Происхождение тебя. Как детство определяет всю дальнейшую жизнь

12. Склонность к курению передается по наследству?

Несмотря на то что сегодня в Соединенных Штатах и других западных странах люди курят намного меньше, чем прежде, во многих других государствах табакокурение – все еще большая проблема. И особенно от нее страдает Китай. Табакокурение серьезно ударяет по кошельку и здоровью. В 2017 году журнал The Economist сообщил, что из-за сигарет, а также вызванных ими проблем со здоровьем и производительностью труда люди по всему миру ежегодно теряют 1,4 триллиона долларов США, причем почти 40 % от этой суммы приходится на развивающиеся страны, в которых траты на сигареты составляют значительную часть бюджета. Центры по контролю и профилактике заболеваний США и вовсе указали: в XXI веке из-за курения табака погибло уже четыреста тысяч человек, а из-за того, что табак пагубно сказывается на работоспособности, люди заработали на 95 миллиардов долларов меньше, чем могли бы.

Так почему же представители такого образованного, продвинутого, развитого общества, как американское, продолжают курить, даже зная, что в других странах люди из-за сигарет оказываются на улице под морозным ветром или палящим солнцем? Все уже усвоили, что табакокурение пагубно сказывается на здоровье и сокращает жизнь, вызывая рак легких и сердечно-сосудистые заболевания. Уже примерно сорок лет мы находим настолько убедительные свидетельства того, насколько опасны сигареты, что один из авторов данной книги в итоге бросил курить по пачке нефильтрованных Camel в день, хотя до этого курил их тридцать лет. Не сделай он этого, разве удалось бы прожить ему девяносто лет – особенно если учесть его лишний вес?

Терри Моффитт в двадцать шесть также настолько испугалась за свое здоровье, что бросила курить по пачке в день, хотя начала курить еще в семнадцать – совсем как многие другие сельские подростки в Северной Каролине, где табак выращивают на продажу, а потому сигареты там недорогие. По правде говоря, только когда дедушка Терри, который курил бо́льшую часть жизни, умер от рака легких, та осознала: насколько бы ни были привлекательными сигареты сейчас (и насколько бы крутой ее ни делали), последствия курения слишком ужасны. Ричи Поултон также (слишком) много лет курил, как он их называл, «смертелочки», однако в конце концов остепенился – пусть даже лишь после того, как супруга сказала ему: «Пока не бросишь – никаких детей». Из четырех авторов курить продолжает только Авшалом Каспи, однако он из тех, кто лишь «балуется», поскольку зависимости у него нет: он время от времени позволяет себе сигаретку, а потом может подолгу не курить и жить спокойно.

Личный опыт подтолкнул нас к тому, чтобы отправиться в очередное исследовательское приключение – на этот раз в поисках ответа на вопрос, почему люди до сих пор курят сигареты. Вклад в это, бесспорно, вносят особенности развития и внешней среды. Большинство людей, зависимых от никотина, начинают курить еще в юности, зачастую под давлением сверстников. Слишком уж часто они ищут одобрения окружающих, хотят добиться чужого уважения, показаться «взрослыми» и/или, совсем как авторы этой книги когда-то, стать «крутыми». Тем не менее, скорее всего, влияние среды в первую очередь проявляется в доступности сигарет: исследования показывают, что, чем дороже стоят сигареты, тем меньше людей (особенно подростков) курят. Однако наследственность, как мы обнаружим в первой главе новой части книги, также имеет значение – она по меньшей мере определяет, насколько вероятно то, что человек, попробовав сигарету, станет зависимым от никотина.

Мы буквально каждый день слышим от прессы и видим в социальных сетях, что на жизнь человека то там, то тут влияет наследственность. Например, мы видим новости, в которых сообщают, что исследователи обнаружили гены, связанные с такими психическими расстройствами, как шизофрения или аутизм, или с такими психологическими явлениями, как одиночество, или с такими поведенческими особенностями, как безрассудство. На первый взгляд кажется: на что бы ни обратили внимание исследователи, какую бы сторону человеческой жизни ни взялись изучать, на нее обязательно влияет наследственность. Признаки человека, которые проявляются внешне, называются фенотипическими. Ваш рост, сексуальные предпочтения и то, курите ли вы, – это фенотипические признаки. Исследователи настолько часто обнаруживают гены, которые отвечают за тот или иной фенотипический признак, что большее внимание привлекают случаи, когда фенотип определяется не генотипом!

То, что гены связаны с различными фенотипическими признаками, часто толкуют неверно. Одно из ложных заключений по этому поводу состоит в том, что ДНК определяет судьбу человека: если у тебя есть ген, который отвечает «вот за это», то все – от судьбы не убежишь. Однако есть множество свидетельств обратного. Самое важное заключается в том, что генотип с фенотипом связывает длинная цепь биологических (а порой – психологических и поведенческих) событий. Гены только и делают (и это отнюдь не значит, что они определяют все), что программируют организм, благодаря чему тот вырабатывает определенные белки, и это лишь начало пути – к кудрявым волосам, способностям к математике или определенным сексуальным предпочтениям. Из-за того, что на пути гена множество препятствий, он зачастую может просто не проявиться в фенотипе. И вновь мы возвращаемся к тому, что человеческое развитие не предопределено – исследователи могут лишь указывать на вероятность того или иного исхода. И даже несмотря на то что статистически генотип соотносится с фенотипом, то есть наследственность, выходит, играет важную роль в развитии, ученые прекрасно понимают: сама связь между первым и последним – та еще загадка. Конечно, частично этапы перехода генотипа в фенотип изучены, однако у нас нет полноценного представления о том сложном пути, который преодолевает ген, прежде чем проявиться в фенотипе, особенно если речь идет о таком сложном организме, как человек.

Это в первую очередь относится к таким многогранным фенотипическим признакам, как те, которые представлены в нашей книге: например, темпераменту, самообладанию, СДВГ, сроку полового созревания, травле, курению травки и табака. Ученые такому не удивляются. Еще задолго до того, как люди разобрались в биологических механизмах, из-за которых курение пагубно сказывается на здоровье, исследователи обнаруживали статистическую связь между курением табака и различными заболеваниями. Вы можете даже задуматься: зачем вообще углубляться в биологические, психологические и поведенческие события, которые связывают между собой предиктор (например, наследственность) и исход (например, курение), если и без того видно, что одно приводит к другому? Обратите внимание, что в ходе исследований, о которых рассказывается в этой книге, мы всего лишь смотрим, связаны ли между собой то, что мы считаем причиной, с тем, что мы считаем следствием, а уже потом разбираемся, как одно приводит к другому. В конце концов, зачем вообще смотреть, связывает ли обстоятельство В события А и С, если по всем данным выходит, что А не приводит к С?

Если мы обратимся к сложной цепи событий, которые связывают между собой генотип и фенотип, и при этом будем рассматривать только те биологические события, которые происходят в теле и психике человека, то совершим ошибку. Все потому, что внешняя среда и опыт проживания в ней также вносят важный вклад в сложную цепь процессов, которые позволяют генотипу перейти в фенотип. Вспомните, как мы в начале книги, во второй главе, когда обсуждали развитие людей с различными темпераментами, говорили, что на развитие человека может влиять «образ», который он для себя выбирает, а также отклик на его поведение со стороны окружающих. В первом случае мы подчеркивали то, насколько сильно человек способен влиять на собственное развитие, то есть определять свое будущее. В таких случаях человек не только отзывается на опыт развития и влияние среды – он сам творит свою судьбу и кует свое счастье, пусть того и не ведая.

То, как у человека проявляются гены, отвечающие за уровень интеллекта и склонность к разводам, это доказывает. Когда человек выбирает себе определенный «образ», то гены, отвечающие за умственные способности, зачастую проявляются, поскольку тот, кто от природы умен, обычно любит читать и узнавать новое намного сильнее, чем человек с иной наследственностью. В итоге тот, кому по генам положено быть умнее, развивает свой интеллект не только потому, что у него такая наследственность, а потому, что он склоняется к поступкам, способствующим ее проявлению, – допустим, идет в библиотеку или внимательно слушает преподавателя.

Или, возможно, гены склоняют таких людей к ссорам, депрессии и мешают грамотно общаться с партнерами, и генотип благодаря социальным и эмоциональным событиям в жизни такого человека все-таки переходит в фенотип. Мы ведем к тому, что если по какой-то причине события, которые играют роль посредника, в жизни человека не происходят (например, у него нет доступа к образованию или закон в его стране запрещает разводиться), тогда генотип может не перейти в фенотип целиком. В таких случаях гены не определяют судьбу человека. Итак, мы в очередной раз видим, что развитие (в нашем случае – влияние наследственности) вероятностно и будущего не предопределяет.

Кроме того, важную роль в развитии человека играет то, как на него откликается среда. В таком случае речь идет не столько о том, куда человек направляется – в библиотеку, чтобы набрать книг, или в бар, чтобы отыскать себе проблемного партнера, – сколько о том, как на поведение человека отзываются окружающие и как это влияет на его развитие и жизнь. Возвращаясь к вопросу уровня интеллекта, можно привести в пример ребенка, который генетически предрасположен искать новые знания. В итоге для этого ребенка после уроков проводят дополнительные занятия по музыке, рисованию, иностранному языку или информатике. Благодаря этому ребенок хочет учиться еще больше и в итоге расширяет свои познания лишь сильнее.

Кроме того, нетрудно представить, как то же явление работает с разводами. Допустим, у нас есть люди, которые из-за наследственности склонны к бурной или разнообразной сексуальной жизни, из-за чего у них очень много связей на стороне. В итоге их супруги не выдерживают и подают на развод. Опять же, развод – не прямое следствие генетики; гены скорее определяют психологические и поведенческие особенности, на которые отзываются окружающие, а их отклик, в свою очередь, вносит вклад в фенотип, то есть приводит человека к разводу.

Поскольку очень важно понимать, что наследственность не определяет судьбу, а доклады исследователей о тех или иных генах все зачастую понимают неверно, давайте приведем в пример двух детей, которые от природы любознательны. Любознательность первого ребенка родители всячески поощряют, а родители второго (возможно, они при этом бедные, живут в напряженной обстановке и/или не имеют образования) раздражаются, когда тот задает им кучу вопросов, и отвечают ему грубо. Или представьте двух людей, которые одинаково склонны к связям на стороне, но при этом один живет на отдаленной ферме, из-за чего ему особенно не с кем изменять супруге.

Этих примеров уже достаточно, чтобы понять, что порой генотип переходит в фенотип лишь в определенных условиях, то есть гены проявляются только под влиянием среды. Итак, пусть даже все указывает на то, что фенотип определяется наследственностью, это не значит, что наследственность определяет все. Казалось бы, все в человеческом развитии и поведении зависит от генов, однако в то же время мало кто способен устоять перед влиянием внешней среды. Врожденное и приобретенное неизменно вносят свой вклад в развитие человека, пусть даже и не сказать, что́ из этого окажется сильнее в каждом определенном случае – в случае каждого отдельного фенотипического признака. Именно о взаимодействии наследственности и среды мы и поговорим в четырнадцатой и пятнадцатой главах.

Прежде чем приступить к рассказу о том, как исследователи изучают влияние генетики на развитие человека, а затем – как связаны между собой наследственность и табакокурение, необходимо пояснить, как на проявление генов влияет внешняя среда: любые свидетельства в пользу того, что тот или иной ген проявляются в определенных условиях, верны лишь для тех, кто участвовал в исследованиях, в ходе которых были получены эти свидетельства. То есть пусть даже исследователи и обнаружили, что уровень интеллекта или склонность к разводам зависит от наследственности у одних людей и в одних обстоятельствах, это не значит, что связь не будет слабее или вовсе отсутствовать у других людей в других обстоятельствах. Даже если кто-то, преувеличив, заявит: «Разводы у вас в крови», – из-за того, что найдет свидетельства в пользу этого заявления, это отнюдь не значит, что его наблюдения будут распространяться на все население, на все государства и на все эпохи. В конце концов, разве может проявиться ген, отвечающий за разводы, в среде, в которой разводы запрещены? И разве житель страны, в которой алкоголь нельзя употреблять по закону и его нигде не достать, начнет употреблять его всего лишь из-за генетической предрасположенности? Существуют даже убедительные, пусть и не неоспоримые, свидетельства в пользу того, что уровень интеллекта очень сильно зависит от наследственности в зажиточных американских семьях, однако в нищих семьях такой закономерности не наблюдается. Возможно, дело в том, что во втором случае люди обитают в среде, которая не способствует умственному развитию, из-за чего гены, отвечающие за интеллект, так и не проявляется. Никогда не забывайте: врожденное зависит от приобретенного.

Когда ученые хотят узнать, как наследственность влияет на жизнь и развитие человека, причем что в хорошем (например, если речь об уровне интеллекта), что в плохом (или о склонности к преступлениям) смысле, то неизменно используют передовые методы, которые так же неизменно обновляются. В действительности, если говорить об изучении психологического и поведенческого развития, а также физического здоровья, можно разграничить по меньшей мере два методологических направления: «поведенческая генетика» и «молекулярная генетика». Второе – и более молодое – направление подразумевает буквальное определение последовательности генов в цепи ДНК. Благодаря этому направлению мы пережили самые любопытные исследовательские приключения, которым будет посвящена эта глава, а также главы с тринадцатой по пятнадцатую. Тем временем количественная поведенческая генетика появилась до того, как возникли методы, позволяющие определять последовательности генов. Поскольку первое направление стало основой для второго, его мы рассмотрим в первую очередь.

Поведенческая генетика

Разве можно, не зная последовательности генов, определить влияние наследственности на развитие человека? По правде говоря, существует несколько способов, позволяющих этого добиться. Чтобы рассмотреть их, придется вспомнить основы биологии и генетики, а именно вот какую часть: чем ближе родство двух особей, тем больше у них общих генов. Мы имеем в виду те гены, которые не повторяются по умолчанию от человека к человеку. Возможно, вас это удивит, однако таких генов немного – около 5 %! У однояйцевых близнецов, таких как Джей Белски и его брат, они совпадают на 100 %, а у близких родственников, например у родителя и ребенка или родных братьев и сестер (в том числе двойняшек) – на 50 %. Если между родственниками вторая степень родства (например, речь идет о бабушке и внучке или племяннике и дяде), то их гены совпадают на 25 %. У двоюродных братьев и сестер, между которыми третья степень родства, гены совпадают на 12,5 %. У приемного родителя и приемного ребенка общих генов нет, как и у приемного ребенка с братьями и сестрами – биологическими детьми приемного родителя. Теперь, когда мы разобрались в главных правилах игры, перейдем к поведенческой генетике, которая основана на том, что фенотип определяется наследственностью; люди, у которых больше общих генов, сильнее похожи друг на друга; и люди, у которых меньше общих генов, похожи друг на друга меньше.

Итак, если фенотип определяется наследственностью, тогда понятно, почему близнецы похожи друг на друга сильнее, чем двойняшки; почему родной ребенок похож на родителя сильнее, чем приемный; почему близкие родственники (например, брат, сестра или родитель) похожи на человека сильнее, чем родственники второй степени родства; а родственники второй степени родства похожи на человека сильнее, чем родственники третьей степени родства (например, двоюродный брат или сестра). Представленные выше основы влияния наследственности впервые (в конце XIX века) описал сэр Фрэнсис Гальтон, двоюродный брат Чарльза Дарвина.

Как мы отмечали в начале главы, ученые успели найти сходства между теми людьми, у которых общие гены, буквально по любому фенотипу из возможных. Другими словами, наследственность влияет на человека во всех отношениях, однако это, опять же, не значит, что люди отличаются друг от друга только из-за наследственности (приобретенное также играет свою роль), – лишь то, насколько важна генетика. Будем честны, уж к XXI веку люди должны были усвоить, насколько важна наследственность, равно как и то, что гены – не единственный источник, который влияет на те стороны человеческого развития, здоровья и благополучия, которые вызывают любопытство у ученых.

Молекулярная генетика

Один из величайших недостатков любых исследований, основанных на поведенческой генетике и направленных на сравнение людей, у которых в разной степени совпадают гены (близнецов и двойняшек, родных и приемных детей или близких родственников и родственников второй степени родства), заключается в том, что в его течение ученые не знают, какой именно ген отвечает за тот или иной признак, из-за чего не могут учесть всевозможных генетических вариаций. В итоге исследователи оказываются перед своего рода «черным ящиком»: они понимают, что разница между людьми объясняется наследственностью, однако на этом их наблюдения и заканчиваются.

К концу XX века в области исследований человеческого развития с точки зрения генетики произошли коренные перемены: благодаря новым технологиям ученые узнали, как определять последовательность генов в ДНК. Важно понимать, что новые технологии, помимо всего прочего, позволили связывать те или иные гены с определенными психологическими и поведенческими явлениями в ходе исследований, посвященных связи генотипа и фенотипа, о которых мы и будем говорить с вами в этой и в следующей главе. Кроме того, важно отметить, что молекулярно-генетические исследования развивались поэтапно, или «волнами», поскольку определять последовательность генов в ДНК каждого отдельного человека становилось все дешевле и дешевле. Итак, первые исследования связи генотипа и фенотипа были сосредоточены на одном «гене-кандидате», от которого зависит определенный фенотипический признак (эта причинная связь предполагалась на основе некоторого понимания биологической подоплеки исследуемого фенотипического признака).

Однако чем доступнее становилось секвенирование ДНК (то есть определение последовательности нуклеотидов), тем больше генов можно было изучить разом, благодаря чему исследователи начали искать связь между фенотипом и последовательностью генов, а впоследствии научились проводить «полигенетическую оценку» вероятности того или иного исхода, то есть находить вероятность проявления того или иного фенотиипического признака по набору из множества генов. Какие именно гены необходимо объединять для того, чтобы провести полигенетическую оценку вероятности проявления того или иного фенотипического признака (в случае данной главы – связанного с курением, а следующей – с уровнем образования и успеха во взрослой жизни), стало ясно благодаря целому направлению исследований – полногеномному поиску ассоциаций (англ. genome-wide association studies, GWAS). Участниками исследований с использованием GWAS становились тысячи или даже десятки, сотни тысяч людей – носителей того или иного фенотипического признака, зависящего от неких генов. Отвлекшись от биологических теорий и склонившись в сторону «чистой» статистики, исследователи пытались с помощью GWAS просто понять, какие из тысяч или даже миллионов геномных вариаций встречаются чаще у людей с изучаемым фенотипическим признаком (например, с СДВГ) в сравнении с людьми из контрольной группы, у которой этот фенотипический признак не проявляется.

Ненадолго отвлечемся на структуру книги – в частности, на порядок подачи сведений в главах с двенадцатой по пятнадцатую, в которых мы в основном говорим о влиянии наследственности на развитие человека. Стоит заранее пояснить: пусть даже в этой и следующей главе мы будем говорить об исследованиях, основанных на методике GWAS, а в четырнадцатой и пятнадцатой – об исследованиях, сосредоточенных на генах-кандидатах, развитие методов, используемых в генетике, двигалось в обратном порядке, равно как и наши собственные исследования. Мы и наши коллеги проводили исследования, сосредоточенные на одном гене-кандидате, до того, как начали использовать GWAS. Так почему бы не рассказать все в хронологическом порядке – сначала о генах-кандидатах, а затем о GWAS? Ответ на этот вопрос таков: мы изучали гены-кандидаты и обращались к GWAS в исследованиях, посвященных совершенно разным вопросам, а потому решили, что лучше расположить в логичном порядке темы, чем в хронологическом – изыскания.

Ключевое различие между более поздними исследованиями, которые мы обсудим первыми (в этой и следующей главе), и более ранними (посвященными антисоциальному поведению и депрессии, о которых мы поговорим позже), в том, что мы искали в первую очередь. Исследования, которые мы проводили с помощью GWAS, были сосредоточены на связи между генотипом и фенотипом, а исследования, в которых мы рассматривали гены-кандидаты, были направлены на изучение взаимодействия гена и среды. Последние отличаются от первых тем, что в их рамках мы пытались определить, не как связаны между собой варианты геномов и фенотипические признаки, а зависит ли влияние среды на человека (о котором мы так много говорили на протяжении предыдущих глав) от того, какая у него генетика. Этот вопрос кажется нам сложнее, а потому мы откладываем его на потом.

Прежде чем обратиться к основному вопросу, который мы рассматриваем в этой главе, а именно к влиянию наследственности на склонность к курению, стоит отметить два важных исторических момента. Изучать генотип-средовое взаимодействие через полигенетическую оценку (в ходе которой гены изучаются в совокупности) до сих пор чрезвычайно сложно, хотя бы потому что для этого необходимо еще больше участников, чем для исследований, рассматривающих связи между генотипом и фенотипом, в которых задействован GWAS. При этом необходимо понимать, что в ходе исследований, посвященных развитию и здоровью человека, уже не обязательно сосредоточиваться на одном-единственном гене-кандидате. Дело в удивительном открытии, о котором мы уже говорили выше: гены сами по себе, поодиночке, оказывают, как выяснилось, незначительное влияние на человека.

Когда технологии, позволяющие определять целые последовательности генов и проводить полигенетическую оценку, продвинулись достаточно далеко, мы в рамках данидинского исследования смогли задать вопросы, к которым нас подтолкнули итоги невообразимо масштабных исследований с использованием GWAS – тех самых, чья выборка во многих отношениях даст нам фору. В данидинском исследовании участвовали тысяча человек, однако даже в его рамках не удалось бы использовать GWAS таким образом, чтобы прийти к важным открытиям, позволяющим из десятков или сотен тысяч геномных вариантов выбрать те, которые больше и меньше всего связаны с тем или иным фенотипическим признаком; нашей выборки было просто-напросто недостаточно для такого. Тем не менее наша выборка позволяла преспокойно провести полигенетическую оценку для каждого из участников, основываясь на наблюдениях, к которым пришли другие ученые в ходе масштабного исследования с использованием GWAS, направленного на то, чтобы выявить связь между генетикой и фенотипическими признаками, влияющими на развитие человека. Именно так мы и решили изучить, как наследственность влияет на склонность человека к табакокурению. Собрав доступные нам данные о генетике участников данидинского проекта и основываясь на заключениях по итогам масштабных исследований с использованием GWAS о том, какие геномные варианты влияют на то, сколько сигарет в день будет выкуривать человек, мы провели полигенетическую оценку этого риска для каждого отдельного участника.

Однако мы должны признать, что наше исследование, посвященное связи между наследственностью и курением, изначально было ограничено – в основном в деньгах. Посвященные курению исследования с использованием GWAS, на которых мы основывали собственную полигенетическую оценку, показали, что с курением может быть связано великое множество геномных вариантов, однако на ранних этапах своего исследования мы смогли проанализировать лишь ограниченное число (а точнее, шесть) генов, которые до этого благодаря GWAS удалось связать с курением. Мы столкнулись с этим ограничением, потому что к началу исследования технологии, позволяющие определять последовательности генов, все еще были дороговаты. Итак, к своему исследованию о связи между наследственностью и курением мы сумели подключить лишь шесть геномных вариантов из того множества, что удалось выявить благодаря GWAS. В тринадцатой главе вы увидите, что впоследствии процесс анализа генов значительно подешевел, благодаря чему мы смогли подключать к исследованиям значительно больше вариантов и проводить полигенетическую оценку на основе хоть миллиона последовательностей!

Несмотря на то что мы могли оценить лишь ограниченное количество геномных вариаций, связанных с тем, сколько сигарет взрослый человек выкуривает в день, мы старались в ходе исследования охватить как можно больше вопросов. Во-первых, мы закономерно желали проверить, как наследственность сказывается на склонности к табакокурению с течением лет. Итак, отправившись в приключение, на этот раз связанное с генетической предрасположенностью к курению сигарет, мы решили проверить, можно ли по шести доступным нам вариантам генома, которые связаны с тем, сколько сигарет в день курит взрослый человек, предсказать, будет ли участник курить в юности – если рассматривать эти варианты в совокупности.

