Эволюционная патология

«Цикличность» пандемических (эпидемических) процессов, вызываемых паразитами, использующими стратегию первого типа, предопределяется по меньшей мере цикличностью активизации природных очагов возбудителя инфекционной болезни и цикличностью самого инфекционного процесса.

4.1.1. Терминология

К определению терминов «природный очаг» и «природный резервуар» возбудителей инфекционных болезней. Типы первичных природных резервуаров. Первичный природный очаг возбудителя инфекционной болезни. Вторичный природный очаг возбудителя инфекционной болезни. Общие свойства вторичных природных резервуаров возбудителей опасных инфекционных болезней.

Термины «природный очаг», «природный резервуар», «возбудитель инфекционной болезни» носят искусственный, сугубо антропоцентрический характер, так как рассматривают поддержание в природе тех или иных видов микроорганизмов исключительно с точки зрения причинения ими вреда (т. е. болезни) человеку. Микроорганизмы и экосистемы, в которых они существуют, появились задолго до появления человека, поэтому мы должны понимать естественно-научную ограниченность этих терминов.

К определению терминов «природный очаг» и «природный резервуар» возбудителей инфекционных болезней. Имеются разные определения того, что понимать под природным очагом возбудителя инфекционной болезни. Например, М. Г. Таршис и Б. Л. Черкасский (1997) таким очагом считают наименьшую часть одного или нескольких географических ландшафтов, где циркуляция возбудителя между животными способна осуществляться неопределенно долго без необходимости заноса его извне. Данное определение относится только к зоонозам. Оно не отражает знаний по экологии возбудителей опасных инфекционных болезней людей и животных, накопленных за последние 20 лет (см. разд. 2.1). К тому же оно не подходит для описания механизмов поддержания в человеческом обществе антропонозов и проникновения в него сапронозов. Поэтому в 1998 г. В. Ю. Литвиным с соавт. было предложено другое определение: природный очаг — это естественные экосистемы, включающие популяцию возбудителя инфекционной болезни. На мой взгляд, формулировка неудачна из-за отсутствия в ней привязки экосистемы к какому-то ландшафту или территории, она все-таки ближе к определению природного резервуара.

Термин «природный очаг» отражает частный случай взаимодействия на конкретной территории (ландшафте) определенных животных и их эктопаразитов с природным резервуаром, в результате которого они становятся носителями микроорганизма, поддерживаемого в этом резервуаре. Как же отличить «природный очаг» от «природного резервуара»? Ответ на этот вопрос можно получить, исключая промежуточные резервуары из цепочек распространения возбудителя (трофических, эпидемических, эпизоотических) инфекционной болезни на данной территории, до видов, без которых его существование станет невозможно, т. е. до конкретных видов простейших. Их совокупность, минимально необходимую для поддержания микроорганизма, целесообразно считать «первичным природным резервуаром» (см. разд. 2.1). Для описания эпидемических (эпизоотических) процессов, учитывающих сапронозный механизм поддержания возбудителей опасных инфекционных болезней, необходимо ввести ряд новых взаимосвязанных терминов.

Реликтовый очаг опасной инфекционной болезни — территория, неопределенно долго включающая природный очаг возбудителя опасной инфекционной болезни, о существовании на которой в прошлом вспышек данной болезни среди людей и животных известно из исторических источников. Этот термин — гипотеза. Должен применяться при историческом описании эпидемий и при постановке задачи исследователям на определение методами молекулярной диагностики границ природных очагов возбудителей опасных инфекций, поддерживающихся среди простейших и не проявляющих себя эпизоотиями или вспышками инфекционной болезни среди людей в настоящее время.

Природный резервуар возбудителя опасной инфекционной болезни (первичный) — совокупность одноклеточных организмов — биологических хозяев возбудителя опасной инфекционной болезни человека (животного), без которых его существование в природе как биологического вида невозможно.

Усилители природного резервуара возбудителя опасной инфекционной болезни человека — биотические объекты (растения, животные, их эктопаразиты), не имеющие значения для поддержания в природе возбудителя данной болезни как биологического вида, но способные накапливать, размножать и доставлять его в организм человека.

Природный очаг возбудителя опасной инфекционной болезни (первичный) — географический ландшафт, в почве которого методами молекулярной диагностики доказано присутствие этого возбудителя среди простейших, но не проявляющий себя эпизоотиями или вспышками инфекционной болезни среди людей (животных) в настоящее время (холодный очаг), и/или на его территории фиксируются эпизоотии и эпидемии данной инфекционной болезни (пульсирующий или активизировавшийся очаг).

Активизировавшийся природный очаг возбудителя опасной инфекционной болезни — периодическое появление на территории природного очага возбудителя опасной инфекционной болезни, вызываемых этим возбудителем эпизоотий и эпидемий.

Пульсация природного очага возбудителя опасной инфекционной болезни — процесс кратковременного (до нескольких лет), интенсивного и охватывающего обширные территории разрушения экосистем «простейшие — возбудитель опасной инфекционной болезни», проявившийся проникновением этого микроорганизма в популяции диких и домашних животных и их эктопаразитов.

Типы первичных природных резервуаров. Основываясь на исследованиях О. В. Бухарина и В. Ю. Литвина (1997), в зависимости от комплексных условий среды, в которой будут поддерживаться микроорганизмы, можно выделить четыре типа природных резервуаров возбудителей инфекций.

Почвенный резервуар — возбудитель инфекционной болезни поддерживается в одноклеточных обитателях почв (простейшие), их ассоциациях, а также в свободном состоянии.

Водный резервуар — патогенные микроорганизмы имеют в качестве хозяев различных представителей фито- и зоопланктона (водоросли, простейшие, низшие ракообразные), бентоса (черви, моллюски, членистоногие) и их ассоциации.

Техногенный резервуар — возбудитель существует в простейших организмах, населяющих трансформированные человеком экосистемы.

Наземный резервуар — существование возбудителей инфекций связано с простейшими наземных животных, их макрофагами и эктопаразитами.

Облигатным паразитам простейших, имеющим циркуляцию в наземном резервуаре (как например возбудитель чумы), свойственна передача среди людей и животных посредством переносчиков, т. е. усилителей природного резервуара возбудителя опасной инфекционной болезни. Их распространение среди людей может приобретать эстафетный характер по крайней мере, в двух случаях: 1) если в процесс передачи будут вовлечены эктопаразиты человека; 2) если произойдет «отрыв» возбудителя инфекционной болезни от природного резервуара (см. «Эпидемические монопроцессы циклического типа» в разд. 4.1.2) и они сформируют самостоятельные эпидемические цепочки путем воздушно-капельной передачи (возбудители чумы, натуральной оспы, гриппа, туберкулеза и др.). Многие возбудители инфекционных болезней людей, поддерживающиеся в техногенном, почвенном и водном резервуарах, не имеют возможностей для циркуляции в наземном резервуаре, и они не способны образовывать самостоятельных эпидемических цепочек. Инфицирование людей происходит «веерным путем» из какого-то единого источника (легионеллез — системы кондиционирования воздуха, холера — источники воды, сибирская язва — мясо инфицированных животных и почва; псевдотуберкулез — инфицированные растения и др.).

Первичный природный очаг возбудителя инфекционной болезни. Первичный очаг (пульсирующий или холодный) может изменять свои границы, расширяться или сужаться в результате естественной миграции одноклеточных животных, а также проникая в кишечник позвоночных организмов и распространяясь по территории в составе их фекалий. И. В. Домарадский (1998) считает важным фактором существования сапронозов способность простейших образовывать цисту (капсулу или наружную оболочку которой большинство простейших окружает при временном переходе в особое состояние покоя), устойчивую к высушиванию и температурным колебаниям среды. Цисты переносятся на большие расстояния воздушными и морскими течениями, а также перелетными птицами (посещающими болотные места) и насекомыми. Переселенные таким пассивным путем и попавшие в благоприятные условия существования инцистированные простейшие выходят наружу и быстро начинают размножаться. Вместе с ними новый регион может начать «обживать» и новый сапроноз.

Активизация (пульсация) первичного очага происходит из-за стрессового воздействия на экосистему «простейшие — возбудитель опасной инфекционной болезни», занимающую определенную территорию. Например, в результате длительного изменения микроэлементного, водно-солевого и температурного состава среды, в которой существовала экосистема, она переходит в неустойчивое состояние и периодически разрушается, затем восстанавливается, причем масштабы этих процессов нарастают, так как нарастает и само воздействие. Такое состояние экосистемы проявляется сначала небольшими локальными вспышками инфекционной болезни, но постепенно они становятся все более масштабным.

Пульсацию первичного очага могут вызывать быстро наступающие изменения в экосистеме «простейшие — возбудитель опасной инфекционной болезни», действующие на фоне развивающихся изменений в окружающей среде. Например, увеличение на данной территории численности простейших, в которых микроорганизм будет вести себя как паразит, а не как симбионт. Повышение же вирулентности возбудителя, паразитирующего в фагоцитирующих клетках первичного резервуара аналогично селекции по одному признаку (в данном случае по вирулентности), используемому в животноводстве. Такой прием селекции обычно приводит к утрате многих других свойств, имевшихся у исходной популяции вида. Этот феномен известен генетикам еще с 1930-х гг. и называется «платой за селекцию» (см. у Алтухова Ю. П., 2003). Поскольку «вирулентные» штаммы «отрываются» от первичного резервуара и формируют нестойкий вторичный резервуар, снижение генетического разнообразия «вирулентной» популяции не сказывается на поддержании вида микроорганизма в первичном резервуаре.

Вторичный природный очаг возбудителя инфекционной болезни. Формирование нестойкого вторичного резервуара возбудителя инфекционной болезни среди животных, обитающих на определенной территории, формирует вторичный природный очаг возбудителя инфекционной болезни. Для классификации вторичных природных очагов возбудителей инфекционных болезней можно использовать либо вид животного, наиболее часто вовлекающегося в эпизоотические процессы на исследуемой территории, как это делается в отношении очагов чумы (крысиный, сусликовый, песчаночный и др.; см. в работе Сунцова В. В. и Сунцовой Н. И., 2006), либо классифицировать их по типу географического ландшафта, в пределах которого локализуются основные эпизоотии и эпидемии. Обычно такие ландшафты характеризуются наличием определенных видов животных, вовлекаемых в эпизоотии членистоногими — переносчиками возбудите членистоногих, их суммарной сезонной активностью, а иногда и биологическим подтипом циркулирующего микроорганизма. По этому принципу Б. Л. Черкасский (2001) выделял степные, лесостепные, лугополевые, пойменно-болотные, долин пустынных рек, горно(предгорно) — ручьевые и др. очаги.

Продолжительность существования такого очага может не превышать продолжительности инфекционного процесса у отдельного инфицированного животного. Однако в тех случаях, когда благодаря эктопаразитам позвоночных между ними формируются эпизоотические (эпидемические, когда речь идет о человеке) цепочки, микроорганизм — облигатный паразит простейших получает возможность длительно поддерживаться среди позвоночных, обитающих на данной территории. Основную роль в его поддержании играют макрофаги/моноциты позвоночных организмов, эволюционные потомки простейших. Попав в организм человека или грызуна, микроорганизм использует те же механизмы специализации, которые позволяют ему поддерживаться среди почвенных одноклеточных организмов (см. разд. 2.1 и 2.2). В результате среди животных, обитающих на определенной территории, вспыхивают эпизоотии, сами они и их эктопаразиты становятся источником возбудителя инфекционной болезни для людей, т. е. усилителями первичного природного резервуара возбудителя опасной инфекционной болезни.

