Знание-сила, 1998 № 02 (848)

«Часы смерти», «Часы жизни» - ау?

Соблазнительная гипотеза, по которой старение и рак связаны с длиной теломер, является ошибочной. Таким громовым (для понимающих) ударом начинается статья о новых исследованиях по теломерам.

О теломерах заговорили всего несколько лет назад, но сразу очень шумно и возбужденно. Еще бы! Выяснилось, что эти особые образования на концах хромосом каким-то образом связаны со старением и смертью клеток, а стало быть — и всего организма.

Поясним подробнее. Внутри каждой хромосомы, окруженная белковой защитной оболочкой, находится туго свернутая, многократно «сфальцованная» для более плотной упаковки молекула ДНК, имеющая, грубо говоря, вид винтовой лестницы: две длинные химические цепи, соединенные химическими же «ступеньками» и свернутые винтом. Именно эта молекула несет в своих химических звеньях всю наследственную информацию.

Многие из клеток время от времени делятся надвое, давая жизнь новому поколению клеток, и этот процесс деления сопровождается удвоением ДНК в хромосомах (внешне это выглядит как удвоение хромосом), необходимым для того, чтобы обе дочерние клетки получили один и тот же набор «генетических инструкций».

Удвоение ДНК — очень сложный процесс. Им управляют специальные белки, которые движутся по «винтовой лестнице» этой молекулы, как застежка по «молнии» на одежде. Продвигаясь от одного конца молекулы к другому, они «расстегивают», разделяют ее на две одиночные цепи и одновременно раскручивают сами эти цепи. По мере того как такой «расстегивающий» молекулу белок продвигается вдоль нее, позади него два других белка, иного типа, движутся по двум расплетенным и отделенным друг от друга цепям молекулы и присоединяют к свободным участкам этих цепей химические звенья, дополняющие каждую цепь снова до двойной лесенки, а затем закручивают обе получившиеся лесенки винтом. Таким образом, пока первый белок расплетает винтовую лестницу исходной ДНК, позади него непрерывно нарастают две новые винтовые лестницы, то есть две новые молекулы ДНК, в точности подобные исходной. К моменту, когда передний белок кончит расплетение всей молекулы, задние уже построят и заплетут две новые — Произойдет «удвоение».

В этом описании есть, однако, небольшая неточность. Дело в том, что в действительности два задних белка, строящих новые молекулы, работают неодинаково. Один из них всегда движется в ту сторону, что и передний, «расплетающий» исходную молекулу белок, а вот второй способен двигаться только в противоположном направлении. Поэтому ему приходится все время совершать своеобразные прыжки: сначала он приближается вплотную к переднему белку и с этого места начинает двигаться назад, строя очередной участок новой ДНК; за это время передний белок продвигается немного вперед, расчищая для него новый строительный участок; задний белок-строитель совершает прыжок, снова приближаясь вплотную к переднему, а затем опять начинает пятиться от него назад, заполняя очередной участок новой ДНК — и так до конца.

До конца — да не совсем! Поскольку описываемый белок-строитель (тот, что способен двигаться только вспять) должен каждый раз держать под контролем весь освободившийся участок строительства, ему нужны «крепежные места» на концах этого участка. Пока работа по созданию двух новых ДНК идет в основной части исходной молекулы, это требование легко выполнимо; но когда процесс такого строительства доходит до конца исходной молекулы, у белка-строителя не остается одного «крепежного места» — одна его «рука», так сказать, повисает в пустоте. И самый последний участок исходной молекулы остается недостроенным, неудвоенным. Имеются белки еще одного, третьего типа, которые этот дефектный участок отрезают.