Этот вопрос был исключительно важен по двум причинам. Во-первых, у большинства курильщиков вредная привычка возникает в юности, обычно под давлением сверстников. Во-вторых, с врачебной точки зрения избавиться от никотиновой зависимости, к которой человек предрасположен генетически, на ранних этапах значительно проще, чем через несколько лет после того, как у него выработалась зависимость. Не менее важно то, что нельзя сказать наверняка, правда ли за фенотипические признаки, которые проявляются у человека в зрелом возрасте, отвечают те же гены, что и за фенотипические признаки, проявляющиеся в юности. То есть гены, которые связаны с табакокурением или любым иным фенотипическим признаком, проявляющимся в зрелом возрасте, не обязательно (всегда) отвечают за тот же признак в юности. В это тяжело поверить, однако это истина. Итак, оставался открытым вопрос, правда ли связанные с курением гены, выявленные с помощью GWAS у взрослых, будут связаны со склонностью к курению, которая наблюдалась у наших новозеландских подростков.

Кроме того, в рамках исследования, посвященного тому, как наследственность влияет на склонность к курению, мы хотели разграничить и изучить различные фенотипы курильщиков, особенное внимание обращая на развитие зависимости от никотина. Таким образом, как станет ясно позднее, мы не ограничились вопросом о том, можно ли по исследуемым нами шести генам предсказать, сколько в среднем сигарет в день будет выкуривать каждый участник исследования как в юности, так и в зрелости, и решили изучить другие признаки, которые проявляются у курильщиков. Один из этих признаков мы обозначим прямо сейчас, а именно быстрое превращение в заядлого курильщика. Этот признак особенно важен, поскольку указывает на повышенную вероятность того, что человек в зрелости будет зависеть от никотина. Прямо сейчас важно понимать то, что, возможно, дополняет замечание из прошлого абзаца, о разнице между взрослыми и подростками: если какой-то набор генов влияет на то, проявится ли у человека связанный с курением фенотипический признак (например, начнет ли он курить вообще), это отнюдь не значит, что тот же набор влияет на другие фенотипические признаки, связанные с курением (например, будет ли у человека никотиновая зависимость). Удастся ли по генам, связанным с курением во взрослой жизни, предсказать в том числе, будет ли человек курить в подростковом возрасте, можно судить лишь на основе данных, равно как и о том, указывают ли выявленные благодаря GWAS и связанные с количеством сигарет, которые человек выкуривает за день, геномные варианты на то, что у человека с большей вероятностью проявится тот или иной фенотип курильщика хотя бы в зрелости, не говоря уже о юности.

Наконец, мы решили в числе прочего проверить, влияют ли проявившиеся в юности фенотипические признаки, которые связаны с курением, на уже установленную связь между геномными вариантами и склонностью к табакокурению в зрелости. Например, представим, что на то, сколько сигарет в день человек будет выкуривать поначалу, и на то, сколько пачек в день он будет выкуривать впоследствии, влияют различные гены. Тогда за курение в подростковом и зрелом возрасте вполне могли бы отвечать разные гены.

Так что изучить этот основополагающий вопрос, связанный с человеческим развитием, было важно не только с точки зрения теории. Истина заключалась в том, что открытия, которые наверняка ожидали нас на пути, могли оказаться полезными для прикладной науки и подсказать, как грамотнее предотвращать или ослаблять никотиновую зависимость. Мы смогли бы получить необходимые подсказки, если бы оказалось, что склонность к курению, которая проявляется у участника в юности, соотносится с нашей (основанной на итогах GWAS с участием взрослых людей) полигенетической оценкой и влияет на связь между этой полигенетической оценкой и склонностью к никотиновой зависимости также в зрелости. Все потому, что в таком случае мы могли бы заявить: по генам, которые, как уже выяснилось благодаря GWAS, отвечают за склонность к курению у взрослых, возможно определить, кто наиболее склонен к курению вообще – в юности или даже раньше. По правде говоря, такое открытие позволило бы в рамках программ, нацеленных на борьбу с курением, сосредоточиться на тех подростках, которые, согласно полигенетической оценке, с наибольшей вероятностью начнут в будущем курить. Конечно, для этого необходимо, чтобы связь между генами, отвечающими за курение, и склонностью к курению у юных участников оказалась достаточно сильной, ведь иначе выявлять подростков, генетически предрасположенных к курению, и помогать им нет особого смысла.

Поскольку в ходе данидинского проекта мы следили за участниками исследования долгие годы и постоянно задавали им множество вопросов о курении (и других опасных привычках), у нас было достаточно данных об относящихся к курению «исходах», которые только оставалось связать с исследуемыми шестью геномными вариантами через полигенетическую оценку. По правде говоря, чтобы оценить связь между полигенетической оценкой и склонностью к курению у подростков, а затем у взрослых (в тридцать два года и тридцать восемь лет), мы вывели и обозначили две группы фенотипических признаков, связанных с курением. Ниже мы поделимся итогами своих изысканий, и вы поймете, на каких именно исходах, связанных с курением, мы сосредоточились в очередном приключении, на этот раз посвященном связи между генетикой и курением.

Во-первых, мы обнаружили, что по полигенетической оценке нельзя определить, кто будет курить, а кто – нет, не говоря уже о том, чтобы предугадать возраст, в котором человек начнет курить. Другими словами, шесть генов, которые указывали на количество сигарет, что взрослый человек выкуривает в день, и которые мы подключили к исследованию благодаря GWAS, не показывали то, с какой вероятностью или насколько рано человек начнет курить – по меньшей мере, согласно данным, полученным в ходе данидинского исследования. Эти наблюдения подчеркивают озвученную нами ранее мысль: различные гены могут влиять на различные признаки, связанные с курением (например, какой-то может отвечать за то, будет ли человек курить вообще, какой-то – за то, насколько быстро он начнет зависеть от никотина, а какой-то – за то, сколько сигарет он будет выкуривать в день).

Оставшись ни с чем, мы решили разделить участников по возрасту, в котором они начали курить. Таким образом мы надеялись разобраться в том, как развивается привычка курить. В итоге мы обнаружили, что участники, которые генетически предрасположены к курению (то есть у которых полигенетическая оценка была выше), впервые закурив, быстрее начинали выкуривать по пачке в день и становились заядлыми курильщиками, чем сверстники, которые начали курить в том же возрасте, однако у которых полигенетическая оценка была ниже. Поэтому, даже несмотря на то, что по нашей полигенетической оценке нельзя было определить, начнет ли человек курить, по ней можно было понять, как будет развиваться эта пагубная привычка.

Среди тех, кто выкуривал хотя бы одну сигарету, чуть меньше 20 % начинали курить каждый день – становились «ежедневно курящими» – к пятнадцати годам. У таких участников (которые «быстро сдались»), полигенетическая оценка была выше, чем у тех, кто дольше привыкал курить хотя бы по сигарете в день. Еще 10 % курильщиков к восемнадцати годам начали курить по двадцать сигарет в день, то есть быстро стали заядлыми курильщиками, и у них полигенетическая оценка оказалась выше, чем у тех, кто добирался до двадцати сигарет в день дольше. В общем, чем выше у участника была полигенетическая оценка, связанная с курением, тем раньше и быстрее у него после первой сигареты развивалась зависимость.

ДИАГРАММА 12.1. Зависимость доли участников, у которых после первого опыта курения сформировалась зависимость, от генетической предрасположенности (низкой, средней или высокой). По Дж. Белски, Т. Моффитт, Т. Бейкеру, А. Биддл, Дж. Эвансу, Х. Харрингтону, Р. Хаутсу, М. Майер, К. Сагден, Б. Уильямсу, Р. Поултону и А. Каспи (2013 г.). Polygenic risk and the developmental progression to heavy, persistent smoking and nicotine dependence. JAMA Psychiatry, 70, 534–542, figure 4B. Воспроизведено с разрешения авторов. © American Medical Association, 2013. Все права защищены.

Что же вышло, когда мы взглянули на взрослых участников? Удалось ли по полигенетической оценке, основанной на итогах исследования с использованием GWAS (и указывавших на то, сколько сигарет человек с определенным генотипом выкуривает в день), предсказать, проявятся ли иные фенотипические признаки у взрослых участников? Удалось. Те, у кого полигенетическая оценка была выше, к тридцати восьми годам набирали больше «пачко-лет». (Пачко-год – это количество сигарет, которое человек курит в день, деленное на двадцать (количество сигарет в пачке) и умноженное на количество лет, в течение которых человек выкуривал столько сигарет в день). Участники исследования, у которых полигенетическая оценка была выше, также с большей вероятностью становились зависимыми от никотина – если считать, сколько лет прошло между тем, когда участник впервые закурил и начал «нуждаться» в сигаретах, что определялось по утвержденному перечню проявлений: например, участник считался зависимым от никотина, если безудержно хотел курить по утрам, курил даже во время гриппа или простуды, а также выкуривал много сигарет в день (см. Диаграмму 12.1). Также люди, у которых полигенетическая оценка рисков была выше, чаще были зависимы от никотина постоянно, то есть у них признаки зависимости проявлялись дольше. Те, у кого полигенетическая оценка была выше, с большей вероятностью прибегали к сигаретам как к способу избавиться от напряжения; реже успешно бросали курить с восемнадцати до тридцати двух лет и с меньшей вероятностью бросали курить на четвертом десятке лет (Диаграмма 12.2). Все (в рамках данидинского исследования) свидетельствовало о том, что за некоторые стороны курения (особенно за развитие привычки курить у того, кто однажды попробовал сигарету) и в юности, и в зрелости отвечают исследуемые гены.

ДИАГРАММА 12.2. Зависимость доли участников, которые вернулись к курению после того, как пытались бросить, с тридцати двух до тридцати восьми лет (слева), и доли участников, которые успешно бросили курить по меньшей мере на год к тридцати восьми годам (справа), от генетической предрасположенности к курению (низкой, средней, высокой). По Дж. Белски, Т. Моффитт, Т. Бейкеру, А. Биддл, Дж. Эвансу, Х. Харрингтону, Р. Хаутс, М. Майер, К. Сагден, Б. Уильямсу, Р. Поултону и А. Каспи (2013 г.). Polygenic risk and the developmental progression to heavy, persistent smoking and nicotine dependence. JAMA Psychiatry, 70, 534–542, figure 4C. Воспроизведено с разрешения авторов. © American Medical Association, 2013. Все права защищены.

Увидев, как связаны между собой наша полигенетическая оценка и различные фенотипические признаки, относящиеся к курению, на следующем этапе своего исследования, посвященного влиянию генетики на склонность к никотиновой зависимости, мы задали себе ключевой вопрос: можно ли по геномным вариантам, которые в ходе исследования с использованием GWAS связали с курением, определить, будет ли человек курить в юности? Напомним, что наше исследование в первую очередь было направлено на решение этого вопроса, а не того, на котором был сосредоточен GWAS, поскольку с его помощью искали связь между генетикой и склонностью к курению у взрослого человека. Также напомним, что, отыскав ответ на этот вопрос, мы надеялись понять, есть ли смысл, разрабатывая программы по борьбе с курением, в первую очередь нацеливаться на тех подростков, которые с большей вероятностью станут курильщиками. Чтобы обратиться к этому вопросу, мы первым делом вывели новую величину, которая позволяла оценить уровень склонности взрослого человека к курению и отражала то, какие трудности он испытывает из-за этой привычки. Эта величина сочетала в себе число пачек, которые к тридцати восьми годам выкуривал участник, проявления у него никотиновой зависимости и то, на скольких встречах с исследователями в разном возрасте участник сообщал о том, что пытался бросить курить и не смог. Мы вновь стремились свести множество показателей в одну величину, чтобы измерить то, что нам было нужно, – проблемы, связанные с курением. Как и ожидалось, те, у кого полигенетическая оценка была выше, в зрелом возрасте испытывали больше проблем, связанных с курением. Однако особенно важно то, что связь между нашей полигенетической оценкой и склонностью взрослого человека к курению почти полностью сводилась к двум фенотипическим признакам: склонность к тому, чтобы рано начать курить по сигарете в день, то есть стать ежедневно курящим, и к тому, чтобы быстро начать курить по пачке в день, то есть стать зависимым от никотина. Таким образом, мы определили, что выявленный с помощью GWAS генетический набор, подразумевающий склонность к курению, начинает проявляться в фенотипе намного раньше, чем показал тот же GWAS. Даже несмотря на то, что исследование с использованием GWAS было сосредоточено на вопросе курения в зрелости, оно помогло нам разобраться в вопросе курения среди подростков.

Когда мы только начинали исследовательское приключение в поисках связи между наследственностью и курением, то более-менее осознавали, что по нашей полигенетической оценке, основанной на итогах исследования с использованием GWAS, скорее всего, не определить, с какой вероятностью человек однажды начнет курить. Все потому, что геномные варианты, выявленные благодаря GWAS (на которых мы и основывали свою полигенетическую оценку), указывали на количество сигарет, которые взрослый человек выкуривал в день, а не на то, начнет ли он курить вовсе. Другими словами, наша полигенетическая оценка отражала то, как организм участника будет отзываться на никотин, а не на то, насколько сильно он будет склонен к тому, чтобы начать курить. Какие гены (если такие вообще существуют) отвечают за второй фенотипический признак, еще только предстоит выяснить. Возможно, это те гены, которые определяют, насколько человек восприимчив к давлению сверстников, если учесть, что подростки зачастую начинают курить под влиянием друзей.

С заключением о том, что наша полигенетическая оценка указывала на склонность к никотиновой зависимости, соотносятся и свидетельства в пользу того, что от этой же оценки зависит, как именно будет развиваться привычка человека курить. Напомним, что среди тех, кто начинал курить, только люди с явной генетической предрасположенностью быстрее, чем те, у кого полигенетическая оценка была ниже, становились заядлыми курильщиками и попадали в никотиновую зависимость; чаще становились заядлыми курильщиками надолго и хронически зависели от никотина; и, кроме того, реже успешно бросали курить. Мы до сих пор не упомянули одно наблюдение, которое нас удивило: у тех, кто лишь «балуется» сигаретами, как Авшалом Каспи, и позволяет себе курить время от времени (то есть не обязательно делает это каждый день), однако при этом не зависит от никотина, полигенетическая оценка была самой низкой – даже ниже, чем у тех, кто вовсе никогда не курил. Это наблюдение в очередной раз подчеркивает то, что наша полигенетическая оценка указывала на склонность человека к никотиновой зависимости, а не на то, с какой вероятностью он поддастся влиянию общества и начнет курить. Разве сегодня кто-то заставляет Авшалома Каспи курить сигареты?

Итоги нашего исследования, посвященного связи между генетикой и курением, соотносятся с тем, о чем говорят другие команды ученых. Тем не менее мы были первыми, кто выявил генетическую предрасположенность к тому, как будет развиваться привычка курить у человека – начиная с первой сигареты, продолжая тем, что человек будет курить ежедневно, затем станет заядлым курильщиком, после попадет в зависимость от никотина и в итоге никак не сможет бросить курить в зрелости. Естественно, мы смогли добиться желаемого благодаря тому, что в рамках данидинского исследования в течение долгих лет по многу раз собирали самые разные сведения об участниках, связанные с курением. В итоге нам достаточно было поднять необходимые сведения, в то время как другим исследователям подобное было недоступно. Поскольку мы находились в столь выгодных условиях, то смогли в том числе определить: генетическая предрасположенность приводит к тому, что человек в зрелости испытывает связанные с курением проблемы, посредством (или из-за) подросткового развития, в ходе которого человек сначала пробует сигарету, а после становится заядлым курильщиком. Другими словами, гены, отвечающие за курение во взрослом возрасте, проявляют себя, как мы отмечали выше, уже на втором десятке лет. Получается, те, кто в зрелости много курит по причине наследственности, приходят к этому из-за того, что привычка курить у них усугубляется слишком быстро еще двумя десятками лет ранее. Такие наблюдения соотносятся с мнением части педиатров: некоторые подростки, стоит им попробовать сигарету, быстро привыкают к табаку и становятся зависимыми от никотина. Если выявлять склонных к такой закономерности людей заранее – до того, как они попробуют сигарету и впоследствии попадут в зависимость, – нам удастся сберечь здоровье представителей новых поколений. На самом деле итоги нашего исследования показывают, что можно поступить двумя способами. Во-первых, можно, собрав сведения о генотипе детей, просто, пока они еще не начали экспериментировать с табаком, рассказывать им о том, насколько плохо курить. Таким образом можно убедить тех, кто наиболее склонен к курению, в том, что пробовать сигареты в принципе не нужно (поскольку это в том числе позволит им сэкономить кучу денег). Возможно, подход будет особенно действенным, если перестать выставлять курение «крутым» и уделять особенное внимание тому, сколько денег теряют те, кто зависит от табака (речь ведь идет о тысячах долларов). Во-вторых, можно, опять же, собирать данные о генотипе детей, сначала в небольших масштабах, чтобы выявлять тех, кто наиболее склонен к курению, и нацеливать меры по борьбе с табакокурением в первую очередь на них. Если поначалу все пойдет как надо, можно расширить мероприятие.

Однако читатели должны понимать, что такой избирательный подход может не возыметь действия, в том числе и потому, что наша полигенетическая оценка была, невзирая на всю ее полезность, ограниченной, и то же касается чужих полигенетических оценок, основанных на множестве выявленных благодаря GWAS геномных вариантах, связанных с количеством сигарет, которые взрослый человек выкуривает в день. В общем, именно поэтому мы предлагаем начать с малых масштабов, а уже потом, если получится, расширять сферу деятельности. При этом можно попробовать свести вместе полигенетическую оценку рисков, связанных с курением, и наличие в жизни человека других усугубляющих обстоятельства, например курящего родственника, желания повторять за другими или сильного давления со стороны сверстников.

Опыт показывает: некоторые против того, чтобы делить людей по наследственности (даже в рамках эксперимента), а после выявлять тех, кто сильнее склонен к курению, и нацеливать на них специальные программы против курения. Многие испытывают понятный, пусть и, как нам кажется, преувеличенный страх, что исследователи злоупотребят данными о чужой генетике. Зачастую этот страх основан на отвратительной истории евгеники, о которой много говорили десятки лет назад. Однако, столкнувшись с такими возражениями, стоит спрашивать: почему людей можно делить по генам, отвечающим за рак груди, но нельзя – по генам, от которых зависит поведение, например курение (которое приводит к раку примерно с той же вероятностью, что и ген BRCA, отвечающий за рак груди). Если вам ответят, что гены, которые отвечают за тяжелые болезни, важнее, тогда признайте, что это совершенно разумный и даже убедительный довод; он подразумевает, что необходимо развивать технологии, позволяющие по генам предсказывать поведение человека, чтобы получать как можно более точные итоги и помогать тем, кому это действительно нужно.

Однако тот же опыт показывает, что даже самые точные, то есть неоспоримые свидетельства убеждают отнюдь не всех. Дело в том, что слишком много людей до сих пор считают, будто тело, разум и поведение друг от друга не зависят. Им почему-то кажется: на тело гены влияют, а вот на разум и поведение – уже нет. Мы настоятельно советуем отказаться от этого ложного воззрения. В конце концов, современные исследователи обнаружили, что на психику человека влияют бактерии в кишечнике – вне всяких сомнений, через блуждающий нерв, который связывает кишечник и мозг. Поэтому строго разграничивать тело и разум и, как следствие, тело и поведение – значит придерживаться вконец устаревших представлений о людях, генетике и человеческом развитии. Говоря простыми словами, давно уже пора перестать воспринимать тело и дух как что-то, противоположное друг другу; мы не состоим из отдельных частей, которые существуют каждая по своим правилам – в нашем организме все взаимосвязано.

13. Склонность к успеху определяется генами?

В главе 12 мы познакомились с методикой полногеномного поиска ассоциаций (GWAS), благодаря которой на примере тысяч или даже десятков сотен тысяч людей можно определить, какие из тысяч или миллионов геномных вариантов (последовательностей генов) связаны с исследуемым фенотипическим признаком. В этом отношении стоит напомнить: когда мы в рамках данидинского исследования изучали, как наследственность влияет на склонность к табакокурению, то пользовались данными, уже полученными в ходе проектов с использованием GWAS, выборка в которых составляла десятки тысяч взрослых. Поскольку в подавляющем большинстве случаев выборки в исследованиях недостаточно широкие, чтобы воспользоваться GWAS, множество команд ученых вынуждены сотрудничать и собирать данные об искомом фенотипическом признаке (например, о склонности к курению) каждая в своей выборке и анализировать ДНК – также каждая в своей выборке. Получается, чтобы воспользоваться GWAS, команды исследователей просто берут и объединяются – тогда число людей в общей выборке становится достаточно большим, чтобы провести полногеномный анализ. Именно поэтому у статей, которые публикуют по итогам таких исследований, обычно много авторов.

В рамках этой главы необходимо подчеркнуть два важных свойства GWAS, поскольку здесь мы рассказываем об исследовательском приключении, посвященном тому, как наследственность влияет на успех в жизни. Первое свойство заключается в том, что для таких проектов необходимо объединять исследования различной природы и сложности, ведь иначе не выйдет набрать достаточно крупную выборку и выявить, с какими из тысяч или миллионов геномных вариантов связан тот или иной фенотипический признак. Поэтому, пусть даже множество команд ученых объединяет то, что все они изучают связь между ДНК и курением, в остальном их исследования могут друг на друга вовсе не походить: разные команды могут изучать разные фенотипические признаки, учитывать и не учитывать различные условия внешней среды. То есть, допустим, одна команда подключит к GWAS множество сведений о состоянии физического здоровья, а данных о психическом состоянии ей может не доставать, в то время как другая команда, наоборот, сделает упор на психическое состояние, а показатели физического упустит. Следовательно, если множество команд исследователей смогут объединиться и с помощью GWAS относительно точно связать некие геномные вариации с одним фенотипическим признаком, это отнюдь не значит, что тем же командам удастся так же изучить другой фенотипический признак, пусть даже эти фенотипические признаки сами по себе связаны с одним и тем же явлением. В дальнейшем мы убедимся: одно из преимуществ данидинского проекта заключалось в том, что, когда возникла необходимость изучить влияние наследственности на уровень успеха в жизни, в нашем распоряжении оказалось множество различных фенотипических признаков, которые можно было связать с одним и тем же набором генов и которые при этом соотносились с темой нашего исследования. Однако обо всем по порядку.

Второе свойство исследований с использованием GWAS (и вообще исследований, в ходе которых изучается связь между генотипом и фенотипом, то есть выявляются геномные варианты, которые отвечают за определенный фенотипический признак) заключается в том, что они изначально направлены на выявление корреляций. Любой исследователь в области человеческого развития рано усваивает истину, которую впоследствии повторяет, будто заклинание: «Корреляция не подразумевает причинности». Естественно, именно поэтому мы постоянно проверяли те соотношения, которые наблюдали в исследованиях на самые разные темы, обсуждаемые в этой книге, – нам хотелось узнать, нельзя ли объяснить ту или иную связь чем-то другим. Не важно, сосредоточено исследование на одном гене-кандидате или нескольких или благодаря GWAS позволяет проанализировать тысячи и даже миллионы генетических вариантов, ни одно из них не покажет, можно ли те гены, которые связаны с тем, насколько быстро человек попадет и попадет ли вообще в зависимость от никотина, назвать причиной никотиновой зависимости. Дело в том, что некоторые из выявленных генов соотносятся с исследуемым фенотипическим признаком просто потому, что соотносятся – статистически или физически (то есть расположены близко) – с теми генами, которые уже переходят в фенотип напрямую.

Если в целом даже таких методик, как GWAS, недостаточно, чтобы понять, благодаря чему проявляются те или иные гены и, в частности, какие гены могут считаться причиной проявления тех или иных фенотипических признаков. Во многих отношениях такие исследования – лишь первый этап, благодаря которому исследователи узнают, в каком направлении им копать, чтобы определить биологические процессы, связывающие генотип и фенотип. Например, если в каком-то научном труде напишут, что благодаря полногеномному поиску ассоциаций удалось найти гены, связанные с воспалениями или обменом веществ, исследователи будут знать, на каких генах им сосредоточиться, если они вдруг решат копнуть глубже и подробнее изучить биологические механизмы, благодаря которым генотип переходит в фенотип (если переходит).