Вследствие меньшей устойчивости вторичные природные очаги не могут существовать дольше, чем первичные. После «угасания» таких очагов остается территория — первичный очаг, в котором микроорганизм продолжает поддерживаться среди одноклеточных организмов. Если мы обратимся к примерам из истории эпидемий чумы, то важным для понимания географической локализации таких очагов может быть сопоставление наблюдений авторов, описавших ее первую и вторую пандемии. В описаниях, разделенных почти восьмью веками, встречаются не только одни и те же города и местности, «пораженные» чумой. Совпадают сроки ее максимального территориального распространения по Европе, «направление движения» и еще ряд других, редко встречающихся обстоятельств, как, например, предшествующее появлению чумы распространение проказы, а затем и натуральной оспы (более подробно см. в книге: Супотницкий М. В., Супотницкая Н. С., 2006).

Общие свойства вторичных природных резервуаров возбудителей опасных инфекционных болезней. Рассмотрим некоторые общие свойства этих резервуаров, определяющие их роль в поддержании эпидемически значимых микроорганизмов среди позвоночных на определенных территориях.

Вторичные природные резервуары всегда эшелонированы. Для наземных резервуаров — это множество популяций и видов хозяев возбудителя инфекции, живущих при относительно высокой плотности в различных и неоднородных местах обитания (Gage К., Ostfield В., Olson J., 1995).

Для патогенных бактерий из водных и почвенных резервуаров — это обширные связи с различными обитателями воды, почвы и наземного резервуара. Например, холерные вибрионы обнаруживаются у вислоногих ракообразных, устриц, инфузорий, рыб. Легионеллы — у дождевых червей, личинок насекомых, кузнечиков и др. Возбудитель псевдотуберкулеза у моллюсков, плоских и кольчатых червей, водных растений, а также у более чем 300 видов питающихся ими рыб, млекопитающих, птиц, рептилий (Бухарин О. В., Литвин В. Ю., 1997).

Первичным резервуаром возбудителя туляремии, F. tularensis, скорее всего, являются простейшие A. castellanii (см. разд. 2.1 и рис. 25). Во вторичных резервуарах на территориях природных очагов он может поддерживаться не менее чем 125 видами диких позвоночных животных. Находят инфицированных возбудителем туляремии грызунов, насекомоядных, хищных, птиц, земноводных и даже рыб. В распространении туляремии среди грызунов основная роль принадлежит кровососущим эктопаразитам. Всего на территории бывшего СССР естественная инфицированностьвозбудителем туляремии была обнаружена у 74 видов паразитических клещей и насекомых. Эпизоотии туляремии наблюдаются в год высокой численности грызунов (рис. 61).

^{Разнообразие животных, формирующих вторичные резервуары F. tularensis, способствует многообразию природных очагов туляремии. Они встречаются во всех равнинных ландшафтных зонах, местами проникают в горы. На территории бывшего СССР выделены следующие типы природных очагов туляремии: поймено-болотный, лугополевой, лесной, степной, предгорно-ручьевой, тугайный, тундровый. Каждый тип очага имеет собственные эпизоотологоэпидемиологические особенности (рисунок из книги Шуваловой Е. П., 1976)}

Эшелонированность резервуара может проявляться наличием в нем имеющих сходные экологические потребности близкородственных видов микроорганизов (например, возбудители коклюша и паракоклюша; бешенства и сходных с ним вирусов — Lagosbat, Mokola, Duvenhage, EBLV1 и EBLV2), видов-аналогов эпидемически значимого возбудителя инфекции (малярийные паразиты) или вообще неродственных видов (возбудители гепатитов В и С), использующих одинаковый механизм трансмиссии.

Патогенные для человека виды «второго эшелона» не фиксируются в эпидемических вспышках из-за относительно небольшого количества вызываемых ими случаев инфекции и сходности ее клинических проявлений с вызываемой доминирующим возбудителем. Однако после «победы» над доминирующим возбудителем они постепенно занимают его место в этой же экологической нише.

Кумуляция резервуаров. Происходит тогда, когда небольшие по численности резервуары перекрывают друг друга и в совокупности ими достигается критический для развития эпидемического (эпизоотического) процесса размер популяции хозяев и переносчиков паразитических видов. Напри мер, орангутаны (Pongo pygmaeus), даже когда плотность их популяций составляет две особи на км2, являются хозяевами двух различных видов малярийных плазмодий. Эти же плазмодии находят в небольших популяциях людей, проживающих «по соседству», которых также недостаточно для поддержания существования этих патогенов (Wolfe N. D. et al., 1998).

Наличие хозяев, функционирующих как усилители природного резервуара. Как правило, это промежуточные хозяева, способствующие максимальному распространению возбудителя в среде, в которой возрастает его эпидемическая значимость, или способствующие инфицированию переносчиков. Например, для возбудителя псевдотуберкулеза такими хозяевами будут домашние грызуны, которые вводят его в непосредственное окружение человека, но при этом сами инфицируются, поедая в хранилищах овощи, обсемененные иерсиниями. Другой, более сложный, пример — поддержание эпидемического потенциала R. rickettsii — риккетсии, вызывающей в США пятнистую лихорадку Скалистых гор. По данным K. Gage et al. (1995), для этой риккетсии весьма эффективны трансовариальный и трансстадийный пути передачи между клещами-переносчиками; по-видимому, она не может поддерживаться во вторичном резервуаре без хозяевмлекопитающих. Экспериментальные исследования показали, что инфицирование R. rickettsii самок клещей оказывает вредное воздействие на их жизнеспособность и плодовитость. Существенные потери в инфицированных линиях клещей компенсируются паразитированием самок на риккетсиемичных млекопитающих-хозяевах с передачей вновь приобретенной инфекции своему потомству путем трансовариальной трансмиссии.

Смещение резервуара. Примером такого явления может быть смещение в США природного резервуара вируса бешенства. Если в 1930-х гг. его находили среди домашних собак, то с 1980-х гг. по ряду причин (вакцинация домашних собак, размножение койотов и др.) он переместился в популяции контактировавших с собаками койотов. А затем распространился на популяции скунсов, енотов и летучих мышей (Rupprecht С. et al., 1995).

«Вакуум вирулентности» в резервуаре. Понятие «вакуум вирулентности» предложено В. А. Лашкевичем и соавт. (1996) в отношении ситуации, сложившейся в человеческих популяциях в результате вытеснения из них вирулентного полиовируса невирулентными вакцинными штаммами. По их мнению, изменение существовавшего веками экологического баланса между людьми и вирулентными энтеровирусами породило ситуацию, при которой этот баланс восстанавливается за счет проникновения в чувствительную популяцию другого патогена, способного использовать ее как территорию для своего обитания и размножения. Этими вирусами стали вновь возникшие особо вирулентные варианты вирусов из других неполиомиелитных групп энтеровирусов, в частности ЕСН011 и ЕСН193, ранее считавшихся малозначимыми патогенами, т. е. «вакуум вирулентности» во вторичном природном резервуаре образуется в случае вытеснения из него вирулентного возбудителя. Однако будет неправильным ожидать появления во всех случаях вместо вытесненного возбудителя другого, но использующего ту же стратегию паразитизма. Например, если возбудитель использует первую стратегию (вирус натуральной оспы), то совсем необязательно, что его место займет возбудитель с этой же стратегией паразитизма (вирус оспы обезьян), если продолжают действовать те же факторы, которые привели к элиминации из природного резервуара паразита «первого эшелона».

4.1.2. Циклические пандемические и эпидемические монопроцессы

Пандемии чумы. Пандемии холеры. Пандемии гриппа. Стадии эпидемических монопроцессов циклического типа. Незавершающиеся циклические эпидемические монопроцессы.

Пандемия данного типа — это процесс появления, распространения и прекращения эпидемий (вспышек) одной и той же инфекционной болезни на нескольких континентах одновременно. Раньше им вели счет и каждой присваивали свое название или порядковый номер, в зависимости от сложившейся традиции (первая и вторая пандемии чумы, семь пандемий холеры, пандемия гриппа «испанки» и т. п.). Сегодня, благодаря прекращению масштабных эпидемий данного типа, у нас даже сформировалось представление о собственном могуществе в борьбе с эпидемиями вообще.

Пандемии чумы. Возбудитель чумы, Y. pestis, способен формировать вторичные, хорошо эшелонированные (полигостальные) резервуары среди грызунов. В человеческие популяции он проникает посредством блох, инфицировавшихся от грызунов. При переходе бубонных форм болезни во вторично-легочную Y. pestis может формировать цепочки из случаев первично-легочной чумы и вызывать масштабные вспышки легочной чумы (до 100 тыс. человек, погибших во время легочной чумы в Маньчжурии 1910–1911 гг.), но для ее поддержания в природе жертвы среди вида Homo sapiens не имеют значения.

Пандемии чумы начинаются за несколько десятилетий, а возможно, и веков до своего «официального признания» в качестве эпидемической катастрофы — реликтовые очаги чумы разогреваются десятилетиями. Так, первая исторически зафиксированная пандемия чума (чума Юстиниана, 531–589 гг.) в восприятии современников проявилась разрозненными случаями в Константинополе в 531 г. Однако историк церкви Евсевий Памфил (Eusebius, ок. 260–340) в своем труде «Церковная история» упоминает о чуме, как об известной в Европе (в отличие от оспы) на его время болезни.

Второй пандемии также предшествовали какие-то эпидемии, сопровождавшиеся повальной смертностью и оставившие свидетельства в легендах и летописях именно как «чума» или «мор». Культ Святого Рока как защитника от чумы, появился в Европе перед «черной смертью», сам святой умер в тюрьме в 1327 г. Традиция изображать «Гнев Господень» в виде стрел чумы, ниспосланных сверху, начинается еще раньше, как минимум в XIII в. (Делюмо Ж., 1994). На территории России летописцы в течение двух веков, предшествовавших «черной смерти», фиксировали «бысть мор» в городах, ставших потом ее основной жертвой (Смоленск, Псков, Новгород, Изборск и др.). «Мор» с завидной регулярностью начинался в конце лета (Рихтер В. М., 1815). С XIII в. затлели очаги чумы на Балканах, в Курдистане и Месопотамии. В 1346 г. начался глобальный «пожар» чумы.

Пандемиям чумы предшествуют пандемии проказы и натуральной оспы (более подробно об этом феномене см. в разд. 4.2.3 и в книге Супотницкий М. В., Супотницкая Н. С., 2006).

Первая пандемия чумы (чума Юстиниана, 531–589 гг.). Сведения по ней разрозненные. Началом пандемии принято считать 542 г., когда бубонная чума вспыхнула в Константинополе. Исходным пунктом ее развития византийский историк Прокопий (VI век) считал земли, расположенные в дельте Нила. По его восприятию, чума распространилась в двух направлениях — по африканскому побережью, после чего она вспыхнула на европейском континенте; и к востоку — по Сирии, Персии и Индии. Пандемия развилась за 4–5 лет. В 542 г. чума охватила Грецию, в 543 г. она появилась на Апеннинском полуострове. В 545-м и 546 гг. чума опустошила различные области Галлии, особенно ту ее часть, которая расположена в устье Роны, и Клермонтскую область. В 546 г. она появилась в провинции Germania prima, которая включала в себя земли по левому берегу Рейна, от Бингена до Шлетштадта, с городами Майнц и Реймс. Чума не прекращалась в этих местностях до 556 г. — этот ее период называют первым циклом (Гезер Г., 1866).

