете более современный вид КТ, называемый КТ-ангиограммой, которую я предпочитаю обычной кальциевой томографии, поскольку она также может выявить некальцифицированную или "мягкую" бляшку, которая предшествует кальцификации).

По мере того как продолжается этот дезадаптивный процесс восстановления или ремоделирования, бляшка продолжает расти. Сначала этот рост направлен на внешнюю стенку артерии, но по мере его продолжения бляшка может попасть в просвет - проход, по которому течет кровь, - по нашей аналогии, перекрывая движение на самой улице. Это сужение просвета, известное как стеноз, также можно увидеть на ангиограмме.

На определенном этапе этого процесса бляшка может начать кальцифицироваться. Именно это (в конце концов) и обнаруживается на обычном кальциевом сканировании. Кальцификация - это всего лишь еще один способ, с помощью которого организм пытается восстановить повреждения, стабилизируя бляшки, чтобы защитить важные артерии. Но это похоже на заливку бетоном чернобыльского реактора: вы рады, что он есть, но знаете, что в этом районе было очень много повреждений, чтобы оправдать такое вмешательство. Положительный показатель кальция на самом деле говорит нам о том, что вокруг почти наверняка есть и другие бляшки, которые могут быть или не быть стабилизированы (кальцифицированы).

Если бляшка становится нестабильной, разрушается или даже разрывается, у вас действительно проблемы. Поврежденная бляшка может привести к образованию тромба, который может сузиться и в конечном итоге закупорить просвет кровеносного сосуда - или, что еще хуже, вырваться на свободу и вызвать инфаркт или инсульт. Вот почему мы больше беспокоимся о некальцифицированных бляшках, чем о кальцифицированных.

Однако в норме большинство атеросклеротических бляшек не вызывают драматизма. Они растут тихо и незаметно, постепенно закупоривая кровеносный сосуд, пока в один прекрасный день обструкция, вызванная самой бляшкой или тромбом, не станет проблемой. Например, человек, ведущий сидячий образ жизни, может не заметить, что у него частично перекрыта коронарная артерия, пока не выйдет на улицу убирать снег. Внезапная нагрузка на кровеносную систему может спровоцировать ишемию (снижение доставки кислорода кровью) или инфаркт (гибель тканей из-за отсутствия кровотока) - или, говоря простым языком, сердечный приступ или инсульт.

Это может показаться неожиданным, но опасность таилась с самого начала.

Когда я наконец осознал свой сердечно-сосудистый риск, мне было уже за тридцать, я понятия не имел о том, как работает весь этот сложный процесс болезни. Оглядываясь назад, я понимаю, что у меня уже было достаточно много основных и менее значимых факторов риска. Я не курил, что является, пожалуй, самым мощным фактором риска, связанным с окружающей средой, и мое кровяное давление было в норме, но у меня были другие проблемы. И, как показал мой кальциевый анализ, у меня уже была небольшая кальцинированная бляшка в верхней части левой передней нисходящей артерии (LAD), одной из главных артерий, питающих сердце. Возможно, там происходили и другие неприятные вещи, но поскольку я не делал в это время КТ-ангиограмму, у меня не было представления о том, какие повреждения имеются в других частях моих коронарных артерий. Все, что не связано с кальцификацией, не определяется по кальциевому баллу.

Очевидно, что Нетопырь Питер уже находился на пути к сердечным заболеваниям. Размер моей талии к сорока годам должен был достигнуть отметки 40, что было явным признаком нарушения обмена веществ. Под поясом у меня, скорее всего, накапливался висцеральный жир. Кроме того, я была невосприимчива к инсулину, что является огромным фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний. Хотя мое кровяное давление было в норме, я подозреваю, что с возрастом оно бы довольно быстро ухудшилось, поскольку в моей семье гипертония была распространена повсеместно. Вероятно, у меня также был высокий уровень мочевой кислоты, который, как мы видели в предыдущей главе, часто встречается в компании с высоким кровяным давлением и другими признаками метаболической дисфункции. Все это способствует возникновению еще одного необходимого (но не достаточного) условия, которое требуется для развития атеросклероза, - воспаления. Эндотелиальный барьер, в частности, уникально уязвим для повреждения в результате воспаления.

Но ни один врач, скорее всего, не стал бы лечить меня от всего этого. Мой анализ крови не свидетельствовал о каком-либо значительном риске. Мой уровень ЛПНП-С составлял 110-120 мг/дл, что чуть выше нормы, но не повод для беспокойства, особенно у молодых людей. Триглицериды были выше, чуть больше 150 мг/дл, но и это не вызвало тревоги. Теперь я знаю, что эти цифры почти наверняка указывали на высокую концентрацию атерогенных частиц апоВ - но никто не удосужился проверить и мое количество апоВ.

Тогда, почти пятнадцать лет назад, тест на апоВ (попросту говоря, измерение концентрации частиц, меченных апоВ) проводился нечасто. С тех пор накопилось множество доказательств, указывающих на то, что апоВ гораздо лучше предсказывает сердечно-сосудистые заболевания, чем просто ЛПНП, стандартный показатель "плохого холестерина". Согласно анализу, опубликованному в журнале JAMA Cardiology в 2021 году, каждое стандартное отклонение в сторону увеличения апоВ повышает риск инфаркта миокарда на 38 процентов у пациентов без сердечных событий в анамнезе или диагноза сердечно-сосудистого заболевания (т. е. при первичной профилактике). Это мощная корреляция. Однако даже сейчас в рекомендациях Американской ассоциации сердца предпочтение отдается анализу ЛПНП, а не апоВ. Я регулярно проверяю всех своих пациентов на апоВ, и вы должны попросить сделать такой же анализ при следующем посещении врача. (Не отмахивайтесь от бессмысленных аргументов о "стоимости": Это около двадцати-тридцати долларов.)

Мне было еще тридцать, но у меня, скорее всего, уже были все три основные предпосылки для развития сердечно-сосудистых заболеваний: значительная нагрузка на липопротеины или апоВ, окисление или модификация ЛПНП (что привело к образованию бляшек, которые выявила кальциевая томография) и высокий уровень фонового воспаления. Ни один из этих признаков не гарантирует развития сердечно-сосудистого заболевания, но все три необходимы для его развития. Нам повезло, что многие из этих факторов можно регулировать или почти устранить - в том числе и апоВ, кстати, - с помощью изменения образа жизни и лекарств. Как мы обсудим в последнем разделе, я занимаю очень жесткую позицию в отношении снижения уровня апоВ - частицы, которая вызывает все эти проблемы. (Короче говоря, добивайтесь его как можно более низкого уровня, как можно раньше).

Но прежде чем мы перейдем к этому вопросу, я хочу поговорить о другом смертельно опасном, но относительно малоизвестном липопротеине, который, вероятно, является причиной кладбищ, полных жертв внезапной остановки сердца, людей, чьи обычные показатели холестерина и профили факторов риска в остальном выглядели нормально. У меня, к счастью, такой проблемы нет, но у моего очень хорошего друга она есть, и своевременное обнаружение этой проблемы, вероятно, спасло ему жизнь.

Я познакомился с Анахадом О'Коннором в 2012 году во время поездки во Францию, организованной Франко-американским фондом и наградой, которую мы оба получили, и мы сразу же сблизились. Думаю, это произошло потому, что мы были единственными в поездке, кто пропустил pain au chocolat и проводил свободное время в спортзале. Кроме того, он писал о здоровье и науке для The New York Times, так что нам было о чем поговорить.

Поскольку я помешан на холестерине, я заставил Анахада сделать комплексный анализ липопротеинов, когда мы вернулись в Соединенные Штаты. Он весело посмотрел на меня - почему он должен это делать? Ему было всего около тридцати лет, он был очень спортивным вегетарианцем с 6 или 7 процентами жира в организме. В липидном отделе у него должно было быть все в порядке. Но никогда не знаешь: его отец умер от аневризмы, что могло быть признаком проблем с кровообращением.

Как и ожидалось, его стандартные показатели липидов выглядели отлично. Лишь одно показалось мне не совсем верным, и я предложил ему пройти сканирование кальция, как я уже делал, чтобы лучше понять состояние его артерий. Вот тут-то все и стало интересно. Помните, мой показатель кальция составил 6 баллов, что относило меня к группе повышенного риска, чем 75-90 процентов людей моего возраста. У Анахада показатель кальция был 125, что для такого молодого и в остальном здорового человека просто зашкаливало. "Может ли это быть реальностью?" - спросил он.