Как показывает опыт, «никотиновые гены», которые были выявлены благодаря GWAS и о которых мы говорили в двенадцатой главе, могут сами по себе и не приводить к тому, что человек быстрее привыкает курить сигареты каждый день, выкуривает по пачке в день и/или никак не может бросить курить. Возможно, рассматривать связи между генами и фенотипическими признаками как причинно-следственные (даже если они на самом деле такие) только на основе результатов GWAS одновременно и ошибочно, и многообещающе. Мы говорим так, поскольку сейчас успели укорениться два положения относительно связи между генотипом и фенотипом. Во-первых, поскольку с помощью GWAS обычно выявляют сразу множество генов, связанных с каким бы то ни было исследуемым фенотипическим признаком, у нас есть все причины полагать: многие из этих генов сказываются на фенотипе не так уж и сильно, если вообще на него влияют (а не просто соотносятся с ним статистически). Таким образом, с фенотипическим признаком обычно связан отнюдь не один и даже не несколько генов, особенно с теми признаками (или исходами), на которых мы сосредоточимся в этой главе. Следовательно, болезни, которые зависят от одной-единственной генетической мутации (например, хорея Гентингтона) и встречаются крайне редко, очень хорошо показывают, как гены влияют на проявление тех фенотипических признаков, что привлекают внимание большинства исследователей.

Во-вторых, многие (даже большинство) из генов зачастую связаны с самыми разными фенотипическими признаками. Плейотропия – научный термин, которым называют это биологическое явление. Что это значит? Например, то, что гены, которые по итогам GWAS назвали «никотиновыми», могут проявить себя и в исследованиях, которые с курением вообще никак не связаны. Например, нетрудно представить, что гены, которые связаны с табакокурением, могут быть связаны и со склонностью к зависимости от других веществ. При этом стоит понимать, что те же гены (которые впоследствии назовут, допустим, «генами зависимости») могут проявиться в исследованиях, которые вообще не имеют отношения к зависимости.

По правде говоря, именно плейотропией можно объяснить, почему человеческий геном оказался намного меньше (если сравнивать с общим числом генов), чем ожидали исследователи, когда начинали его изучать. В конце концов, если один и тот же ген отвечает за проявление множества фенотипических признаков, тогда человеку разумному для развития нужно не так уж и много генов, как было бы нужно, отвечай каждый ген строго за один признак. Сравним это явление со строительством: если бы строителю нужен был один молоток, чтобы построить террасу, другой – чтобы выложить крышу черепицей, а третий – чтобы разместить в кухне стол, тогда ему понадобился бы огромный ящик для инструментов, в том числе целой кучи молотков, необходимых для множества иных задач (допустим, чтобы разбить окно при пожаре и спасти запертую в доме собаку).

Если свести вместе знания о том, насколько незначительно на развитие человека влияет каждый отдельный ген и что каждый из них наверняка связан с самыми разными фенотипическими признаками, то станет ясно, почему мы в ходе очередного исследовательского приключения сосредоточились на успехе в жизни. Честно говоря, нам понадобилось поломать голову, прежде чем мы задали себе следующий вопрос: что, если гены, которые уже успели связать с определенными фенотипическими признаками, например «никотиновые гены», на самом деле связаны с многими другими фенотипическими признаками настолько сильно, что однозначно связывать их с теми или иными фенотипическими признаками будет ошибочным? Например, допустим, что благодаря GWAS и выборке, которая включала в себя тысячи людей, никогда не разводившихся, и еще тысячи – разводившихся хотя бы раз, мы выявили 873 геномных варианта, связанных со склонностью к разводу. Никто не станет возможно, по понятным причинам, называть все гены, которые входят в состав этих вариантов, генами развода. Но что, если благодаря этим 873 геномным вариациям можно выявить, кто сильнее склонен к ссорам, потере работы и/или ставкам на команды, которые обречены на проигрыш? Это не только поможет определить, почему одни люди склонны к разводу сильнее других (а именно потому, что они склочнее, не умеют удерживаться на работе и чаще выбирают себе неподходящих партнеров), но и объяснить, почему гены, входящие в выявленные варианты, нельзя однозначно назвать генами развода. Другими словами, плейотропия подразумевает следующее: даже если некие гены связаны с определенным фенотипическим признаком, это не означает, что они отвечают только за один фенотипический признак.

Вышеописанные наблюдения заставили обратить внимание на гены, которые благодаря GWAS (причем не в одном исследовании) удалось связать с уровнем образования человека. Если точнее, то мы решили определить, правда ли исследования, в ходе которых удалось выявить «гены образования», полноценно передают то, как наследственность влияет на уровень образования человека. Что, если гены, которые связаны с уровнем образования человека, соотносятся и с другими показателями его успешности, а не только с тем, сколько лет он проучился, особенно после того, как окончил школу? Если бы так и вышло, то называть исследуемые гены генами образования было бы неправильно, поскольку это название не отражало бы того явления, что стоит в основе современной генетики, а именно явления плейотропии. Это было бы особенно важно, если бы оказалось, что гены, которые якобы связаны с уровнем образования, соотносятся и с другими показателями успеха даже с поправкой на количество лет, которые человек проучился. К сожалению, GWAS не позволяет прийти к истине в этом вопросе, поскольку не все команды исследователей, которые внесли свой вклад в выборку, составляющую тысячи человек, измеряли показатели, не связанные с образованием и указывающие на уровень успеха. У участников зачастую только и спрашивали: «Какое у вас образование?» Сейчас с помощью GWAS исследователи оценивают связь между геномными вариантами и уровнем образования более миллиона человек. Такая большая выборка объясняется тем, что заполнить графу «образование» предлагают участникам буквально любого исследования, в том числе и того, в ходе которого изучают ДНК.

И здесь на сцену выходит данидинское исследование, благодаря которому мы могли узнать, правда ли гены, которые якобы связаны с уровнем образования, влияют не только на то, сколько лет человек проучится – даже с поправкой на количество лет обучения. Теперь в нашем распоряжении было больше сведений о генетике участников, чем в прежнем исследовании, посвященном связи между наследственностью и курением (о которой мы говорили в 12-й главе), благодаря чему мы могли провести полигенетическую оценку в отношении связи наследственности и уровня образования для каждого из участников данидинского исследования и определить, можно ли по этой многогранной величине предсказать не только академические достижения человека, но и многие другие показатели его успеха. Для этого мы подвергли полигенетической оценке более двух миллионов геномных вариантов, причем для каждого на основе данных GWAS выводилась отдельная степень влияния на то, каким будет уровень образования у человека.

Мы решили не только определить, правда ли гены, которые якобы отвечают за уровень образования, влияют и на то, насколько человек будет успешным вне зависимости от количества лет обучения, но и ответить на два вопроса, которые естественным образом вытекали из темы нашего исследования. Во-первых, можно ли благодаря полигенетической оценке предсказать, как будет развиваться человек в детстве, юности и молодости до того, как закончит получать образование, и в дальнейшей жизни? Другими словами, можно ли по полигенетической оценке, указывающей на академические успехи человека на втором десятке лет и позже, также предугадать поведение человека в более раннем возрасте? В двенадцатой главе мы ставили перед собой похожую задачу, когда пытались проверить, можно ли по генам, отвечающим за склонность к курению в зрелости, предсказать, будет ли человек курить в юности. Во-вторых, если по генам, которые связаны с успехом во взрослой жизни, можно предсказать поведение человека в детстве, юности и молодости, то являются ли события детства, юности и молодости человека посредниками между генотипом и фенотипом? То есть связывают ли события детства, юности и молодости между собой гены, отвечающие за достижения и успехи во взрослой жизни? В двенадцатой главе мы также обращались к подобному вопросу: там мы обнаружили, что наша полигенетическая оценка вероятности проявления фенотипических признаков, связанных с курением, срабатывает тогда, когда наследственность берет свое еще в юные годы.

Два вышеуказанных вопроса важны не только с точки зрения теории – мы хотели узнать, как развиваются люди, в том числе с точки зрения прикладной науки. Если бы обнаружилось, что гены, связанные с успехом, проявляют себя в определенных условиях, тогда можно было бы понять, как помочь детям, особенно тем из них, кто генетически не предрасположен к тому, чтобы вырасти успешным во многих отношениях. Что примечательно, похожие измышления – основа для генетических исследований, посвященных раку. Сначала исследователи ищут гены, связанные с заболеванием, затем определяют, какие (биологические) посредники связывают между собой генотип и фенотип, а после решают, какие препараты позволят повлиять на выявленных посредников таким образом, чтобы у людей, генетически предрасположенных к раковым заболеваниям, генотип не перешел в фенотип. Другими словами, проверенный подход, позволяющий предотвратить переход генотипа в фенотип у людей, имеющих генетическую предрасположенность к раку, можно применить и к человеческому развитию. Только во втором случае внимание нужно обращать не столько на физиологию и биохимию, сколько на психологию и поведение. Такой подход, конечно же, возвращает нас к мысли, которой мы завершили предыдущую главу: нельзя строго разграничивать тело и дух; ошибочно полагать, будто разум, поведение и биология существуют по совершенно разным правилам.

Как только в ходе своего исследовательского (и на этот раз генетического) приключения мы провели полигенетическую оценку для каждого из участников данидинского проекта, пришло время перейти к следующему этапу и вывести величину, которая позволила бы измерить уровень успеха участников в детстве, юности, молодости и зрелости. Чтобы оценить, насколько успешно участники учились в школе, мы просто взяли наивысшие оценки, которые они получали вплоть до тридцативосьмилетнего возраста. Этот показатель был важным, поскольку, если бы выяснилось, что полигенетическая оценка, выведенная благодаря GWAS и отражающая уровень образования человека, не отражает успеваемость участников данидинского проекта, нам пришлось бы отложить свое исследование на неопределенный срок.

К счастью, такого препятствия не возникло. Как и в первоначальном исследовании с применением GWAS, участники, у которых полигенетическая оценка была выше, к тридцати восьми годам учились в целом дольше, а те, у кого оценка была ниже, меньше (Диаграмма 13.1). По правде говоря, выявленная между двумя переменными связь была слабоватой – буквально такой же, какую удалось выявить благодаря GWAS. Из-за этого мы никак не могли сказать, что полигенетическая оценка определяет уровень образования человека (или по меньшей мере указывает на него). Очевидно, дело было не только в наследственности; связь между миллионами генов, которые мы учитывали в своей полигенетической оценке, указывала лишь на вероятность того, что у человека будет некий уровень образования, не предопределяя его.

Когда выявленная в первоначальном исследовании связь подтвердилась, мы перешли к следующему этапу нашего замысла и попытались проверить, можно ли по полигенетической оценке вероятности того, какое образование будет у человека, предсказать, насколько он станет успешным. Для этого мы вывели две сложные величины, каждая из которых включала в себя различные показатели. Первая величина отражала уровень успеха взрослого человека и зависела от данных о тридцативосьмилетних участниках. Сведения мы собирали через анкеты, которые заполняли как сами участники, так и их друзья и родственники; кроме того, мы поднимали данные, собранные в ходе бесед с участниками, и соответствующую документацию. Итак, величина, которая отражала уровень успеха взрослых участников, включала в себя престижность занимаемой ими должности (например, быть врачом престижнее, чем медсестрой), ежегодный доход, совокупные активы (например, наличные, стоимость акций, недвижимости и автомобиля), наличие долгов по кредитам, то, насколько легко участнику оплачивать счета, сколько дней он получал социальное пособие, а также официальная кредитная история. Мы объединили эти показатели таким образом, чтобы у более успешных людей оценка по их совокупности была выше, а у менее успешных – ниже.

ДИАГРАММА 13.1. Связь между полигенетической оценкой и уровнем образования: чем выше уровень образования, тем выше полигенетическая оценка. По Дж. Белски, Т. Моффитт, Д. Коркорану, Б. Доменгу, Х. Харрингтону, Ш. Хогану, Б. Уильямсу, Р. Поултону и А. Каспи (2016 г.). The genetics of success: How single-nucleotide polymorphisms associated with educational attainment relate to life-course development. Psychological Science, 27, 957–972, figure 1a. © Авторы, 2016. Воспроизведено с разрешения компании «SAGE Publications, Inc.»

Как и ожидалось, мы обнаружили, что по полигенетической оценке можно предсказать, насколько успешным человек будет в зрелости. К тридцати восьми годам те участники, у кого полигенетическая оценка была выше, в основном оказывались успешнее, чем те, у кого полигенетическая оценка была ниже. Первые занимали более престижные должности, их зарплаты были выше, у них было больше совокупных активов, им реже не хватало денег на оплату счетов, они не так часто полагались на социальные пособия, а также их кредитная история была лучше.

Придя к вышеописанным итогам, мы обратились ко второй величине, которая позволяла нам оценить социальную мобильность взрослых участников. Этот исход мы оценивали, сравнивая между собой то, насколько престижную должность занимали родители участников, и то, какое у самих участников было образование, работа и насколько они были успешными. У большинства участников исследования (как и у большинства представителей их поколения) наблюдалась восходящая социальная мобильность (их положение в обществе было выше, чем у родителей), однако у некоторых наблюдалась нисходящая социальная мобильность (их положение в обществе было ниже, чем у родителей). Рассмотрим пример двух взрослых мужчин – участников данидинского исследования (мы изменили их имена в угоду анонимности – как и имена других участников, которых упоминаем на страницах книги). Питер, который выучился в колледже, работал финансистом. Поскольку его отец окончил только старшую школу и работал на фабрике, у Питера наблюдалась восходящая социальная мобильность. А у Чарльза, который работал продавцом в розничном магазине, отец был преподавателем, поэтому в его случае мы наблюдали нисходящую социальную мобильность.

Прочитав вышеописанное, вы уже наверняка догадались, что теперь мы укажем на явную связь между полигенетической оценкой уровня образования и успеха – и социальной мобильностью. Вы правы: выяснилось, что по исследуемой полигенетической оценке можно предсказать и уровень образования, и уровень успеха, и социальную мобильность взрослого человека (а не только уровень образования). По правде говоря, даже когда мы сделали поправку на общественное положение, которое семья участника занимала тогда, когда он был ребенком, высокая полигенетическая оценка все равно в основном была у тех, кто дольше обучался и занимал более престижные должности, чем у тех, у кого эти показатели были ниже.

Особенно важным оказалось открытие, что связь между полигенетической оценкой и уровнем успеха во взрослой жизни вообще не менялась в зависимости от того, какое положение в обществе занимала семья, из которой участник родом. Не важно, каким было начало жизненного пути ребенка (с точки зрения общественного положения семьи, в которой он рос) – общественное положение его семьи никак не снижало вероятность того, что у человека с высокой полигенетической оценкой будет наблюдаться восходящая социальная мобильность, а с низкой – нисходящая. Следовательно, если участник происходил из семьи с низким социально-экономическим статусом, однако получил высокую полигенетическую оценку, он с большей, нежели сверстники, вероятностью взбирался вверх по социально-экономической лестнице, в то время как дети с высокой полигенетической оценкой и из семей с высоким социально-экономическим статусом с меньшей вероятностью, нежели сверстники с низкой оценкой, спускались по той же лестнице вниз, и чаще оставались на том же уровне, что и родители.

Честно говоря, мы бы искренне изумились, если бы не обнаружили связи между «генами образования» и уровнем успеха после обучения. Логично – и социологично – заявить следующее: раз полигенетическая оценка указывает на то, что человек будет успешным в обучении, а уровень образования во многом определяет человеческую жизнь, то неудивительно, что по полигенетической оценке уровня образования возможно предсказать и то, насколько человек будет успешным после того, как выучится. По правде говоря, такое умозаключение подразумевает, что настолько очевидная связь между «генами образования» и уровнем успеха во взрослой жизни доказывает, насколько в жизни человека важен уровень образования. Можно даже счесть это непреложной истиной человеческого развития, по меньшей мере в современном постиндустриальном западном мире: если костяшка домино А («гены образования») падает, то неизбежно задевает костяшку В (уровень образования), которая дальше роняет костяшку С (уровень успеха).

Однако полноценно ли такое представление? Правда ли исследуемые гены связаны с уровнем успеха человека только благодаря тому, какое значение в его жизни имеет образование? Что, образно говоря, происходит с костяшкой С, если убрать костяшку В и уронить костяшку А? Чтобы ответить на этот вопрос, мы оценили связь между генетикой и уровнем успеха с поправкой на уровень образования (то есть свели последний показатель к постоянной). Итак, если оставаться верным сказанному выше, мы задали следующий вопрос: «Достаточно ли костяшка А тяжелая, чтобы, когда она упадет, столешница вздрогнула и уронила костяшку С или хотя бы пошатнула ее при отсутствии костяшки В?» Ответ – да. Даже когда мы сделали поправку на уровень образования, оказалось, что по полигенетической оценке все еще можно предсказать уровень успеха во взрослой жизни. Однако важно отметить, что из-за поправки связь между двумя обстоятельствами ослабла вдвое. Это означает, что человек, который генетически предрасположен к успеху, достигает его во многом, однако не во всем, благодаря образованию. Пришло время продолжить наше исследовательское приключение, связанное с успехом в жизни, и приглядеться к тому, как наследственность влияет на уровень успеха человека по мере его развития.

Насколько бы любопытными ни были сделанные нами к настоящему времени выводы по поводу плейотропии и, как следствие, того, можно ли однозначно называть исследуемые гены «генами образования», нам как исследователям в области человеческого развития сильнее всего хотелось выяснить, что именно позволяет изучаемому генотипу перейти в определенный фенотип. Итак, на втором этапе своего приключения, посвященного вопросу о том, как наследственность влияет на уровень успеха, мы пытались выяснить: «Как – с точки зрения физиологии, поведения и общества – генотип переходит в фенотип?» Для начала мы определили, связаны ли достижения человека в детстве, юности и даже молодости с полигенетической оценкой, которая отражает вероятный уровень образования и успеха человека в будущем. Если да, тогда эти достижения могли бы стать в нашей истории костяшкой В, а мы бы смогли изучить, объясняется ли связь между наследственностью и успехом в жизни достижениями в годы взросления. У нас как раз было достаточно данных, чтобы изучить, через какие именно обстоятельства генетическая предрасположенность проявляется в развитии человека.

Чтобы лучше понять, как выглядит путь человека к успеху, мы решили охватить как можно больше показателей и подняли многочисленные данные, которые собирали об участниках с трех до восемнадцати лет. Каждый из рассматриваемых показателей мог оказаться посредником, то есть костяшкой В, между генотипом и фенотипическим признаком, который проявляется во взрослой жизни. В итоге мы обнаружили следующее: дети, у которых полигенетическая оценка была выше (то есть которые с большей вероятностью должны добиться успеха в жизни), отличались от своих сверстников еще в ранние годы. По полигенетической оценке нельзя было предсказать, насколько рано у ребенка разовьются двигательные навыки (когда он научится ползать, ходить и прыгать), однако можно было предугадать, когда будут происходить важные с точки зрения развития изменения, связанные с языковыми способностями. В частности, те участники, у которых полигенетическая оценка была выше, начинали говорить раньше, чем те, у кого полигенетическая оценка была ниже; кроме того, первые раньше начинали говорить полноценными предложениями (то есть складывать вместе по два и более слов). Те, у кого полигенетическая оценка была выше, также раньше начинали читать. По правде говоря, проверка, которую мы раз за разом проводили для участников с семи до восемнадцати лет, показала, что дети, у которых полигенетическая оценка выше, не только лучше читают, но и развивают технику чтения быстрее, а потому достигают предела возможностей в этом смысле (судя по тестам) раньше.

Поэтому, возможно, и неудивительно, что, когда мы попросили участников исследования принести к нам в отдел оценки за экзамены (и в том числе за стандартный тест, который новозеландское Министерство образования проводит среди всех школьников), оказалось: те, у кого полигенетический показатель был выше, лучше сдавали экзамены в пятнадцать, шестнадцать и семнадцать лет. С нашими наблюдениями соотносятся и данные, полученные благодаря анкетам и беседам: те участники, у которых полигенетическая оценка была выше, в восемнадцать лет думали получать высшее образование, в частности мечтая поступить в университет. Кроме того, они надеялись получить в будущем более престижную работу и стать полезными для общества, например в роли врачей или инженеров.

Возможно, наиболее любопытно или хотя бы очевидно то, что свой вклад в связь между генетикой и успехом вносят обстоятельства, связанные с географической мобильностью взрослых участников.

Для начала стоит отметить, что для новозеландцев в порядке вещей работать за границей. К тридцати восьми годам более одной трети участников по меньшей мере год работали за границей, чаще всего в Австралии. Однако для новозеландцев нет ничего престижнее, чем поработать за границей и при этом не в Австралии – такой опыт называют the Big OE (от overseas experience; буквально – «тот самый Великий опыт работы за морем»). Что примечательно, участники исследования, у которых полигенетическая оценка была выше, с большей вероятностью, чем те, у кого эта оценка была ниже, работали за границей, а к тридцати восьми годам – за морем, не в Австралии.

Когда мы сосредоточились на такой черте, как предусмотрительность, то обнаружилось, что соотношение между полигенетической оценкой и опытом работы за рубежом было не случайным и не удачным стечением обстоятельств. Судя по анкетам, которые мы отправляли друзьям и родственникам тех, кто хорошо знал участников исследования в тридцать два года и тридцать восемь лет, те, у кого полигенетическая оценка была выше, грамотнее распоряжались деньгами. Даже беседы о финансовом положении с самими участниками на третьем десятке лет жизни показывали то же самое.

Таким образом, по наследственности можно было судить не только о том, как будут развиваться языковые навыки человека, насколько он будет успешным в учебе и каким будет его послужной список.

Дальнейшие наблюдения показали, что полигенетическая оценка, по которой можно определить, насколько грамотным и успешным вырастет человек, указывала и на выбор спутника жизни. Даже несмотря на то, что по наследственности нельзя было разделить участников исследования на тех, кто состоял и не состоял в серьезных отношениях, те участники с высокой полигенетической оценкой, которые в них состояли, чаще выбирали в качестве спутника жизни человека с высшим образованием и средним доходом, чем те, у кого полигенетическая оценка была ниже. И, полагаем, очевидно, что у первых финансовое положение лишь улучшилось, поскольку они, и без того умея грамотно зарабатывать и тратить деньги, находили себе таких же грамотных партнеров. Тогда, судя по всему, тем, кому повезло с наследственностью, образованием и работой, везет и в личной жизни!

Одно дело – узнать, что по полигенетической оценке того, какое образование наверняка получит человек, можно предсказать не только то, насколько успешным в самых разных отношениях будет человек в зрелости, но и то, как он будет развиваться с когнитивной, мотивационной, социальной и финансовой точки зрения в детстве, юности и молодости, однако совсем другое – определить, является ли третье посредником между первым и вторым. Другими словами, правда ли, если речь идет о предрасположенности к успеху, генотип переходит в фенотип благодаря связанным с этим фенотипом событиям, которые происходят в детстве, юности и даже молодости человека? Если вновь возвращаться к примеру с домино, то на следующем этапе своего приключения нам предстояло определить, связывает ли костяшка В костяшку А (генотип) с костяшкой С (успех в жизни). Напомним, что мы расценили этот вопрос как тот, без которого нельзя понять, кому следует помогать в случае, если генетическая предрасположенность и вправду влияет на то, насколько успешным в различных отношениях будет человек.