Второй цикл чумы в Константинополе начался зимой 558 г. и был более жестоким, чем предыдущий. В Константинополе чума «держалась» полгода. Но дальше ее «ход» повторился. Под 565 г. датируется катастрофическая чума на Апеннинском полуострове, особенно в провинции Лигурия и в Венеции. Опустошения в Западной Римской империи были так велики, что римляне оказались не в состоянии дать отпор подступившим лангобардам. Но с этого года современниками было замечено снижение смертности среди заболевших чумой людей.

Третий цикл чумы в Константинополе начался в 570 г., в 584 г. она поразила отдельные местности Пиренейского полуострова, особенно смертельной чума оказалась в Толедо, в 589 г. ее «завезли кораблем из Испании» в Марсель, т. е. в Испании чума в это время продолжалась. Четыре вспышки чумы зафиксированы в Антиохии (Сирия). Но к концу века чума перестала упоминаться в исторических источниках, видимо, она повсеместно прекратилась. Всего же, по описаниям современников, эпидемии чумы в Европе продолжались не менее 50 лет (Гезер Г., 1866).

Вторая пандемия чумы («черная смерть», 1346–1351 гг.). Также как и во время первой, чума охватила Европу за 5 лет «двигаясь» с юга на северо-запад, но продолжалась значительно дольше, что я поясню ниже.

По собранным нами данным (Супотницкий М. В., Супотницкая Н. С., 2006) 1346–1347 гг. чумой были охвачены территории, включающие низовья Волги, Северный Прикаспий, Северный Кавказ, Закавказье, Крым, Восточные отроги Карпат, Причерноморье, Ближний и Средний Восток, Малую Азию, Балканы, Сицилию, Родос, Кипр, Мальту, Сардинию, Корсику, Северную Африку, юг Пиренейского полуострова, устье Роны. В ноябре 1347 г. «черная смерть» появилась в Марселе, к январю 1348 г. волна эпидемии докатилась до Авиньона. К началу 1348 г. «черная смерть» распространилась по Испании. К концу января чума свирепствовала во всех крупных портах южной Европы, включая Венецию, Геную, Марсель и Барселону. Весной, превратив Венецию и Геную в мертвые города, чума достигла Флоренции. Затем чума «перешагнула» через Альпы, в Баварию. Также весной 1348 г. она объявилась в Гасконии. Вскоре после этого чума вспыхнула в Париже. В июле эпидемия охватила северное побережье Франции. В начале августа «черная смерть» пришла в Англию в «обход портов», разразившись в маленьком прибрежном дорсетширском городке Мельком Регис (Уэймут), «почти полностью лишив его жителей». Только через несколько недель чума появилась в Бристоле. В течение той осени чума поражала одно южное графство за другим. Дорсет и прилегающие графства почти вымерли. В Лондоне эпидемия вспыхнула в ноябре, в Шотландии в конце года. В следующем году наступила очередь Уэльских гор и долин, и «наконец, как будто плывя дальше, чума достигла Ирландии, поразив огромное количество англичан, проживавших там». Она едва затронула самих ирландцев, которые проживали в горах и горных территориях, но и их она безжалостно и неожиданно «уничтожила повсюду самым жестоким образом» в 1357 г. Осенью 1348 г. чума появилась в Норвегии, Шлезвиг-Голштейне, Ютландии и Далмации. В 1349 г. чума захватила Бельгию, Германию, а в следующем году — Польшу (рис. 62).

^{Фрагмент иллюстрации из рукописи, называемой «Хроники Гилля Майзета» («Annals Gilles de Muisit», 1272–1352 гг.), настоятеля монастыря святого праведника Мартина. Рукопись хранится в Библиотеке короля Альберта I, Брюссель. Показанные художником события относятся к чуме «черной смерти» в бельгийском городе Турне в 1349 г. Изображенная на рисунке ситуация отражает типовое восприятие людьми эпидемий циклического типа. Болезнь вспыхивает неожиданно и в течение воспринимаемого в быту периода времени (месяц, сезон и т. п.) заканчивается. Например, в русских летописях можно прочитать следующее: «В то же лето бысть болесть сильна в людех»; или «за пять дней, да после Покрова дней с десять» — т. е. в конце сентября и в начале октября}

На территории средневековой Руси чума появилась в 1352 г. на следующий год после того, как ее эпидемии закончились в Германии и Польше. Летом 1352 г. «черная смерть» охватила Псков, затем Новгород. В течение 15 лет чума распространилась на Ладогу, Суздаль, Смоленск, Чернигов, Киев и по всей Центральной Руси (1363–1365 гг.).

Распространение «черной смерти» шло «скачками». Ряд городов Месопотамии был охвачен этой болезнью, дававшей, как правило, до 100 % смертности заболевших. Но на том же пути многие города, находившиеся в сообщении с зачумленными, остались нетронутыми «черной смертью». Русские летописи оставили нам любопытную подробность «движения» чумы по территории древней Руси. В низовьях Волги она появилась в 1346 г., но, опустошая Орду, чума упорно не «заносилась» на территории русских княжеств еще почти 5 лет, хотя никаких ограничений на сообщения между «субъектами федерации» тогда не было.

Развитие второй пандемии больше напоминает сложнопериодические колебания в еще неизвестных экосистемах, вмещающих чумной микроб, чем передачу возбудителя болезни по цепочке от человека к человеку или из крысиных очагов чумы посредством инфицированных эктопаразитов. На огромных территориях вспыхивают несвязанные друг с другом, но синхронизированные по времени и разные по интенсивности эпидемии чумы. Между ними остаются временные промежутки, которые достаточны для того, чтобы сменилось несколько поколений людей, живших в мире без чумы. Например, относительно благополучными по чуме для Европы были промежутки между 80-ми гг. XIV в. и 40-ми гг. XV в.; между 1527-м и 1545 гг. На территории отдельных реликтовых очагов чумы можно отметить и более продолжительные периоды эпидемического благополучия. До чудовищной чумы 1773 г. в Багдаде и Басре жители Месопотамии не встречались с ней почти 90 лет. Между последними чумными эпидемиями в Москве (1654-й и 1771 гг.) прошло 117 лет, за это время сменилось четыре поколения москвичей, незнавших этой болезни. Пульсация реликтовых очагов чумы возобновляется на огромных территориях. Например, в середине XVII в. процесс осуществился на пространстве от Вятки до Лондона в течение 10 лет, погубив, по приблизительным оценкам, от 0,5 до 1 млн человек. Всего же таких периодов (пиков активности чумы) после окончания «черной смерти» 1346–1351 гг. и последовавших за ней пульсаций очагов чумы в более северных широтах (первый пик — 1346–1382 гг.) мы насчитали еще не менее трех: 1440–1530 гг. (второй); 1545–1683 гг. (третий; по площади охваченных чумой территорий его можно прировнять к «черной смерти»); 1710–1830 гг. (четвертый). Внутрь этих пиков всеевропейских пульсаций вложены пики пульсаций отдельных релитиктовых очагов. Однако с середины XVII в., по мере потепления климата, постепенно происходит отступление чумы в направлении с севера и запада на юго-восток. Все больше западных и северо-западных территорий Европы становятся свободными от чумы, если, конечно, под чумой понимать только ее вспышки среди людей.

В XIX в., угасая на Европейском континенте, очаги чумы разгораются южнее, в глубине территорий, занимаемых сегодня Индией и Китаем. Эти территории были интенсивно поражены чумой во время «черной смерти», но в XVII в. Индостан и Китай оставались относительно благополучными по чуме. В начале XIX в. чума в Индии вновь резко активизировалась. Бубонная и легочная чума появились в 1815 г. в горной провинции Куче и на юго-востоке провинции Гузерат (штат Гуджарат — там же она появилась в 1994 г., и, разумеется, оказалась нераспознанной более месяца, так как о чуме в этих местах уже никто не помнил). В 1819 г. чума в Индии получила еще большее распространение. В 1836 г. она появилась в местности, отстоящей далеко от пораженных прежде, в Пали. В эти же годы началась активизация природных очагов чумы на юге Китая и в Индокитае. К 1834–1835 гг. относятся сведения о появившейся в китайском городе Нинпо (Нинбо — город на берегу Восточно-Китайского моря) эпидемии чумоподобного характера. В 1850 г., когда бубонная чума выпала из поля зрения европейских ученых, и даже считалась ими «вымершей болезнью», легочная чума вновь вспыхнула на южных склонах Гималаев (в Гурвале и Камауне). В этот же год бубонная чума напомнила о себе в Кантоне (Китай). В 1858 г. обнаружилось «движение» чумы на север и запад. Она появилась в бубонной форме среди бедуинов на побережье Средиземного моря в близи Триполи, где чума была известна еще во времена карфагенского владычества. Через 5 лет активизировались очаги Великого Евразийского чумного излома (1863–1879 гг.), с начала 1880-х гг. чума все чаще регистрируется в Северном Прикаспии, Поволжье, Монголии, Северном Китае и Забайкалье. С середины XIX в. чума становится эндемичной на юге Китая. В 1864 г. вновь «чумоподобная эпидемия» в Нинпо. В 1866 г. чума обнаружена в столице китайской провинции Юнъ-нань (граничит с Вьетнамом и Бирмой, от самого южного ее участка до побережья моря не менее 400 км) в городе Юнъ-нань-фу (до побережья не менее 1000 км). Во время гражданских войн в 1860–1870 гг. чума свирепствовала на юге Китая эндемически (!). В 1867 г. чума вспыхивает в Пакхое (город в провинции Гуанъ-дунъ на берегу Тонкинского залива), но никуда не «разносится кораблями и крысами». В 1871 г. чума «возвращается» в провинцию Юнъ-нань, продолжаются значительные вспышки чумы в Пакхое. С конца 70-х гг. XIX в. обнаружилась сезонность в появлении чумы в южном Китае. Она стала появляться в январе каждого года в провинции Квангси (Гуанъ-си) и в округах Лиенчоу и Лейчоу. Болезнь наблюдалась ежегодно с 1881-го по 1884 г. в Пакхое, но кораблями она почему-то не распространяется. В 1889 г. была эпидемия в Люнгчоу (Лунчжоу), а в 1890 г. чума вспыхнула в Ву-чу (Бучу), на берегу между Пакхоем и Кантоном. В 1891 г. появилась чума в Као-чау, области смежной с Лиенчоу, где находится Пакхой. В 1892 г. вспыхнула эпидемия чумы в Ан-пу, городе, находящемся в 180 км к востоку от Пакхоя. В 1893 г. вновь появилась чума в Пакхое. Она также была в Юнъ-нане, преимущественно в городе Мингз (в южной части провинции). Тогда же чума свирепствовала в Люнгчоу и во многих глубинных городах провинции Квангси. В 1894 г. чума устраивает побоище в китайских портовых городах Кантоне, Гонконге и Амое, и только тогда (!) она попадает в поле зрения европейских ученых, и понимается ими как начавшаяся третья пандемия. С этим событием по времени совпало бактериологическое обнаружение Y. pestis у крыс в городах и у их блох. Теперь с эпидемиологией чумы все стало ясно, и даже более чем (рис. 63).