В результате удвоение оказывается неполным — самые кончики исходной ДНК не удваиваются, а всякий раз отрезаются. И понятно, две новые молекулы ДНК, получившиеся при каждом очередном делении, должны поэтому оказаться несколько короче исходной. (У внимательного читателя в этом месте может возникнуть вопрос: не означает ли такое укорочение дочерних ДНК, что в них осталось меньше генетической информации, чем в материнской? Биологи, которые тоже задумались над этим, вынуждены были заключить, что та информация, которая содержится в концах молекул ДНК, является, по всей видимости, не нужной для жизнедеятельности клетки: это просто запасные, лишенные всякого генетического смысла, «буферные» химические звенья, призванные дать молекуле возможность укорочения без потери важной информации.)

Эти-то буферные концы ДНК (или тех хромосом, внутри которых упакованы ДНК) и есть теломеры.

А весь тот сложный процесс, который мы выше попытались грубо, но наглядно представить, можно коротко выразить двумя-тремя фразами: при каждом очередном делении клетки теломеры ее хромосом несколько укорачиваются, а обусловливается это тем, что белки, заведующие удвоением хромосом (происходящим перед всяким делением клетки), теряют свою эффективность, как только дело доходит до удвоения их концов (то есть теломер). Иначе говоря, теломеры не способны копироваться полностью, а потому каждый раз, когда клетка делится, ее теломеры теряют часть своей длины. Что немедленно подталкивает к ошеломляющему выводу: количество возможных делений клетки, то есть время ее жизни, ограничено исходной длиной ее теломер, ибо как только эти теломеры укоротятся до минимально допустимой длины, клетка утратит способность делиться — она умрет.

Именно так родилась гипотеза, связавшая теломеры со старостью. По существу, она впервые предложила наглядное, молекулярное объяснение процесса старения и смерти. По мере старения организма, говорила она, его теломеры становятся все короче, пока, наконец, не достигают той минимальной длины, на которую исходно рассчитаны. Эта их исходная длина и задает длительность жизни данного организма. Теломеры — это те песочные часы, что отмеряют отпущенное ему время. Это все три богини Мойры в едином лице: и та, что прядет нить человеческой жизни, и та, что измеряет ее длину, и та, с ножницами, которая в положенный момент ее обрезает. Но все это, добавляла гипотеза, относится к жизни нормальных клеток. А вот в клетках, пораженных раком, теломеры, напротив, почему-то не укорачиваются; и это объясняет, почему раковые клетки способны делиться — и размножаться — до бесконечности. Иными словами, это объясняет главную особенность этой страшной болезни. Но это не только объяснения. Все это имеет и чисто прикладное значение. Ибо все сказанное означает, что в принципе наука может победить и старость, и рак: для этого ей достаточно научиться (открыть способ) предотвращать укорочение теломер в хромосомах нормальных клеток и, напротив, ускорять их укорочение в хромосомах раковых клеток.

Одного этого открытия было бы достаточно, чтобы обессмертить крохотные теломеры. Но этим дело не кончилось. В самое последнее время на теломеры обратили свое внимание и специалисты по СПИДу. Оказалось, что в иммунных клетках определенного типа теломеры, в результате атаки вируса СПИДа, укорачиваются намного больше, чем им положено по возрасту,— как будто атака вируса эквивалентна быстрому искусственному старению. Эти результаты породили гипотезу, что, возможно, то же самое происходит в иммунных клетках всех других типов, и тогда воздействие вируса на организм сводится к преждевременному изнашиванию его иммунной системы (на «молекулярном языке» — к преждевременному укорочению его теломер). Опять- таки весьма соблазнительная в своей простоте и общности гипотеза, согласитесь.

Напомним, что все эти открытия следовали одно за другим, и каждое поднимало теломеры еще на одну ступеньку славы: вот они объясняют старение, вот они объясняют рак, а вот уже и загадочный СПИД тоже оказывается связан с ними. И вдруг — как удар литавр в самой высшей точке симфонического накала — прозвучал громовой голос: все эти гипотезы являются ошибочными! Теломеры не имеют абсолютно никакого отношения ни к старению, ни к раку, ни к СПИДу!