Так и было. Оказалось, что виной всему малоизвестный, но очень смертоносный тип частиц под названием Lp(a) (произносится как "эл-пи-литл-А"). Этот липопротеид образуется, когда частица ЛПНП сливается с другим, более редким типом белка, называемым аполипопротеином (а), или апо(а) (не путать с аполипопротеином А или апоА, белком, который маркирует частицы ЛПВП). Апо(а) свободно обволакивает частицу ЛПНП, состоящую из множества петляющих аминокислотных сегментов, называемых "кольцами", - так они названы потому, что их структура напоминает кольцеобразное датское тесто с таким названием. Именно кольца делают Lp(a) таким опасным: когда частица LDL проходит через кровоток, они подхватывают кусочки окисленных молекул липидов и несут их с собой.

Как отмечает мой липидный гуру Том Дэйспринг, это не совсем плохо. Есть некоторые свидетельства того, что Лп(а) может действовать как своего рода очищающий агент, как подметальная машина, которая собирает неприятный и потенциально вредный липидный мусор и доставляет его в печень. Но поскольку Лп(а) относится к семейству частиц апоВ, он также способен проникать через эндотелий и застревать в стенке артерии; из-за своей структуры Лп(а) может даже с большей вероятностью, чем обычные частицы ЛПНП, застрять там со своим дополнительным грузом испорченных липидов. Хуже того, попав туда, он частично действует как тромботический или протромбирующий фактор, что способствует ускорению образования артериальных бляшек.

Часто Лп(а) заявляет о себе внезапным, казалось бы, преждевременным сердечным приступом. Именно так произошло с ведущим Biggest Loser Бобом Харпером, у которого в 2017 году в возрасте пятидесяти двух лет произошла остановка сердца в тренажерном зале в Нью-Йорке. Жизнь Харпера спас случайный прохожий, который делал искусственное дыхание до приезда парамедиков. Через два дня он очнулся в больнице, недоумевая, что с ним произошло. Оказалось, что его подкосил очень высокий уровень Лп(а). Он даже не подозревал, что находится в группе риска.

Это нетипичный сценарий: когда ко мне приходит пациент и говорит, что его отец, или дед, или тетя, или все трое умерли от "преждевременной" болезни сердца, повышенный уровень Лп(а) - первое, на что я обращаю внимание. Это самый распространенный наследственный фактор риска сердечно-сосудистых заболеваний, и его опасность усиливается тем, что он до сих пор остается вне поля зрения "Медицины 2.0", хотя ситуация начинает меняться.

У большинства людей концентрация этой частицы относительно невелика, но у некоторых людей она может быть в сто раз выше, чем у других. Вариации в значительной степени обусловлены генетикой, и, по оценкам 20-30 процентов населения США имеют достаточно высокий уровень, чтобы подвергаться повышенному риску; кроме того, у людей африканского происхождения уровень Lp(a) в среднем выше, чем у европеоидов. Вот почему, если в вашей семье были случаи преждевременных сердечных приступов, вы должны обязательно попросить провести тест на уровень Лп(а). Мы проверяем каждого пациента на уровень Лп(а) во время первого забора крови. Поскольку повышенный уровень Лп(а) в значительной степени обусловлен генетикой, тест нужно проводить только один раз (а в рекомендациях по лечению сердечно-сосудистых заболеваний все чаще рекомендуется проводить тест один раз в жизни).

Анахаду повезло, что он узнал о своей ситуации именно тогда, когда узнал. Показатель кальция означал, что он уже получил значительный атеросклеротический ущерб из-за уровня Лп(а). Помимо вреда, наносимого коронарным артериям, Лп(а) особенно разрушительно действует на аортальный клапан, одну из важнейших структур сердца, способствуя образованию крошечных костных частиц в створках клапана, что приводит к стенозу или сужению выходного отверстия аорты.

Для Анахада или любого другого человека с повышенным уровнем Лп(а) не существует быстрого решения. Похоже, он не реагирует на поведенческие вмешательства, такие как физические упражнения и изменение рациона питания, так же, как, скажем, ЛПНП. Класс препаратов под названием ингибиторы PCSK9, направленные на снижение концентрации апоВ, похоже, способны снизить уровень Лп(а) примерно на 30 %, но пока нет данных о том, что они уменьшают количество избыточных событий (сердечных приступов), связанных с этой частицей. Таким образом, единственным реальным методом лечения повышенного уровня Лп(а) на данный момент является агрессивное управление уровнем апоВ в целом. Хотя мы не можем напрямую снизить уровень Лп(а), как это может сделать ингибитор PCSK9, мы можем снизить оставшуюся концентрацию апоВ настолько, чтобы уменьшить общий риск пациента. Поскольку Анахад относительно молод, у него также есть больше времени для устранения других факторов риска.

К счастью, мы нашли проблему раньше, чем она нашла его.

Как снизить риск сердечно-сосудистых заболеваний

В каком-то смысле Нетопырь Питер и Анахад О'Коннор были как две стороны одной медали. Хотя в наших историях не так уж много общего, обе они подчеркивают коварную, почти подлую природу сердечных заболеваний: мой риск должен был быть очевидным, исходя из семейного анамнеза, в то время как болезнь Анахада оставалась практически незаметной, пока он случайно не сделал сканирование кальция, которое обычно не делают здоровым людям в возрасте за тридцать. Мы узнали о своем риске только благодаря нелепой удаче, потому что мало кто из врачей в нашем возрасте стал бы проверять нас на наличие сердечных заболеваний.

Вместе наши истории иллюстрируют три "слепых пятна" медицины 2.0, когда речь идет о борьбе с атеросклеротическим заболеванием: во-первых, слишком упрощенный взгляд на липиды, который не позволяет понять важность общего бремени липопротеинов (apoB) и то, насколько необходимо его снизить, чтобы действительно уменьшить риск; во-вторых, общее отсутствие знаний о других плохих игроках, таких как Lp(a); и в-третьих, неспособность полностью осознать длительное течение атеросклеротического заболевания и последствия, которые это несет, если мы стремимся к истинной профилактике.

Когда я впервые смотрю на анализ крови пациента, мой взгляд сразу же устремляется на два числа: апоВ и Лп(а). Я смотрю и на другие цифры, но эти две говорят мне больше всего, когда речь идет о прогнозировании риска развития ASCVD. АпоВ не только говорит мне о концентрации частиц ЛПНП (которая, как вы помните, более предсказуема для развития заболевания, чем концентрация холестерина в частицах ЛПНП, ЛПНП-С), но и фиксирует концентрацию частиц VLDL, которые, являясь членами семейства апоВ, также могут способствовать развитию атеросклероза. Более того, даже человек с низким уровнем апоВ может иметь опасно повышенный уровень Лп(а).

После того как вы установили центральное значение апоВ, возникает следующий вопрос: на сколько нужно снизить его уровень (или его аналог ЛПНП-С), чтобы добиться значимого снижения риска? В различных руководствах по лечению указываются целевые диапазоны для ЛПНП-С, обычно 100 мг/дл для пациентов с нормальным риском или 70 мг/дл для лиц с высоким риском. На мой взгляд, это все еще слишком высокий показатель. Проще говоря, я считаю, что нельзя слишком сильно снижать уровень апоВ и ЛПНП при условии отсутствия побочных эффектов от лечения. Вы хотите, чтобы они были как можно ниже.

Как написали Питер Либби, один из ведущих специалистов по сердечно-сосудистым заболеваниям, и его коллеги в журнале Nature Reviews в 2019 году: " Атеросклероз, вероятно, не возник бы [выделено мной] в отсутствие концентрации ЛПНП-С, превышающей физиологические потребности (порядка 10-20 мг/дл)". Более того, авторы пишут: "Если бы вся популяция поддерживала концентрацию ЛПНП на уровне новорожденных (или взрослых особей большинства других видов животных), атеросклероз вполне мог бы быть сиротским заболеванием".

Перевод: если бы мы все поддерживали тот уровень апоВ, который был у нас в детстве, на планете не было бы столько сердечных заболеваний, чтобы люди знали, что это такое. Вроде 3-гидроксиизомасляной ацидурии. Что, вы о ней не слышали? Это потому, что на сайте было зарегистрировано всего тринадцать случаев. Никогда. Это сиротское заболевание. Я немного шучу, но суть в том, что атеросклеротическая болезнь не должна быть в первой десятке причин смерти, если бы мы лечили ее более агрессивно. Вместо этого в мире ежегодно регистрируется более восемнадцати миллионов случаев атеросклеротической болезни с летальным исходом.