^{А. До начала третьей пандемии чумы с 1846-го по 1894 гг. Б. В начале третьей пандемии с 1894-го по 1903 гг. Данная иллюстрации — любопытный образчик конъюнктурного искажения научной информации в угоду господствующей в эпидемиологии чумы концепции. Проигнорированы предшествовавшие «третьей пандемии» вспышки чумы в горных долинах китайской провинции Юнънань (о них было известно уже не менее 50 лет!), в Индии, Курдистане, Афганистане, Северной Персии, Астраханском крае, Месопотамии, в центральной Танзании и Уганде, в Маньчжурии, Забайкалье и в других местностях. И куда только они делись с карты с началом «третьей пандемии»? Схема взята из монографии, изданной в 2006 г., где она приводится как «образец научности»}

За первые 10 лет пандемии (1894–1903 гг.) чума отметилась в 87 (из нескольких тысяч!) портовых городов. Хотя в те же годы фиксировали эпидемии, которые не были связанны с морскими портами, все равно действовал следующий стереотип мышления: пандемия чумы началась в 1894 г. и была «портовой» (Ахшарумов Д. Д., 1900; Диаптроптов П. И., 1901; Wu Lien-Ten et al., 1936; Николаев Н. И., 1949). Факты, свидетельствовавшие о том, что чума в XIX в. не прекращалась, не принимались во внимание, так как они противоречили ставшей очень прогрессивной теории разноса чумы кораблями, кстати, известной еще со времен чумы в Марселе 589 г. (см. у Гезера Г., 1866). Следовательно, началом так называемой «третьей пандемии чумы» сегодня считается случайно взятая дата одной из эпидемий чумы в Кантоне, периодически вспыхивающих там с 1850-х гг., а схема «грызун — блоха — грызун», ставшая основой для объяснения распространения портовой чумы, существует еще и для того, чтобы бесконечно вылавливать грызунов и вычесывать у них блох.

Сопоставление же территориальных масштабов так называемой «третьей пандемии» с предыдущими пиками активности чумы второй пандемии показывает, что она значительно уступает по этому показателю последнему, четвертому ее пику (1710–1830 гг.). Учитывая также и искусственность даты начала третьей пандемии, правильнее будет считать ее не самостоятельным явлением, а пятым, самым низким пиком второй пандемии чумы.

Реликтовые очаги чумы. Для приблизительного определения их границ мы воспользовались работами В. М. Рихтера (1815), Г. Ф. Архангельского (1879), Г. Гезера (1866), Н. К. Щепотьева (1897), Д. Д. Ахшарумова (1900), Ф. И. Дербека (1905), К. Г. Васильева и А. Е. Сегала (1960), М. П. Козлова и Г. В. Султанова (1993). Для систематизации реликтовых очагов мы использовали синхронистический принцип. Точные же границы таких очагов можно определить с помощью методов молекулярной диагностики (Супотницкий М. В., Супотницкая Н. С., 2006).

Реликтовый Северо-западный природный очаг чумы — представляет собой восточную оконечность цепочки очагов чумы, тянущихся от побережья северной Франции (пролив Ла-Манш) через территории Голландии, Дании, германских государств, балтийское побережье Швеции и Польши, Прибалтику и по Карелии до южного побережья Белого моря. Активизация очага зафиксирована в русских летописях XIII в. и приходится на начало малого ледникового периода. В 1424 г., судя по территории, охваченной чумой, пульсация очага достигла максимума — бубонная и легочная чума в Новгороде, Пскове, Карелии, а также в «Литве и Немцах». Последняя эпидемия чумы в Пскове пришлась на 1711 г., в Новгородской области на 1606 г.

Реликтовый природный очаг чумы Русской равнины. Включает территорию, по форме приближающуюся к четырехугольнику с углами Великие Луки — Вологда — Кострома — Смоленск. Вместе с похолоданием климата разогревался очаг чумы. В 1229–1230 гг. чума дала о себе знать мором в Смоленске, где погибло до 32 тыс. человек. «Черная смерть» 1346–1351 гг. «обошла» Москву. В 1363 г. чума поразила Переславль, Коломну, Владимир, Суздаль, Дмитров, Можайск, Вологду. Только в 1364 г. чума появилась в Москве. В этом же году чума свирепствовала в Переславле, Рязани, Коломне, Суздале, Дмитрове, Можайске, на Волоке. В 1654–1656 гг. пульсация очага возобновилась и достигла максимума. В Москве эпидемия началась в августе 1654 г. и продолжалась до января 1655 г., погубив до 300 тыс. человек. С августа по сентябрь 1654 г. чумой были охвачены Кострома, Тверь, Коломна, Торжок, Звенигород, Кашин, Переславль-Рязанский, Переславль-Залесский, Суздаль, Тула, Калуга, Углич, многие их слободы и уезды. Осенью 1771 г. в Москве и в ближайших к ней городах вновь разгорается эпидемия чумы, сопровождающаяся бунтом населения. Однако по охвату территории ее масштабы были значительно меньшими, чем в 1654 г. В 1773 г. пульсация очага прекратилась.

Реликтовые природные очаги чумы Северного Причерноморья и Малороссии. Это восточная оконечность последовательности реликтовых очагов чумы, тянущихся от Балкан на восток вдоль всего северного побережья Черного и Азовского морей до очагов чумы Великого Евразийского чумного «излома» (см. ниже). На севере границы очага можно расположить на равнинном пространстве между Волыно-Подольской и Среднерусской возвышенностями до границ Курской области. Пульсации очагов происходят в направлении с запада на восток. Начало активизации очагов чумы Северного Причерноморья и Малороссии приходится на период свирепствования «черной смерти». В 1738 г. их активность достигла максимума. Во второй половине XVIII в. чума постепенно отступает в направлении с севера на юг и дробится на мелкие очажки. В первой половине XIX в. активными остаются очаги чумы Северного Причерноморья, расположенные на пространстве между Крымским полуостровом и Тирасполем, причем их границы постепенно сужаются. Небольшую активность эти очаги проявили в начале ХХ в. (чума в Одессе в 1902-м и 1910 гг.)

Великий Евразийский чумной «излом». Под ним мы понимаем гигантскую последовательность как реликтовых, так и пульсирующих сегодня природных очагов чумы, расположенную «изломанной» дугой — от пустынь Йемена до возвышенностей, называемых Северными увалами (север Кировской области, Россия). Эта последовательность включает Саудовско-Йеменский очаг с центром в Эль-Асире и Хавлане, Сирийско-Месопотамский пустынный очаг, Курдо-Иранский природный очаг чумы, очаги чумы Центрально-Иранского плоскогорья, Северо-Иранских краевых гор, а также смежных с ними плоскогорий и впадин Афганистана, Приараксинский участок очаговости чумы, Закавказский равнинно-предгорный очаг чумы, Закавказский высокогорный природный очаг чумы, Центрально-Кавказский природный очаг чумы, Восточно-Кавказский природный очаг чумы, Прикаспийский северо-западный очаг чумы, Зауральский природный очаг чумы, Волго-Уральский природный очаг чумы и реликтовые очаги чумы долин рек Ветлуга, Вятка и Кама до Северных Увалов. Объединение в «излом» не носит произвольный характер. В пульсациях этих очагов в максимумы их активности (XVII–XIX вв.) отчетливо прослеживается пространственная и временная последовательность.

Активизация очагов «излома» начинается с горного Курдистана. Затем, в промежуток времени в 2–4 года, в этот процесс вовлекаются Сирийско-Месопотамские очаги чумы, поэтому в восприятии современников чума «идет» с верховьев Тигра и Евфрата по их долинам и опустошает Месопотамию, юго-западную Персию и Малоазиатскую часть Турции. В промежуток времени 10–15 лет от начала активизации очагов горного Курдистана чума «поднимается» на север, вспыхивая сначала на Карском плато; затем на территориях, которые сегодня называют Приараксинскимучастком очаговости чумы; затем, в течение еще двух-трех десятилетий, она «скачками» продвигается далее на север; и, описав дугу вокруг Каспия со стороны Кавказского хребта, «ударяет» по Астрахани (1662, 1693, 1727, 1806, 1877 гг.), после чего «поднимается» по Волге, иногда до Саратова (1808 г.), реже, в максимум активности «излома», еще дальше (Нижний Новгород, 1363 г.; Казань, 1665 г.; Вятка, 1667 г.).

Современники «черной смерти» зафиксировали активизацию, по крайней мере, части очагов чумы Великого Евразийского чумного «излома» — от Курдо-Иранского до Прикаспийского Северо-западного. В их восприятии это была «другая волна чумной эпидемии», прокатившаяся через Сирию, Армению, Малую Азию и прикаспийские земли.

На территории России наиболее северным участком «излома», на котором в 1346 г. наблюдалась пульсация реликтовых очагов чумы, была местность в районе Енотаевки (Астраханская область), где, по указанию летописца, произошла «казнь от Бога» на жителей города Бездеж (Воскр. лет.). Самой южной территорией «излома» с пульсирующими очагами времен «черной смерти» можно считать местность между реками Тигр и Евфрат в районе Багдада (1347 г.), охваченную бубонной и бубонно-септической чумой с ужаснувшей современников повальной смертностью населения.

В годы последующих пульсаций «излома» территории пульсирующих очагов расширялись и смещались на север и на юг. В 1363 г. границы таких очагов «поднялись» до Нижнего Новгорода, «…а пришел (мор) от низу, от Бездежа, …и опусте земля вся и порасте лесом, и бысть пустыни всюду непроходимы (Никон. лет.)». До середины XVII в. о чуме на российской территории «излома» в исторических источниках не упоминается, возможно, это не от невнимательности летописцев. Например, Петр Петерей (1620 г.); писал: «Московиты, находящиеся за Рязанью и в Татарии, вовсе не знают моровой язвы, страдают же от нее лишь близкие к западной границе, а именно: Новгород, Псков, Смоленск и др.», т. е. в этот исторический период активными оставались очаги чумы, расположенные в северной части Европейского континента.

Пульсации очагов «излома» возобновились в середине XVI в. Их максимум на территории России совпал с наибольшей активностью реликтового природного очага чумы Русской равнины и большинства других европейских реликтовых очагов. Летом 1655 г. моровое поветрие появилось в низовьях Волги и в Астрахани. Затем эпидемия вспыхнула в Казани, где в тот год от чумы погибло 48 тыс. человек. В 1657 г. чума свирепствовала и в соседней с Казанской — Вятской области (северная граница «излома»), и в самом городе Вятке. Летом 1657 г. чума снова возобновилась в низовьях Волги, в 1692 г. чума повторилась в Астрахани.

Южная граница реликтовых очагов «излома» проходит по побережьям Персидского залива (на восточном побережье, по крайней мере, она достигает Бушира). Максимум в их активности достигнут через век после максимума активности северных очагов «излома». Он проявился чудовищными эпидемиями чумы в Багдаде и Басре в 70-х гг. XVIII в. (до 2 млн погибших). В последующие годы «северные территории» пульсирующих очагов «излома» (Россия) сужались и «смещались» к югу (сегодня это Прикаспийские, Волго-Уральские и Кавказские очаги чумы). «Южные» (Месопотамия), наоборот, «подтягивались» на север (Закавказские и Иранские очаги чумы). Количеств жертв чумы в одних и тех же природных очагах снижалось от вспышки к вспышке, как и их территориальные масштабы.