Помня об этом, мы сосредоточились на трех наборах возможных посредников между генотипом и фенотипом: когнитивных навыках, которые измеряли с помощью стандартных тестов (поскольку уровнем интеллекта в целом можно было бы объяснить многие из наших наблюдений); некогнитивные навыки, в первую очередь самообладание; а также навыки межличностного общения, поскольку обнаруживается все больше свидетельств в пользу того, что они для успеха важны не меньше, если не больше, чем интеллектуальные способности (в 3-й главе мы говорили об этом подробно); и, наконец, физическое здоровье, поскольку генетическая предрасположенность к успеху могла переходить в фенотип и благодаря ему.

Когда мы собрали данные по перечисленным только что показателям, то попробовали определить, какие из этих признаков (костяшка В) объясняют связь между полигенетической оценкой (костяшка А) и успехом в жизни (костяшка С). Для начала нам необходимо было определить, можно ли связать полигенетическую оценку с личностными качествами, которые мы перечисляли абзацем выше.

В итоге оказалось, что полигенетическая оценка связана с когнитивными и некогнитивными навыками, а вот с физическим здоровьем – нет. С уже полученными наблюдениями соотносилось то, что участники, у которых полигенетическая оценка была выше, лучше сверстников выполняли тесты на интеллект, когда им было пять, семь, десять и одиннадцать лет. Вообще, участники с высокой полигенетической оценкой до тринадцати лет быстрее развивались умственно.

Кроме того, выяснилось, что участники с высокой полигенетической оценкой лучше, чем участники с низкой, владели собой и чаще сдерживали неуместные порывы, чувства и поведение в течение первого десятилетия жизни. Наконец, те участники, у которых полигенетическая оценка была выше, оказались дружелюбнее, увереннее, сговорчивее и/или общительнее, благодаря чему ладили с окружающими лучше, чем те, у кого полигенетическая оценка была ниже. Это значит, что когнитивные и некогнитивные способности, судя по всему, и есть те самые «фенотипические посредники», благодаря которым генотип переходит в фенотип, пусть даже физическое здоровье таким посредником не является.

Как оказалось, когнитивные и некогнитивные «фенотипические посредники», согласно статистической оценке, способствуют проявлению генотипа в фенотипе, тем самым обусловливая связь между полигенетической оценкой и успехом в жизни (то есть из-за генов у человека лучше развиты когнитивные и некогнитивные навыки, а из-за когнитивных и некогнитивных навыков он становится успешнее). Таким образом, мы определили, как именно в ходе человеческого развития унаследованная предрасположенность к успеху проявляется в поведении. По правде говоря, когнитивные способности, самообладание и навыки межличностного общения определяли связь между генами и уровнем образования на 60 %, а между генами и уровнем успеха – на 50 %. Пусть даже такие наблюдения не подразумевают, что, стоит развить у человека необходимые навыки, как он непременно станет успешным, однако наше исследование хотя бы подсказывает, в каком направлении стоит думать.

Возможно, для вас это новость, однако жизнь по меньшей мере с точки зрения биологии несправедлива. Именно к этому ключевому выводу можно прийти на основе тех свидетельств, что мы получили в ходе исследования, посвященного связи между наследственностью и успехом в жизни. Дело всего лишь в том, что никто из нас не выбирает себе родителей, в то время как гены, унаследованные от них, могут дать значительное преимущество еще в начале жизненного пути. Как мы увидели, биологическая наследственность приводит к тому, что кто-то из детей быстрее учится говорить и читать; кто-то из подростков метит выше в смысле образования и трудоустройства; кто-то из молодых людей стремится обучаться и/или работать за границей; а кто-то из взрослых грамотнее распоряжается деньгами и находит себе таких же грамотных партнеров. Судя по всему, та же наследственность может повысить вероятность того, что у человека в детстве будут медленнее развиваться когнитивные и некогнитивные навыки. Возможно, важнее всего то, что перечисленные личностные свойства по меньшей мере в чем-то объясняют, почему люди с определенными генами (унаследованными от родителей, которых они не выбирали) больше или меньше склонны к успеху в трудовом, финансовом и общественном смысле, то есть к восходящей социальной мобильности.

Насколько бы ни была привлекательна мысль расценивать те многочисленные наблюдения, которыми мы поделились только что, как доказательство предрешенности судьбы, есть две причины отказаться от подобного воззрения. Первая причина связана с тем, что генетика не определяет жизнь человека на сто процентов, а вторая – с тем, что на развитие человека можно повлиять положительно.

Давайте рассмотрим обе причины по очереди.

Не все определяется наследственностью

Пусть даже мы научились успешно предсказывать, насколько человек вырастет успешным, и показали, что гены, которые, судя по итогам GWAS, предопределяют уровень образования человека, предопределяют уровень образования (и другие фенотипические признаки, причем не только связанные с академическими успехами) участников данидинского исследования, стоит признать, что соотношение между полигенетической оценкой и связанными с ней исходами отнюдь не стопроцентно. Другими словами, уровень образования, должность, финансовое положение и личные отношения человека во многом определяются отнюдь не генами, влияние которых выражается через полигенетическую оценку. Что важно, то же относится и к нашей способности по полигенетической оценке предсказывать проявление многих «фенотипических посредников», на которых мы сосредоточились, когда пытались понять, благодаря каким событиям генотип переходит в фенотип.

Полигенетическая оценка может быть ограничена по меньшей мере по двум причинам. Во-первых, наша полигенетическая оценка была основана на исследовании, в ходе которого мы искали гены, отвечающие на будущий уровень образования человека. То есть вполне возможно и даже вероятно то, что, стоит проанализировать с помощью GWAS гены, которые отвечают за уровень успеха во взрослой жизни, социальную мобильность или фенотипические медиаторы, которые мы изучали, когда пытались понять, как именно исследуемый генотип переходит в фенотип, как мы научились бы предугадывать изучаемые исходы с большей точностью, поскольку подключили бы к полигенетической оценке новые геномные варианты.

Однако сколько бы генов мы ни обнаружили благодаря GWAS, есть еще и «во-вторых», связанное с итогами множества исследований с использованием GWAS, посвященных самым разным фенотипам. Согласно этим исследованиям, гены работают таким образом, что предугадать по ним проявление всех изученных на сегодняшний день фенотипов невозможно – слишком уж много существует возможных исходов человеческого развития. По правде говоря, основная загвоздка генетики заключается в следующем: пусть даже исследования, которые мы обсуждали в двенадцатой главе и которые не подразумевают определения последовательности генов, показывают, что 50 % многочисленных фенотипических признаков передаются по наследству, в процентном соотношении количество фенотипических признаков, для которых даже возможно провести полигенетическую оценку, в основном насчитывает не более 10 %! Такое несоответствие в научной литературе называют проблемой отсутствия наследственности. Почему полигенетическая оценка, выведенная на материале пусть даже миллионов геномных вариантов, показывает, что наследственность едва ли объясняет различия между людьми, в то время как исследования с участием близнецов, родителей с родными и приемными детьми и другими людьми, связанными родством, показывают, что наследственность определяет намного больше фенотипических признаков?

В целом есть все причины полагать, что если бы GWAS использовали для оценки всех фенотипических признаков, указывающих на уровень успеха человека, или всех фенотипических посредников, на которые мы обращали внимание в своем исследовании, и если бы нам удалось подключить полигенетическую оценку и по ним, мы, вне всяких сомнений, предсказали бы, как будет жить и развиваться каждый участник, ничуть не точнее. Другими словами, важно отметить следующее: поскольку обнаружилось, что предсказать почти любую сторону человеческого развития, в том числе и уровень успеха, на основе одной лишь наследственности крайне тяжело, свой вклад в жизнь человека во всех отношениях наверняка вносят множество обстоятельств, с наследственностью никак не связанных. Получается, влияние наследственности вероятностно, по крайней мере в отношении тех фенотипических признаков, на которых сосредоточились мы. Если предсказывать будущее человека только по набору генов, можно выявить много любопытного, однако о стопроцентной точности прогноза заявлять никак нельзя.

Чем полезны наши наблюдения?

Раз наследственность ответственна отнюдь не за все различия между жизнью и развитием людей и в этом заключается первая причина, по которой природа не предопределяет судьбу, то в чем же заключается вторая причина? Дело всего лишь в том, что, как мы отметили в двенадцатой главе, вероятность того, проявится ли генотип в фенотипе, разнится от человека к человеку, от времени к времени и от места к месту. Вполне возможно, что наблюдения, которыми мы поделились, распространяются только на жителей Новой Зеландии, которые родились в определенный год в 1970-х и вступили в зрелую жизнь на рубеже XX и XXI веков, однако мы говорим не об этом: у нас есть достаточно причин полагать, что наши наблюдения применимы отнюдь не только к той выборке, на которой мы проводили исследование. Совершенно очевидно, что исследование с использованием GWAS, на котором мы основывали свою полигенетическую оценку, проводилось не в Новой Зеландии, а в том самом западном мире. Это значит, что по полигенетической оценке возможно предсказать уровень образования людей (и, как нам кажется, многие другие фенотипические признаки), по меньшей мере не только в тех населенных пунктах, откуда родом участники первоначального исследования с использованием GWAS.

Тогда почему же так важно обратить внимание на то, что наблюдения, полученные в ходе исследования с участием определенных людей, в основном распространяются на этих же людей? Причина в том, что мир, в котором мы живем и к которому мы привыкли, может стать совершенно иным. Именно поэтому так важно обратить внимание на посредников, которые способствуют переходу генотипа в фенотип. Мы не раз отмечали, что наши наблюдения могут быть крайне полезны: если удастся определить, как развивать в генетически не предрасположенных к этому людях языковые навыки, навыки чтения, самообладания и межличностного общения, и применить эти знания (возможно, в первую очередь к тем, кто, судя по наследственности, с меньшей вероятностью станет в будущем успешным), тогда влияние наследственности, которое мы выявили в своей работе, можно изменить. По правде говоря, в новом мире благодаря этому даже можно было бы значительно повысить вероятность того, что человек, не имеющий к этому генетической предрасположенности, вырастет успешным. Например, представьте, что в обществе принято всячески – и эффективно – воспитывать в детях те навыки, которые мы назвали фенотипическими посредниками, способствующими переходу генетической предрасположенности к успеху в фенотип. Это было бы особенно полезно для тех детей, у которых такой предрасположенности как раз нет. Благодаря этому можно было бы улучшить жизнь тех людей, которым не повезло унаследовать способствующие успеху гены. Тогда связь между наследственностью и успехом стала бы еще слабее, и у людей были бы относительно одинаковые шансы преуспеть.

В очередной раз напомним, что благодаря нашему анализу выяснилось: биология не определяет судьбу, а развитие человека вероятностно, поскольку ничто в нем нельзя предсказать со стопроцентной точностью. Как только можно будет, едва мы выявим стоя́щие за этим биологические процессы, снижать вероятность возникновения раковых опухолей у людей с соответствующей генетической предрасположенностью, нам удастся противостоять влиянию тех генов, которые уменьшают шансы на успех в будущем, нарочно развивая в людях когнитивные, некогнитивные и, возможно, многие другие навыки.

14. Плохое обращение с детьми, генотип и склонность к жестокости

Мало что в человеческой жизни определяется одной-единственной причиной. В этом отношении достаточно вспомнить конец пятой главы, в которой мы выясняли, почему родители воспитывают детей определенным образом. Там мы отметили: пусть даже то, как к девочкам относятся в детстве и юности, влияет на то, какими они сами будут в ипостаси родителей, это не единственное и не определяющее обстоятельство.

Другими словами, пусть даже в отношении матерей к детям и наблюдалась преемственность (причем наша недавняя работа показала, что дело вовсе не в генетике, а во внешнем влиянии со стороны родителя), по тому, как к человеку относятся в детстве, нельзя предугадать, каким родителем будет он сам, со стопроцентной точностью. На этот исход также влияют темперамент и поведение ребенка, качество отношений родителя с партнером, а также напряжение и усталость, вызванные работой, и это лишь начало списка.

А в седьмой главе мы усвоили: пусть на половую жизнь участниц исследования NICHD в подростковом возрасте влияло то, насколько рано у них началось половое созревание, большое значение также имело то, пересекались ли они в повседневной жизни с мальчиками, особенно с мальчиками постарше. Когда мы обратились к данным об участницах данидинского исследования, то обнаружили: те из них, у кого половое созревание протекало раньше и кто при этом посещал школу с совместным обучением, чаще нарушали правила приличия в тринадцатилетнем возрасте и склонялись в сторону хулиганского поведения к пятнадцати годам. Однако если девочка, у которой половое созревание протекало быстрее, посещала школу для девочек, подобных исходов в ее развитии не наблюдалось.

В этой и следующей главе мы вновь поговорим об обстоятельствах, которые влияют на развитие человека, и условиях, которые способствуют устойчивости к пагубному влиянию. На этот раз мы сосредоточимся одновременно на наследственности и среде, а также, что важнее всего, на том, как они влияют на жизнь человека в совокупности и в частности на склонность к антисоциальному поведению (тема этой главы) и депрессии (тема следующей).

Конкретно в этой главе мы продолжим разговор о том, как опыт детства проявляется во взрослой жизни, только на этот раз дополним сведения о детстве участников генетическими данными, а именно данными об определенном гене-кандидате.

Напомним, что в двенадцатой главе мы разграничивали два подхода к изучению генов: изучение гена-кандидата и полигенетический подход GWAS (благодаря которому мы поняли, как наследственность влияет на склонность человека к сигаретам (12-я глава) и уровень его успеха (13-я глава).

Кроме того, в двенадцатой главе мы поясняли, почему в своей книге первым делом обратились к исследованиям, основанным на полигенетической оценке (которую начали использовать позднее, в то время как первоначальные исследования – что в мире науки о человеческом развитии вообще, что в нашей практике – были сосредоточены на гене-кандидате), а уже после – к тем, в которых изучали по одному гену-кандидату.

В двенадцатой и тринадцатой главах мы рассказывали о связи между генотипом и фенотипом, которую выявили благодаря полигенетической оценке, а в этой и следующей поведаем о данных, которые получили с помощью более старого подхода, сосредоточившись на гене-кандидате и генотип-средовом взаимодействии (ГС-взаимодействии) – другими словами, на том, как геномная вариация влияет на события и обстоятельства внешней среды, от которых зависит человеческое развитие.

Антисоциальное поведение, как и другие особенности развития, уже успели как следует изучить и связать с целым рядом обстоятельств. Поэтому, чтобы выбрать, на каких средовых и генетических факторах сосредоточиться в новом приключении, направленном на изучение причин антисоциального поведения во взрослой жизни, мы обратились к своим прежним исследованиям. Примечательно то, что, поскольку нам хотелось узнать, как генотип и среда, взаимодействуя друг с другом, влияют на развитие человека, мы обратились к двум совершенно разным пластам литературы. Дело в том, что исследователи обычно (подробно) изучают что-то одно, отбросив второе (например, изучают влияние генотипа, но не среды; или среды, но не генотипа). Те, кто изучает влияние среды, приходят к выводу, что антисоциальное поведение во многом определяется насилием со стороны взрослых, которое человек испытал в детстве. Однако не стоит полагать, будто любой ребенок, с которым плохо обращались, вырастает преступником. По правде говоря, существует достаточно научных трудов (мы отсылали к ним в пятой главе), в которых рассказывается о том, как можно разорвать порочный круг насилия по отношению к детям. Благодаря таким случаям можно понять, почему кто-то из тех, с кем в детстве дурно обращались, становится плохим родителем, а кто-то – нет. По правде говоря, даже несмотря на то, что человек, с которым в детстве плохо обращались, с большей вероятностью (именно вероятностью, отнюдь не стопроцентной), где-то на 50 %, совершит преступление, большинство детей все равно в будущем не становятся хулиганами и не преступают закон.

Мы окончательно убедились в том, что отнюдь не все дети, с которыми плохо обращаются, вырастают одинаковыми (мы вновь можем говорить лишь о вероятности тех или иных исходов), благодаря двум особенно запомнившимся нам участникам данидинского исследования, Джеймсу и Артуру (имена мы, конечно же, изменили). Оба мальчика росли в семье, где над ними с высокой вероятностью учиняли насилие. В семье каждого из них родители злоупотребляли алкоголем, а жизнь была неспокойной, из-за чего мальчики не могли ни на минуту расслабиться и почувствовать себя в безопасности. Каждого из мальчиков подвергали не только грубому отношению, но и домашнему насилию. Однако почему-то поведенческие проблемы, возникновение которых, учитывая пагубное влияние среды, были ожидаемы, наблюдались только у Джеймса.

Как можно было объяснить такое несоответствие между исходами развития у двух мальчиков, которые воспитывались в похожих условиях? Разве исследования не показывают, что дети, с которыми обращаются плохо, в будущем вероятнее склоняются к антисоциальному поведению? По правде говоря, мы задумались, можно ли объяснить различную склонность детей, подвергавшихся насилию, к антисоциальному поведению наследственностью. Именно благодаря этой мысли мы впервые прибегли к изучению ГС-взаимодействия – обратив внимание на один-единственный ген-кандидат. Так мы оказались в мире молекулярной биологии, позволяющей изучать строение самой ДНК (а не соотносить наследственность и поведение через исследования с участием родственников, будь то близнецы, родители с родными детьми или родители с приемными детьми). И вот началось наше новое приключение, направленное на изучение тайн человеческого развития. Давайте повторим то, что мы вывели в двенадцатой главе, где разграничивали два подхода к изучению наследственности – через ген-кандидат и через полигенетическую оценку: когда мы впервые подключили к исследованиям генетику, анализ генов стоил намного дороже, чем когда мы проводили те исследования, которые обсуждали в двенадцатой и тринадцатой главах. Поэтому поначалу мы могли изучать лишь ограниченное количество генов.

В своем исследовании ГС-взаимодействия мы решили сосредоточиться на функциональном полиморфизме гена, отвечающего за выработку моноаминоксидазы А (далее – MAO-A). Ген MAO-A располагается в X-хромосоме; у мужчин в ДНК содержится одна X-хромосома и одна Y-хромосома, а у женщин – две X-хромосомы. Это отягчающее обстоятельство вкупе с тем, что мужчины в целом сильнее склонны к антисоциальному поведению, подсказало нам, что необходимо сосредоточиться исключительно на участниках мужского пола. Ген MAO-A существует для того, чтобы в организме вырабатывался фермент MAO-A, который расщепляет (то есть разрушает) нейромедиаторы (в головном мозге), такие как норадреналин, серотонин и дофамин, из-за чего те перестают работать; нейромедиаторы – это молекулы, которые передают сигналы между нервными клетками[15]. Для наших целей важно знать, что обусловленный наследственностью недостаток MAO-A (у носителей низкоактивной формы гена MAO-A этот фермент вырабатывается в недостаточном количестве) исследователи уже успели связать с агрессией у мышей и у людей. На самом деле мы выбрали этот ген в качестве кандидата для исследования ГС-взаимодействия именно поэтому. Исследования предшественников, как станет ясно дальше, показывали: с точки зрения биологии кажется правдоподобным то, что некий ген может определять, будет склоняться или нет к антисоциальному поведению человек, с которым плохо обращались в детстве.

Прежде чем перейти к свидетельствам, которые подсказали нам сосредоточиться на полиморфизме гена MAO-A, стоит в очередной раз пояснить, что в 2000-е все ученые рассматривали наследственность так же, как и мы в своем исследовании ГС-взаимодействии, о котором говорим в этой и следующей главе, а именно выбирая один-единственный ген-кандидат. До внедрения GWAS оставалось еще десять лет. Когда данидинская команда исследователей только начала изучать человеческое развитие с точки зрения наследственности, генотипирование все еще происходило вручную и ученые не брали более одного генетического маркера за раз. Незадолго до этого, в конце 1990-х, ученые начали замечать, что связь между некоторыми генами-кандидатами и психическими состояниями, выявленная в одних исследованиях, не наблюдается в других: одна команда исследователей могла сообщить широкой общественности о найденной связи, однако стоило попытаться повторить их исследование, как связи не обнаруживалось. Поэтому даже если одна команда исследователей сообщала в статье о том, что различия между людьми по некому признаку объясняются определенным геном, дальнейшие исследования могли показывать обратное.

Мы решили, что такие несоответствия между исследованиями происходят тогда, когда психические расстройства участников связаны с различным влиянием общества или среды. Тогда уже многие знали, что психические расстройства – следствие влияния среды (например, насилие со стороны родителей, жизненные потрясения, пагубное внешнее воздействие и так далее), однако в первоначальных, проводившихся на скорость исследованиях, посвященных тому или иному гену-кандидату, все будто забывали об этой истине. Мы решили, что ген MAO-A прекрасно подходит в качестве гена-кандидата, влияющего на склонность к антисоциальному поведению, и затем проверили свое предположение: по гену MAO-A (то есть по тому, высокоактивная или низкоактивная его форма записана в ДНК участника) можно определить, склонится ли человек к антисоциальному поведению, только в том случае, если в детстве он подвергался насилию со стороны родителей. Нашей целью было определить, останутся ли связанные с геном-кандидатом исследования воспроизводимыми, если подключить к ним данные о внешней среде. Подобные размышления подтолкнули нас к тому, чтобы продолжить генетические исследования и в следующем году, на этот раз сосредоточившись на гене, отвечающем за выработку транспортера серотонина, жизненных потрясениях и депрессии (15-я глава).

Как уже отмечалось выше, исследование, которому посвящены две эти главы, проводились примерно за десять лет до того, как предпочтение в исследованиях, посвященных влиянию генетики на развитие человека, начали отдавать GWAS – и использовать полигенетическую оценку рисков, о которой мы рассказывали в двенадцатой и тринадцатой главах. Поэтому, даже несмотря на то что приключение, посвященное ГС-взаимодействию, возможно, слегка устарело, мы посвятили ему две главы, поскольку благодаря ему (и приключению с использованием GWAS) становится ясно, как со временем изменились генетические исследования и что наверняка ждет их в будущем. Вкратце озвучим, о чем мы говорили в двенадцатой главе: поначалу исследователи изучали наследственность через поведение, привлекая к участию близнецов или родителей с родными и приемными детьми; последовательность генов тогда определять еще не умели – лишь выявлять, насколько люди похожи друг на друга (например, родители с детьми; братья, сестры; родители с приемными детьми), тем самым делая примерные выводы о том, за что отвечает наследственность; затем ученые узнали, как работать с генами-кандидатами; и, наконец, возник GWAS. Следующим этапом стала эпигенетика, о которой мы поговорим в шестнадцатой главе. А что будет дальше, покажет время.

Теперь вновь поговорим о свидетельствах, которые подсказали нам: чтобы изучить, как наследственность влияет на склонность к антисоциальному поведению, надежнее всего обратиться к гену MAO-A, поскольку исследования на грызунах (подопытных животных) указывают на связь между этим геном и антисоциальным поведением. Повышенный уровень агрессии, а также норадреналина, серотонина и дофамина в головном мозге наблюдался у тех мышей, которым «повредили» ген (другими словами, микробиологи исключили его из генома), отвечающий за выработку MAO-A. Не менее важным было то, что, стоило сделать обратное, как уровень агрессии понижался. Еще важнее, возможно, то, что исследования с участием людей также указывали на связь между выработкой MAO-A и агрессивным поведением. О многом говорило открытие редкого состояния, наблюдавшееся в одной голландской семье, у представителей которой фермент MAO-A не вырабатывался вовсе; можно сказать, что ген, отвечающий за его выработку, был «поврежден», совсем как у агрессивных мышей из примера выше. В итоге наследники этого семейства по мужской линии вырастали невероятно жестокими, причем такое наблюдалось множество поколений подряд. Благодаря этим наблюдениям мы решили, что количество фермента MAO-A, вырабатываемое под воздействием гена (который может быть как высокоактивным, так и низкоактивным), скорее всего, влияет на то, насколько жестоким вырастет человек. При этом, когда мы запускали свое исследование, посвященное ГС-взаимодействию и сосредоточенное на том, как плохое обращение со стороны родителей и активность гена MAO-A влияют на то, насколько опасным для окружающих вырастет человек, то понимали: даже то запоминающееся исследование с голландской семьей не позволяет со стопроцентной уверенностью заключить, есть ли связь между MAO-A и антисоциальным поведением.