Многие врачи, да и многие из вас, читающих эту статью, могут быть шокированы, увидев столь низкий целевой уровень ЛПНП: 10-20 мг/дл? В большинстве руководств снижение уровня ЛПНП до 70 мг/дл считается "агрессивным", даже для вторичной профилактики у пациентов с высоким риском , например, у тех, кто уже перенес инфаркт. Естественно задаться вопросом, безопасны ли такие экстремально низкие уровни ЛПНП-С и апоВ, учитывая повсеместное распространение и важность холестерина в организме человека. Но подумайте вот о чем: у младенцев, которым, предположительно, требуется больше всего холестерина, чтобы удовлетворить огромные потребности их быстро растущей центральной нервной системы, уровень циркулирующего холестерина столь же низок, и при этом не наблюдается никаких нарушений в развитии. Почему? Потому что общее количество холестерина, содержащееся во всех наших липопротеинах - не только ЛПНП, но и ЛПВП и ЛПОНП - составляет всего 10-15 процентов от общего количества холестерина в организме. Так что беспокойство необоснованно, о чем свидетельствуют многочисленные исследования , не выявившие никаких негативных последствий крайне низких концентраций ЛПНП.

Именно с этого я начинаю работу с любым пациентом, независимо от того, похож ли он на Анахада (с одним выраженным фактором риска) или на меня (множество мелких факторов риска). В первую очередь мы должны уменьшить количество частиц апоВ, в первую очередь ЛПНП, а также ЛПВП, которые могут быть опасны сами по себе. И сделать это нужно кардинально, а не понемногу или постепенно. Мы хотим, чтобы его уровень был как можно ниже, и как можно скорее. Мы также должны обратить внимание на другие маркеры риска, в частности на те, которые связаны с метаболическим здоровьем, такие как инсулин, висцеральный жир и гомоцистеин - аминокислота, которая в высоких концентрациях тесно связана с повышенным риском инфаркта, инсульта и деменции.

Вы заметите, что я не уделяю особого внимания HDL-C, потому что, хотя очень низкий уровень HDL-C и связан с повышенным риском, он не является причинно-следственным. Именно поэтому препараты, направленные на повышение уровня ЛПВП, в целом не смогли снизить риск и количество событий в клинических испытаниях. О причинах этого говорят два элегантных менделевских рандомизационных исследования, в которых изучались обе стороны вопроса о HDL-C: Повышает ли низкий уровень HDL-C риск инфаркта миокарда? Нет. Снижает ли повышение уровня HDL-C риск развития инфаркта миокарда? Нет.

Почему? Вероятно, потому, что какие бы преимущества ни давали ЛПВП в борьбе за господство в артериях, они (опять же), по-видимому, обусловлены их функцией, которая, как кажется, не связана с содержанием холестерина. Но мы не можем проверить функциональность ЛПВП, и до тех пор, пока мы не будем лучше понимать, как на самом деле работает ЛПВП, он, вероятно, будет оставаться труднодостижимой целью терапии.

Липопротеины - не единственный значительный фактор риска сердечно-сосудистых заболеваний; как уже отмечалось, курение и высокое кровяное давление напрямую повреждают эндотелий. Таким образом, отказ от курения и контроль артериального давления являются обязательными первыми шагами в снижении сердечно-сосудистого риска.

Мы еще поговорим о питании более подробно, но первым шагом в борьбе с сердечно-сосудистым риском для меня было изменение собственного рациона, чтобы снизить уровень триглицеридов (при высоком уровне, как у меня, они способствуют образованию апоВ), но, что более важно, управлять уровнем инсулина. Мне нужно было навести порядок в своем метаболическом организме. Должен отметить, что мое собственное решение на тот момент - кетогенная диета - может подойти не всем, и я продолжаю придерживаться этой диеты. По моему клиническому опыту, примерно у трети или половины людей, потребляющих большое количество насыщенных жиров (что иногда сопутствует кетогенной диете), наблюдается резкое увеличение количества частиц апоВ, чего мы явно не хотим. Мононенасыщенные жиры, которые в большом количестве содержатся в оливковом масле extra virgin, орехах макадамия и авокадо (среди прочих продуктов), не оказывают такого эффекта, поэтому я склоняю своих пациентов к тому, чтобы они потребляли больше таких жиров, примерно до 60 процентов от общего количества потребляемых жиров. Смысл не в том, чтобы ограничить потребление жиров в целом, а в том, чтобы перейти на жиры, которые способствуют улучшению липидного профиля.

Но для многих пациентов, если не для большинства, снижение уровня апоВ до физиологического уровня, к которому мы стремимся, - физиологического уровня, который наблюдается у детей, - не может быть достигнуто только с помощью диеты, поэтому нам необходимо использовать пищевые вмешательства в тандеме с лекарствами. Здесь нам повезло, поскольку в нашем арсенале больше профилактических средств, чем при раке или нейродегенеративных заболеваниях. Статины - - являются наиболее часто назначаемым классом препаратов для контроля уровня липидов, но есть и несколько других вариантов, которые могут подойти конкретному человеку, и часто нам приходится комбинировать классы препаратов, так что нередко пациент принимает два липидоснижающих препарата, которые действуют по разным механизмам. Обычно эти препараты рассматриваются как "холестериноснижающие", но я думаю, что нам лучше думать о них с точки зрения увеличения клиренса апоВ, повышения способности организма выводить апоВ из циркуляции. Это действительно наша цель. В основном это происходит за счет усиления активности рецепторов ЛПНП (LDLR) в печени, которые поглощают холестерин из кровотока.

Разные препараты достигают этого эффекта разными путями. Как правило, статины являются первой линией обороны (или атаки), они подавляют синтез холестерина, побуждая печень увеличить экспрессию LDLR, выводя больше ЛПНП из циркуляции. У них могут быть и другие преимущества, включая очевидный противовоспалительный эффект, поэтому, хотя я не считаю, что статины следует растворять в питьевой воде, как предлагают некоторые, я думаю, что они являются очень полезными препаратами для снижения концентрации апоВ или ЛПНП у многих пациентов. Не все могут принимать статины с комфортом; примерно у 5 процентов пациентов возникают побочные эффекты , вызывающие серьезные осложнения, в первую очередь мышечные боли, связанные со статинами. Кроме того, у меньшей, но ненулевой части пациентов, принимающих статины, нарушается гомеостаз глюкозы, что может объяснить, почему статины ассоциируются с небольшим увеличением риска развития диабета 2 типа. У другой части пациентов наблюдается бессимптомное повышение уровня печеночных ферментов, что еще чаще встречается у пациентов, принимающих также препарат эзетимиб. Все эти побочные эффекты полностью и быстро обратимы при прекращении приема препарата. Но для тех, кто может их переносить (то есть для большинства людей), я отменяю их рано и часто.

Это подводит нас к последнему и, возможно, самому главному "слепому пятну" Медицины 2.0: времени.

Процесс, который я описал в этой главе, разворачивается очень медленно - не в течение двух-трех или даже пяти лет, а на протяжении многих десятилетий. Тот факт, что у более молодых людей обнаруживаются поражения и бляшки, не сопровождающиеся многочисленными событиями, говорит нам о том, что существует значительный период времени, когда болезнь не причиняет вреда. Смерть от сердечно-сосудистых заболеваний, конечно, не является неизбежной: столетние люди откладывают ее на десятилетия, а многие и вовсе избегают ее, их артерии остаются такими же чистыми, как у людей на поколение моложе. Каким-то образом им удается замедлить этот процесс.

Почти все взрослые люди в той или иной степени страдают от повреждений сосудов, независимо от того, насколько молодыми и жизнеспособными они кажутся или насколько чистыми выглядят их артерии на снимках. Повреждения есть всегда, особенно в зонах сдвигового напряжения и повышенного локального кровяного давления, таких как изгибы и разрывы сосудов. Атеросклероз в той или иной форме сопровождает нас на протяжении всей жизни. Однако большинство врачей считают "чрезмерным лечением" вмешательство, если расчетный десятилетний риск серьезного неблагоприятного сердечного события (например, инфаркта или инсульта) у пациента составляет менее 5 процентов, аргументируя это тем, что польза не превышает риск или что лечение стоит слишком дорого. На мой взгляд, это свидетельствует о более широком невежестве в отношении неумолимого, долгосрочного развития сердечных заболеваний. Десять лет - слишком короткий временной горизонт. Если мы хотим снизить смертность от сердечно-сосудистых заболеваний, нам нужно начинать думать о профилактике у людей в возрасте сорока и даже тридцати лет.

По-другому можно сказать, что человек может считаться "малорисковым" в определенный момент, но на каком временном горизонте? Стандартом является десять лет. Но что, если наш временной горизонт - это "вся оставшаяся жизнь"?

Тогда никто не подвергается низкому риску.

Когда в 2009 году, в возрасте тридцати шести лет, я впервые прошел сканирование на наличие кальция, мой десятилетний риск был неисчислимо мал - в буквальном смысле слова. Доминирующие математические модели для оценки риска имеют нижний предел возраста сорок или сорок пять лет. Мои параметры даже не могли быть введены в эти модели. Поэтому неудивительно, что никто не был встревожен моими результатами. Несмотря на 6 баллов по шкале кальция, мой десятилетний риск сердечного приступа был намного меньше 5 процентов.