Балкано-Придунайские реликтовые очаги чумы. Синхронно активизировались как в первую, так и во вторую пандемии чумы, приводя к массовой гибели людей. Среди них можно выделить три группы реликтовых очагов: 1) цепочка очагов на равнинной местности между реками Прутом и Серетом, расположенных от Хотина до Измаила (включая Яссы, Браилов, Галац и др.), своей восточной частью вплотную прилегающих к реликтовым очагам Северного Причерноморья и Малороссии; 2) цепочка очагов на равнинной местности между Дунаем и Черноморским побережьем от Бабадага до Варны (включая Черноводы, Каварну, Кюстенджи); 3) отдельные очаги на равнинной местности между Константинополем, Андрианополем и побережьем Мраморного моря. Максимум активности достигнут в конце XVIII в. Очаги третьей группы проявляли небольшую активность даже в начале ХХ в.

Реликтовые очаги чумы долины реки По. Исторически они наиболее смертоносные в Европе и самые активные на Апеннинском полуострове; многократно разгорались в первую и вторую пандемии. Их пульсациями объясняются масштабные эпидемии Средневековья и эпохи Возрождения в городах Венеция, Милан, Падуя, Болонья, Пьяченца, Палермо, Верона и др., иногда воспринимаемых современниками как «конец света». Максимум активности достигнут в середине XVII в.

Реликтовые очаги чумы долины реки Арио. Катастрофические эпидемии чумы в Пизе и Флоренции во времена первой и второй пандемий. Пик активности приходится на времена «черной смерти» (художественное описание см. у Боккаччо в «Декамероне»).

Реликтовые очаги чумы долины реки Рона. По многочисленным историческим источникам очень активны. Пульсации проявлялись сокрушительными эпидемиями чумы во времена первой и второй пандемий. Границы очагов можно заключить в треугольник «Авиньон (вершина) — Тулон и Монпелье (основание)». Максимум активности пришелся на 1720–1722 гг.

Реликтовые очаги чумы долины реки Вольтурно. Их пульсации проявлялись тяжелыми эпидемиями в Неаполе в период второй пандемии чумы. Самая смертоносная эпидемия чумы вспыхнула в 1656 г. Она унесла жизни 200 тыс. человек из 400 тыс. населения города. Последний раз очаги пульсировали в 1900 г.

Сицилийские реликтовые очаги чумы. Располагаются вдоль северного побережья острова между городами Трапани и Сиракузы. Наиболее активно пульсация очагов происходила в период второй пандемии на местности, прилегающей к городу Мессина.

Реликтовые очаги чумы долины реки Гаронна. Пульсации проявлялись сокрушительными эпидемиями чумы в городах Бордо и Тулуза во времена второй пандемии. Пик активности приходится на конец XVII в.

Реликтовые очаги чумы северо-восточной Франции. Это обширное равнинное пространство между городами Руан, Амьен, Реймс и Париж, включающее долины рек Сена, Марна, Сомма. Мощные пульсации во времена первой и второй пандемий чумы (пик активности приходится на середину XVII в.). В начале 1930-х гг. отдельные случаи бубонной чумы в предместье Парижа Сент Уэн, оставшиеся тогда без объяснения.

Реликтовые очаги чумы Пиринейского полуострова. Долина реки Дуэро (местность в районе города Порто) — в последний раз очаги пульсировали в начале ХХ в.; долина реки Гвадалквивир (Севилья); местность южнее и восточнее Андалузских гор, включающая Гибралтар, Малагу, Альмерию; низовья реки Турия (Валенсия); долина реки Эбро (Сарагоса); местность, прилегающая к Каталонским горам с востока (Барселона) — в последний раз пульсировали в конце августа 1931 г., когда было выявлено не менее пяти случаев бубонной чумы (двое заболевших умерли) среди тряпичников поселка Госпиталет в 4 км на восток от Барселоны. Пик активности реликтовых очагов чумы Пиринейского полуострова приходится на середину XVII в.

Реликтовые очаги чумы полуострова Корнуолс (о. Великобритания). Равнинная местность, по форме напоминающая неправильный параллелограмм, расположенная между Бристолем и Уэтмутом и вдоль юго-восточного склона Корнийских гор, где в августе 1348 г. вымерло почти все население («люди ложились, подобно колосьям под серпом жнеца»).

Реликтовые очаги чумы Юго-Восточной Англии. Расположены на местности, включающей Лондон и его пригороды в радиусе 20 миль от Сити. Пульсации достигли максимума в середине XVII в., что имело своим следствием Великую Лондонскую чуму 1665 г. В 1900 г. отмечены чумные эпизоотии среди лондонских крыс, объясненные в соответствии с представлениями того времени «заносом чумы кораблями» (рис. 64).

^{Картина написана британским художником Francis Tophan (1838–1924) в 1898 г. В контексте данной работы картина иллюстрирует несоответствие реальной эпидемиологии инфекционной болезни принимаемым в отношении нее противоэпидемическим мероприятиям. В XVII в. считалось, что чума передается особым вредоносным химическим веществом — контагием по принципу: «прикоснулся к чумному больному — заболел чумой». Контагий также сохранялся в вещах больного человека. Люди, находившиеся в контакте с больным чумой, считались потенциально «чумными» и их запирали в тех домах, где выявляли заболевших. «Зачумленные» дома в Лондоне местные власти помечали крестом и на двери делали надпись «Да спасет их Господь», что и изображено на картине Francis Tophan. В действительности в домах формировались локальные (домовые) вторичные крысиные очаги чумы, и возбудитель болезни инфицировал людей посредством укуса инфицированных им блох. Следовательно, правильнее было бы людей эвакуировать из их «зачумленных» домов, что и делают жители, основываясь на своем эмпирическом опыте, вопреки «научным представлениям» врачей. Но к этому пониманию эпидемиологии чумы наука придет еще только через три века.}

Реликтовые центрально-европейские очаги чумы. Цепочка реликтовых очагов, расположенных вдоль северных отрогов Альп (сокрушительные эпидемии чумы второй пандемии в городах Женева, Базель, Берн, Цюрих, Мюнхен, Линц, Вена, Краков) и соединяющихся с западной оконечностью Балканских реликтовых очагов чумы (пик активности приходится на первую половину XVII в.).

Реликтовые очаги чумы долин рек Рейн, Везер, Эльба. Во время второй пандемии их эпидемическая активность нарастала по мере приближения к побережью Балтийского моря (сокрушительные эпидемии чумы второй пандемии в Страсбурге, Франкфурте, Кельне, Ганновере, Гамбурге, Магдебурге и др.). Видимо «сливаются» с цепочкой реликтовых очагов чумы, расположенных вдоль побережий пролива Ла-Манш, Северного и Балтийского морей. Пик активности приходится на первую половину XVII в. Наиболее упорно в Центральной Европе эпидемии чумы «держались» на местности, включающей в себя города Дрезден (1680 г.), Магдебург (1681 г.), Галле (1682 г.), Гальберштад, Брауншвейг, Эрфрут, Нордгаузен и Мюльгаузен (1682–1683 гг.) — «Германское чумное пятно». На его территории отдельные вспышки и случаи чумы встречались до 1711 г., после чего она «совершенно исчезла» из Германии.

Приведенные по пандемиям чумы исторические материалы свидетельствуют о следующем.

1. Процессы глобальной активизации природных очагов чумы связаны с активизацией природных очагов возбудителей других инфекционных болезней людей. Анализ исторических источников показывает, что пандемиям чумы предшествуют пандемии проказы и натуральной оспы.

2. Существует глобальная многолетняя цикличностьи в развитии пандемий данного типа. Такой цикл хронологически выходит за рамки известных пандемий. Например, отнеся вторую пандемию чумы только на 1346–1351 гг. мы игнорируем то, что после небольших временных перерывов вспышки чумы продолжались до 1382 г., занимая все большие территории и продвигаясь скачками на север, т. е. пандемический процесс продолжался после даты, считающейся его окончанием. Но и после 1382 г. нельзя говорить о ее окончании. Очаги чумы на Европейском континенте еще почти 500 лет то расширялись и разгорались, то угасали на сто и более лет, но потом снова активизировались. Изучение хронологии эпидемий по городам позволило выявить еще несколько пиков активности чумы в Европе: второй (1440–1530 г.), третий (1545–1683 гг.; максимум), четвертый (1710–1830 гг.) и пятый (1899–1931 гг.). Пики неравноценны. Четвертый даже не имел территориальных размахов первого, предпандемического. А пятый (так называемая «третья пандемия чумы») дал всего несколько незначительных по смертности вспышек среди людей (Оппорто, 1899 г.; Глазго, 1900 г.; Неаполь, 1900 г.; Константинополь, 1900-м, 1919–1929 гг.; Одесса, 1902-м, 1910 гг.; Париж, 1930 г.; низовья реки Турия и долина реки Эбро на Пиренейском полуострове, 1931 г.; и др.). Современникам так и не удалось их привести в связь с кораблями и чумными крысами. Вспышки развились на местностях, уже известных как чумные в прошлом. Следовательно, эти пики чумы стали проявлением одного процесса активизации природных очагов чумы в Европе, имевшего свое начало (1346–1382 гг.), максимум (1545–1683 гг.) и угасание (1710–1830 гг.; 1899–1931 гг.).

Пандемии холеры. Возбудитель холеры, V. cholerae, поддерживается в водном резервуаре среди одноклеточных гидробионтов, распространяется среди людей веерно, посредством инфицированной воды. Вызываемые им вспышки «привязаны» к конкретным территориям, и в периоды холерных пандемий, как правило, на этих территориях они повторяются (см. наблюдения Щепотьева Н. К., 1884, 1890). Данные обстоятельства позволяют предположить наличие реликтовых очагов холеры, однако их границы по историческим источникам еще только предстоит установить. В этом аспекте проблемы история холерных пандемий весьма содержательна. По сложившейся в эпидемиологии традиции, начиная с 1817 г. выделяют семь пандемий холеры. Хронологически их появление совпадает с переходом от малого ледникового периода (XII–XVII вв.) к общему постепенному потеплению в северном полушарии. Холера практически везде (за исключением Индостана и прилегающих к нему регионов) врачами рассматривалась как «новая болезнь». Стереотип восприятия холерных пандемий на протяжении почти полутора веков заключался в том, что все холерные пандемии начинаются в Индии, а «затем по путям человеческих сношений холера распространяется по всему миру». Распространение холеры объяснялось экспансией европейских стран на Восток и значительным расширением международных контактов, создавших новые условия для развития эпидемий холеры (Гезер Г., 1866; Гамалея Н. Ф., 1905). Но если смотреть по конкретным территориям, то еще в XIX в. было замечено (Щепотьев Н. К., 1884, 1890), что она появляется там, где раньше свирепствовала чума (Марсель, Барселона, Москва, Лондон). Здесь я прошу читателя обратить внимание на то, что чума до начала XIX в. в течение почти 500 лет занимала совсем иные территории, чем она занимает сегодня (см. «Реликтовые очаги чумы»).

