Чудесная жизнь клеток: как мы живем и почему мы умираем

11. Как рак поражает организм

Мы представляем собой сообщество клеток, которые удивительным образом взаимодействуют для того, чтобы мы оставались живы и здоровы. Но вот «является» рак и нарушает все принципы сотрудничества в этом счастливом семействе клеток. Раковые клетки стремятся овладеть всем организмом и совершенно не заботятся о соседних клетках, которые приводят к гибели. Рак — это, собственно говоря, развитие вторгшихся в организм злокачественных клеток, которые борются со здоровыми клетками за пространство и ресурсы. И даже одна-единственная клетка из миллиардов клеток нашего организма, ставшая злокачественной, способна породить рак.

Рак возникает при изменении генетической конституции клетки. Из-за этого клетка становится неуправляемой и начинает неконтролируемо расти и делиться, образуя в конце концов целое скопление себе подобных клеток — опухоль. Опухоль может быть доброкачественной и не оказывать негативного воздействия на соседние клетки. Однако даже небольшая опухоль в мозгу способна привести к смерти человека из-за ее воздействия на нервные ткани, приводящего к тому, что нервные клетки теряют способность нормально функционировать; подобные явления могут происходить и в других органах. По мере роста и увеличения опухоли она блокирует воздухопроводящие пути и кровеносные сосуды. Образовавшаяся в кишечнике опухоль может вызвать кровотечение. Рост раковых клеток имеет целый спектр последствий, и в любом случае опухоли наносят серьезный ущерб организму.

Развитие раковой опухоли, как правило, приводит к смерти человека. Это страшное заболевание, и никто из нас не гарантирован от того, что когда-нибудь им не заболеет. Например, согласно статистике, каждые два из пяти граждан США на каком-то этапе своей жизни встретятся с раком.

У рака огромное множество — более четырех сотен — разновидностей, от лейкемии до рака груди. Раковые клетки отличаются от нормальных целым рядом признаков. Определяющих среди них два: во-первых, раковые клетки продолжают делиться вопреки запрограммированным ограничениям; во-вторых, они вторгаются в чужие ткани и уничтожают их.

Имея бесконечный потенциал роста и деления, раковые клетки очень мало зависят от внешних факторов. В случае повреждения они способны избежать апоптоза, которым почти всегда заканчивается жизнь поврежденных клеток — других, но не раковых! При этом раковые клетки постоянно посылают химические сигналы, которые заставляют кровеносные сосуды расти в направлении развивающейся опухоли и тем самым снабжать ее кислородом и питательными веществами. И даже то, что раковые клетки растут относительно медленно и в целом делятся реже, чем нормальные клетки, не очень-то утешает — они генетически нестабильны, и эта нестабильность иногда приводит к их скачкообразному росту и прогрессирующей злокачественности.

Размножение клеток при раке выходит из-под контроля из-за сбоя, который может возникнуть в одной-единственной клетке. Этот сбой практически всегда вызывается ошибкой в ДНК. Это со всей очевидностью проявляется при лейкемии — раковом заболевании белых кровяных телец, вызванном хромосомной транслокацией, при которой части из 9-й и 22-й хромосом меняются местами.

Все раковые клетки имеют подобную хромосомную патологию. Первоначальная раковая клетка многократно делится, порождая все новые клетки, которые могут стать еще более злокачественными и начать вторгаться в другие ткани. Они ведут себя, как террористы, которые не скрывают своего намерения овладеть всем телом. Нам необходимо понять, откуда у них такие способности.

Есть предположение, что рак — это цена, которую мы платим за обладание клетками, постоянно ремонтирующими и обновляющими органы нашего тела. Ведь большинство видов рака возникают в тканях, содержащих в себе делящиеся клетки, — на коже, в легких и кишечнике. Нервные клетки не делятся, поэтому опухоли мозга возникают вокруг них — среди клеток, которые их обслуживают, и среди нервных стволовых клеток.

Чтобы сформировалась опухоль, раковая клетка должна пройти множество циклов деления и последующих мутаций. Лучше всего понять развитие рака можно в рамках эволюционного процесса по Дарвину. По мере размножения потомков единственной раковой клетки, среди них появляется все больше мутаций, и происходит отбор тех клеток, которые обладают наилучшими качествами для выживания, то есть тех, которые оказываются наиболее злокачественными. Многие раковые клетки не только подвержены мутациям, но и генетически нестабильны. Они не в состоянии устранять локальные повреждения ДНК и теряют способность поддерживать нормальный набор хромосом. Такие раковые клетки могут менять места своего обитания, что делает их еще более злокачественными.

Причина практически всех раковых заболеваний, как уже было сказано, в изменениях, которые претерпевает ДНК. Сами же эти изменения могут произойти или под влиянием внешнего воздействия канцерогенных факторов, например радиации или химических веществ, или в результате неправильной репликации ДНК. Время, которое проходит от начала воздействия канцерогенных факторов до появления видимой опухоли, может занять десять или даже двадцать лет, как это бывает в случаях с курением.