В 2016 году, через семь лет после первого сканирования на кальций, я сделал КТ-ангиограмму (более качественную, с высоким разрешением), которая показала то же небольшое пятнышко кальция, но без признаков дополнительных мягких бляшек в других местах. В 2022 году я снова отправился на повторную КТ-ангиограмму, и результат был тот же. На этот раз также не было никаких признаков мягких бляшек, и только крошечное пятнышко кальция осталось с 2009 года. Таким образом, по крайней мере при разрешении самого четкого из имеющихся в продаже компьютерных томографов, нет никаких оснований полагать, что мой атеросклероз прогрессировал в течение тринадцати лет.

Я не знаю, означает ли это, что я свободен от риска, - честно говоря, я в этом сомневаюсь, - но я больше не боюсь умереть от сердечно-сосудистых заболеваний так, как когда-то. Моя длительная комплексная программа профилактики, похоже, принесла свои плоды. Сейчас, в пятьдесят лет, я чувствую себя гораздо лучше, чем в тридцать шесть, и мой риск гораздо ниже по любым критериям, кроме возраста. Одна из главных причин этого заключается в том, что я начал рано, задолго до того, как "Медицина 2.0" предложила бы какое-либо вмешательство.

Однако большинство врачей и экспертов в области кардиологии по-прежнему настаивают на том, что тридцатилетние - слишком юный возраст, чтобы начать уделять внимание первичной профилактике сердечных заболеваний. Эта точка зрения напрямую опровергается в статье 2018 года в журнале JAMA Cardiology, написанной Алланом Снидерманом в соавторстве, в которой сравниваются десятилетний и тридцатилетний горизонты риска с точки зрения профилактики. Анализ, проведенный Снидерманом и его коллегами, показал, что если рассматривать тридцатилетний временной интервал, а не стандартные десять лет, и принимать агрессивные меры предосторожности раньше - например, раньше начинать лечение статинами у определенных пациентов, - то это может предотвратить сотни тысяч новых сердечных событий и, следовательно, спасти множество жизней.

Для сравнения: большинство исследований статинов, используемых для первичной профилактики (то есть предотвращения первого кардиологического события), длятся около пяти лет и обычно показывают, что "число, необходимое для лечения" (или NNT, количество пациентов, которые должны принимать препарат, чтобы он спас одну жизнь), составляет от 33 до 130, в зависимости от исходного профиля риска пациентов. (Удивительно, но самые продолжительные испытания статинов на сегодняшний день длились всего семь лет). Но если рассматривать потенциал снижения риска в течение тридцати лет, как это было сделано в исследовании Снидермана, то NNT снижается до менее чем 7: на каждые семь человек, принимающих статины на этой ранней стадии, мы потенциально можем спасти одну жизнь. Причина этого - простая математика: риск пропорционален воздействию апоВ с течением времени. Чем раньше мы снизим уровень апоВ и тем самым уменьшим риск, тем больше пользы будет со временем - и тем больше будет общее снижение риска.

В этом заключается фундаментальное различие между "Медициной 2.0" и "Медициной 3.0", когда речь идет о сердечно-сосудистых заболеваниях. Первая рассматривает профилактику в основном как вопрос управления относительно краткосрочным риском. Медицина 3.0 смотрит на проблему гораздо шире и, что еще важнее, стремится выявить и устранить основного возбудителя болезни - апоВ. Это полностью меняет наш подход к лечению. Например, сорокапятилетний человек с повышенным уровнем апоВ имеет более низкий десятилетний риск, чем семидесятипятилетний с низким уровнем апоВ. Медицина 2.0 говорит, что нужно лечить семидесятипятилетнего (из-за его возраста), но не сорокапятилетнего. Медицина 3.0 советует не обращать внимания на десятилетний риск и вместо этого лечить причинный агент в обоих случаях - максимально снизить уровень апоВ у сорокапятилетнего.

Как только вы понимаете, что частицы апоВ - ЛПНП, ЛПВП, Лп(а) - причинно связаны с ASCVD, игра полностью меняется. Единственный способ остановить болезнь - устранить ее причину, и лучшее время для этого - сейчас.

Вы все еще не можете разобраться с этой идеей? Рассмотрим следующий пример. Мы знаем, что курение причинно связано с раком легких. Должны ли мы советовать кому-то бросить курить только после того, как десятилетний риск развития рака легких достигнет определенного порога? То есть считаем ли мы нормальным, чтобы люди продолжали курить до шестидесяти пяти лет, а потом бросали? Или же мы должны сделать все возможное, чтобы помочь молодым людям, которые, возможно, только что приобрели эту привычку, бросить курить совсем?

Если смотреть на это с другой стороны, ответ однозначен. Чем быстрее вы отрубите змее голову, тем меньше риск, что она вас укусит.

Краткий обзор липидоснижающих препаратов

Хотя на рынке представлено семь статинов, я обычно начинаю с розувастатина (Крестор) и перехожу с него только в случае негативного эффекта от препарата (например, симптомов или биомаркеров). Моя цель агрессивна: как объясняет Питер Либби, я хочу снизить концентрацию апоВ до 20 или 30 мг/дл, то есть примерно до того уровня, на котором она должна быть у ребенка.

Для людей, которые не переносят статины, я предпочитаю использовать более новый препарат, называемый бемпедоевой кислотой (Некслетол), который манипулирует другим путем для достижения практически той же цели: ингибирование синтеза холестерина как способ заставить печень увеличить LDLR и, следовательно, клиренс LDL. Но если статины подавляют синтез холестерина во всем организме, и в первую очередь в мышцах, то бемпедоевая кислота делает это только в печени. Поэтому она не вызывает побочных эффектов, связанных со статинами, особенно боли в мышцах. Главная проблема этого препарата - стоимость.

Другой препарат под названием эзетимиб (Zetia) блокирует всасывание холестерина в ЖКТ. Это, в свою очередь, уменьшает количество холестерина в печени, что снова приводит к повышению экспрессии LDLR и увеличению клиренса частиц апоВ, чего мы и хотим. Эзетимиб очень хорошо сочетается со статинами, потому что статины, блокируя синтез холестерина, обычно заставляют организм рефлекторно увеличивать реабсорбцию холестерина в кишечнике - именно то, что так эффективно предотвращает эзетимиб.

Рецепторы ЛПНП могут быть повышены классом препаратов, о которых мы упоминали ранее, - ингибиторами PCSK9, которые воздействуют на белок PCSK9, разрушающий рецепторы ЛПНП. Это увеличивает период полураспада рецепторов, тем самым улучшая способность печени очищать апоВ. В качестве монотерапии они обладают примерно такой же эффективностью по снижению уровня апоВ или ЛПНП, как и статины в высоких дозах, но чаще всего их используют в дополнение к статинам; комбинация статинов и ингибиторов PCSK9 является самым мощным фармакологическим средством, которое мы имеем против апоВ. Увы, статины не снижают уровень Лп(а), но ингибиторы PCSK9 снижают его у большинства пациентов, обычно примерно на 30 процентов.

Триглицериды также вносят свой вклад в бремя частиц апоВ, поскольку они в основном транспортируются в составе ЛПНП. Наши диетические мероприятия направлены на снижение уровня триглицеридов, но в случаях, когда изменения в питании недостаточны, а также в случаях, когда генетика делает диетические мероприятия бесполезными, препаратом выбора становятся фибраты.

Этилэйкозапентаеновая кислота (Vascepa), препарат, получаемый из рыбьего жира и состоящий из четырех граммов фармацевтически чистой эйкозапентаеновой кислоты (ЭПК), также одобрен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США для снижения уровня ЛПНП у пациентов с повышенным уровнем триглицеридов.

ГЛАВА 8. Беглая клетка

Новые способы борьбы с убийцей - раком

Возможно, вам придется сражаться не один раз, чтобы выиграть битву.

-Маргарет Тэтчер

Стив Розенберг был еще молодым ординатором, когда столкнулся с пациентом, который определил ход его карьеры и, возможно, лечения рака в целом. В 1968 году он проходил ротацию в госпитале для ветеранов войн в Массачусетсе, когда к нему поступил мужчина лет шестидесяти, которому требовалась относительно простая операция на желчном пузыре. У мужчины, которого звали Джеймс ДеАнджело, уже был большой шрам через всю брюшную полость, который, по его словам, остался после давней операции по удалению опухоли желудка. У него также были метастатические опухоли, которые распространились на печень, добавил он, но хирурги их не трогали.