Холера не появилась в Европе внезапно, будучи «занесенной» из Нижней Бенгалии. Так же как и чума, до общеизвестных пандемий она давала о себе знать отдельными вспышками болезни. Поэтому в сочинениях многих врачей средней и северной Европы XVII в. холера упоминалась под названием «белого натужного поноса». К ней относятся вспышки болезни, которые наблюдал Т. Сиденгем с 1669-го по 1672 г. и в 1679 г. в Лондоне. Но с приходом холерных пандемий и появлением их удобного контагионистического объяснения местные вспышки как-то надо было научно объяснять. Тогда холеру разделили на две формы: азиатскую (cholera asiatica), которую считали «приходящей» из нижней Бенгалии; и так называемую choleranostras, т. е., европейскую холеру или нашу холеру. Болезнь встречалась в виде спорадических случаев среди бедных слоев населения в середине или в конце лета, чаще всего в августе, особенно в жаркие годы. Различия между этими болезнями по клиническим симптомам не проводились, так как их и не возможно было провести из-за полного сходства, но считалось, что это две разные болезни «с этиологической точки зрения» (см. у Гризингера В., 1866).

Патолого-анатомических различий между азиатской и европейской холерой также не удавалось установить. Даже после открытия Р. Кохом холерного вибриона, по сложившемуся стереотипу представлений, обе холеры «этиологически» продолжали разделять, хотя один и тот же вибрион находили в кишечнике и испражнениях больных как европейской, так и азиатской холерой (см., например, работу Раскиной М. А. и Афанасьева М. И., 1892). В начале ХХ в. упоминания о choleranostras просто исчезли из учебников и монографий, с эпидемиологией холеры (как и чумы!) уже все было ясно. И если она где-то появлялась отдельными вспышками или случаями, это означало только то, что санитарные службы не уследили за перемещением людей, прибывших из эндемичных по холере регионов.

Общая тенденция в появлении вспышек холеры во время ее пандемий в северном полушарии аналогична «поведению» чумы во время ее первой и второй пандемий — с юга на север и с востока на запад. Во время каждой пандемии оставались местности, в которые холера никогда «не заносилась», сами же пандемии «рассыпались» на сотни вспышек, связь между которыми можно было установить, только встав на позиции средневековых контагионистов. Кратко, по работам Г. Гезера (1866); Г. Ф. Архангельского (1871, 1874); Г. Ф. Вогралика (1935); О. В. Барояна (1967, 1971); и Н. Ф. Гамалеи (1905, 1910), рассмотрим эти пандемии.

Первая пандемия холеры (1817–1823 гг.). В эти годы глобальная ситуация по холере только начала «раскачиваться», примерно так, как это было во время первого цикла чумы Юстиниана или периода 1346–1351 гг. времен «черной смерти». Толчком к активизации реликтовых очагов в 1815–1817 гг. послужили климатические изменения, произошедшие за годы, предшествовавшие «выходу» возбудителя холеры за пределы Индостанского полуострова.

По данным Е. П. Борисенкова и В. М. Пасецкого (1988), в первые два десятилетия XIX в. лето в Европе отличалось исключительным обилием влаги. Дожди начинались в мае и шли до конца августа. В ноябре 1819 г. в Западной Европе снова цвели деревья. В России весны стали ранними, но холодными. Лето засушливым. С начала 1820-х гг. в Европе все чаще стали наблюдаться засушливое лето и необычно теплая длительная осень. В России засуха стала губить урожаи даже в Западной Сибири. К середине 1820-х гг. продолжительность холодного времени года резко сократилась, весна стала ранней, и лето повсеместно засушливым. Неурожаи появились не только в России, но и в Европе.

Значительные погодные аномалии дали о себе знать в 1817 г. в Индии. Количество осадков в том году в Бомбее, где оно обычно доходит до 78,54 английских дюймов, достигло 103 дюйма. При этих обстоятельствах и в одно время во многих местностях Индостана начались масштабные вспышки холеры (в Бихаре уже в 1816 г.). В мае 1817 г. впервые она появилась в Поддии, в районе слияния многочисленных рукавов Ганга; в июне холера обнаружилась в Нусерабаде, в июле — в Пaтне и во многих местностях вдоль Ганга (Гезер Г., 1866). Эта эпидемия в Бенгалии еще резко не отличалась от тех, которые имели место в предшествующие годы, но с нее началось «извращение» в распределении холерной смертности в Индии по месяцам года. А именно, в 1815-м и 1816 гг. смертность от холеры имела свой максимум в сентябре и в октябре, тогда как минимум падал на апрель и май. Страшная эпидемия 1817 г. имела также наибольшее напряжение в сентябре. Но на следующий год максимум заболеваемости оказался уже перемещенным на март и апрель. Затем дождливое время (с июня по сентябрь) сопровождалось уменьшением смертности от холеры, которая снова поднялась в ноябре. Таким образом, создалась типичная кривая на начало ХХ в. месячного распределения холерных случаев в Калькутте двумя максимумами в феврале и ноябре и с минимумом, соответствующим периоду дождей (Гамалея Н. Ф., 1905).

Первая пандемия началась в Бихаре (Индия) в 1816 г. Затем холера вспыхнула на юге Индии, на Цейлоне, в Африке, Китае, Аравии, Месопотамии, Сирии, Иране, России (от Баку до Астрахани, где «взяла» 200 жизней), Филиппинах и Японии.

Запущенные глобальными климатическими сдвигами изменения в среде обитания холерного вибриона после 1823 г. (окончание первой пандемии холеры) уже не вернулись к исходному состоянию начала XIX в. — сholera nostras «превратилась» в азиатскую холеру. Колебания системы, образуемой холерными вибрионами и гидробионтами, стали самоподдерживающимися и быстро нарастающими из-за совпадения с колебаниями других сложно опосредованных экологических факторов, вызванных продолжающимся глобальным изменением климата. Каждая последующая пандемия имела свой «ход» (т. е. свою последовательность активизации холерных очагов, на которой не отразились ни прорытие Суэцкого канала, ни развитие транспортных коммуникаций — в этом легко убедиться из работ современников этих пандемий — ученых XIX в.) и распространялась севернее предыдущей, пока они как бы не «оборвались» в 1920-х гг.

Вторая пандемия холеры (1826–1837 гг.) «продвинулась» гораздо дальше на север, чем первая. Началась эпидемией в Бенгалии и затем охватила всю Индию. Вскоре холера дала о себе знать на Ближнем Востоке, в Иране, Закавказье, Китае, Афганистане, Бухаре, оттуда она «прорвалась» до Оренбурга. В России холера распространялась в поволжских регионах (но против течения Волги!), по Черноморскому побережью, затем «рассыпалась» отдельными вспышками в направлении с востока на запад по большинству российских губерний. Холера широко распространилась в Западной Европе, Америке и Австралии. В течение всего 6 лет (1826–1832 гг.) очаги холеры почти синхронно сформировались на огромном пространстве, охватывающем Европу, Азию, северное побережье Австралии и оба Американских континента. Глобальное распространение холеры сопровождалось ее «проникновением» в «холодные районы» планеты (Архангельск в Северном; и Вальпараисо в Южном полушарии).

Интересно отметить, что холера в Германии в разгар эпидемии так и не «проникла» в ряд городов: ее не было в Мекленбурге, Ганновере, в Саксонском государстве, даже в Лейпциге, который не прекращал своих весьма оживленных сообщений с пораженным холерой Галле. Холера не «проникла» в Гессен, Брауншвейг и гористые местности Тюрингена, тогда как в нижележащей Иене было очень много тяжелых случаев заболеваний «спорадической холерой». Такой же «незаразимостью» отличались Ангальт, Гессен, Брауншвейг. В великом герцогстве Веймарском было несколько случаев холеры в деревнях близ Эрфурта, в котором эпидемия привела к гибели многих граждан. Город Веймар, несмотря на постоянную связь с пораженным холерой Эрфуртом, оставался свободным от эпидемии. Отсутствие холеры в ряде указанных городов и местностей пытались объяснить принятыми против нее мерами, хотя в пораженных и не пораженных холерой германских городах меры против нее были приняты те же.

В 1834 г. холера «обосновалась» на юге Европы и достигла широтного максимума на ее севере. Она появилась сначала в южной части Швеции, потом в Гётеборге и далее «проникла» до 60∞ с. ш. Наиболее интенсивные вспышки холеры, как правило, происходили вокруг больших озер. В середине августа она обнаружилась в Стокгольме, где из 7889 больных умерло 3278 (41,5 %). Меньших размеров достигла холера в Норвегии.

Во время третьей пандемии (1844–1864 гг.) активность реликтовых очагов холеры еще более возросла. Количество заболевших и скорость распространения холерных эпидемий были значительно большими, чем во времена предшествовавших двух пандемий. Одновременно возросла смертность заболевших людей. Холера 1848 г. была самая смертоносная из всех, когда-либо поражавших Россию.

Пандемия началась с активизации холерных очагов к северу и к северо-западу от Индостана. Холера появилась Лагоре, Кашмире и Афганистане. В июне 1844 г. она поразила Кабул, в июле — Герат, в сентябре — Бухару и Самарканд; в конце года — Персию. В сентябре 1847 г. холера вспыхнула на турецком побережье Черного моря, опустошила Трапезунд и многие населенные пункты Малой Азии. Первый случай холеры в Европе имел место в Константинополе в августе. Одновременно с активизацией холерных очагов на берегах Черного и Азовского морей аналогичный процесс осуществлялся в направлении на север, к Азиатской и Европейской России. С апреля 1847 г. эпидемия холеры стала принимать угрожающие размеры на Кавказе, захватив Кубу и Дербент. В мае холера была в Кизляре. В июне холера появилась в Георгиевске, Моздоке, Пятигорске; в июле — в Ставрополе, в Азове, в Ростове-на-Дону, в Астрахани. Затем она последовательно захватила всю Европейскую Россию до Финляндии включительно. В 1849 г. холера вновь «вернулась» в Европу, достигнув Шотландии и Ирландии.

Во время третьей пандемии в России холера так же, как и во вторую пандемию, распространялась против течения рек. Теперь для борьбы с ней не использовались карантины. Но холера не только не стала распространяться быстрее, но и замедлила свой «ход» (табл. 17).

_{| Сутки}

^{Холера после ее первого появления в Астрахани обнаружена в городах| 1830 г. | 1847 г.}

Царицын | 12 | 12

Саратов | 18 | 38

Пенза | 28 | 50

Самара | 36 | 66

Симбирск | 43 | 70

Казань | 51 | 63

Нижний Новгород | 38 | 67

Москва | 57 | 76

Как видно из этих данных, холера в 1847 г. распространялась по Волге даже несколько медленнее, чем в 1830 г. В 1850 г. эпидемии холеры повсеместно стали «ослабевать». Зимой 1849–1850 гг. холера давала о себе знать отдельными случаями во многих местах Европы, но общее количество заболевших было невелико. С наступлением теплого времени года обнаружились новые эпидемии, но пандемия уже теряла свою силу. В 1853 г. холерная пандемия начинается как бы заново. По своей сути, это была уже новая пандемия, но так как предыдущая тогда еще не закончилась, то их, после ожесточенных дискуссий, решили объединить в одну. Своей высшей точки эпидемия достигла в августе, когда холера распространилась по всей территории России, «проникнув» далеко в Сибирь, в Тобольскую и Томскую губернии. Чудовищно пострадала от холеры Северная Европа. В Италии в 1854 г. холера достигла невиданных ранее размеров.