В научной печати были опубликованы результаты новых исследований. Если верить им, то теломеры вовсе не сокращаются с каждым делением в нормальных клетках и вовсе не остаются неизменными в раковых клетках. Авторы этих новых работ — Элизабет Блэкберн из Калифорнийского университета и Тития де Ланге из университета Рокфеллера.

Что же послужило основанием для столь радикального пересмотра всех прежних представлений? Какие новые результаты понудили Блэкберн и де Ланге вынести теломерам столь суровый приговор?

Как утверждают эти исследовательницы, все прежние экспериментальные выводы, указывавшие на непрерывное сокращение теломер при каждом очередном делении, были ошибочными, потому что базировались на слишком малом числе наблюдений. В экспериментах Блэкберн и де Ланге была прослежена достаточно длинная последовательность делений, и это позволило им обнаружить, что после некоторого периода укорочения длина теломер снова начинает возрастать, пока не достигает прежней величины; после этого она опять начинает укорачиваться, и так далее. Иными словами, достаточно продолжительное наблюдение показывает, что процесс изменения длины теломер представляет собой не столько неумолимое укорочение, сколько чередование укорочений и удлинений — этакий «маятниковый» процесс!

По мнению Блэкберн и де Ланге, укорочение теломер не связано с каким бы то ни было «врожденными» особенностями белков, заведующих удвоением ДНК, а потому не является неизбежным. Напротив, когда длина теломер становится так мала, что на них остается очень мало белковых молекул, тогда сплошной белковый слой, прежде покрывавший теломеры, распадается, и белки, заведующие удвоением, получают возможность пробиться к концам молекулы ДНК. А следующее деление клетки сопровождается уже вполне нормальным удвоением ДНК, вместе с ее концами; в результате теломеры становятся чуть длиннее и с каждым новым делением продолжают удлиняться — пока не достигнут такой длины, когда удлинение снова сменится укорочением.

Это, конечно, обескураживающий вывод. Он полностью противоречит описанной нами выше модели удвоения ДНК. Тем не менее авторы новых работ настаивают на том, что эта модель не соответствует действительности. Подобное мнение высказывает и крупнейший специалист по биологии клеток, лауреат Нобелевской премии доктор Томас Чех, который пришел к таким же выводам в результате своих последних исследований изменений длины теломер в дрожжевых клетках. По мнению этих ученых, теломеры — просто буферные зоны, призванные закрыть собой, как пробкой, концы хромосом и тем самым обеспечить сохранность более важных участков ДНК внутри каждой хромосомы.

- Впрочем, д-р Блэкберн считает, что ей удалось найти такой клеточный процесс, к которому теломеры все же имеют хоть какее-то отношение. Как мы уже говорили, перед каждым делением хромосомы клетки удваиваются: вместо одной появляется пара одинаковых. Непосредственно перед делением эта пара разделяется: одна из ее хромосом оттягивается к одному полюсу клетки, а другая — к другому. В результате, после деления в каждой половинке (то есть в каждой из двух дочерних клеток) окажется по одной хромосоме каждой пары, а в целом — одинаковые с материнским наборы всех хромосом. Так вот, по утверждению Блэкберн, теломеры, судя по всему, имеют отношение к этому процессу разделения хромосомных пар и их оттягивания к разным полюсам клетки.

Это, конечно, очень интересный (и, добавим, пока еще очень мало исследованный) процесс. Но, конечно, это не то, что старение. Или рак. Или СПИД. Совсем не то. Поэтому, если (подчеркнем еще раз: ЕСЛИ) результаты Блэкберн и де Ланге найдут подтверждение в работах других исследователей (а можно думать, что эти обескураживающие результаты будут сейчас усиленно проверяться), то увлекательную и изящную гипотезу об укорочении теломер как основной причины старения, болезней и смерти придется действительно отбросить. И тогда нам останется, вслед за древними римлянами, лишь меланхолически вздохнуть: «Sic Transit gloria telomeris!».

Благодарим израильский еженедельник «Окна» за возможность публикации этой статьи. •

Александр Семенов