Тем не менее, когда мы, будто следователи-исследователи, свели вместе два наблюдения (что и насилие со стороны родителей, и низкий уровень MAO-A сами по себе повышают склонность к антисоциальному поведению), то осмелились предположить: если с мужчиной в детстве плохо обращались, а в его ДНК присутствует низкоактивная форма гена MAO-A, он с большей вероятностью вырастет жестоким.

Кстати, именно так работает диатез-стресс модель в области клинической психологии. «Диатез» означает некую исходную или скрытую «уязвимость», которая указывает на вероятность развития некой проблемы, однако, согласно нашему предположению, проблема возникает только в том случае, если человек испытывает определенный вид стресса. Именно поэтому диатез-стресс модель порой называют (чтобы никого не напугать, совсем как мы в 8-й главе, когда обсуждали влияние на ребенка заботы со стороны чужих людей) «дуальной моделью».

Диатез, на который мы обратили внимание в своей работе, – это генетическая предрасположенность, в частности низкоактивная, а не высокоактивная форма гена MAO-A, а стресс – это насилие, которому человек подвергался в детстве. Другими словами, если не будут соблюдены оба условия, человек, согласно нашему предположению, склониться к жестокости не должен – поскольку исходная уязвимость, то есть диатез, без влияния стресса так и не проявит себя. Здесь работает правило «танго в одиночку не станцуешь».

Если на человека влияет только одно обстоятельство, то есть только стресс или только диатез, задача (по пробуждению в нем жестокости) выполнена не будет. А если оба – будет.

Как мы уже поясняли в двенадцатой главе, большинство генов у представителей человека разумного совпадают вне зависимости от того, где они живут и к какой расе или национальности принадлежат. Именно поэтому у всех у нас по два глаза, две руки, две ноги, два легких, по одному сердцу и так далее. Однако небольшая доля генов, около 5 %, различаются от особи к особи, и именно ими объясняется генетический полиморфизм (ранее мы уже упоминали этот термин). У гена MAO-A может быть две формы – высокоактивная и низкоактивная, что соотносится с количеством фермента MAO-A, вырабатываемым в организме благодаря этому гену, и, как следствие, сказывается на том, как много из вышеперечисленных нейромедиаторов будут расщеплены. Если человек является носителем низкоактивной формы гена MAO-A, в его организме вырабатывается мало фермента MAO-A, из-за чего он излишне бурно отзывается на угрозу, а значит, с большей вероятностью отзывается на возникшую опасность враждебно. Если человек является носителем высокоактивной формы MAO-A, происходит обратное. Итак, мы предположили, что те участники мужского пола, с которыми плохо обращались в детстве и которые являются носителями низкоактивной формы гена MAO-A, будут меньше склонны к антисоциальному поведению.

К счастью, большинство участников данидинского исследования не подвергались насилию со стороны взрослых, однако были и те, кто подвергался. Мы судили о том, подвергались ли дети с трех до одиннадцати лет насилию со стороны родителей, на основе наблюдений за взаимодействием участников с родителями, рассказов родителей о детстве участников, а также воспоминаний уже взрослых участников о том, как их воспитывали в детстве. Мы свели вместе многочисленные данные, которые собирали в течение долгих лет, чтобы как можно точнее оценить, с кем в годы взросления обращались дурно. Пожалуй, начнем с обсуждения тех данных, которые мы собрали первыми.

Во второй, третьей и пятой главах мы рассказывали, как наблюдали за взаимодействием матерей с трехлетними участниками. Тогда мы оценивали, насколько грамотным было поведение родителей (насколько отрицательным был их отклик на ребенка, насколько они были грубыми, резкими или равнодушными). В целом мы оценивали матерей по восьми поведенческим проявлениям, и если у них наблюдались два и более из них, мать считали неласковой (таких оказалось 16 %).

Когда участникам было по семь и девять лет, их матери заполняли анкеты, где отмечали, прибегали ли они к тем или иным способам телесного наказания (например, били ли ребенка по лицу; наносили ли ему удары каким-нибудь предметом). Напомним, что в 1970-е годы телесные наказания были в порядке вещей, не то что сегодня, по крайней мере в англоязычных странах, а потому родители обычно не боялись отвечать на подобные вопросы как есть. Тем не менее мы называли суровым такое отношение, которое в ту эпоху посчитали бы чрезвычайно грубым. В пятой главе мы рассказывали о том, как родители-тираны оправдывали свои поступки словами в духе: «Меня воспитывали так же – и ничего, не умер!» 10 % родителей, которые обращались с участниками грубее всего, мы обозначили как жестоких.

Поскольку распад семьи наши предшественники также связывали со склонностью к антисоциальному поведению, мы выделили в обособленную группу 6 % участников, у которых в первое десятилетие жизни два и более раз менялись опекуны. Кроме того, мы спрашивали двадцатишестилетних участников о том, подвергались ли они насилию, и 3 % из них сообщили о том, что их несколько раз подвергали суровому телесному наказанию (например, их пороли ремнем так, что оставались следы, или били электропроводами), из-за которого у них в возрасте до одиннадцати лет долго не сходили синяки или из-за которого они получали тяжелые травмы; таких участников мы обозначали как подвергавшихся физическому насилию. Кроме того, в рамках другой беседы, связанной с репродуктивным здоровьем, мы спрашивали двадцатишестилетних участников о том, склоняли ли их к нежелательным сексуальным связям. 5 % участников мы обозначили как подвергавшихся сексуальному насилию, поскольку они сообщали о том, что до того, как им исполнилось одиннадцать, кто-то из взрослых прикасался к их половым органам; их принуждали прикасаться к половым органам другого человека; или с ними пытались вступить / вступали в половую связь.

Собрав все необходимые сведения, мы вывели величину, которая учитывала различные виды грубого обращения с участником до одиннадцати лет, и указывала на то, насколько тяжелым с этой точки зрения было его детство. Итак, чем неласковее была мать ребенка, чем сильнее его били, чем чаще у него менялись опекуны и чем чаще, по его словам, он подвергался сексуальному насилию, тем, получается, хуже с ним обращались в целом. Выяснилось, что примерно две трети участников исследования не подвергались дурному обращению вовсе; чуть больше четверти подвергались ему лишь по одному показателю; и только менее 10 % подвергались дурному обращению по двум и более показателям. Участников первой группы мы обозначили словосочетанием «не подвергались суровому обращению», второй – «вероятно подвергались», а третьей – «подвергались жестокому обращению».

Когда мы собрались проверить, уместна ли «диатез-стресс» модель (или «дуальная модель») в случае связи между жестоким обращением со стороны родителей в детстве, полиморфизмом гена MAO-A и антисоциальным поведением, то обнаружили, что наше исследование облегчает подготовительный этап в трех направлениях. Во-первых, в отличие от генетических исследований, которые изначально проводят на ограниченной выборке (например, только на осужденных за насильственные преступления), наша выборка отображала население целого города. Благодаря этому мы могли избежать искажений и ложных связей, которые возникают, когда выборка ограничена неким признаком (мы обсуждали этот вопрос в 1-й главе, когда рассматривали преимущества проспективных исследований в сравнении с ретроспективными). Во-вторых, как уже было отмечено, мы знали о том, какие внешние обстоятельства окружали участников по ходу развития, поскольку собирали подробные сведения о них с трех лет и до одиннадцати, в большинстве своем проспективно. Позвольте ненадолго отвлечься и отметить, что участники, которые оказались в различных группах на основе того, как с ними обращались в детстве, не различались по генотипу. Если бы различались, тогда итоги нашего исследования оказались бы неточными, поскольку мы определили бы: то, насколько сурово с ребенком обращаются родители, зависит от его генетической предрасположенности. В таком случае существует опасность принять генотип-средовую ковариацию за ГС-взаимодействие.

Третье преимущество нашего исследования касалось исхода, который мы надеялись предсказать. Мы строго следили за тем, развивается ли у участников склонность к антисоциальному поведению, с течением лет. Дело в том, что антисоциальное поведение – сложный фенотипический признак, а различные подходы, с помощью которых мы оценивали различные его стороны, имели различные преимущества и недостатки. Итак, чтобы оценить, насколько сильно каждый из участников склонен к антисоциальному поведению, мы обратились к четырем различным показателям. В подростковом возрасте (в одиннадцать, тринадцать, пятнадцать и восемнадцать лет) обученные специалисты проводили с участниками стандартные психиатрические беседы и определяли, можно ли диагностировать у них расстройство поведения. Участников разделили на тех, которым хотя бы раз диагностировали расстройство поведения, и тех, кому его не диагностировали ни разу. Чтобы оценить склонность участников к (насильственным) преступлениям, мы обратились к судебным документам, которые предоставила нам австралийская и новозеландская полиция. 11 % участников мужского пола к двадцати шести годам имели судимость за насильственные преступления (например, нападение; нападение при отягчающих обстоятельствах с намерением нанести увечья оружием; домашнее насилие; смертоубийство; а также изнасилование). В целом по участникам мы насчитали 174 судимости. Когда участникам было по двадцать шесть лет, мы просили их заполнить стандартную анкету по оценке личности, где в том числе содержались вопросы, позволяющие получить представление о склонности участников к жестокости; например, там значились положения «когда я злюсь, то готов кого-нибудь ударить» и «я признаю, что порой мне приятно причинять кому-нибудь физическую боль». Наконец, мы обратились к данным о склонности двадцатишестилетних участников к жестокости, полученным от друзей и родственников. Осведомителей просили ответить, наблюдаются ли у участника какие-то из семи поведенческих проявлений (перечень включал в себя такие положения, как «с трудом сдерживает злость», «винит окружающих в своих проблемах», «не испытывает вины за проступки» и «(не) является сознательным гражданином»).

ДИАГРАММА 14.1. Зависимость среднего уровня антисоциального поведения от уровня жестокости, которое родители проявляли к участнику, когда тот был ребенком, и тем, носителем какой формы гена MAO-A участник является. По А. Каспи, Дж. Макклею, Т. Моффитт, Дж. Миллу, Дж. Мартин, Й. Крейгу, А. Тейлору и Р. Поултону (2002 г.). Role of genotype in the cycle of violence in maltreated children. Science, 297, 851–854, Figure 1. Воспроизведено с разрешения Американской ассоциации содействия развитию науки.

Когда оказалось, что сведения о склонности участников к жестокости, полученные из четырех источников, в основном соотносятся друг с другом, мы поняли, что на них можно полагаться. Поскольку мы привыкли сводить множество в одно, а не делить одно на множество, нам было удобнее вывести сложную величину, которая указывала на общую склонность человека к антисоциальному поведению. Эта величина отражала, диагностировали ли участнику в подростковом возрасте расстройство поведения; была ли у него судимость за насильственные преступления; находился ли он в том квартиле выборки, у представителей которой, по их собственным заявлениям, наблюдалось наибольшее количество проявлений, указывающих на склонность к жестокости; и принадлежал ли он к тому квартилю выборки, у представителей которой, по заявлениям осведомителей, наблюдалось наибольшее количество проявлений антисоциального расстройства личности.

ДИАГРАММА 14.2. Зависимость соотношения между суровым обращением, которому подвергался участник, и склонности к антисоциальному поведению от активности MAO-A. А. Каспи, Дж. Макклей, Т. Моффитт, Дж. Милл, Дж. Мартин, Й. Крейг, А. Тейлор и Р. Поултон (2002 г.). Role of genotype in the cycle of violence in maltreated children. Science, 297, 851–854, figure 2A and B. Воспроизведено с разрешения Американской ассоциации содействия развитию науки.

Проанализировав полученные данные, мы обнаружили надежные свидетельства в пользу своего предположения. Картина оставалась неизменной вне зависимости от того, полагались мы на общую оценку склонности участников к антисоциальному поведению или обращали внимание только на одну из четырех составляющих этой величины. На Диаграмме 14.1 и 14.2 видно: пусть те, с кем в детстве обращались сурово, склонны к антисоциальному поведению сильнее, зависимость «доза – отклик» особенно отчетливо заметна у тех участников, которые являются носителями низкоактивной формы гена MAO-A, как мы, основываясь на модели «диатез-стресс», и предполагали. По правде говоря, как бы мы ни измеряли антисоциальное поведение, наибольшие поведенческие трудности наблюдались у тех, кто и являлся носителем низкоактивной формы гена MAO-A, и подвергался дурному обращению – особенно если с ним обращались жестоко.

В ходе исследования мы не только выявили вышеупомянутое ГС-взаимодействие (которое приводит к тому, что отнюдь не каждый мальчик, с которым плохо обращались, вырастает опасным для окружающих), но и обнаружили две другие закономерности, которые достойны внимания и также связаны одновременно и с наследственностью, и с влиянием внешней среды. Во-первых, пусть даже мальчики, которые являются носителями низкоактивной формы гена МАО-А, из-за жестокого обращения намного вероятнее склоняются к антисоциальному поведению, жестокое обращение само по себе также повышает вероятность того, что участник вырастет опасным для окружающих, то есть вне зависимости от генетической предрасположенности. Однако повторим: отнюдь не каждый участник, с которым в детстве сурово обращались, вырос склонным к жестокости. Тем не менее стоит отметить – и это будет уже во-вторых, что генетическая предрасположенность сама по себе, в отличие от жестокого обращения, на указанную вероятность уже не влияла. То есть по тому, является участник носителем низкоактивной или высокоактивной МАО-А, вообще нельзя было предсказать, насколько он будет склонен к антисоциальному поведению в будущем. Получается, только сочетание жестокого обращения с определенным генотипом приводило к тому, что участник был особенно склонен к антисоциальному поведению.

Тогда выходит следующее: низкоактивная форма гена МАО-А увеличивает вероятность того, что человек, которого в детстве подвергали суровому или, еще хуже, жестокому обращению, склонится к антисоциальному поведению. По правде говоря, пусть даже участники, которые являлись носителями низкоактивной формы гена МАО-А и при этом подвергались жестокому обращению, составляли лишь 12 % от мужской подвыборки, на них приходилась почти половина – 44 % – насильственных преступлений, совершенных участниками из подвыборки. Другими словами, участники, которые подвергались влиянию сразу двух исследуемых обстоятельств, в четыре раза чаще остальных участников совершали изнасилования, грабежи и нападения. Более того, 85 % участников, которые являлись носителями низкоактивной формы гена МАО-А и подвергались жестокому обращению, в том или ином виде склонялись к антисоциальному поведению (судя по данным о четырех исходах, связанных с антисоциальным поведением и отраженных на Диаграмме 14.2).

В попытке объяснить, как и почему плохое обращение с ребенком увеличивает его склонность к антисоциальному поведению, высказывались самые разные биологические и психологические предположения. Эти предположения в числе прочего объясняют данный исход гормонами, некими участками головного мозга и происходящими в них процессами, а также склонностью проводить время с озлобленными, склонными к жестокости хулиганами. Однако до сих пор не обнаружено никаких убедительных свидетельств в пользу этих предположений. Сейчас мы знаем наверняка, что некоторые молодые люди склонны к насилию сильнее, а некоторые – нет. Наше исследование показало: наследственность сказывается на развитии детей, с которыми плохо обращаются; по крайней мере, сказалась на участниках данидинского исследования.

Поставим точку в вопросе о том, определяет ли биология, в том числе генетика, судьбу, и подчеркнем, что участники, у которых был «тот самый» ген (а именно низкоактивная форма гена МАО-А), однако которые при этом не подвергались суровому обращению, были склонны к антисоциальному поведению не больше, чем те, у кого «того самого» гена не было. По правде говоря, если внимательно взглянуть на левую часть Диаграмм 14.1 и 14.2, станет ясно: носители низкоактивной формы гена (то есть участники, генетически предрасположенные к антисоциальному поведению), не подвергавшиеся суровому обращению, были склонны к жестокости и насилию меньше, чем носители высокоактивной формы гена (то есть участники, не предрасположенные к антисоциальному поведению генетически), которые также не подвергались суровому обращению. Не стоит придавать большого значения разнице в показателях, поскольку она сама по себе небольшая. Тем не менее она подталкивает к мыслям о том, что необходимо подумать, какие еще модели, кроме диатез-стресс модели, подходят для подобных наблюдений – на дуальных моделях было построено столько исследований ГС-взаимодействия, что мы и не думали пользоваться чем-то иным.

Чтобы понять, к чему мы ведем, взгляните на Диаграммы 14.1 и 14.2 и спросите себя: как бы выглядели данные, если бы мы рассматривали не только то, обращаются ли с ребенком сурово, но и то, получает ли он поддержку от родителей. Допустим, мы продолжили бы горизонтальную ось влево и там отразили бы данные о том, каким участникам повезло иметь заботливых и любящих родителей. Тогда по левую сторону от вертикальной оси мы отмечали бы случаи, когда к ребенку проявляли должную любовь и заботу, а по правую – когда к нему относились сурово. Продолжим мысленный эксперимент и представим, что мы продолжили бы графики, связанные с низкоактивной и высокоактивной формой гена МАО-А, влево и вниз. Что бы вышло? А выйти могло то, что влияние среды на самом деле оказалось бы нулевым – что те, кто из-за наследственной предрасположенности наиболее уязвим к пагубному влиянию сурового обращения (то есть представители подгруппы носителей низкоактивной формы гена МАО-А), могли быть наиболее восприимчивыми и к пониманию и поддержке со стороны родителей, а потому наименее склонными к антисоциальному поведению. Воплотись этот мысленный эксперимент в жизнь, и могло оказаться, что «диатез-стресс» модель отражает истинное ГС-взаимодействие между исследуемыми обстоятельствами лишь наполовину.

Дело было бы не только в том, что кто-то уязвимее к суровому обращению, но и в том, что кто-то восприимчивее к влиянию родителей вообще, а потому те могут склонить его развитие как в лучшую, так и в худшую сторону. Иными словами, такие люди острее отзывались бы на любое влияние среды, как благотворное, так и губительное. В конце концов, в своем мысленном эксперименте мы связали наличие в ДНК низкоактивной формы гена МАО-А не только с повышенной склонностью к антисоциальному поведению (если родители обращались с человеком сурово), но и с пониженной (если с ним обращались особенно ласково). Оказывается, сейчас развивается целое направление исследований, способных изменить наше общее представление о том, как взаимодействует генотип и среда, а также человек, внешние обстоятельства и связывающие их посредники. Эти исследования проводятся с точки зрения «дифференциальной восприимчивости», и мы могли выстроить собственное исследование по их образу и подобию, поскольку они подразумевают, что некоторые дети восприимчивее других к внешним условиям, которые могут сказываться на их развитии как пагубно, так и благотворно.

Джей Белски предположил, что у детей может быть дифференцированная восприимчивость к обстоятельствам внешней среды, а педиатр и исследователь в области здравоохранения Томас Бойс изучил эту мысль в подробностях в книге «Дети-одуванчики и дети-орхидеи. Как помочь ребенку превратить его слабости в достоинства» (Бомбора, 2019). «Орхидеи» (англ. «orchids») и «одуванчики» (англ. «dandelions») – это два вида детей. «Орхидеи» крайне чувствительны, а потому на них очень сильно влияет любой опыт развития (например, проявления ласки или черствости со стороны родителей) и внешние условия (например, нищета или зажиточность). Совсем как орхидеи, они расцветают только в том случае, если о них как следует заботятся, а в обратном случае погибают. «Одуванчики», наоборот, судя по всему, невосприимчивы к опыту развития и воспитания настолько, что порой он на них и вовсе не влияет. Нам не особенно по душе такой подход, поскольку он будто подразумевает, что каждый ребенок принадлежит строго к одной из двух групп. По Диаграммам 14.1 и 14.2 видно, что все намного сложнее, и восприимчивость детей к внешнему влиянию, или их пластичность, располагается вдоль градиента, или шкалы. Говоря простыми словами, какие-то дети чрезвычайно восприимчивы, какие-то – менее восприимчивы, а какие-то – совсем невосприимчивы.

Пусть даже нам и не известно наверняка, подошла бы модель дифференциальной восприимчивости к нашему исследованию (в котором мы сосредоточились только на проблемном воспитании и неласковом обращении родителей с детьми) или нет, мы подчеркиваем преимущества этой модели, чтобы читатели взглянули на человеческое развитие под иным, непривычным углом – непривычным в том числе и для нас, поскольку в своем исследовании ГС-взаимодействия мы этим подходом не воспользовались. В частности, представьте, что было бы, если бы дети (вроде участников нашего исследования), которые сталкиваются с худшими исходами под влиянием пагубных обстоятельств, поскольку у них к этому генетическая предрасположенность (или так как у них, например, соответствующий темперамент), могли бы под влиянием благотворных, способствующих развитию обстоятельств прийти к наилучшим исходам.

В конце хотелось бы поделиться еще одним наблюдением о том, в чем наше исследование ГС-взаимодействия было ограничено. В отличие от наших прежних генетических исследований (о курении и успехе в жизни), о которых мы говорили в двенадцатой и тринадцатой главах, исследование ГС-взаимодействия, посвященное тому, как по-разному на детей влияет суровое обращение, равно как исследование на тему депрессии, о котором мы рассказываем в пятнадцатой главе, было сосредоточено на одном гене-кандидате. Выше уже было сказано: мы выбрали полиморфизм гена МАО-А, поскольку исследования с участием животных и людей показали, как он, проявившись под воздействием условий внешней среды (в нашем случае – сурового обращения), повышал склонность человека к антисоциальному поведению. Однако не стоит считать, будто не было других генов, полиморфизм которых мог проявляться под воздействием сурового обращения и пагубно влиять на развитие человека. Если, как мы уже отмечали в двенадцатой главе, на большинство фенотипических признаков влияют мириады генов, причем каждый по чуть-чуть, наш ген-кандидат явно был не единственным возможным «кандидатом». Поэтому в дальнейшем наша основная задача – подключить к исследованию все возможные гены, связанные с антисоциальным поведением (возможно, основываясь на GWAS), вывести на их основе полигенетическую оценку склонности к антисоциальному поведению и определить, можно ли по этой оценке предсказать, как по гену МАО-А, насколько человек будет склонен к антисоциальному поведению.

15. Стресс, генотип и депрессия в молодости

Депрессия – распространенный и тяжелый недуг, который пагубно сказывается на чувствах, мыслях и действиях человека. К счастью, этот недуг можно излечить. Депрессия вызывает у человека чувство грусти и/или лишает его способности испытывать радость. Из-за нее у человека могут возникать всевозможные трудности, как эмоциональные, так и физические; одновременно с этим нарушается трудовая и семейная жизнь человека. Проявления депрессии могут быть и легкими, и тяжелыми. При депрессии человек может испытывать грусть или уныние; не испытывать влечения к тому, что прежде увлекало, и не радоваться тому, что раньше радовало; терять аппетит или, наоборот, переедать; терять или набирать вес вне зависимости от питания; с трудом засыпать, постоянно просыпаться или, наоборот, спать слишком долго; чувствовать себя уставшим или вымотанным; все чаще погружаться в бессмысленную, бесцельную физическую деятельность (заламывать себе руки, ходить туда-сюда) или двигаться и говорить медленнее обычного; чувствовать себя никчемным или испытывать вину; с трудом размышлять, сосредоточивать на чем-то внимание или принимать решения; а также думать о смерти или самоубийстве.