В 1856 г. территории, занятые холерой, начинают сокращаться. Эпидемии отличаются гораздо меньшей напряженностью. В 1859 г. произошло резкое усиление холеры в России, в Германии, Бельгии, Испании, Дании и Швеции. Но с 1860-го по 1862 гг. пожар холерной пандемии в Европе, Африке и Америке угасает. В Азии холера в эти годы продолжала свирепствовать в Индии, Китае, Японии, а также в Персии, Афганистане, Хиве, Туркестане, Месопотамии и Аравии. В 1860-м и 1861 гг. в России отмечены лишь единичные заболевания. До 1865 г. случаи холеры на территории России не регистрировались. С 1863 г. Европа и Америка уже не имели у себя холерных вспышек.

Всего за время третьей пандемии в Европе заболело около 6 млн и погибло около 2,5 млн человек. Из них около 1,7 млн заболеваний с 40 % смертности приходится на Россию (Архангельский Г. Ф., 1874).

Четвертая пандемия холеры (1865–1875 гг.). К 1863 г. по всей территории Индии холера практически прекратилась и обнаруживалась только в Бенгалии и на Гангесской равнине. Но в 1864 г. она снова распространилась по полуострову до западного берега. В следующем, 1865 г., уже в апреле холера появилась в Геджасе (западный берег Аравийского полуострова), к концу апреля холера свирепствовала в Мекке и Медине, в мае она объявилась в Египте. Вместо традиционного «проникновения» из Индии в Европу как бы по территории России (в контагионистическом представлении!) она неожиданно «появилась» во Франции (Марсель), на восточном берегу Италии и в Константинополе.

В России холера объявилась 1 августа 1865 г. в Подольской губернии, Балтском уезде, в селении Боршах. В тот год холера распространялась весьма медленно и имела ограниченные размеры. Она ни в одной из пораженных губерний не достигала такой степени интенсивности, как в 1848-м или 1830 гг. Эта эпидемия в России как бы составляла только окраины района будущей эпидемии, имевшей центральное гнездо в других местностях. Всего в Европейской России в этом году холерой заболело 13 315 человек, из них погибло 4177.

В следующем году очаги холеры начали вспыхивать с запада на восток и с юга на север, «пропуская» огромные территории. В июне в один день (14-го) холера появилась в Херсонской и Петербургской губерниях (в Петербурге и Кронштадте). Затем вспышки холеры начались в Таврической (15-го), Екатеринославской и Полтавской (1-го), Харьковской (23-го), Курской и Орловской (?), Черниговской (25-го), Гродненской (11-го) губерниях и др.

Главным центром эпидемии в Европейской России в тот год была местность, занимаемая Бессарабской областью и Подольской губернией. Интенсивность эпидемии (% умерших на 1000 жителей) в Бессарабской области составила 6,5 %, в Подольской — 5,4 %. В губерниях же, окружающих эту местность, интенсивность эпидемии была еще меньше. Далее интенсивность эпидемии была очень слабо выражена в губерниях, лежащих на юго-востоке от этой местности. Но губернии, расположенные по направлению на восток и на север, были поражены сильнее. Всего в этот год в России зарегистрировано 298 853 холерных больных, из них умерло 72 386.

В Европе холера, видимо, приобрела значительно более тяжелый характер, чем в России. Только в Австрии в 1866 г. умерло от холеры почти столько же людей, сколько и в России — 234 920. В 1867 г. заболеваемость холерой повсеместно снизилась, но в 1871–1872 гг. Россия вновь вступает в полосу холерных катастроф. В 1871 г. наибольшей интенсивности холерная эпидемия достигла в Тамбовской (6,7 %), Воронежской (5,0 %), Ярославской (6,2 %), Московской (5,6 %) и Могилевской (5,0 %) губерниях. Всего в Европейской России холерой тогда заболело 322 711 человек, из них умерли 124 831. В 1872 г. центр эпидемии вновь сместился на местность, занимаемую губерниями: Киевской (интенсивность эпидемии 9,0 %), Подольской (6,6 %), Волынской (6,4 %), Черниговской (6,0 %), Полтавской (5,0 %), Екатеринославской (5,7 %) и Могилевской (5,0 %). Холерой заболело 310 697 человек, из них погибли 113 196.

В 1873–1874 гг. азиатская холера прекращается на всей территории Европы и России. Во всяком случае, так тогда считали. Во время этой пандемии было установлено, что напряженность холерных эпидемий отнюдь не растет пропорционально увеличению и улучшению путей сообщения и перевозочных средств.

Пятая пандемия холеры (1883–1896). С 1875 г. холера активизировалась в Индии, на юге Китая, в Японии с крайне высокой смертностью среди населения, но в Россию и Европу она «не проникла». К 1883 г. в Индии холера практически угасла. Та же тенденция наблюдалась еще в течение нескольких лет. Поэтому связать вновь вспыхнувшие эпидемии пришлось уже c другим источником «холерного контагия». Теперь холера «началась» из Саудовской Аравии, из Геджаса (Хиджас), где с 1875 г. не прекращались холерные вспышки. В мае 1883 г. число холерных заболеваний в Аравии резко возросло, тяжесть их значительно повысилась. Но в этом же году холера посещает целый ряд китайских договорных портов, Маньчжурию. Европа осталась пощаженной, как тогда считали, благодаря учреждению карантинов в английских портах и на всех пунктах Средиземного моря.

В 1884 г., 26 апреля, когда все прилегающие к Средиземному морю страны, не исключая Египет, не имели ни одного холерного заболевания, холера неожиданно «занеслась» во Францию, в Тулон и в Марсель. Затем она очень быстро распространилась почти на всю южную Францию, где проявила себя в «мягкой форме» (в 280 местах было выявлено около 12 тыс. заболевших и 5 тыс. смертельных исходов, тогда это считалось «мягкой формой эпидемии»). В августе холера проникла в Италию, «прорвавшись сквозь карантины», вернее вообще мимо них. Сначала холера появилась в Северной Италии (Специя), а затем в Неаполе, Женеве, северной Франции, в Париже. Началось очередное холерное побоище. За 1884 г. население Европы потеряло от холеры 21 тыс. человек. Но с этого времени началось неуклонное, хотя и неровное, скачкообразное распространение холеры по странам мира. Волны эпидемий как бы перекатывались с одного континента на другой, нередко возвращаясь и давая новые эпидемические взрывы в странах, где незадолго перед этим, как казалось, болезнь совсем исчезла.

В Российской империи холера началась в мае 1892 г. Первый случай болезни, по данным Д. И. Впрюжского (1895), консультанта Николаевского военного госпиталя, имел место в ауле Кахки, расположенном вблизи станции Закаспийской железной дороги. Так как холерный вибрион уже был открыт Кохом, то объяснение начала эпидемии не вызвало никаких затруднений — холера «занесена», так как началась на станции. Звенья эпидемических цепочек соединили следующим образом.

18 мая, т. е. через 6 дней после начала эпидемии в Мешхеде (Персия), здесь заболел холерой торговавший в селении хивинец и к вечеру 19 мая умер. Последующим дознанием установлено, что сам хивинец до своей болезни не отлучался из аула и не получал товаров из местностей, пораженных холерой. Но впоследствии выяснилось, что за 4 дня до его заболевания в аул прибыл из персидского города Арчиньян перс, который заболел холерой 24 мая (!) и в тот же день умер. В соответствии с контагионистиче скими воззрениями Коха, этого человека, умершего от молниеносной холеры, назначили «переносчиком холерной заразы из Персии в Закаспийскую область».

Вскоре холера появилась в Астрахани и стремительно распространилась вверх (!), против течения Волги. Холерные эпидемии вспыхнули в Ставропольской губернии, в Терской и Кубанской областях до Ростова-на-Дону. Затем она распространилась по всему югу России. К началу июля пожар эпидемии уже охватил все побережье Волги, Камы и Вятки. Холерные эпидемии начались в центральной черноземной области. Они поразили Владимирскую, Московскую губернии. Большое количество заболеваний холерой зарегистрировано в Москве, Петербурге, Орловской, Тамбовской, Тульской, Пензенской и других центральных губерниях. Всего в 1892 г. в России было поражено 77 губерний и областей страны, заболело 604406 и умерло 295744 человека. Кроме Германии в этом же году холера дала небольшое количество заболеваний в Австро-Венгрии, Бельгии, Нидерландах, Франции. В 1894-м и 1895 гг. количество заболеваний холерой в России начало уменьшаться.

В 1895 г. большая эпидемия наблюдалась только в Волынской губернии, где заболело 28 тыс. человек. В том же году холера появилась на Дальнем Востоке, в Приморье, но ограничилась там небольшой эпидемией. Всего она зарегистрирована в 10 губерниях страны. Этот год был последним холерным годом в России в XIX в. В 1897 г. холера почти исчезает с мировой сцены, и только в некоторых азиатских странах тлеют еще искры пожара эпидемии. Пятая пандемия холеры считается закончившейся.

Шестая пандемия холеры (1900–1926 гг.). Самая необычная пандемия из известных. Холера вспыхнула в тех высоких широтах, где ее ранее не фиксировали. Первая волна охватывала 1902–1911 гг., вторая — 1913–1926 гг. и ее связывали с войнами (балканская, Первая мировая война, гражданская война в нашей стране). Пандемия вновь началась в Индии. В 1901 г. она охватила французскую Индию, Индокитай, Японию, Суматру, в 1902 г. была уже в Китае и Японии, поразила острова: Борнео, Целебес, Яву, а также Филиппины, Персию, Аравию, Египет. Затем распространилась по Месопотамии, охватила всю Малую Азию до Черного моря, среднюю Aзию и Самарканд, в 1904 г. вспыхнула в Баку и в Астрахани. «Поднялась» по Волге до Самары и с наступлением зимы затихла. В 1907 г. холера снова появилась в Поволжских губерниях, а затем и в юго-западном крае (Киев). В 1908 г. холера распространилась еще севернее, в сентябре она была в Петербурге, Кронштадте, Выборге, Нарве, Ревеле, Риге. Из южных городов — в Одессе, Киеве, Херсоне, Феодосии, Таганроге. В 1909 г. вспышки холеры в разных городах России продолжались в Саратове, Самаре, Ростове-на-Дону, Новгороде, Баку. Единичные заболевания наблюдались в различных пунктах западной Европы. В 1910 г. особенно пострадали от холеры Петербург, Киев, Оренбург, Екатеринославская и Подольская губернии. В осенние месяцы холера была сильна в Турции, Болгарии и Румынии и «проникла» в Италию. В этом же году была холерная вспышка на острове Мадейра. В 1911 г. холера усилилась в Италии, дала вспышки в Австрии, Турции, южной Франции, в России же затаилась. Вспышки холеры наблюдались на Балканском полуострове во время первой и второй Балканских войн в 1913 г. В 1914 г. со вспыхнувшей общеевропейской войной создались благоприятные условия для оживления холеры на Балканском полуострове и в Галиции. В 1915 г. холера получила значительное распространение по России, особенно в прифронтовой полосе. К 1917 г. холера в армии прекратилась вовсе, и среди мирного населения было очень мало случаев заболеваний ею. В период гражданской войны в России (1918–1922 гг.) холера вновь широко распространилась по России. Всего 37 губерний европейской части СССР, Кавказа, Сибири и Средней Азии были охвачены вспышками холеры, нередко не прекращавшимися и зимой. Только к 1925 г. эта пандемия прекратилась совершенно.