Розенберг был уверен, что его пациент находится в замешательстве. Было бы чудом, если бы он прожил хотя бы полгода с метастатическим раком желудка. Но, судя по больничной карте ДеАнджело, именно это и произошло. Двенадцатью годами ранее он поступил в ту же больницу с жалобами на недомогание и упадок сил. В то время, как отмечалось в его карте, он выпивал по три-четыре бутылки виски в неделю и выкуривал по пачке-другой сигарет в день. Хирурги обнаружили у него опухоль в желудке размером с кулак и более мелкие метастатические опухоли в печени. Опухоль желудка удалили вместе с половиной желудка, а опухоль печени оставили в покое, решив, что пытаться удалить их одновременно слишком рискованно. Затем его зашили и отправили домой умирать, что ему явно не удалось.

Розенберг провел операцию по удалению желчного пузыря, а пока он находился там, решил осмотреть брюшную полость ДеАнджело. Он ощупал печень, осторожно пробираясь под ее нежно-фиолетовыми долями, ожидая нащупать комки остатков опухолей - на ощупь они были безошибочными, твердыми и круглыми, почти инопланетными, - но не обнаружил абсолютно никаких следов каких-либо образований. У этого человека был вирулентный и не поддающийся лечению рак, который должен был быстро убить его", - пишет Розенберг в своей книге 1992 года "Преобразованная клетка". "Он не получал никакого лечения ни от нас, ни от кого-либо другого. И он был излечен".

Как такое может быть? Во всей медицинской литературе Розенберг смог найти только четыре случая полной и спонтанной ремиссии метастатического рака желудка. Он был озадачен. Но в конце концов он выдвинул гипотезу: он полагал, что собственная иммунная система ДеАнджело поборола рак и убила оставшиеся опухоли в его печени, как мы с вами можем избавиться от простуды. Его собственное тело излечило рак. Как-то так.

В то время эта идея была далека от основных направлений исследований рака. Но Розенберг подозревал, что затеял что-то важное. В книге "Преобразованная клетка" рассказывается о стремлении Розенберга использовать иммунную систему для борьбы с раком. Однако, несмотря на небольшие успехи, которые случались то тут, то там, феномен, уничтоживший опухоли Джеймса ДеАнджело, оказался неуловимым: в течение первых десяти лет ни один из пациентов Розенберга не выжил. Ни один. Но он все равно продолжал работать.

В качестве хирурга-онколога он преуспел больше, чем в качестве исследователя рака: в 1985 году он оперировал президента Рональда Рейгана, удаляя раковые полипы из его толстой кишки, и все прошло хорошо. Но целью Розенберга было устранить необходимость в операциях по удалению рака. Наконец, в середине 1980-х годов ему удалось добиться успеха - ровно настолько, чтобы не останавливаться на достигнутом.

Как только я прочитал книгу "Преобразованная клетка", будучи студентом-медиком, я понял, что хочу стать хирургическим онкологом и что я должен работать со Стивом Розенбергом. Рак занимал мои мысли еще до того, как я подал документы в медицинскую школу. Во время учебы в аспирантуре, проходя подготовительные курсы для поступления в медицинский институт, я работал волонтером в детском онкологическом отделении больницы общего профиля в Кингстоне (Онтарио), проводя время с детьми, которые проходили лечение от рака. К счастью, детская лейкемия - это одна из областей, где "Медицина 2.0" добилась реального прогресса. Но не все дети выжили, и храбрость этих детей, боль, которую они и их родители перенесли, и сострадание их медицинских бригад тронули меня сильнее, чем любые инженерные или математические задачи. Это подтвердило мое решение перейти от инженерии к медицине.

На третьем курсе медицинской школы мне представилась возможность провести четыре месяца в лаборатории Розенберга, в эпицентре американских исследований рака. К моменту моего приезда прошло почти три десятилетия с тех пор, как в 1971 году Ричард Никсон объявил национальную войну против рака. Изначально надеялись, что рак будет "вылечен" в течение пяти лет, к двухсотлетнему юбилею. Однако рак упорно оставался непобежденным и в 1976 году, и к тому времени, когда я закончил медицинскую школу в 2001 году. И сегодня, по большому счету.

Источник: Национальный институт рака (2021).

Несмотря на более чем 100 миллиардов долларов, потраченных на исследования Национальным институтом рака, и еще многие миллиарды, выделенные частной промышленностью и общественными благотворительными организациями, несмотря на все розовые ленточки и желтые браслеты и буквально миллионы опубликованных работ в базе данных PubMed, рак является второй основной причиной смерти в США, сразу после болезней сердца. Вместе эти два заболевания являются причиной почти каждой второй смерти американцев. Разница в том, что мы достаточно хорошо понимаем генезис и развитие сердечно-сосудистых заболеваний, и у нас есть эффективные средства для их профилактики и лечения. В результате с середины двадцатого века смертность от сердечно-сосудистых и цереброваскулярных заболеваний снизилась на две трети. Но рак по-прежнему убивает американцев почти с той же скоростью, что и пятьдесят лет назад.

Мы добились определенных успехов в борьбе с некоторыми видами рака, в частности с лейкемией (особенно с детской лейкемией, как я уже отмечал ранее). Для взрослых, больных лейкемией, десятилетняя выживаемость по адресу увеличилась почти вдвое с 1975 по 2000 год - с 23 до 44 процентов. Выживаемость при лимфомах Ходжкина и неходжкинских лимфомах также увеличилась, особенно при первой. И все же это относительно небольшие победы в "войне", которая не была особенно успешной.

Как и сердечно-сосудистые заболевания, рак - это болезнь старения. То есть с каждым десятилетием жизни он становится все более распространенным, как показано на рисунке 6. Но он может быть смертельно опасен практически в любом возрасте, особенно в среднем. Средний возраст постановки диагноза "рак" - шестьдесят шесть лет, но в 2017 году среди людей в возрасте от сорока пяти до шестидесяти четырех лет умерло от рака больше, чем от болезней сердца, печени и инсульта вместе взятых. В этом году, если последние тенденции сохранятся, на эту же возрастную группу придется почти 40 процентов из примерно 1,7 миллиона новых случаев рака, которые, вероятно, будут диагностированы в Соединенных Штатах, согласно данным Национального института рака. Однако к тому моменту, когда рак обнаруживается, он, вероятно, уже прогрессирует в течение многих лет, а возможно, и десятилетий. Когда я пишу эти строки, я с грустью думаю о трех своих школьных друзьях, которые умерли от рака за последние десять лет, и все они были моложе сорока пяти лет. Мне удалось попрощаться только с одной из них до ее смерти. У каждого, кто читает эту книгу, наверняка есть несколько похожих историй.

Проблема, с которой мы сталкиваемся, заключается в том, что, как только рак обнаружен, у нас нет высокоэффективных методов его лечения. Наш арсенал средств ограничен. Многие (хотя и не все) солидные опухоли можно удалить хирургическим путем - эта тактика была разработана еще в Древнем Египте. Сочетание хирургии и лучевой терапии довольно эффективно в борьбе с большинством локальных солидных опухолей. Но хотя мы довольно хорошо освоили этот подход, мы, по сути, исчерпали свои возможности по лечению рака таким способом. Мы не получаем больше сока из выжимки. А хирургия имеет ограниченное значение, когда рак метастазирует, или распространяется. Метастатические раковые опухоли можно замедлить химиотерапией, но они практически всегда возвращаются, часто более устойчивые к лечению, чем когда-либо. Нашим критерием успешного лечения пациента или ремиссии обычно является пятилетняя выживаемость, не более того. Мы не смеем произносить слово "излечение".

Вторая проблема заключается в том, что наша способность выявлять рак на ранних стадиях остается очень слабой. Слишком часто мы обнаруживаем опухоли только тогда, когда они вызывают другие симптомы, а к этому моменту они уже слишком запущены, чтобы их можно было удалить, или, что еще хуже, рак уже распространился на другие части тела. Я много раз видел, как это происходило во время моего обучения: мы удаляли опухоль (или опухоли) пациента, а через год он умирал, потому что тот же самый рак распространился в другом месте, например в печени или легких.

Этот опыт лежит в основе нашей стратегии борьбы с раком, состоящей из трех частей. Наше первое и самое очевидное желание - не заболеть раком вообще, как столетние люди, другими словами, профилактика. Но профилактика рака - дело непростое, потому что мы еще не до конца понимаем, что движет возникновением и развитием болезни с такой же ясностью, как в случае с атеросклерозом. Кроме того, в этом в значительной степени стохастическом процессе, похоже, большую роль играет простое невезение. Но у нас есть некоторые подсказки, о которых мы и поговорим в следующих двух разделах.