Полвека тому назад было высказано мнение, что рак вызывают вирусы, занося в клетки новый генетический материал, меняющий поведение клеток. Ныне установлено, что несколько видов рака действительно вызываются вирусами — например, рак шейки матки у женщин. Вирус СПИДа также способен спровоцировать рак, поскольку он разрушает иммунную систему до такой степени, что другой вирус — вирус герпеса — получает возможность беспрепятственно заражать ткани.

Вредоносное действие вирусов основано на вмешательстве в генную структуру клетки-хозяйки и разрушении механизма контроля над клеточным делением со стороны самой клетки. Так действует, к примеру, вирус Эпштейна-Барр, вызывающий лимфому Беркитта — самую распространенную опухоль у детей в Экваториальной Африке.

Почти все виды рака развиваются из одной-единственной клетки-мутанта, хотя к тому моменту, когда в организме человека обнаруживают рак, эта единственная клетка уже успевает дать потомство, исчисляемое миллиардами злокачественных клеток. Здесь мы сталкиваемся с загадкой: считается, что каждый ген, находящийся в любой из неисчислимого числа делящихся клеток, за время нашей жизни подвергается неоднократным мутациям. Почему же в таком случае раком не болеют все поголовно? Ответ на этот вопрос заключается в том, что для возникновения рака необходима мутация десяти и более определенных генов. Такие мутации обычно случаются только за многолетний период, чем и объясняется то, что риск заболевания раком увеличивается с возрастом.

В результате интенсивных исследований выяснилось, что с раковыми опухолями связано около 350 генов. Эти гены находятся во всех хромосомах, кроме хромосомы Y. Остается, однако, еще выяснить, какие именно из них являются источниками заболевания. Но уже ясно — и это весьма огорчительно, — что мутации развиваются по достаточно случайной схеме при каждом случае заболевания раком, и поэтому практически для каждого случая характерна своя собственная комбинация мутировавших генов.

Удивительно, но большинство генов, вызывающих рак, уже давно известны — это гены, которые участвуют в развитии эмбриона и в силу этого вовлечены в организацию взаимодействия между клетками. В числе таких генов и те, чьи белки служат в качестве сигнальных. Неоднократно упомянутый нами ген «Акустический еж» также связан с развитием рака. Многие «раковые» гены до мутации контролируют деление клеток и прекрасно справляются со своей задачей. Но стоит сбиться программе, и они позволяют клеткам размножаться и в тех случаях, когда это идет во вред организму.

В ряде случаев рак вызывают гены, которые призваны действовать в прямо противоположном направлении и подавлять развитие опухоли. Но стоит им тем или иным путем повредиться и потерять способность исполнять свои обязанности, как природа тут же находит им другое — увы, вредное для человека — занятие. Так, например, начинается один из видов рака кишечника.

Поначалу воздействие мутаций приводит к тому, что убыстряется частота деления клеток и клетки игнорируют обычные запреты. Например, в здоровых тканях кожи стволовые клетки делятся, порождая одну новую стволовую клетку и одну клетку, которая в дальнейшем уже не делится. При заболевании раком деление продолжается таким образом, словно клетки «забыли» обо всех ограничениях.

Общим признаком раковых клеток является то, что они утрачивают способность нормально дифференцироваться. Это особенно верно для раковых клеток в тканях, где происходит постоянное замещение клеток, — например, в коже. Неспособность к нормальному дифференцированию клеток также наблюдается при лейкемии. Пораженные раком клетки становятся злокачественными уже на ранней стадии развития, еще будучи незрелыми.

Существуют данные, что источник образования многих опухолей — это стволовые клетки. Достаточно уверенно можно утверждать, что стволовые клетки играют негативную роль при развитии рака груди. Если здоровой мыши перелить кровь мыши, заболевшей лейкемией, то большинство клеток этой крови не принесут ей никакого вреда. Опасность будет исходить лишь от стволовых клеток, хотя число их относительно невелико.

«Раковый» потенциал стволовых клеток не должен вызывать удивления — ведь это единственные клетки нашего тела с практически неограниченными способностями к делению. Нахождение их в составе раковой опухоли представляет большую проблему при лечении рака, ибо они могут выжить при воздействии на опухоль радиацией или химиотерапией.

Какими инструментами наделила эволюция клетки для защиты от рака? В организме существует ген р53, который называют «хранителем генома». Активизация гена р53 происходит в тот момент, когда в организме происходит сбой и какая-то клетка начинает угрожать перерождением в раковую. Вступая в дело, ген р53 приостанавливает обычный цикл жизнедеятельности такой клетки и вынуждает ее совершить самоубийство. Тут важно, чтобы р53 не активизировался, когда дела в организме находятся в полном порядке. Для этого существует множество белков-регуляторов, которые контролируют процесс активизации генов и обеспечивают необходимые предохранительные меры. В том случае, однако, если мутирует сам ген р53, то опасность развития в клетке рака резко возрастает.