К сожалению, от депрессии тяжело оправиться. В 2015 году около 16 миллионов взрослых американцев (почти 7 % взрослого населения США) сообщили о том, что за последний год у них наблюдался хотя бы один большой депрессивный эпизод. Американская психиатрическая ассоциация определяет большой депрессивный эпизод как «промежуток в две недели и более, в течение которого человек либо подавлен, либо не способен чем-то увлекаться или чему-то радоваться, а также сталкивается по меньшей мере с четырьмя другими проявлениями, указывающими на нарушение его жизнедеятельности: проблемами со сном, питанием, восстановлением сил, вниманием и самооценкой. Вдобавок эпизод может сопровождаться значительным чувством напряжения или нарушениями в социальной, трудовой или иной важной сфере повседневной жизни. Большое депрессивное расстройство отнимает у американцев больше всего лет жизни и является причиной большинства инвалидностей по состоянию психического здоровья. Кроме того, депрессия ударяет по кошельку: с 1999 по 2012 год доля американцев, принимающих антидепрессанты, выросла с 6,8 до 12 %. К 2020 году стоимость всемирного рынка препаратов от депрессии, скорее всего, вырастет до 16 миллиардов долларов – и это не считая иных способов, которые люди используют, чтобы избавиться от депрессии: марихуану, алкоголь и другие вещества, доступные без рецепта.

То, насколько депрессия распространена и как портит жизнь, совершенно естественным образом подталкивает людей к тому, чтобы не только избавляться от нее, но и искать ее причины – и последнему как раз посвящено исследовательское приключение, которое мы обсудим в этой главе, как и в четырнадцатой, с точки зрения ГС-взаимодействия. Эта глава, в которой мы сосредоточимся на опыте взрослой жизни, а именно на невзгодах и потрясениях, станет примечательным дополнением к нашим разговорам о том, как опыт детства и юности влияет на дальнейшее развитие. Всем известно, что подобный опыт способен приводить к депрессии. События такого толка могут быть самыми разными и зачастую связаны с работой (разорился работодатель; человек потерял работу вследствие увольнения), деньгами (вложение не окупается; не хватает денег на оплату счетов и появляются задолженности) и окружающими (происходит разрыв близких отношений или умирает возлюбленный). Кроме того, склонность к депрессии могут усиливать события, связанные с жильем, например если у человека сгорел дом или он по иной причине оказался на улице. И, конечно же, к депрессии могут приводить потрясения, связанные со здоровьем, например если у человека обнаружат рак либо иную смертельную или тяжелую болезнь.

Однако определить, насколько человек склонен к депрессии, по тем потрясениям, что с ним происходят, настолько же непросто, насколько непросто было нам определить, как суровое обращение со стороны родителей в детстве перерастает в антисоциальное поведение у мальчиков (мы говорили об этом в четырнадцатой главе). Мало того, что исследования, посвященные связи между жизненными потрясениями и депрессией, противоречивы, так еще и всем давно известно: каждый человек отзывается на одни и те же потрясения по-разному. Повторим: мы лишь указываем на вероятность, ничего не предопределяя. Здесь впору вспомнить о беседах, посвященных общению, которые мы проводили с двадцатишестилетними участниками данидинского исследования, а именно с двумя девушками, которых мы будем называть Шарлоттой и Оливией. Обе недавно расстались с молодыми людьми, и в каждом случае именно парень бросил девушку. Обе участницы успели провстречаться со своими возлюбленными несколько лет, из-за чего уже начали надеяться на совместное будущее, возможно даже на свадьбу. Шарлотту пережитое ввергло в полное уныние, и когда мы провели с ней, как с любым двадцатишестилетним участником данидинского исследования, стандартную психиатрическую беседу, ей диагностировали большое депрессивное расстройство. А вот Оливия тем временем выдерживала расставание стойко. Несмотря на то что ее крайне разочаровали неудачные отношения, она не унывала; в отличие от Шарлотты, она не думала, будто ее больше никогда никто не полюбит и ей всю оставшуюся жизнь придется провести в одиночестве. По правде говоря, Оливия была настроена весьма жизнерадостно и отмечала, что «на нем свет клином не сошелся».

Такие наблюдения доказывают, что тяжелые жизненные потрясения – фактор риска депрессии. В самом словосочетании «фактор риска» содержится важная, однако зачастую толкуемая неверно мысль о причинно-следственных связях. Поэтому позвольте вкратце напомнить, о чем мы говорили в восьмой и четырнадцатой главах: пусть даже какое-то обстоятельство (например, расставание с возлюбленным) повышает вероятность некого исхода (например, депрессивного эпизода), эта вероятность все равно не будет стопроцентной. Мы уже усвоили, что в действительности подобные исходы обычно воплощаются в жизнь, если сочетается сразу несколько факторов риска. Например, вероятность того, что человек после расставания впадет в депрессию, повысится, если при этом в его жизни произойдет еще одно потрясение – скажем, он потеряет работу или близкого человека.

Однако в рамках своего исследования, основанного на диатез-стресс модели (о которой мы также говорили в 14-й главе), мы изучили не только то, как на склонность человека к депрессии влияет совокупность жизненных потрясений, но и то (и это даже важнее), влияет ли на склонность человека к депрессии генетическая предрасположенность. Другими словами, мы вновь расценивали генотип как диатез, который на этот раз делал человека уязвимым к депрессии под влиянием жизненных потрясений; однако если потрясений в жизни человека не случалось, эта уязвимость не должна была проявляться. Мы в очередной раз предположили, что здесь «в одиночку танго не станцуешь» (то есть по отдельности жизненные потрясения и генетическая предрасположенность к депрессии не приводят). Другими словами, каждое из обстоятельств, которое в той или иной мере успели связать с депрессией, было уликой в нашем исследовании-расследовании, вновь направленном на изучение ГС-взаимодействия.

В четырнадцатой главе мы рассматривали нашу самую раннюю работу, посвященную ГС-взаимодействию и полиморфизму гена МАО-А, поскольку предшественники уже успели связать его со склонностью к жестокости. В 2000-е (еще до того, как все начали в порядке вещей проводить полигенетическую оценку рисков благодаря GWAS, о чем подробно говорилось в 12-й главе) мы, сосредоточившись на гене-кандидате, изучили упомянутую выше взаимосвязь, однако обратиться к происхождению депрессии ген МАО-А нам уже не позволял. Вместо него мы сосредоточились на полиморфизме другого гена, отвечающего за выработку транспортера серотонина, который еще обозначают как 5-HTTLPR. Этот ген имеет две формы – короткую (к) и длинную (д). Каждый из нас наследует по одному аллелю этого гена от обоих родителей. 5-HTTLPR может наследоваться в виде одной из трех комбинаций: к/к, д/д или к/д. Если человек унаследовал одинаковые аллели (д или к) от обоих родителей, тогда он считается «гомозиготным», а если разные (то есть в комбинации к/д), то «гетерозиготным».

Мы выбрали ген 5-HTTLPR для исследования, посвященного депрессии, по двум причинам: поскольку существовали свидетельства связи этого гена с депрессией и так как исследователи выявили, что он умеривает (то есть смягчает) отклик человека на потрясения. Рассмотрим задачи аллелей на клеточном уровне: если у человека в гене содержится короткий аллель, то «обратный захват» серотонина (нейромедиатора) из синапса, связывающего два нейрона в его головном мозге, происходит не так хорошо, как у того, кто унаследовал длинный аллель. Другими словами, две формы одного гена по-разному влияют на то, как долго серотонин продержится в мозге человека. Чем дольше серотонин находится в синапсе, тем лучше успокаивает человека. Вполне естественно тогда предположить, что люди, которые являются носителями короткого аллеля, склонны к депрессии сильнее, поскольку обратный захват серотонина в их организме происходит хуже.

К предположению о том, что склонность к депрессии зависит от формы гена – транспортера серотонина, который содержится в ДНК человека, возможно прийти не только благодаря здравому смыслу, но и благодаря эмпирическим свидетельствам. По правде говоря, вышеупомянутые противоречивые свидетельства в пользу прямой связи между коротким аллелем гена и депрессией раз за разом подтверждаются наблюдениями, касающимися того, как различные формы гена – транспортера серотонина под влиянием жизненных потрясений проявляются в поведении и/или физиологии человека, подталкивая его к депрессии. Для начала рассмотрим посвященное этому вопросу исследование с участием подопытных животных. Мыши, которые являлись носителями одного или двух коротких аллелей, испытывали больше страха перед лицом потрясений, чем мыши – носители длинных аллелей; кроме того, у мышей с короткими аллелями выброс гормонов стресса был сильнее. Тем не менее перечисленные различия в эмоциональном и физиологическом отклике не наблюдались в отсутствие потрясений. Далее рассмотрим исследования с участием высокоорганизованного вида обезьян, макак-резусов. В ходе исследования выяснилось, что у особей с коротким аллелем серотониновая активность ниже, чем у гомозиготных особей с длинным аллелем, если их воспитывали в напряженных обстоятельствах, подразумевающих социальную изоляцию, однако если обезьяны росли в окружении других обезьян, таких различий в уровне серотонина не наблюдалось.

Наконец, исследования с участием людей и использования нейровизуализации показывают следующее: у людей, которые являются носителем одного или двух коротких аллелей, в сравнении с носителями двух длинных аллелей, наблюдается повышенная активность в участке головного мозга, ответственного за стресс, а именно в миндалине головного мозга. В каждом из случаев различия в поведении и физиологии возникали из-за генетической предрасположенности, однако только под влиянием потрясений.

Именно так и работает ГС-взаимодействие в самом прямом своем значении.

Основываясь на работах предшественников, мы начали собственное приключение в поисках причин депрессии, уже подозревая, что различные формы гена 5-HTTLPR по-разному влияют на психопатологические реакции человека, связанные с потрясениями. В частности, мы предположили, что у участников, которые являются носителями двух коротких аллелей, под влиянием потрясений будет наблюдаться наибольшая склонность к депрессии или больше всего ее проявлений и похожее положение дел обнаружится среди тех, кто является носителем одного короткого аллеля, в сравнении с теми, кто является носителем двух длинных. Работы предшественников подсказывали нам, что между носителями коротких и длинных аллелей не будет разницы, если им не придется столкнуться с жизненными потрясениями. Другими словами, чем больше потрясений пришлось на долю участников (скажем, начиная с нуля и заканчивая четырьмя и более), тем очевиднее будет разница в склонности к депрессии между носителями различных аллелей: у носителей коротких будет наблюдаться больше проявлений психопатологии, чем у носителей длинных, особенно если на них будут сказываться жизненные потрясения.

Чтобы проверить свои предположения, мы, генотипировав участников исследования, обратились к своей кладовой данных и подняли сведения о потрясениях, которые участники переживали с течением лет, а также о том, была ли у них депрессия. Чтобы оценить, насколько сильно участник подвергался воздействию потрясений, мы воспользовались методом, который разработали сами и назвали летописью жизни.

Согласно этому методу, необходимо с течением времени наблюдать за жизнью участников, год за годом, месяц за месяцем, в нашем случае – с того дня, когда мы в последний раз собирали о них данные, и вести своего рода «летопись» о том, что с ними происходит. Оказалось, что этот метод позволяет получить более точное представление о жизни участников, чем просто беседы, в ходе которых участника спрашивают что-то вроде «Сталкивались ли вы когда-нибудь вот с таким или с таким потрясением?», не говоря уже о вопросах в духе «Сталкивались ли вы в последнее время с потрясениями?» Поэтому, когда мы встретились с двадцатишестилетними участниками исследования, то составили летопись их жизни за последние пять лет, с двадцать первого по двадцать шестой день рождения.

Из тех событий, о которых они нам сообщали, мы выделили невзгоды и потрясения, связанные с работой (длительная безработица, сокращение, потеря работы из-за переезда организации или увольнения), деньгами (долги, из-за которых у них, к примеру, изымали имущество, нехватка денег на еду или хозяйственные нужды, на лечение или оплату счетов), жильем (отсутствие крыши над головой или частые переезды), здоровьем (физический недуг, лишивший работоспособности на месяц и более, или инвалидность) и отношениями (физическое насилие или разрыв близких отношений с сожителем). Вышло, что 30 % участников, по их собственным свидетельствам, в течение пяти лет до встречи не испытывали потрясений вовсе; 25 % – пережили одно потрясение; 20 % – два, 11 % – три, а 15 % – четыре и более.

Чтобы оценить уровень склонности двадцатишестилетних участников к депрессии, мы попросили людей, которые не участвовали в сборе данных о потрясениях (и благодаря этому могли оставаться непредвзятыми), провести с ними стандартную психиатрическую беседу. Целью беседы было проверить, сталкивались ли участники с проявлениями депрессии в течение двенадцати месяцев до встречи. Благодаря этому мы смогли получить представление о количестве проявлений депрессии (например, нарушения сна, тревожность), с которыми сталкивались участники, а также определить, кто за последний год переживал большой депрессивный эпизод, согласно вышеупомянутому описанию. Оказалось, что состояние 17 % участников исследования (из которых 58 % составляли женщины, а 42 % – мужчины) хотя бы раз за предыдущий год соответствовали критериям большого депрессивного эпизода. Эти показатели соотносятся с официальными данными об американцах того же возраста и пола.

Мы не только проверили свое предположение о том, как ГС-взаимодействие способно приводить к большому депрессивному расстройству (в частности, к проявлению определенного количества симптомов депрессии), но и изучили склонность участников к самоубийству; 3 % участников сообщили о том, что пытались совершить самоубийство или то и дело думали о самоубийстве во время очередного приступа депрессии. Наконец, мы рассылали по почте анкеты осведомителям и в числе прочего просили указать, наблюдаются ли у двадцатишестилетних участников следующие проявления: «испытывает уныние, считает себя жалким, грустит, печалится», «считает, что его никто не любит», «выглядит одиноким» и «говорит о самоубийстве». Таким образом, мы вывели четыре показателя депрессии: количество проявлений, которое наблюдается у участника; было ли у него диагностировано большое депрессивное расстройство; наблюдаются ли у него мысли о самоубийстве и/или пытался ли он совершить самоубийство; оценка состояния проводилась на основе свидетельств друзей и родственников.

С такими данными на руках мы были почти готовы проверить свое предположение о ГС-взаимодействии, однако прежде нам необходимо было определить, отличались ли участники, пережившие то или иное количество потрясений, по генотипу. Если бы так и было, то есть гомозиготные по длинному аллелю люди испытывали бы больше потрясений, чем другие, тогда речь скорее шла бы о генотип-средовой ковариации, о которой говорилось в четырнадцатой главе, и, следовательно, выявленные нами в дальнейшем связи объяснялись бы особенностями выборки. По правде говоря, если бы участники исследования с различными аллелями различались и по количеству пережитых потрясений, нам пришлось бы прервать исследование. К счастью, это было не так. От генотипа 5-HTTLPR человека не зависело то, сколько он пережил потрясений: генотип не зависел от влияния внешней среды.

Поначалу все свидетельствовало в пользу нашего утверждения. У носителей короткого аллеля (к/к или к/д) под влиянием потрясений наблюдалось больше проявлений депрессии, чем у носителей двух длинных аллелей. Связь осталась неизменной, даже когда мы сделали поправку на то, наблюдались ли у участников проявления депрессии в двадцать один год (то есть свели этот показатель к постоянной). Другими словами, связь между ГС-взаимодействием и депрессией у двадцатишестилетних участников нельзя было связать с более ранними проявлениями депрессии, которые просто могли усугубиться впоследствии.

На Диаграмме 15.1(A) видно: чем больше потрясений переживал носитель двух коротких аллелей, тем больше симптомов депрессии у него проявлялось, то есть такие участники были наиболее уязвимы к потрясениям, в отличие от носителей двух длинных аллелей, на которых потрясения сказывались слабее всего. Тем временем гетерозиготные участники находились где-то посередине. Очевидно: чем больше коротких аллелей в гене участника, тем сильнее на нем сказываются жизненные потрясения.

Также стоит отметить, что связь оставалась неизменной вне зависимости от того, как именно мы оценивали склонность участников к депрессии – через вероятность возникновения большого депрессивного эпизода (Диаграмма 15.1(B)), возникновения мыслей о самоубийстве или попытки самоубийства (Диаграмма 15.1(C)) или данные о проявлениях депрессии, полученные от осведомителей (Диаграмма 15.1(D)). Во всех случаях оказалось, что носители короткого аллеля, в особенности гомозиготные, были намного уязвимее к жизненным потрясениям, чем гомозиготные носители длинного аллеля, причем если на долю участников приходилось мало потрясений или не приходилось вообще, генотип и вовсе не проявлял себя и склонность к депрессии у участников была одинаковой. Таким образом, то самое ГС-взаимодействие, работающее по диатез-стресс модели, возникало всегда, под каким бы углом мы ни рассматривали склонность участников к депрессии.

ДИАГРАММА 15.1. Зависимость соотношения между количеством потрясений (с двадцати одного года до двадцати шести лет) и проявлениями депрессии в шестнадцать лет от генотипа 5-HTTLPR (где к – короткий аллель; д – длинный аллель). А. Каспи, К. Сагден, Т. Моффитт, А. Тейлор, Й. Крейг, Х. Харрингтон, Дж. Макклей, Дж. Милл, Дж. Мартин, Э. Брейтуэйт и Р. Поултон (2003 г.). Influence of life stress on depression: Moderation by a polymorphism in the 5-HTT gene. Science, 301, 386–389 figure 1. Воспроизведено с разрешения Американской ассоциации содействия развитию науки.

Какими бы убедительными ни были наши наблюдения, связанные с ГС-взаимодействием, мы понимали: они могут объясняться отнюдь не тем, что носители короткого аллеля склонны отзываться депрессией на потрясения сильнее. Ведь мы могли прийти к вышеописанным итогам и в том случае, если бы участники сталкивались с различным количеством потрясений как раз из-за генетической предрасположенности. В таком случае та связь, которую мы объяснили влиянием внешней среды, на самом деле объяснялась бы генетикой, хотя на первый взгляд и казалось иначе. Проведем мысленный эксперимент. Представьте, что мы обнаружили: люди, которые много едят, впоследствии весят больше тех, кто ест меньше. Однако то, сколько человек ест, на самом деле зависит от генетической предрасположенности. В таком случае мы ошиблись бы, если бы сказали, что количество еды, которую человек употребляет, – это влияние внешней среды, поскольку на самом деле оно определялось бы генетикой.

Поэтому, несмотря на то что мы уже исключили вероятность подобной ошибки в случае гена 5-HTTLPR и определили, что этот ген никак не влияет на количество потрясений, которое переживали участники, могли существовать другие гены, способные на него влиять. В таком случае выявленное нами соотношение объяснялось бы не столько взаимодействием генотипа и среды, сколько взаимодействием генотипа, среды и генотипа: то, что мы принимали за влияние среды, на самом деле было бы влиянием генетики. Поскольку в ходе исследования, посвященного депрессии, мы еще не могли собрать данные обо всех генах участников (тогда мы только начинали работать с генетикой), справиться с возникшей трудностью напрямую нам не удалось.

Однако мы додумались проверить, нельзя ли объяснить обнаруженную связь иначе, косвенно. Если дело не столько в том, что среда влияет на ген, сколько в том, что ген влияет на среду, которая влияет на ген, тогда связь между потрясениями и депрессией, вызванная геном 5-HTTLPR, должна наблюдаться и после большого депрессивного эпизода. Тогда мы совершили бы то, что не имеет смысла: по событиям будущего (потрясениям) попытались бы предсказать события прошлого (депрессию), хотя должно быть наоборот – по событиям прошлого обычно предсказывают события будущего. Однако если выявленная нами связь на самом деле объяснялась влиянием среды, а не наследственностью, тогда важной была бы и последовательность: сначала потрясение, затем депрессия. В таком случае предиктор и исход безусловно располагались бы в хронологическом порядке: сначала причина (потрясения), затем – следствие (депрессия). Другими словами, если бы вышло, что, как мы и предполагали, сначала на ген влияют потрясения, а уже затем он приводит человека к депрессии, а не сначала ген влияет на среду, после чего та приводит человека к депрессии, то наше толкование оказалось бы верным.

Чтобы ответить на возникший вопрос обоснованно, мы еще раз проанализировали данные о склонности участников к депрессии, однако уже не в двадцать шесть лет, а в восемнадцать лет и двадцать один год, чтобы проверить, объясняется ли внешней средой, на которую влияет генетика, депрессия, которая возникла у участников в прошлом. Таким образом мы пытались выяснить, влияют ли более поздние потрясения, возможно зависящие от наследственности, на 5-HTTLPR, тем самым объясняя депрессию участников в более раннем возрасте. Итоги подтвердили наше первоначальное предположение: потрясения, которые произошли в жизни участников позже, не были связаны с наследственностью и не объясняли депрессию, с которой те столкнулись раньше. Наши первоначальные выводы в совокупности с тем, что объяснить прошлое будущим у нас так и не вышло, окончательно убедили нас в том, что дело исключительно в ГС-взаимодействии.

В ходе второго приключения, посвященного ГС-взаимодействию, мы в очередной раз убедились: возможно, предыдущие исследования, авторы которых сосредоточивались либо исключительно на среде, либо исключительно на генах, были противоречивы и не давали точных представлений о возникновении депрессии в том числе потому, что некоторые люди от природы уязвимее других к потрясениям. Это наблюдение важно, поскольку показывает: мы добьемся бо́льших успехов, если будем воспринимать гены не как причину тех или иных заболеваний и психопатологий, а как показатель восприимчивости человека к воздействию внешней среды. Тогда уместно будет использовать модель дифференциальной восприимчивости, представленную в конце четырнадцатой главы. Напомним, что, согласно этой модели, люди в разной степени восприимчивы как к положительному, так и к отрицательному влиянию среды и опыта. Таким образом, представьте себе, что ученые будут рассматривать гены не просто как возможную причину некоего заболевания или состояния, а как обстоятельство, которое влияет на то, как мы отзываемся на влияние извне – отрицательное (вредные вещества или жизненные потрясения) и/или положительное (качественное образование или радостные события). Если удастся определить, как на проявление генов влияет среда, нам проще будет понять, как предотвратить те или иные отрицательные исходы в жизни тех, кто к этому наиболее предрасположен, и обратить внимание на тех, на ком внешнее влияние скажется благотворнее всего.

Насколько бы волнующими ни казались нам итоги исследования, в ходе которого мы определили, что жизненные потрясения наиболее сильно влияют на носителей короткого аллеля 5-HTTLPR, и насколько бы хорошо они ни соотносились с устоявшейся психопатологической моделью «диатез-стресс», не обошлось без несогласных. Мы пояснили, что сделать точные выводы и разработать на их основе способы вмешательства удастся лишь тогда, когда достаточное количество исследователей сумеют воспроизвести наше исследование, однако на нас все равно обрушился шквал виртуальной критики – по крайней мере, на наш взгляд. С некоторыми замечаниями мы были отчасти согласны – почти в любой научной работе бывают изъяны, однако бо́льшая их часть никакого отношения к науке не имела. Многие коллеги, защищавшие нас, были уверены: на нас напали, потому что мы не были полноценными генетиками и в первую очередь изучали влияние на развитие человека внешней среды, однако при этом справились с тем, что не поддавалось многим из тех, чей основной род деятельности – генетические исследования (то есть сумели выявить, как именно генотип переходит в фенотип). Более того, показав, что склонность к депрессии определяется не столько генами, сколько влиянием на ген внешней среды, мы в очередной раз подчеркнули: наследственность не определяет судьбу – и это не понравилось тем, кто считал иначе.

За годы, последовавшие за публикацией нашей статьи, было проведено много исследований на ту же тему. Многие уяснили: неточности в исследованиях, посвященных связи между потрясениями, геном 5-HTTLPR и депрессией, могут быть напрямую вызваны тем, что изучение гена-кандидата, и с этим уже не поспорить, во многом ограничены (мы обсуждали это в 12-й главе), равно как и тем, что полагаться на утвержденные списки, а не на продолжительные беседы (допустим, как те, которые мы проводили, когда вели «летопись жизни» участников), цель которых – получить наиболее полное представление о жизни человека, ошибочно.