Далее - использование более новых и умных методов лечения, нацеленных на многочисленные слабости рака, включая ненасытный метаболический голод быстрорастущих раковых клеток и их уязвимость перед новыми иммунными методами лечения, ставшими результатом десятилетий работы таких ученых, как Стив Розенберг. Я считаю, что иммунотерапия, в частности, имеет огромные перспективы.

В-третьих, и это, пожалуй, самое главное, мы должны стараться выявлять рак как можно раньше, чтобы наши методы лечения были более эффективными. Я выступаю за раннее, агрессивное и широкое обследование своих пациентов - например, за проведение колоноскопии (или другого обследования на колоректальный рак) в возрасте сорока лет, в отличие от стандартных рекомендаций в сорок пять или пятьдесят лет, - потому что доказательства того, что с большинством видов рака гораздо легче справиться на ранних стадиях, просто ошеломляют. Я также с осторожным оптимизмом отношусь к сочетанию этих проверенных методов диагностики рака с новыми, такими как "жидкая биопсия", которая позволяет обнаружить следовые количества ДНК раковых клеток с помощью простого анализа крови.

За пять десятилетий войны с раком стало ясно, что единого "лекарства", скорее всего, не будет. Скорее всего, наша главная надежда заключается в том, чтобы найти лучшие способы борьбы с раком на всех трех фронтах: профилактика, более целенаправленное и эффективное лечение, а также комплексное и точное раннее выявление.

Что такое рак?

Одна из главных причин, почему рак так смертоносен и так страшен, заключается в том, что мы до сих пор относительно мало знаем о том, как он зарождается и почему распространяется.

Раковые клетки отличаются от нормальных двумя важными особенностями. Вопреки распространенному мнению, раковые клетки не растут быстрее, чем их нераковые собратья, они просто не останавливаются в росте, когда им положено. По какой-то причине они перестают прислушиваться к сигналам организма, который сообщает им, когда расти, а когда остановиться. Считается, что этот процесс начинается, когда нормальные клетки приобретают определенные генетические мутации. Например, ген под названием PTEN, который обычно не дает клеткам расти и делиться (и в конечном итоге превращаться в опухоли), часто мутирует или "теряется" у людей с раком, включая примерно 31 процент мужчин с раком простаты и 70 процентов мужчин с прогрессирующим раком простаты. Такие гены-супрессоры опухолей очень важны для нашего понимания болезни.

Второе свойство, определяющее раковые клетки, - это их способность перемещаться из одной части тела в другое место, где их быть не должно. Это называется метастазированием, и именно оно позволяет раковой клетке в молочной железе распространиться в легкое. Именно это распространение превращает рак из локальной проблемы, с которой можно справиться, в фатальное системное заболевание.

Однако за этими двумя общими свойствами сходство между различными видами рака в основном заканчивается. Одним из самых больших препятствий на пути к "лекарству" является тот факт, что рак - это не одно простое и понятное заболевание, а состояние с умопомрачительной сложностью.

Около двух десятилетий назад Национальный институт рака начал масштабное и амбициозное исследование под названием "Атлас ракового генома", целью которого было изучение раковых опухолевых клеток в надежде найти точные генетические изменения, вызывающие различные виды рака, такие как рак груди, почек и печени. Вооружившись этими знаниями, ученые смогли бы разработать терапию, направленную именно на эти мутации. Как сказал один из ученых, предложивших проект, " , это те отправные точки, которые нам нужны для разработки лекарства".

Однако первые результаты исследования The Cancer Genome Atlas, опубликованные в серии работ, начиная с 2008 года, внесли больше путаницы, чем ясности. Вместо того чтобы выявить определенную схему генетических изменений, определяющих каждый тип рака, исследование обнаружило огромную сложность. Каждая опухоль имела в среднем более ста различных мутаций, и эти мутации выглядели почти случайными. Несколько генов, включая TP53 (также известный как p53, встречается в половине всех видов рака), KRAS (распространен в раке поджелудочной железы), PIC3A (распространен в раке молочной железы) и BRAF (распространен в меланоме), оказались движущими силами, но очень немногие из этих известных мутаций были общими для всех опухолей. Более того, казалось, что нет никаких отдельных генов, которые "вызывают" рак; вместо этого, похоже, случайные соматические мутации в совокупности вызывают рак. Таким образом, рак молочной железы не только генетически отличается от рака толстой кишки (как и ожидали исследователи), но и две опухоли рака молочной железы не очень похожи друг на друга. Если у двух женщин рак молочной железы находится на одной и той же стадии, их опухолевые геномы, скорее всего, будут сильно отличаться друг от друга. Поэтому будет сложно, если вообще возможно, разработать единое лечение для обеих женщин на основе генетического профиля их опухолей. Таким образом, вместо того чтобы показать очертания леса, Атлас генома рака лишь затянул нас глубже в дебри деревьев.

Так казалось в то время. В итоге секвенирование генома оказалось очень мощным средством борьбы с раком, но не в том смысле, в котором это представлялось два десятилетия назад.

Даже если мы успешно лечим местный рак, мы никогда не можем быть уверены, что он полностью исчез. Мы не можем знать, возможно, раковые клетки уже распространились и затаились в других органах, ожидая возможности закрепиться там. Именно метастатический рак является причиной большинства смертей от рака. Если мы хотим значительно снизить смертность от рака, мы должны лучше работать над профилактикой, выявлением и лечением метастатического рака.

За некоторыми исключениями, такими как глиобластома или другие агрессивные опухоли мозга, а также некоторые виды рака легких и печени, опухоли твердых органов обычно убивают вас только тогда, когда распространяются на другие органы. Рак молочной железы убивает только тогда, когда становится метастатическим. Рак простаты убивает только тогда, когда становится метастатическим. Вы можете жить без любого из этих органов. Поэтому, когда вы слышите печальную историю о том, как кто-то умирает от рака груди или простаты, или даже от рака поджелудочной железы или толстой кишки, он умирает потому, что рак распространился на другие, более важные органы, такие как мозг, легкие, печень и кости. Когда рак достигает этих мест, показатели выживаемости стремительно падают.

Но что заставляет рак распространяться? На самом деле мы этого не знаем и вряд ли узнаем в ближайшее время, потому что только около 5-8 процентов финансирования исследований рака в США направляется на изучение метастазов. Наши возможности по выявлению метастазов рака также весьма ограничены, хотя я считаю, что мы стоим на пороге некоторых ключевых прорывов в области скрининга рака, о чем мы поговорим позже. Большая часть нашей энергии была направлена на лечение метастатического рака, что является чрезвычайно сложной проблемой. Как только рак распространился, вся игра меняется: мы должны лечить его системно, а не локально.

Сейчас это обычно означает химиотерапию. Вопреки распространенному мнению, убить раковые клетки на самом деле довольно просто. У меня в гараже и под кухонной раковиной лежит дюжина потенциальных средств химиотерапии. На этикетках они обозначены как очистители стекол или открыватели сливов, но они тоже легко убивают раковые клетки. Проблема, конечно, в том, что эти яды также уничтожат все нормальные клетки между ними и, скорее всего, убьют пациента в процессе. Выиграть можно, убив раковые клетки и пощадив нормальные. Избирательное убийство - вот ключ к успеху.

Традиционная химиотерапия занимает размытую область между ядом и лекарством; иприт, использовавшийся в качестве оружия во время Первой мировой войны, был прямым предшественником некоторых из самых ранних химиотерапевтических препаратов, некоторые из которых используются до сих пор. Эти препараты воздействуют на репликативный цикл клеток, а поскольку раковые клетки быстро делятся, химиопрепараты наносят им более серьезный вред, чем нормальным клеткам. Но многие важные нераковые клетки также часто делятся, например, клетки слизистой оболочки рта и кишечника, волосяных фолликулов и ногтей, поэтому типичные химиотерапевтические препараты вызывают такие побочные эффекты, как выпадение волос и желудочно-кишечные расстройства. Между тем, как отмечает исследователь рака Роберт Гейтенби, те раковые клетки, которым удается выжить после химиотерапии, часто приобретают мутации, которые делают их сильнее, подобно тараканам, у которых развивается устойчивость к инсектицидам.

Побочные эффекты химиотерапии поначалу могут показаться справедливой платой за "шанс прожить еще несколько полезных лет", как заметил покойный писатель Кристофер Хитченс в своих мемуарах о раке "Смертность". Но по мере того как его лечение метастатического рака пищевода затягивалось, он изменил свое мнение. "Я лежал несколько дней подряд, тщетно пытаясь оттянуть момент, когда мне придется глотать. Каждый раз, когда я глотал, адская боль поднималась по горлу и достигала кульминации, когда я чувствовал себя как от удара мула по спине.... И тут меня осенила неожиданная мысль: Если бы мне рассказали обо всем этом заранее, согласился бы я на лечение?"