Надо учитывать и еще одно обстоятельство: когда на опухоль оказывают воздействие радиацией или противораковыми препаратами, то это может повредить не только раковые, но и нормальные клетки. При этом ген р53 устремится к нормальным клеткам с тем же энтузиазмом, что и к раковым, и, не дав им восстановиться, добьется в конечном счете их гибели. Поэтому ученые пытаются найти способ в этих случаях как-то отключать ген р53. С другой стороны, крайне полезным было бы научиться активизировать ген р53, чтобы он избирательно боролся именно с раковыми клетками. Последние исследования на мышах показали, что усиление активности гена р53 в опухолях может приостановить рост опухоли и даже заставить ее рассосаться.

Есть предположение, что неконтролируемое деление раковых клеток связано с наличием повторяющихся участков ДНК на концах их хромосом — уже упоминавшихся теломер. В большинстве клеток теломеры укорачиваются при каждом последующем делении клетки, поскольку отсутствует энзим теломераза, способный вновь удлинять их; когда теломеры окончательно исчезают, клетка лишается возможности делиться. Это объясняет то, почему клетки, помещенные в искусственную питательную среду, имеют ограниченные возможности для деления — ведь они не способны восстанавливать прежнюю длину теломерных участков. Раковые же клетки выделяют теломеразу, благодаря чему после каждого деления длина теломерного участка полностью восстанавливается. Вполне возможно, что некоторые виды рака порождены клетками, которые лишились своих теломер, но затем вновь обрели возможность вырабатывать теломеразу, что позволило теломерным участкам отрасти вновь, а значит — вернуло этим клеткам способность делиться.

Вторжение раковых клеток из первоначальной раковой опухоли в другие органы и ткани известно под названием метастазов; это одно из наиболее опасных для человека проявлений активности раковых клеток. Когда они проникают в чужие ткани, находящиеся на некотором расстоянии от места первоначальной раковой опухоли, то первым делом начинают конкуренцию с находящимися там здоровыми клетками за доступ к кислороду и питательным веществам. Как правило, победа оказывается за пришельцами, которые выделяют энзимы, разрушающие ткани вокруг себя, — в результате здоровые клетки повреждаются и погибают. Даже маленькие раковые опухоли способны производить миллион новых клеток в день, и это при нацеленности на дальнейшее распространение. Благодаря этому они достигают кровеносных сосудов, откуда получают вещества, необходимые для роста. Кроме того, раковые клетки выделяют вещества, которые заставляют кровеносные сосуды тянуться к ним.

Чтобы обрести способность к перемещению за пределы первоначальной опухоли, раковые клетки должны освободиться от плотной связки с соседними клетками. Для этого требуется разрушить те молекулы, которые сцепляют их воедино. К тому же раковые клетки, выросшие в слое ткани, не способны перемещаться и мигрировать по организму; для того чтобы передвигаться, им необходимо изменить свои свойства.

Когда нормальная клетка перемещается и встречает на своем пути другую клетку, она перестает вытягиваться в передней части и приостанавливается. Это называется контактной задержкой движения. У раковых клеток нет подобных сдерживающих факторов, и поэтому они перемещаются по организму и добираются до его самых удаленных уголков — особенно быстро это происходит с кровью, если им удается проникнуть в кровеносный сосуд. При этом, когда раковая клетка в своем движении достигает узкого кровеносного капилляра, она вынуждена пробиваться сквозь его стенку. Иногда это ей не удается. Но в путешествиях по телу участвует слишком много злокачественных клеток, и многим из них удается преодолеть все барьеры на своем пути.

Наиболее часто встречается рак груди, легких и кишечника. Нередки раковые опухоли на коже — каждый год в мире регистрируется несколько миллионов подобных случаев. Особой формой рака кожи является меланома, которая развивается из имеющихся на коже пигментных клеток. Эти пигментные клетки зарождаются в области формирующегося нервного гребешка еще на самых ранних стадиях развития эмбриона и затем мигрируют в область кожного покрова, где играют ключевую роль в предохранении нашей кожи от воздействия солнечной радиации и, следовательно, защищают человека от рака кожи. Однако — и в этом состоит горькая ирония — из этих же клеток, в случае их мутаций, может развиться рак. Мутации приводят к разрушению их связей с соседними клетками. И как только пигментные клетки обнаруживают, что плотное кольцо вокруг них исчезло, они начинают безудержно размножаться. Изредка все ограничивается появлением обширных пятен на коже, но куда чаще образуется раковая опухоль, которая распространяется по поверхности кожи и может прорасти внутрь тела.

Есть данные, что такая реакция организма, как воспаление, благоприятствует раку. Ответственность за это несет наша врожденная иммунная система — в то время как более совершенная адаптивная иммунная система отчаянно бьется с раковыми клетками, отправляя на борьбу с ними антитела. Дело в том, что врожденная иммунная система в некоторых случаях воспринимает раковую опухоль как орган, который нуждается в поддержке; отдельными клетками раковая опухоль расценивается даже как рана, которая никак не залечивается. В результате в процесс вовлекаются макрофаги, которые патрулируют тело в поисках незваных пришельцев и теоретически способны убивать раковые клетки. Но в данном случае обманутые раковыми клетками макрофаги начинают вырабатывать химические вещества, способствующие росту опухоли. Более того, вещества, вырабатываемые клетками, поддерживающими воспалительные процессы, побуждают раковые клетки мигрировать в другие части тела и способствуют возникновению метастазов.