Когда мы задумались над собственными заключениями, на нас снизошло озарение: стоит рассмотреть по меньшей мере еще два вопроса, один из которых связан с воздействием внешней среды, а другой – с наследственностью. Первый вопрос был связан с тем, что короткий аллель гена увеличивает склонность человека к депрессии под влиянием жизненных невзгод. Мы задумались: влияют ли на склонность человека к депрессии потрясения, которые он пережил не во взрослой жизни, а в детстве? Итак, мы решили вновь обратиться к данным о том, насколько сурово с участниками обращались в детстве (в 14-й главе мы рассказывали, как оценивали этот показатель), и проверить, как это обстоятельство взаимодействует с геном 5-HTTLPR, который, в свою очередь, повышает вероятность большого депрессивного эпизода. На Диаграмме 15.2 видно, что события детства взаимодействуют с геном точно так же, как потрясения во взрослой жизни – что в очередной раз подтверждает наши выводы о ГС-взаимодействии (см. Диаграмму 15.1В).

Второй вопрос звучал следующим образом: что, если склонность человека к депрессии повышается не только из-за гена 5-HTTLPR, но и из-за другого гена-кандидата – из четырнадцатой главы, который, как мы уже обнаружили, проявляется под влиянием жестокого обращения в детстве и повышает уровень озлобленности у мужчин. Другими словами, влияет ли на вероятность депрессии еще и полиморфизм МАО-А, который, совсем как 5-HTTLPR, проявляется под действием потрясений? Оказалось, что нет. Таким образом, то, с какой вероятностью у человека будет депрессия вследствие жизненных невзгод, зависело только от того гена, на котором мы сосредоточились в своем исследовании.

Хотя мы бо́льшую часть главы только и делали, что заявляли, насколько носители короткого аллеля 5-HTTLPR уязвимее к жизненным невзгодам, необходимо обратить внимание и на обстоятельства, способствующие выработке устойчивости. В четырнадцатой главе мы отмечали: когда встает вопрос, какие обстоятельства и силы способны оградить человека от пагубного влияния, все зачастую – и небезосновательно – говорят лишь о внешних условиях (например, дружеская поддержка) или личностных качествах (например, высокий IQ или хорошее чувство юмора). Исследования, посвященные ГС-взаимодействию (о которых мы говорили в этой и предыдущей главах), показывают, что необходимо учитывать и наследственность. Судя по итогам исследования, основанного на материалах данидинского исследования, носители одного или, что еще лучше, двух длинных аллелей 5-HTTLPR, относительно невосприимчивы к «депрессивному» воздействию жизненных потрясений в молодости и жестокого обращения в детстве. А значит, можно в очередной раз пожалеть, что родителей не выбирают!

ДИАГРАММА 15.2. Зависимость соотношения между суровым обращением в детстве (с трех до одиннадцати лет) и депрессией во взрослой жизни (с восемнадцати до двадцати шести лет) от генотипа 5-HTTLPR (к – короткий аллель, д – длинный аллель). А. Каспи, К. Сагден, Т. Моффитт, А. Тейлор, Й. Крейг, Х. Харрингтон, Дж. Макклей, Дж. Милл, Дж. Мартин, Э. Брейтуэйт и Р. Поултон (2003 г.). Influence of life stress on depression: Moderation by a polymorphism in the 5-HTT gene. Science, 301, 386–389, figure 2. Воспроизведено с разрешения Американской ассоциации содействия развитию науки.

16. Эпигенетика, или Гены как зависимые переменные

На протяжении первых пятнадцати глав книги, рассказывая о своих исследованиях, посвященных росту и развитию тысяч детей, мы старались как можно реже использовать научный сленг. Тем не менее нам придется, как вы уже наверняка поняли по названию главы, немного отойти от этого правила. Говоря научным языком, когда мы изучаем, влияет ли какое-то обстоятельство (например, темперамент в раннем возрасте) или опыт (допустим, травля в школьном возрасте) на вероятность некоторого исхода (например, на развитие антисоциального поведения или депрессии), определяющее условие – это независимая переменная, а определяемое – зависимая. По умолчанию ясно, что исход (например, степень агрессии) определяется независимой переменной (например, тем, травили человека в детстве или нет).

Во всех генетических исследованиях, которые мы обсуждали в главах с двенадцатой по пятнадцатую, гены рассматривались по традиции как независимая структура, влияющая на фенотип. Как мы увидели, гены могут проявляться и сами по себе (о чем мы говорили в двенадцатой главе, посвященной курению и тринадцатой – об успехе в жизни), и под воздействием определенных обстоятельств (что мы обсуждали в 14-й главе, о жестоком обращении с детьми, и 15-й – о жизненных потрясениях). По правде говоря, ген обычно рассматривается как первопричина, поскольку находится в организме человека с рождения и, получается, в любом случае предшествует фенотипу. Поэтому считается, что гены во многом, если не во всем, влияют на развитие личности, пусть даже и не являются единственным источником воздействия. Однако в этой главе мы допустим, что внешний опыт и обстоятельства в самом деле способны влиять на гены – и, будто по волшебству, независимые переменные, которые являются причиной, превратятся в зависимые переменные! Большинство исследователей в области человеческого развития сочли бы подобный взгляд на то, как гены влияют на психологию и поведение, чрезвычайно непривычным. В действительности такой взгляд на влияние внешней среды уместен в рамках совершенно новой области генетики – эпигенетики. Хотя ученые в области человеческого развития начали обращаться к эпигенетике совсем недавно, сама по себе она не нова. На самом деле именно эпигенетика позволила ученым решить некогда неразрешимую загадку: как клетки глаза, уха, кости или сердца, развиваясь, «узнают», какими им необходимо стать? Почему клетки сердца не появляются в глазу, а клетки глаза – в сердце? Оказывается, эмбриологам давно известно, что дело в дифференциальной экспрессии генов. То есть если клетке необходимо стать клеткой сердца, а не, скажем, клеткой бицепса или бедренной кости, она «будит» соответствующие гены (благодаря чему происходит экспрессия генов и вырабатываются белки, необходимые для развития клетки нужного вида), в то время как все остальные гены «отключает». Скажем, у любой клетки есть в распоряжении целый «алфавит» генов, однако в каждом отдельном случае для написания того или иного «слова» она использует только некоторые «буквы». Образно говоря, чтобы написать слово «сердце», понадобятся одни буквы, «бицепс» – другие, а «бедренная кость» – третьи. Клетки эмбриона развиваются еще в утробе матери – в тот краткий промежуток беременности, когда образуются все части тела. Это происходит вскоре после того, как оплодотворенная яйцеклетка, ооцит, прикрепляется к внутриматочной стенке.

С эмбриологической и эпигенетической точки зрения стоит клетке стать клеткой сердца, бицепса или бедренной кости, как ничто не способно ее изменить (кроме рака). Следовательно, когда она (перед смертью) «порождает» новую клетку (чтобы она заняла ее место), та наследует все ее свойства. Таким образом, экспрессия генов в каждом последующем поколении клеток сердца, бицепса или бедренной кости происходит точно так же, как и в первом. До недавнего времени мы понимали эпигенетику так: некие клетки, в которых содержится полный набор генов, в течение эмбрионального периода превращаются в определенные части тела, «включая» одни гены и «отключая» другие навсегда.

Однако в начале XXI века произошел настоящий переворот в представлении об эпигенетике. Группа канадских исследователей во главе с Майклом Мини из Университета Макгилла обнаружила: от того, как мать-крыса обращается с новорожденным крысенком, зависит экспрессия генов в его организме, из-за чего он может вырасти как менее, так и более тревожным. Если крыса часто вылизывает и чистит новорожденного, то у него отключается ген, который усиливает отклик на потрясения, благодаря чему он вырастает не таким тревожным. В частности, большое количество заботы со стороны матери приводит к тому, что к связанному с откликом на потрясения гену присоединяется метильная группа, что и «выключает ген», из-за чего у крысенка не развивается повышенной тревожности. Хотя существуют и другие способы воздействия на экспрессию генов, процесс метилирования ДНК, который как раз отключает гены, у людей изучен подробнее всего, а потому в этой главе мы сосредоточимся на нем. Для начала поясним: «метилирование» не равно «эпигенетика» или «экспрессия генов». Это скорее один из нескольких эпигенетических механизмов, влияющих на экспрессию генов. Возможно, именно поэтому на него могут влиять внешние обстоятельства и опыт развития, тем самым определяя развитие фенотипических признаков.

Трудно передать то волнение, которое исследование Мини вызвало у тех, кто изучает человеческое развитие. Один выдающийся ученый даже написал в журнале Ассоциации психологических наук (который ежемесячно читают тысячи ученых-психологов и бихевиористов) о том, как воспитание влияет на экспрессию генов и тем самым – на психологическое и поведенческое развитие. Однако упомянутый ученый упустил, что исследование проводилось на крысах, – настолько ему не терпелось перенести его итоги на людей! Такое почти бессовестное обобщение – даже без необходимых оговорок – тогда не было редкостью. Кроме того, стоит отметить, что сведения о том же исследовании с участием грызунов и о том, как особенности развития крыс можно перенести на людей, оказались на обложке журнала Newsweek от 26 июня 2009 года. Легко понять, почему. Ведь выяснилось, что не только гены могут влиять на развитие (то есть быть независимыми переменными), но и опыт развития (например, воспитание) – на метилирование ДНК, экспрессию генов и, наконец, развитие человека. Гены стали зависимой переменной! Никто не отрицал того, что они влияют на развитие человека, однако в то же время на них, в свою очередь, могли влиять опыт развития и воздействие внешней среды. Итак, в этой главе мы вновь проверим, как на человеческое развитие влияет опыт детства, однако на этот раз рассмотрим роль эпигенетики в связи с опытом развития в подростковом возрасте и психопатологией в дальнейшей жизни.

По мере того как ученые вслед за предшественниками – авторами исследования с участием грызунов находили все больше свидетельств в пользу того, что окружающая среда влияет на метилирование ДНК у людей, мы начали задумываться: можно ли доверять опубликованным результатам и особенно – поспешным выводам исследователей. Как и многие другие, мы переживали, что эпигенетика изменит наши представления о врожденном и приобретенном на корню и окажется, что приобретенное способно влиять на (то, как выражается) врожденное. Однако в то же время мы сомневались, окажутся ли достаточно надежными, то есть воспроизводимыми, итоги эпигенетических исследований, связанных с метилированием ДНК. Несмотря на то что литературы об очевидном влиянии среды на генетику (выявленном благодаря исследованиям, посвященным метилированию) становилось все больше, исследователи никак не могли сойтись в методологии. Они изучали не только разнообразные внешние обстоятельства (например, раннюю потерю родителей, жестокое обращение или психические заболевания у родителя), но и метилирование самых разных генов.

Также ученые лишь изредка указывали, сколько именно внешних обстоятельств и/или различных генов было изучено в ходе их исследования. Одно дело – обнаружить, что некое обстоятельство через метилирование ДНК связано с экспрессией некого гена, и другое – обнаружить такую же связь между одним из четырех разных обстоятельств (например, бедностью, сексуальным насилием, суровыми наказаниями и травлей) и экспрессией одного из сорока пяти различных генов. Это одно попадание из ста восьмидесяти! Можно ли назвать достоверными выводы, основанные, так сказать, на случайности?

Своими наблюдениями мы не хотим унизить тех, кто поспешил опубликовать исследования о влиянии окружающей среды на эпигеном (или на метилирование генов) человека. Часто бывает так, что на ранних этапах исследователям имеет смысл копать в самых разных направлениях. Однако в конце концов приходит время очнуться от суматохи и сосредоточиться на чем-то одном в угоду строгости. Именно это мы собирались сделать, обратившись к данным исследования E-Risk и отправившись в эпигенетическое приключение, которому и посвящена эта глава. Поясним сразу: наша цель заключалась не в том, чтобы опровергнуть чужие выводы. Мы были готовы к любым наблюдениям и надеялись взглянуть на человеческое развитие еще с одной точки зрения. Возможно, лучше всего это доказывает то, сколько времени, денег и усилий мы вложили в это эпигенетическое исследование.

С самого начала своего эпигенетического приключения мы понимали: если нам хочется исследовать влияние опыта развития и внешних обстоятельств на метилирование ДНК и, как следствие, на психологию и поведение, то первым делом необходимо определиться с независимой переменной – внешним обстоятельством, которое могло влиять на зависимую переменную. Это было необходимо, потому что в основе эпигенетического исследования человеческого развития лежит следующее правило: опыт развития и внешние обстоятельства (А) влияют на метилирование ДНК (В) и, как следствие, на психологию и поведение (С).

Чтобы проверить свою гипотезу, нам, согласно положениям зарождающейся (пусть и на основании ограниченных данных) теории, предписывалось допустить, что A влияет на C через B, а потому мы решили провести исследование в пять этапов. На первом мы собирались выяснить, по какому внешнему (фенотипическому) признаку можно определить, как на участнике отразился детский опыт; на втором – определить, правда ли исследуемое обстоятельство влияет на исследуемый фенотип. Если уже на втором этапе связи между обстоятельством и фенотипом бы не обнаружилось, путешествие пришлось бы прервать; в ином же случае – приступить к третьему этапу и проверить, можно ли по исследуемому внешнему обстоятельству (А) предсказать возникновение обстоятельства-посредника, а именно метилирования (В). Следовательно, на четвертом этапе мы собирались выяснить, можно ли по обстоятельству В предсказать исход С. Наконец, если на третьей и четвертой стадиях обнаружились бы необходимые связи, мы приступили бы к пятой и определили, правда ли обстоятельство А влияет на вероятность исхода С через обстоятельство В (по схеме A → B → C).

Как следует подумав, мы решили: чтобы оценить обстоятельство A, мы сосредоточимся на том, подвергались ли участники в подростковом возрасте виктимизации, а чтобы оценить обстоятельство C, мы посмотрим, у кого из участников к молодости развилась психопатология.

Мы выбрали виктимизацию в качестве внешнего обстоятельства, потому что она (совсем как недостаток ласки со стороны крысы для крысенка или иные условия, которые, согласно исследованиям предшественников, влияют на метилирование ДНК, для ребенка, например, жестокое обращение) очень сильно давит на человека. Психопатологию мы обозначили как фенотипический исход, который нам предстояло объяснить, поскольку к тому времени уже были обнаружены многочисленные свидетельства, связывающие между собой виктимизацию и развитие психопатологии. Кроме того, первоначальное исследование на грызунах показало: поведение родителя влияет на то, насколько тревожным вырастет детеныш, поскольку отношение первого способно запустить или остановить экспрессию гена, отвечающего за отклик особи на потрясения.

Чтобы оценить, насколько сильно участники исследования E-Risk подвергались виктимизации, мы решили не выбирать какой-то отдельный ее вид (например, суровое обращение со стороны родителей), а рассмотреть различные ее виды в совокупности. Мы приняли это решение, вспомнив опыт предыдущих исследований: многосторонняя оценка позволяла намного точнее определить степень виктимизации, которой подвергался участник, чем оценка по какому-то одному признаку, способному привести к психопатологии. По правде говоря, исследователи уже тогда знали, что дети, которые подвергались различным видам виктимизации, как правило, склонны к психопатологии даже сильнее тех детей, которые подвергались одному ее виду (например, с ними жестоко обращались родители или над ними издевались сверстники), но неоднократно.

Чтобы оценить степень виктимизации, которой подвергались участники исследования E-Risk, мы, когда им исполнилось восемнадцать лет, спрашивали их о том, подвергались ли они виктимизации после перехода из начальной школы в среднюю (то есть с двенадцати лет). В частности, мы выясняли, подвергались ли они жестокому обращению, пренебрежению со стороны родителей, надругательству, домашнему насилию, виктимизации со стороны сверстников, братьев или сестер, травле через интернет или мобильный телефон, а также становились ли жертвами преступлений. Чуть меньше двух третей подростков ответили, что тяжелой виктимизации не подвергались, однако почти 20 % признались, что подвергались ей единожды, чуть менее 10 % – дважды и почти 7 % – что подвергались виктимизации три раза и более.

Кроме того, на первом этапе своего непростого приключения мы собирались оценить, насколько у участников проявляется психопатология. Для этого мы проводили с восемнадцатилетними участниками личные беседы, в ходе которых выясняли, наблюдаются ли у них признаки психических расстройств. Если точнее, то мы проверяли, были ли у них за прошедший год проявления пяти расстройств внешнего спектра (алкогольной зависимости, зависимости от марихуаны, расстройства поведения, зависимости от табака и СДВГ) и четырех расстройств внутреннего спектра (депрессии, тревожного расстройства, ПТСР и нарушений пищевого поведения).

Кроме того, мы проверили, не наблюдаются ли у них проявления расстройств мышления (бред, галлюцинации, а также необычные мысли и чувства: «меня пугают собственные мысли» и «я не узнаю знакомых лиц и мест»). Мы вывели не только три величины, отражающие степень проявления у участников расстройств внешнего спектра, внутреннего спектра и мышления, но и, основываясь на собственных данных и работах предшественников, ввели показатель «коморбидности», то есть набора проявлений, которые не соответствуют однозначно какой-то одной психопатологии, однако все равно являются ее проявлениями; эту величину мы обозначили буквой p[16]. Чем выше значение p, тем больше у человека наблюдается проявлений, способных указывать на два и более расстройства разом.

Когда мы определились с независимыми и зависимыми переменными, наступил следующий этап подготовки к нашему эпигенетическому приключению, который заключался в том, чтобы определить, можно ли, как мы предполагали, по степени виктимизации в подростковом возрасте предсказать, разовьется ли у человека психопатология в молодости. Поначалу анализ показывал зависимость «доза – реакция» между поливиктимизацией подростков и каждым из четырех показателей психопатологии, описанных в предыдущем абзаце. Таким образом, чем большему количеству видов виктимизации подвергался подросток, тем больше у него наблюдалось проявлений расстройств внешнего спектра, внутреннего спектра и мышления (Диаграмма 16.1) и, следовательно, тем выше был показатель p (Диаграмма 16.2). Не менее примечательно то, что мы также обнаружили зависимость «доза – отклик» между каждым отдельным видом виктимизации, которому подвергались участники, и четырьмя зависимыми переменными. Однако важно отметить: на показатель р сильнее всего влияли такие виды виктимизации, как жестокое обращение со стороны родителей, пренебрежение и сексуальное насилие. Тем не менее, когда мы вновь свели все виды виктимизации вместе, оказалось, что каждый из них независимо влияет на показатель p. Другими словами, каждый из видов виктимизации оказывал свое отдельное влияние на показатель p. Это, конечно, объясняло, почему показатель p был тем выше, чем большему количеству видов виктимизации подвергался участник.

Любой, кто прочитал хотя бы несколько предыдущих глав книги, знает, что будет дальше. Конечно же, на этом наше приключение не закончилось. Мы, как и обычно, подвергли полученные свидетельства сомнению и проверили, можно ли объяснить полученную связь одним или даже всеми четырьмя обстоятельствами, способными оказывать на нее пусть и непрямое, но влияние. Во-первых, что, если выявленная зависимость, на которой будут строиться грядущие этапы исследования, на самом деле ложная и возникла из-за предвзятости респондентов? В конце концов, как об опыте виктимизации, так и о психопатологических проявлениях нам рассказывал один и тот же человек – участник подросткового возраста. Что, если, например, какая-нибудь восемнадцатилетняя девушка под влиянием психологических трудностей исказила и преувеличила свой опыт виктимизации? В таком случае связь между виктимизацией и психопатологией в действительности слабее, чем та, которую обнаружили мы. Напомним, что в пятой главе (посвященной преемственности в воспитании) мы рассматривали недостатки ретроспективных исследований и преимущества проспективных. Тогда мы пришли к выводу, что полагаться на воспоминания участников – сомнительная затея. Кроме того, общие преимущества проспективных исследований, посвященных человеческому развитию, в сравнении с ретроспективными мы рассматривали еще в самой первой главе.

ДИАГРАММА 16.1. Зависимость среднего уровня различных психопатологических проявлений в молодости от степени поливиктимизации. По Дж. Шеферу, Т. Моффитт, Л. Арсено, А. Денизу, Х. Фишер, Р. Хаутс, М. Шеридан, Дж. Вертц и А. Каспи (2018 г.). Adolescent victimization and early-adult psychopathology: Approaching causal inference using a longitudinal twin study to rule out alternative non-causal explanations. Clinical Psychological Science, Vol. 6(3) 352–371, figure 1. CC-BY.

ДИАГРАММА 16.2. Зависимость среднего уровня проявления психопатологии (р) в молодости от степени поливиктимизации. Дж. Шефер, Т. Моффитт, Л. Арсено, А. Дениз, Х. Фишер, Р. Хаутс, М. Шеридан, Дж. Вертц и А. Каспи (2018 г.). Adolescent victimization and early-adult psychopathology: Approaching causal inference using a longitudinal twin study to rule out alternative non-causal explanations. Clinical Psychological Science Vol. 6(3) 352–371, figure 2a. CC-BY.

К счастью, когда мы спрашивали участников исследования E-Risk о том, подвергались ли они виктимизации, то сравнивали их показания с показаниями второго близнеца и родителей, которых опрашивали отдельно. Таким образом, мы могли проверить, сохранится ли зависимость между поливиктимизацией и психопатологией, если обратиться к свидетельствам не самих участников, а осведомителей. Когда мы оценили показатель p для каждого близнеца уже на основе свидетельств осведомителей, то вновь обнаружили связь: чем выше была степень поливиктимизации (на этот раз согласно словам второго близнеца или родителя), которой подвергался участник, тем больше проявлений психопатологии у него наблюдалось (уже по его собственным словам). Судя по всему, дело было не в предвзятости. Она никак не сказывалась на выявленной нами зависимости.

Во-вторых, стоило принять во внимание, что виктимизация могла быть следствием психических проблем, которые наблюдались у участника еще в детстве, а не причиной психопатологии в молодости. Таким образом, мы задали себе следующий вопрос: что, если мы столкнулись с обратной причинностью и это психологические трудности привели участников к виктимизации, а не наоборот? Чтобы ответить на этот вопрос, мы отправились в кладовую данных и подняли сведения о состоянии психики участников в возрасте двенадцати лет; о том, сталкивались ли они в пятилетнем возрасте (согласно показаниям родителей и учителей) с эмоциональными и поведенческими проблемами, а также о том, наблюдались ли психопатологические проявления у родственников участников. Поскольку от всех перечисленных обстоятельств могло зависеть, разовьется ли у участника к восемнадцати годам психопатология (то есть показатель p), мы вполне могли иметь дело с обратной причинностью.

Тем не менее, когда мы сделали поправку на каждое отдельное обстоятельство – и на все одновременно, – зависимость между показателем p и поливиктимизацией сохранилась. Другими словами, виктимизация все равно приводила участника к психопатологии, пусть даже и наблюдалась зависимость между состоянием психики участника в детстве и вероятностью того, что его подвергнут виктимизации, в юности. По правде говоря, у нас получился замкнутый круг: чем больше психических проблем участник испытывал в детстве или чем выше была вероятность развития у него (вслед за родственниками) психопатологии, тем выше была вероятность, что в подростковом возрасте его подвергнут поливиктимизации, а от этого, в свою очередь, зависела склонность участника к психопатологии в молодости, то есть количество проявлений проблем с психикой.

В-третьих, нам следовало ответить на вопрос, поразительно важный для нас как для исследователей в области человеческого развития: что, если виктимизация в подростковом возрасте, которая вызывает психологические проблемы в молодости, на самом деле вызвана виктимизацией в детстве? Существует ли в детстве тот самый «важный» возраст, когда виктимизация сказывается на жизни человека настолько сильно, что повышает вероятность его виктимизации в юности, а это, в свою очередь, повышает вероятность развития психопатологии в молодости? Чтобы ответить на этот вопрос, мы вернулись в кладовую данных исследования E-Risk и обратились к сведениям о том, был ли тот или иной участник свидетелем насильственных отношений между матерью и ее партнером, подвергался ли травле, жестоким телесным наказаниям, сексуальному, эмоциональному насилию и пренебрежению и/или физическому пренебрежению. Данные об этом мы собирали тогда, когда участникам было пять, семь, десять и двенадцать лет. К счастью, почти три четверти участников исследования E-Risk в детстве не подвергались серьезной виктимизации, однако 20 % подвергались ей единожды, почти 4 % – дважды, и чуть менее 4 % – три раза и более.