Хитченс ощутил на себе главный недостаток современной химиотерапии: Она является системной, но все же недостаточно специфичной, чтобы воздействовать только на раковые клетки, а не на нормальные здоровые. Отсюда и ужасные побочные эффекты, от которых он страдал. В конечном счете, успешные методы лечения должны быть одновременно системными и специфичными для конкретного типа рака. Они должны быть способны использовать какую-то слабость, присущую только раковым клеткам, при этом в значительной степени щадя нормальные клетки (и, очевидно, самого пациента). Но что это могут быть за слабые места?

То, что рак силен, не означает, что он непобедим. В 2011 году два ведущих исследователя рака по имени Дуглас Ханахан и Роберт Вайнберг определили два ключевых признака рака, которые могут привести - и уже привели - к новым методам лечения, а также потенциальным способам снижения риска развития рака. Первым таким признаком является тот факт, что многие раковые клетки имеют измененный метаболизм, потребляя огромное количество глюкозы. Во-вторых, раковые клетки обладают удивительной способностью ускользать от иммунной системы, которая обычно выслеживает поврежденные и опасные клетки, такие как раковые, и направляет их на уничтожение. Эту вторую проблему Стив Розенберг и другие ученые пытаются решить уже несколько десятилетий.

Метаболизм и иммунный надзор волнуют меня, потому что они оба являются системными, что является необходимым условием для любого нового лечения, направленного на борьбу с метастатическим раком. Они оба используют особенности рака, которые потенциально более специфичны для опухолей, чем просто бешеная репликация клеток. Но ни метаболический, ни иммунный подходы к лечению рака не являются чем-то новым: упорные исследователи закладывали основу для прогресса в обеих этих областях на протяжении десятилетий.

Метаболизм рака

Как вы уже, наверное, догадались, мы склонны считать рак в первую очередь генетическим заболеванием, вызванным мутациями неизвестной причины. Очевидно, что раковые клетки генетически отличаются от нормальных человеческих клеток. Но в течение последнего столетия или около того несколько исследователей изучали еще одно уникальное свойство раковых клеток - их метаболизм.

В 1920-х годах немецкий физиолог Отто Варбург обнаружил, что раковые клетки обладают странным прожорливым аппетитом, поглощая глюкозу в сорок раз быстрее, чем здоровые ткани. Но эти раковые клетки не "дышали", как нормальные клетки, потребляя кислород и производя много АТФ, энергетической валюты клетки, через митохондрии. Скорее, они использовали другой путь, который клетки обычно используют для получения энергии в анаэробных условиях, то есть без достаточного количества кислорода, как, например, при спринтерском беге. Странно, что раковые клетки прибегали к этому неэффективному метаболическому пути, несмотря на достаточное количество кислорода.

Это показалось Варбургу очень странным выбором. При нормальном аэробном дыхании клетка может превратить одну молекулу глюкозы в тридцать шесть единиц АТФ. Но в анаэробных условиях то же количество глюкозы дает только две единицы АТФ. Это явление было названо эффектом Варбурга, и даже сегодня одним из способов обнаружения потенциальных опухолей является введение пациенту радиоактивно меченной глюкозы, а затем проведение ПЭТ-сканирования, чтобы увидеть, куда перемещается большая часть глюкозы. Области с аномально высокой концентрацией глюкозы указывают на возможное наличие опухоли.

В 1931 году Варбург был удостоен Нобелевской премии по физиологии и медицине за открытие важнейшего фермента в электронно-транспортной цепи (ключевой механизм производства энергии в клетке). К моменту его смерти в 1970 году о странной причуде метаболизма рака, которую он открыл, практически забыли. Открытие структуры ДНК Джеймсом Уотсоном, Фрэнсисом Криком, Морисом Уилкинсом и Розалиндой Франклин в 1953 году вызвало сейсмический сдвиг парадигмы не только в исследованиях рака, но и в биологии в целом.

Как пишет Уотсон в 2009 году в своей статье в New York Times: "В конце 1940-х годов, когда я получал докторскую степень, главными героями биологии были биохимики, которые пытались выяснить, как образуются и расщепляются промежуточные молекулы метаболизма. После того как я и мои коллеги открыли двойную спираль ДНК, главными собаками биологии стали молекулярные биологи, чья основная роль заключалась в выяснении того, как информация, закодированная в последовательностях ДНК, используется для создания нуклеиновых кислот и белковых компонентов клеток".

Однако почти через сорок лет войны с раком Уотсон убедился, что генетика не является ключом к успешному лечению рака. "Возможно, нам придется отказаться от расшифровки генетических инструкций, лежащих в основе рака, и перейти к пониманию химических реакций внутри раковых клеток", - писал он. По его мнению, настало время начать поиск методов лечения, направленных не только на генетику, но и на метаболизм рака.

Немногочисленные ученые все это время занимались метаболическими аспектами рака. Лью Кэнтли, работающий сейчас в Гарвардском онкологическом центре Дана-Фарбер, изучает метаболизм раковых клеток с 1980-х годов, когда эта идея была немодной. Один из самых загадочных вопросов, который он решал, заключался в том, почему раковые клетки должны производить энергию таким крайне неэффективным способом. Как утверждают Кантли, Мэтью Вандер Хейден и Крейг Томпсон в своей работе 2009 года, в неэффективности эффекта Варбурга может быть все дело. По их мнению, эффект Варбурга не дает много энергии, но при этом образуется много побочных продуктов, таких как лактат - вещество, которое также вырабатывается при интенсивных физических нагрузках. На самом деле при превращении глюкозы в лактат образуется так много дополнительных молекул, что авторы утверждали, что относительно небольшое количество энергии, которое при этом вырабатывается, на самом деле может быть "побочным продуктом".

В этом кажущемся безумии есть своя логика: когда клетка делится, она не просто распадается на две меньшие клетки. Этот процесс требует не только деления ядра и всего того, что мы изучали на уроках биологии в старших классах, но и физических материалов, необходимых для создания новой клетки. Они не появляются из ниоткуда. Обычное аэробное клеточное дыхание производит только энергию в виде АТФ, а также воду и углекислый газ, которые не слишком полезны в качестве строительных материалов (кроме того, последние два мы выдыхаем). Эффект Варбурга, также известный как анаэробный гликолиз, превращает то же количество глюкозы в небольшое количество энергии и целую кучу химических строительных блоков, которые затем быстро используются для строительства новых клеток. Таким образом, эффект Варбурга - это способ, которым раковые клетки подпитывают свою собственную пролиферацию. Но он также представляет собой потенциальное уязвимое место в броне рака.

Эта точка зрения остается спорной в основных онкологических кругах, но становится все труднее игнорировать связь между раком и метаболической дисфункцией. В 1990-х и начале 2000-х годов, когда уровень курения и рака, связанного с курением, снизился, на месте табачного дыма возникла новая угроза. Ожирение и диабет 2-го типа превратились в национальные, а затем и глобальные эпидемии, и, похоже, они стали причиной повышенного риска развития многих видов рака, включая рак пищевода, печени и поджелудочной железы. Американское онкологическое общество сообщает, что лишний вес является одним из ведущих факторов риска как для случаев заболевания раком, так и для смертности, уступая лишь курению.

Считается, что во всем мире около 12-13 процентов всех случаев рака связаны с ожирением. Ожирение само по себе тесно связано с тринадцатью различными видами рака, включая рак поджелудочной железы, пищевода, почек, яичников и груди, а также множественную миелому (см. рисунок 7). Диабет 2 типа также повышает риск развития некоторых видов рака, в некоторых случаях даже в два раза (например, рака поджелудочной железы и эндометрия). А крайняя степень ожирения (ИМТ ≥ 40) связана с повышением риска смерти от всех видов рака на 52 % у мужчин и на 62 % у женщин.

Я подозреваю, что связь между ожирением, диабетом и раком обусловлена в первую очередь воспалением и факторами роста, такими как инсулин. Ожирение, особенно если оно сопровождается накоплением висцерального жира (и другого жира вне подкожных депо), способствует развитию воспаления, поскольку отмирающие жировые клетки выделяют в кровь множество воспалительных цитокинов (см. рисунок 4 в главе 6). Это хроническое воспаление способствует созданию среды, которая может побудить клетки к раку. Оно также способствует развитию инсулинорезистентности, что приводит к повышению уровня инсулина - и, как мы вскоре увидим, инсулин сам по себе является плохим игроком в метаболизме рака.

Это открытие стало возможным благодаря дальнейшей работе Лью Кэнтли. Он и его коллеги обнаружили семейство ферментов под названием PI3-киназы, или PI3K, которые играют важную роль в подпитке эффекта Варбурга, ускоряя поглощение глюкозы клеткой. По сути, PI3K помогает открыть ворота в стенке клетки, позволяя глюкозе проникать внутрь, чтобы подпитывать ее рост. Раковые клетки обладают специфическими мутациями, которые повышают активность PI3K, отключая при этом подавляющий опухоли белок PTEN, о котором мы говорили ранее в этой главе. Когда PI3K активируется инсулином и IGF-1, инсулиноподобным фактором роста, клетка способна с огромной скоростью поглощать глюкозу для своего роста. Таким образом, инсулин выступает в роли своеобразного помощника рака, ускоряя его рост.

Источник: NCI (2022a)

Это, в свою очередь, говорит о том, что метаболическая терапия, включая диетические манипуляции, снижающие уровень инсулина, потенциально может помочь замедлить рост некоторых видов рака и снизить риск его возникновения. Уже есть некоторые доказательства того, что изменение метаболизма может повлиять на уровень заболеваемости раком. Как мы видели, лабораторные животные , сидящие на диете с ограничением калорийности (CR), умирают от рака гораздо реже, чем контрольные животные на диете ad libitum (все, что они могут съесть). Похоже, что меньшее количество пищи обеспечивает им определенную защиту. То же самое может происходить и с людьми: одно исследование по ограничению калорийности рациона у людей показало, что ограничение калорийности рациона напрямую приводит к снижению PI3K-ассоциированного пути, хотя и в мышцах (которые не подвержены раку). Возможно, это связано со снижением уровня инсулина, а не глюкозы.

В то время как избежать или предотвратить генетические мутации, способствующие возникновению рака, практически невозможно, относительно легко устранить метаболические факторы, которые его питают. Я не утверждаю, что рак можно "заморить голодом" или что какая-то конкретная диета волшебным образом заставит его исчезнуть; раковые клетки, похоже, всегда могут получить необходимое им количество энергии. Я говорю о том, что мы не хотим оказаться в той точке спектра от инсулинорезистентности до диабета 2-го типа, где риск развития рака явно повышен. На мой взгляд, это самый низко висящий плод в профилактике рака, наравне с отказом от курения. Приведение в порядок метаболического здоровья - важнейшая составляющая нашей противораковой стратегии. В следующем разделе мы рассмотрим, как метаболические вмешательства используются для усиления действия других видов противораковой терапии.

Новые методы лечения

Открытие Лью Кэнтли пути PI3K привело к созданию целого класса лекарств, направленных на метаболизм раковых клеток. Три из этих препаратов, известных как ингибиторы PI3K, были одобрены Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США для лечения некоторых рецидивирующих лейкемий и лимфом, а четвертый был одобрен в конце 2019 года для лечения рака молочной железы. Но, как оказалось, они работают не так хорошо, как предполагалось, исходя из важной роли PI3K в путях роста раковых клеток. Кроме того, у них был раздражающий побочный эффект - повышение уровня глюкозы в крови, что, в свою очередь, провоцировало скачок уровня инсулина и ИФР-1, поскольку клетка пыталась обойти ингибирование PI3K - именно то, чего мы хотели бы избежать, согласно этой теории.

Эта ситуация возникла на ужине в 2014 году, когда я присоединился к Кантли, который в то время был директором Онкологического центра Мейера при медицинском колледже Weill Cornell в Манхэттене, и Сиддхартхе Мукерджи, практикующему онкологу, ученому-исследователю и лауреату Пулитцеровской премии, автору книги "Император всех болезней", "биографии" рака. Я был большим поклонником работ Сида, поэтому мне не терпелось пообщаться с этими двумя гигантами в области онкологии.

За ужином я рассказал о случае, когда лечение препаратами, ингибирующими PI3K, было усилено своего рода метаболической терапией. Я не мог перестать думать об этом, потому что пациенткой была жена моего очень близкого друга. У Сандры (это не настоящее имя) шесть лет назад был диагностирован рак груди. Он уже распространился на лимфатические узлы и кости. Из-за плохого прогноза она была включена в клинические испытания экспериментального препарата с ингибитором PI3K в сочетании со стандартными методами лечения.

Сандра была очень целеустремленной пациенткой. Со дня постановки диагноза она была одержима идеей сделать все возможное, чтобы увеличить шансы в свою пользу. Она прочла все, что могла прочитать о влиянии питания на рак, и пришла к выводу, что диета, снижающая уровень инсулина и IGF-1, поможет ей в лечении. Поэтому она разработала режим питания, состоящий в основном из листовых овощей, оливкового масла, авокадо, орехов и скромного количества белка, в основном из рыбы, яиц и мяса птицы. Диета была примечательна тем, что не содержала сахара и рафинированных углеводов. Все это время она часто сдавала анализы крови, чтобы убедиться, что уровни инсулина и IGF-1 остаются на низком уровне, что и произошло.

В течение следующих нескольких лет все женщины, участвовавшие в испытаниях, умерли. Все до единой. Пациентки проходили современную химиотерапию и принимали ингибитор PI3K, но метастатический рак молочной железы все равно побеждал их. Испытания пришлось прекратить, поскольку стало ясно, что препараты не работают. Кроме Сандры. Почему она осталась жива, а сотни других женщин с тем же заболеванием и на той же стадии - нет? Неужели ей просто повезло? Или в ее судьбе могла сыграть роль очень строгая диета, которая, вероятно, подавляла инсулин и IGF-1?

У меня было предчувствие, что так оно и есть. Я считаю, что мы должны обращать внимание на этих людей, чудом выживших. Даже если это всего лишь анекдотические случаи, их истории могут содержать полезные сведения об этой смертельной, загадочной болезни . Как говорил Стив Розенберг, "эти пациенты помогают нам задавать правильные вопросы".

Однако в своем 592-страничном опусе о раке, опубликованном в 2010 году, Мукерджи почти ни слова не написал о метаболизме и метаболических методах лечения. Позднее он сказал мне, что писать об этом было преждевременно. Сейчас, когда я рассказал эту историю за ужином, он выглядел заинтересованным, но скептически настроенным. Кэнтли взял салфетку и начал набрасывать графики: проблема с ингибиторами PI3K, объяснил он, заключается в том, что, отключая связанный с инсулином путь PI3K, они в итоге повышают уровень инсулина и глюкозы. Поскольку глюкоза не попадает в клетку, большее ее количество остается в кровотоке. Организм считает, что ему нужно вырабатывать больше инсулина, чтобы избавиться от глюкозы, что, возможно, сводит на нет некоторые эффекты препарата за счет активации PI3K. А что если сочетать ингибиторы PI3K с инсулинопонижающей или кетогенной диетой?

Из этого грубого рисунка на салфетке родилось исследование. Исследование, опубликованное в журнале Nature в 2018 году, старшими авторами которого являются Мукерджи и Кэнтли, показало, что сочетание кетогенной диеты и ингибиторов PI3K улучшает реакцию на лечение мышей, которым были имплантированы раковые опухоли человека. Полученные результаты важны, поскольку они показывают не только то, что метаболизм раковых клеток является подходящей мишенью для терапии, но и то, что состояние метаболизма пациента может влиять на эффективность лекарств. В данном случае кетогенная диета животных, казалось, синергично сочеталась с несколько разочаровывающим лечением, и вместе они оказались гораздо эффективнее, чем по отдельности. Это как в боксе, где комбинация часто оказывается намного эффективнее, чем любой отдельный удар. Если первый удар промахнулся, второй уже в движении, направленный прямо в то место, куда, как вы предполагаете, двинется ваш противник. (С тех пор Мукерджи и Кэнтли создали компанию-стартап для дальнейшего изучения этой идеи сочетания медикаментозного лечения с диетологическими мероприятиями).

Было обнаружено, что другие виды диетических вмешательств помогают повысить эффективность химиотерапии, ограничивая при этом побочный ущерб, наносимый здоровым тканям. Работа Вальтера Лонго из Университета Южной Калифорнии и других ученых показала, что голодание или диета, подобная голоданию, повышает способность нормальных клеток противостоять химиотерапии, в то время как раковые клетки становятся более уязвимыми для лечения. Может показаться нелогичным рекомендовать голодание онкологическим больным, но исследователи обнаружили, что оно не вызывает серьезных побочных явлений у пациентов, проходящих химиотерапию, а в некоторых случаях, возможно, улучшает качество жизни пациентов. Рандомизированное исследование с участием 131 онкологического больного, проходящего химиотерапию, показало, что те, кого посадили на "диету, имитирующую пост" (по сути, очень низкокалорийную диету, призванную обеспечить организм необходимыми питательными веществами и одновременно уменьшить чувство голода), с большей вероятностью перенесли химиотерапию и чувствовали себя лучше физически и эмоционально.