Оценив степень виктимизации, которой участники подвергались в детстве, мы сделали на них поправку и посмотрели, сохранится ли зависимость между виктимизацией в юности и психопатологией в молодости.

Однако мы также обнаружили, что виктимизация в детстве и подростковом возрасте независимо и по-своему влияли на показатель p, то есть на уровень проявления психопатологии в молодости. По правде говоря, выяснилось, что развитие психопатологии к восемнадцати годам вернее всего предсказывать по виктимизации как в детстве, так и подростковом возрасте, а не по виктимизации в каком-то одном возрасте.

В некотором отношении проверка четвертого объяснения далась нам тяжелее всего, однако в то же время она как нельзя лучше вписывалась в исследование E-Risk. Все потому, что мы включили в выборку как однояйцевых близнецов, у которых гены совпадают на 100 %, так и разнояйцевых близнецов, у гены совпадают только на 50 %. Как мы не раз говорили, гены способны определять как влияние внешней среды (например, когда человек выбирает себе некоторую ипостась или собственным поведением склоняет окружающих к определенному отклику – мы обсуждали это во 2-й главе, посвященной темпераменту), так и фенотипические признаки, которые мы на страницах этой книги зачастую рассматриваем как исходы (например, антисоциальное поведение и склонность к азартным играм). Тогда получается, что связь между неким внешним обстоятельством (например, поливиктимизацией) и неким исходом (например, психопатологией в молодости) может быть отнюдь не прямой. Что, если на оба обстоятельства влияют некие гены? Что, если существуют гены, от которых зависит и вероятность того, что человека подвергнут виктимизации, и его склонность к психическим расстройствам? Тогда то, что кажется влиянием внешней среды, на самом деле является влиянием наследственности, а потому обнаруженная связь между виктимизацией и психопатологией в действительности непрямая.

Вероятность того, что дело в генетике, была довольно высока: мы обнаружили некоторые свидетельства, которые заставили нас всерьез задуматься о подобной возможности. У однояйцевых близнецов чаще, чем у разнояйцевых, наблюдались похожие показатели p и уровень виктимизации. Благодаря этим данным можно заявить, что наша оценка как степени виктимизации, так и уровня проявлений психопатологии зависела, хотя бы отчасти, от генотипа участников, пусть даже по генетике поведения (см. 12-ю главу) мы и не могли сказать наверняка, какие гены приводят к тому, что показатели у однояйцевых близнецов ближе друг к другу в два раза, чем у разнояйцевых. Однако определяющий вопрос был следующим: возможно ли объяснить наследственностью обнаруженную нами связь между уровнем поливиктимизации и степенью психиатрических расстройств? Оказалось, что нельзя.

Чтобы было предельно ясно, как именно мы пришли к этому выводу, проще всего рассказать, что мы обнаружили, когда решили сделать поправку на разную степень генетического сходства у однояйцевых и разнояйцевых близнецов. Оказалось, что если один близнец подвергался виктимизации больше, чем другой, у него наблюдалось больше проявлений психических расстройств. Связь сохранялась даже в подвыборке, состоявшей только из однояйцевых близнецов. Раз даже у однояйцевых близнецов, у которых гены совпадают на сто процентов, различия в психическом состоянии соотносились с уровнем виктимизации, которой их подвергали, то изначально выявленную связь нельзя было объяснить генетикой. В итоге мы поняли, что связь между виктимизацией и психопатологией нельзя полностью списать ни на влияние семьи (она у близнецов, что однояйцевых, что разнояйцевых, одна), например на то, воспитывают их двое родителей или один, или на то, насколько беспорядочна жизнь в семье, – ни на наследственность. Если вкратце, то единственным, что различало близнецов, была степень виктимизации, а потому она наверняка была связана с психическим состоянием участника напрямую.

Удивительно, однако благодаря второму этапу своего эпигенетического приключения мы добыли всевозможные свидетельства в пользу связи между поливиктимизацией и психопатологией. Итак, когда мы обнаружили, что поливиктимизация и вправду приводит к психопатологии, а не соотносится с ней по иным причинам, пришло время перейти к следующему этапу. В частности, теперь мы знали, что по степени поливиктимизации возможно предсказать уровень проявления психопатологии в молодости (поскольку первое обстоятельство напрямую влияло на второе: A → C), а потому необходимо было проверить, правда ли дело в метилировании ДНК, которое способно отключать те или иные гены. Напомним: чтобы ответить на этот вопрос, на третьем этапе своего эпигенетического приключения мы решили определить, есть ли зависимость между уровнем поливиктимизации и метилированием генов (A → B). Если есть, тогда можно будет перейти к четвертой стадии и проверить, связано ли эпигенетическое метилирование с проявлениями психопатологии (B → C). А если и эта связь существует, тогда на пятой стадии нам нужно узнать, является ли эпигенетика посредником между поливиктимизацией и психологическими проблемами (A → B → C).

Прежде чем изучать метилирование ДНК, необходимо было решить кое-что важное. В ходе того самого первоначального исследования специалисты «приносили в жертву» – то есть убивали – крыс, чтобы взять их мозговую ткань и изучить метилирование ДНК в клетках мозга. Очевидно, что в рамках исследования E-Risk подобное было неприемлемо. Нам известно об исследовании, в рамках которого мозговую ткань участников собирали после их смерти и уже потом смотрели, какие эпигенетические процессы происходили в клетках мозга. Итак, если мозг участников мы трогать не собирались, то где еще мы могли добыть информацию о ДНК?

В конце концов мы решили остановиться на крови. Поэтому, когда участникам исследования E-Risk было восемнадцать лет, мы спросили, кто из них не против сдать кровь на анализ – и почти все согласились. Мы решили изучить метилирование ДНК по кровяным клеткам из-за предположения, которое лежало в основе нашего исследования (и исследований эпигенетиков): внешние потрясения приводят к метилированию генов через симпатическую нервную систему и, в частности, через гипоталамо-гипофизарную систему, в периферическом отделе нервной системы. В конце главы мы вернемся к вопросу о том, где именно собираются клетки, подходящие для исследования метилирования и, следовательно, оценки того, как на человека влияют внешние обстоятельства и опыт развития.

Мы оценивали, как виктимизации влияет на метилирование генов, содержащихся в клетках крови, в основном двумя способами. Два этих способа похожи на те, что мы видели в молекулярно-генетическом исследовании на основе полногеномной оценки и изучения гена-кандидата. Другими словами, мы не только изучили метилирование в масштабах всего эпигенома (совсем как в случае GWAS), но и сосредоточились на метилировании нескольких генов-кандидатов, на которые нам указали работы предшественников, посвященные влиянию на развитие (в том числе и тех самых крыс) внешних обстоятельств. Таким образом, мы изучили вопрос и в широком, и в узком смысле. Мы надеялись благодаря этому не потерять в мелочах и не упустить общей картины. В конце концов, если бы мы сосредоточились только на уровне эпигенома, то упустили бы случаи, когда важную роль играет метилирование какого-то одного гена-кандидата – слишком уж много существует генов в принципе. Однако если бы мы изучали только те гены-кандидаты, на которые нам указали исследования предшественников, то могли бы упустить связанные с метилированием процессы, происходящие в других частях эпигенома. (Подробнее о разнице между полногеномным анализом и изучением гена-кандидата – в 12-й главе.)

Уровень эпигенома

К изучению связи между поливиктимизацией и метилированием (в том числе и генов-кандидатов) в масштабах эпигенома мы подходили почти так же, как к проверке четвертого обстоятельства, которым можно было объяснить соотношение уровня поливиктимизации и психопатологии. Итак, мы проверили, существует ли очевидная зависимость между уровнем виктимизации и метилированием генов у близнецов, которые выросли в одной семье. Выходит, если бы у того близнеца, который подвергался виктимизации сильнее, метилирование генов происходило бы закономерно иначе, мы получили бы доказательства того, что виктимизация влияет на метилирование генов. Таким образом, мы пытались ответить на эмпирический вопрос: «Возможно ли по тому, как различается уровень виктимизации, которой подвергается каждый из двух близнецов, предсказать, насколько по-разному у них будет происходить метилирование генов?» Важно отметить, что мы сравнивали гены близнецов внутри пар более четырехсот тысяч раз! Все потому, что метилирование могло происходить в самих участках цепи ДНК. Мы не будем подробно описывать сложные статистические приемы, благодаря которым нам удалось сделать поправку на случайные совпадения и выявить как можно более близкую к действительности связь между виктимизацией и метилированием. Скажем лишь, что эти приемы позволили нам учесть – и свести к постоянной – любые случайные связи, возникшие просто из-за того количества участков метилирования в эпигеноме, которые мы исследовали.

Мы пришли к любопытным и неожиданным выводам. Для начала стоит отметить, что, судя по нашим данным, поливиктимизация в подростковом возрасте влияет на эпигенетическое метилирование тремя способами, причем даже с поправкой на случайные совпадения. Таким образом, у нас были все основания полагать: три способа, за счет которых поливиктимизация влияет на метилирование, нельзя объяснить обширной выборкой. Однако, прежде чем успокоиться и перейти к дальнейшей работе, мы решили проверить себя. Мы знали, что виктимизация и табакокурение идут рука об руку, и последнее само по себе, как было выявлено в предыдущих исследованиях, влияет на метилирование в масштабе эпигенома. Поэтому нам необходимо было убедиться, не приняли ли мы за связь между виктимизацией и метилированием связь между табакокурением и метилированием. На это стоило обратить особое внимание, поскольку раньше мы и сами обнаружили свидетельства, подтверждающие зависимость метилирования ДНК от табакокурения.

Примечательно, что даже после того, как мы применили тот же самый статистический прием, обнаружилось, что курение влияет на метилирование генов в восьмидесяти трех участках. Стоило нам сделать поправку на влияние курения, как три участка, на метилирование в которых влияла виктимизация в подростковом возрасте, перестали от нее зависеть. С одной стороны, удивляться было особо нечему, поскольку три участка, на метилирование в которых, как мы обнаружили, влияла виктимизация, входили в число тех восьмидесяти трех, что мы и наши предшественники связали с табакокурением. Поэтому, судя по всему, эти три (из более чем четырехсот тысяч) обнаруженных участка на самом деле подвергались метилированию под влиянием курения. Другими словами, нам не было смысла и дальше их изучать.

Мы понимали, что «отсутствие доказательств не является доказательством отсутствия», а потому, пусть даже наши надежды и не оправдались, не стали опускать рук и прерывать свое эпигенетическое приключение на этом этапе. Вместо этого мы решили перепроверить выводы, к которым пришли при изучении всего эпигенома, и повторили первоначальный анализ, но на этот раз сосредоточившись на том, как на метилирование генов в отдельности влияют семь различных видов виктимизации в подростковом возрасте. Мы точно так же сравнивали гены между собой более четырехсот раз, однако для каждого вида виктимизации – отдельно. Другими словами, нам предстояло в семь раз больше работы! Однако мы были уверены – исследование стоит таких вложений: была еще жива надежда, что, сведя различные виды виктимизации в одну сложную величину, мы скорее все запутали, чем упростили. Что, если на метилирование генов влияли только определенные виды виктимизации? Однако даже «раздробив» величину, мы не обнаружили убедительных свидетельств в пользу связи между виктимизацией и метилированием эпигенома. По правде говоря, мы обнаружили, что почти из двух миллионов возможных связей лишь восемь и вправду работают и не пропадают после поправок на иные обстоятельства, однако ни одна из них не распространялась на иные, кроме исследуемого, виды метилирования. Другими словами, эмпирические данные показывали: не существует однозначной – хотя бы наполовину – закономерности, согласно которой виктимизация влияет на метилирование определенных участков эпигенома.

Невзирая на очередное разочарование, мы упрямо продолжали свое приключение. Если человек намерен добраться до вершины горы, ему не стоит останавливаться, когда один из путей перекрывает оползнем. А мы были намерены добраться до вершины. Если, как утверждают многие теоретики в области человеческого развития, опыт сказывается на человеке тем сильнее, чем раньше тот его пережил, то, может, очевидное влияние на эпигеном оказывает виктимизация в детстве? Таким образом, мы еще раз проделали почти то же самое, однако на этот раз в поисках зависимости между метилированием ДНК и виктимизацией в детстве, а не в юности. Однако в итоге мы разочаровались лишь сильнее – любое совпадение, которое мы обнаруживали, оказывалось не более чем случайностью.

Тем не менее стоит отметить, что, когда мы проверили, как на метилирование генов влияет каждый из шести видов (выведенных на основе данных исследования E-Risk) виктимизации детей, то обнаружили более любопытные – и многообещающие – свидетельства. Мы нашли сорок восемь закономерностей, согласно которым виктимизация в детстве влияет на метилирование генов, причем ни одно из них нельзя было списать на размер выборки, однако тридцать девять из них были связаны с сексуальным насилием. Эти наблюдения, судя по всему, подтверждают некоторые эпигенетические теории: сексуальное насилие в детстве очевидно было связано с метилированием ДНК, выделенной из цельной крови молодых участников. Однако спешить с выводами не стоит, поскольку в нашей выборке сексуальному насилию, согласно собранным свидетельствам, подвергались только двадцать девять из более чем тысячи шестисот близнецов. Кроме того, мы не обнаруживали связи между метилированием генов и сексуальным насилием в юности. Также не стоит забывать, что на основе воспоминаний о неблагоприятном опыте детства (подробнее о нем – в 17-й главе) выходило, будто опыт сексуальной виктимизации связан с метилированием в самых разных участках ДНК – однако ни одна из двадцати двух обнаруженных закономерностей не повторилась среди тех тридцати девяти, которые мы обнаружили, когда изучили данные о сексуальном насилии, которые собирали, когда участники были детьми. Другими словами, хотя и проспективный, и ретроспективный подходы позволили нам выявить связь между сексуальным насилием в детстве и метилированием генов, в первом и втором случаях речь шла о совершенно разных генах. Не стоит и говорить о том, что, учитывая такую разницу в свидетельствах, полученных благодаря ретроспективному и проспективному подходу, собранные нами данные о сексуальном насилии внушали большие сомнения.

Еще нам предстояло проверить, усиливают ли виды виктимизации друг друга (как мы делали, когда изучали предпосылки психопатологии). Здесь важно отметить следующее: чем большему количеству видов виктимизации подвергались участники исследования E-Risk в детстве, тем большему количеству видов виктимизации они подвергались в подростковом возрасте. Хотя прежде мы и обнаружили неубедительные свидетельства в пользу того, что многосторонняя виктимизация как в детстве, так и в юности связана с метилированием ДНК, едва мы вновь сделали поправку на табакокурение, найденные соотношения исчезли. Таким образом, уже во второй раз выводы, к которым мы пришли изначально (на этот раз связанные с тем, влияет ли количество видов виктимизации, которым человек подвергается в детстве и подростковом возрасте, на метилирование генов), оказались ложными – на самом деле на метилирование генов в масштабах эпигенома влияло табакокурение. Не стоит и говорить, что мы не напрасно остались верны себе и, не став спешить, для начала перепроверили все первоначальные открытия и наблюдения.

Уровень генов-кандидатов

Насколько бы нас ни разочаровал первый подход, мы упрямо не желали сдаваться и принимать то, что виктимизация почти не связана с таким эпигенетическим процессом, как метилирование, пусть даже на это указывало все больше и больше свидетельств. Вдруг, как мы уже говорили выше, дело в том, что мы проводили анализ в рамках целого эпигенома? Что, если сузить рамки исследования и сосредоточиться на метилировании определенных генов-кандидатов – в частности, тех, которые наши предшественники уже связали с физиологическим откликом на стресс и неблагоприятным опытом детства? Итак, мы остановились на шести генах-кандидатах. Мы не будем перечислять их названия и вдаваться в «кровавые» подробности – скажем лишь, что проделали с ними то же, что и с генами в масштабах целого эпигенома, однако на этот раз в попытке определить, влияет ли виктимизация на метилирование шести определенных генов, и в итоге пришли к такому же, если не к большему, разочарованию. Другими словами, подход «не мытьем, так катаньем» не оправдал себя – обнаружить искомое воздействие среды на эпигеном нам так и не удалось.

Неутешительные итоги первых (из задуманных пяти) этапов нашего эпигенетического приключения не позволили нам перейти к следующим и проверить, возможно ли по метилированию эпигенома предсказать исходы, связанные с психопатологией (B → C) и является ли метилирование посредником между виктимизацией и психопатологией (A → B → C). Поскольку выбранное нами внешнее обстоятельство, а именно виктимизация (во многих ее разновидностях), не всегда соотносилось с метилированием генов ни на уровне целого эпигенома, ни на уровне генов-кандидатов (и, следовательно, последнее не могло быть посредником между виктимизацией и психопатологией) наше эпигенетическое приключение подошло к концу. Учитывая, сколько сил и времени мы на него потратили, неудивительно, что нас такие итоги разочаровали.

Исследование, о котором мы говорим в этой главе, в свое время наиболее полноценно раскрывало, какие изменения происходят в эпигеноме человека в ответ на такое потрясение, как виктимизация, в первые два десятилетия жизни.

Прежде чем отправиться в эпигенетическое приключение, мы определили, какие обстоятельства внешней среды и развития выберем в качестве независимой и зависимой переменных (первый этап); выдвинули гипотезу о том, что по уровню поливиктимизации можно предсказать не только степень проявления психиатрических симптомов (второй этап) – и эта часть гипотезы оказалась правдивой, – но и метилирование ДНК (третий этап), вот только вторая часть гипотезы уже не подтвердилась. Кроме того, мы предположили, что по метилированию можно предсказать психиатрические симптомы (четвертый этап) и что метилирование – это посредник между поливиктимизацией и психопатологией (пятый этап). На третьем этапе нас ждали сплошные разочарования: мы не обнаружили эмпирических оснований для того, чтобы и дальше придерживаться первоначального замысла. Так и закончилось наше знакомство с новой генетикой под названием «эпигенетика». Но как нам следовало поступить с тем, что мы нашли, а точнее, не нашли? С этим было трудно определиться.

Кто-то из нас понимал: мы обнаружили настолько слабую связь между виктимизацией и метилированием, что теперь грош цена была исследованиям наших предшественников, посвященных влиянию виктимизации на метилирование ДНК людей. Мало того, что выверенная величина, позволяющая оценить степень воздействия внешней среды, очевидно и напрямую соотносилась с величиной исхода – уровнем психопатологии в молодом взрослом возрасте, так еще и оказалось, что первая величина едва ли связана, почти не связана или в лучшем случае неоднозначно связана с оценкой метилирования генов. Положения почти не менял ни изучаемый возраст виктимизации (детство, юность или детство и юности), ни то, сводили мы различные виды виктимизации вместе или изучали их по отдельности. Также не важно было, изучали мы метилирование на уровне всего генома или сводили все к определенным генам-кандидатам. Возможно, ученые в области человеческого развития поспешили, когда приняли за истину самые первые заключения о влиянии неблагоприятных обстоятельств на метилирование ДНК людей: судя по всему, не такие уж и убедительные, как писали в научной литературе и прессе. Другими словами, теперь мы сомневались не в первоначальных исследованиях на грызунах, которые так взволновали наших коллег – специалистов в области человеческого развития – и надоумили их рассмотреть гены как зависимые переменные, а в противоречивых заключениях, к которым приходили ученые в ходе исследований с участием людей.

Кроме того, нам не стоило забывать о правиле, которое мы озвучивали выше, – «отсутствие доказательств не является доказательством отсутствия». Дело в том, что, каким бы обширным и тщательным ни было наше исследование – а оно было очень обширным и очень тщательным – оно не ставило точку в изучаемом вопросе. Начнем с того, что мы сосредоточились на одном-единственном эпигенетическом процессе, метилировании, а ведь есть и другие, на которые виктимизация может влиять. Что, если бы мы сумели измерить другие механизмы экспрессии генов? Вдруг мы обнаружили бы более убедительные свидетельства в пользу влияния потрясений на эпигеном? Кроме того, мы оценивали опыт виктимизации участников в детстве и в юности. Но что, если метилирование на самом деле зависит от неблагоприятного опыта, который человек переживает еще раньше, например в младенчестве или дошкольном возрасте? Согласно первоначальному исследованию с участием грызунов, на уровне эпигенетики на крысят влияет то, как о них заботятся в первые дни жизни, то есть сразу после рождения. Возможно, влияние внешних обстоятельств на метилирование генов лучше было бы изучить на основе данных исследования NICHD (о котором мы говорим в 7-й и 8-й главах), поскольку в его рамках мы собирали сведения о неблагоприятном опыте взросления еще с тех пор, как участникам было по полгода? К сожалению, ресурсы не позволяли нам обратиться к обсуждаемому вопросу в рамках этого исследования; кроме того, когда мы только собирали данные о его участниках, об изучении метилирования большинство специалистов в области человеческого развития еще даже не слышали.

Еще одно обстоятельство, которым можно объяснить тщетность наших стараний, связано с тем, где именно мы искали метилированные гены – а именно в клетках крови. Пусть даже есть множество поводов полагать, что по ДНК, обнаруженной в клетках крови, можно сделать выводы о том, как потрясения и невзгоды влияют на метилирование генов, существует вероятность, что мозговая ткань позволяет прийти к намного более точным выводам. Напомним, что авторы того самого канадского исследования с грызунами изучали ДНК крыс по их мозговой ткани; также мозговую ткань брали на изучение авторы исследований о жертвах самоубийства. Естественно, мы получить доступ к мозговым клеткам участников не могли, а потому не знали, правда ли виктимизация способна по-разному отражаться на разных тканях – в частности, на метилировании генов в них.

Нельзя упускать из виду и следующее: насколько бы обширной ни была наша оценка метилирования в рамках генома (в некоторых случаях мы сравнивали гены между собой более четырехсот тысяч, а в целом – более двух миллионов раз), современные технологии позволяли нам изучить отнюдь не все участки эпигенома. То же самое относится и к попыткам сосредоточиться на генах-кандидатах. Пусть даже мы и отбирали шесть генов-кандидатов на основе работ предшественников о влиянии потрясений на метилирование генов, наш список не был исчерпывающим. Что, если метилирование других участков эпигенома (то есть другие зависимые переменные) связано с воздействием окружающей среды намного сильнее?

Все эти соображения умерили наше первоначальное разочарование. Пусть даже в рамках исследования E-Risk (и данидинского исследования, к которому мы обратились, чтобы кое-что перепроверить) мы не обнаружили никакой связи между виктимизацией и метилированием генов, это не обязательно означало, что все потеряно и связи между двумя обстоятельствами на самом деле нет. Столько всего еще можно было попробовать и проверить. Такое отношение на самом деле помогает нам не расценивать собственные и чужие попытки заниматься эпигенетикой как бессмысленные. Забегая вперед, скажем: преимущество на стороне тех, кто согласен, что невзгоды и даже положительный опыт влияют на экспрессию генов у людей через эпигенетический процесс метилирования. Однако чтобы найти убедительные свидетельства в пользу этого утверждения, необходимо больше предполагать, нежели искать. Исследователи должны нацеливаться на что-то конкретное, то есть изучать, влияют ли на определенные участки эпигенома определенные обстоятельства и условия.

Повторим: своими замечаниями мы не стремимся очернить предшественников, чьи работы стали основой для исследования, о котором мы рассказываем в этой главе. И мы вновь не намерены ни восхвалять, ни хоронить Цезаря – то есть предположение о том, что потрясения и невзгоды через эпигенетический процесс метилирования влияют на экспрессию генов и, следовательно, на психологию и поведение человека. Мы надеялись пожать больше эпигенетических плодов, поскольку потратили слишком много времени и усилий на посадку и взращивание эпигенетических деревьев. Плодов с дерева, связанного с поведением, мы собрали в изобилии (виктимизация была напрямую и очевидно связана с проявлениями психопатологии в молодости), однако о дереве, отвечающем за метилирование, нельзя было сказать того же.