После 1926 г. холера снова становится болезнью, локализованной в определенных районах Азии. Такое благополучие, длившееся почти 34 года, само по себе загадочно, так как приходится на период Второй мировой войны. Несмотря на колоссальные миграционные потоки людских контингентов, значительную активизацию холерных очагов в Индии, она не получила пандемического распространения.

В послевоенный период «торжество человеческого разума, победившего грозную болезнь», уже стало столь очевидным, что не требовало никаких доказательств. В 1958 г. на Всемирной ассамблее здравоохранения было заявлено, что холера больше не представляет реальной угрозы человечеству и идет на «спонтанное исчезновение». Инфекцию же, вызываемую вибрионом Эль Тор, рекомендовано вообще не считать холерой. Но, видимо, не все решения, которые принимает человек, становятся обязательными для природы. В 1961 г. началась новая (седьмая) пандемия холеры, вызванная вибрионом Эль Тор. Эта пандемия продолжается и в настоящее время, но такого масштаба, как шестая пандемия, она не приняла.

Таким образом, по пандемиям холеры XIX–XX вв. мы наблюдаем ту же закономерность, что и по пандемиям чумы в XIV–XIX вв., только «сжатую» по времени. Первая пандемия (1817–1823 гг.) с предшествующими ей вспышками в разных регионах мира choleranostras — предпандемия, далее максимум пандемии — то, что мы называем третьей (1844–1864 гг.) и четвертой пандемиями (1865–1875 гг.), и ее угасание в 1920-х гг. Седьмая пандемия уже непроявляет себя традиционной для азиатской холеры смертностью и ареалом, включающим самые северные территории Европы. Следовательно, пандемии холеры с первой по шестую представляли собой единый процесс, который закончился в первой половине ХХ в.

Пандемии гриппа. По мнению отдельных исследователей, вирус, возбудитель гриппа, поддерживается в природе как сапроноз (см. работу Э. И. Коренберга, 2006). Такой же вывод можно сделать, анализируя некоторые особенности гриппозных эпидемий и пандемий (более подробно см. разд. 2.1). Тогда первичный резервуар вируса гриппа относится к водному типу. Основные хозяева вируса — простейшие.

Эпидемиология гриппа при внимательном изучении отдельных эпидемий любой из известных пандемий далеко не так очевидна, как это представляется в отдельных учебниках для медицинских вузов (например, у Шуваловой Е. П. с соавт., 2001).

Наиболее часто историки медицины первую эпидемию гриппа относят на 1173 г., когда была описана серия из следовавших друг за другом эпидемий лихорадочной катаральной болезни в Италии, Германии и Англии. С середины XVI в. грипп не сходит со страниц эпидемиологической хроники, поэтому я не буду описывать его историю до пандемии 1889–1892 гг., предшествовавшей смертоносной «испанке» 1918–1921 гг. Более подробно с историей пандемий гриппа можно знакомиться по работам Г. Гезера (1866), Н. А. Протасова (1891) и Г. Ф. Вогралика (1935). Ниже приведу только отдельные закономерности, прослеживающиеся в описаниях этих пандемий.

1. Большинство зафиксированных пандемий гриппа имели двух- или трехволновый характер и не сопровождались большой смертностью населения. Например, пандемии 1780–1782, 1830–1833 и 1889–1892 гг.

2. Обычно большое число погибших наблюдается во время вспышек гриппа, привязанных к отдельным местностям и/или этническим группам. Например, вспышки гриппа в Сибири в 1843-м и 1858–1859 гг. смертельными были только для некоторых «туземных» народностей; пандемия 1729–1730 гг. наиболее тяжелые осложнения дала в отдельных местностях в Соединенном Королевстве и в Италии.

3. Гибель людей во время пандемий и вспышек гриппа имела место на фоне осложнений со стороны органов дыхания (пневмонии, плевриты, абсцессы), поражения ЦНС (помрачение сознания, энцефалиты, гипертермия и др.), нарушения гемодинамики (обычно описывается врачами как «нарастающая слабость») и системы свертывания крови (петехии, кровотечения и кровоизлияния различной локализации). За время одной пандемии на разных территориях и в разных этнических группах характер таких осложнений был различным (например, у бурят и русских во время вспышек гриппа в Сибири в 1858–1859 гг.).

4. «Скорость» распространения гриппа по планете во время масштабных пандемий прошлого практически не отличалась от той, которую приписывают современным пандемиям, объясняя это явление возросшей способностью человека к перемещениям. Например, пандемия 1580 г., начавшись в июне одновременно в Сицилии и в Нидерландах, «обошла» в течение 6 месяцев всю Европу и распространилась на Североамериканский континент, Африку и на Восток. Пандемии 1780–1782, 1847–1847, 1889–1892 гг. распространялись с той же скоростью, что и пандемии «испанки», Азиатского гриппа или Русского гриппа в ХХ в.

5. Нет территорий, для которых было бы установлено, что именно с них всегда начинаются пандемии гриппа, сама пандемия может «двигаться» в разных направлениях. Например, масштабная эпидемия гриппа 1510 г., охватившая почти всю Европу, началась на Мальте и «двинулась» на север, северо-восток и северо-запад. Пандемии 1557-го и 1580 гг. начинались на Сицилии и распространялись в направлении с запада на восток. Пандемия 1729–1730 гг. «шла» с востока на запад, начавшись в России в апреле 1729 г. С разных направлений могут «двигаться» и волны, составляющие одну пандемию. Грандиозная пандемия 1780–1782 гг. состояла издвух волн: волны 1780–1781 гг., «шедшей» с северо-запада Европы, когда она обошла Францию, Германию, Россию, Италию и Северную Америку. И волны 1781–1782 гг. На этот раз пандемия началась в Китае или в Индии и «шла» в противоположном направлении. Пандемия гриппа 1830–1833 гг.

началась в Китае в сентябре. Пандемия гриппа 1836–1837 гг. началась в Австралии и ограничилась Восточным полушарием.

Кратко по работам А. Перуанского (1919); П. И. Диатроптова с соавт. (1919); Н. А. Старковой (1921); А. А. Садова (1927); Д. М. Российского (1942); К. Г. Васильева, А. Е. Сегала (1960); А. А. Смородинцева, А. А. Коровина (1961); О. В. Барояна (1967); Х. Андревса (1970); Д. М. Злыдникова с соавт. (1971); Г. Л. Ерусалимчика с соавт. (1971); Г. И. Карпухина (1985), рассмотрим пандемии конца XIX и ХХ вв.

Пандемия 1889–1892 гг. на территории Российской Империи началась в Бухаре, куда, как тогда предполагали, она «проникла» из Китая. В феврале 1889 г. эпидемии гриппа начались в Европейской России. Первые заболевания гриппом в Петербурге начались в октябре, а к середине ноября число заболевших достигло 150 тыс. В Москве эпидемия появилась в начале ноября; в этом же месяце она охватила Польшу, Германию, Австрию, Данию, Бельгию и Францию (в Париже за одни только сутки заболело 50 тыс. человек). В декабре грипп проник в Северную Америку, в январе 1890 г. — в Египет и Алжир. В феврале эпидемия обнаружилась в Индии, в апреле, заканчивая свое кругосветное путешествие, она захватила Австралию. Финалом эпидемии считают вспышку гриппа в Абиссинии осенью 1890 г. По оценкам специалистов того времени, всего в пандемию 1890 г. переболело до 50 % населения земного шара. Новая волна пандемии, поднявшаяся в начале 1891 г., захватила Америку и страны Северной и Западной Европы. С осени 1891 г. до весны 1892 г. через Европу, а затем через другие части света, прошла третья волна этой большой пандемии, «остатки» которой наблюдались в некоторых районах земного шара в 1893-м и 1894 гг. Первая волна характеризовалась большой заболеваемостью и незначительной смертностью. Во время следующих волн заболеваемость была меньшей, но смертность намного большей.

Во время этой пандемии катаральные симптомы отошли на задний план. Резко бросались в глаза крайняя степень прострации, слабость и угнетенность; часто наблюдалась также боль во лбу, в глазных яблоках и в мышцах. Длительность болезни была 3–5 дней; в тяжелых случаях часто развивались бронхиты и пневмонии, особенно в конце эпидемии; но общая смертность, зависевшая в ту пандемию главным образом от легочных осложнений, была незначительна. По данным серологической археологии, пандемия 1889–1892 гг. была вызвана вирусом серотипа Н2N2.

После большой пандемии 1889–1892 гг. в Европе продолжали появляться небольшие эпидемии гриппа. Наиболее тяжелая из них охватила Европу в конце XIX века. Но даже во время Первой мировой войны грипп появлялся сравнительно редко.

Пандемия гриппа 1918–1920 гг. («испанка»). В каком регионе мира начались первые эпидемии «испанки», неизвестно. После войны выдвигались разные гипотезы по этому поводу. Достоверно установлено только то, что она началась весной 1918 г., а катастрофический характер сначала приобрела во Франции. По данным серологической археологии, пандемия 1918–1920 гг. была вызвана вирусом серотипа Н1N1.

По своей клинической картине болезнь в некоторых группах населения напоминала легочную чуму. Последнее обстоятельство в связи с массовостью заражения людей и быстрым распространением гриппа по Западной Европе, с одной стороны, внезапным началом и бурным течением болезни с частыми летальными исходами — с другой, обратило на себя общее внимание и создало у современников, знакомых с гриппом только по пандемии 1889–1892 гг., взгляд на эту болезнь, как на новое эпидемическое явление. Но это не так. Исторические источники свидетельствуют, что пандемия «испанки» была не первой из пандемий гриппа, сопровождавшейся большой смертностью населения (табл. 18).

_{Годы | Масштабы | Клинические особенности}

1580 | Европа, Североамериканский континент, Африка, Восточные страны | Подробностей нет, но отдельные вспышки по смертности сравнивали с чумой

1626 | Италия, южная часть Франции | То же

1729–1730 | Европа, Россия | По смертности сравнивали с чумой. Наиболее тяжело болезнь протекала в Италии, Соединенном Королевстве (Лондон), Испании и Франции (Париж). Респираторные и геморрагические явления, нарушения гемодинамики, симптомы поражения ЦНС. В Англии наблюдали петехиальные сыпи

1836–1837 | Австралия, остров Ява, Индия, Южная Африка, Европа, Россия | По смертности сравнивали c холерой (эпидемии чумы в Европе уже прекратились и были забыты). Тяжелое течение болезни отмечалось в Западной Европе. Пневмонии, поражения ЦНС, выраженные геморрагические явления, воспаления глаз, какие-то сыпи

1843 | Север Сибири (район не указан) | Очень тяжелое течение болезни среди «туземцев». Основные поражения со стороны легких и ЦНС

1858–1859 | Сибирь (район Иркутска) | Тяжелое течение болезни у бурят. Поражения со стороны легких и ЦНС, геморрагические явления, нарушения гемодинамики, отеки, поражения печени, органов слуха

В конце апреля 1918 г. эпидемия гриппа охватила Париж. Одновременно она вспыхнула в Италии. В мае грипп распространился по Испании, Швейцарии, Португалии, Италии, Сербии, Греции. В июне — по Англии, Румынии, Швеции, Германии. В июле — по Дании, Голландии, Бельгии, Скандинавским странам и Польше.

Еще в мае «испанка» объявилась в Северной Африке, а в июне дала первые очаги в Индии (Бомбей, Калькутта, Мадрас). Затем число случаев болезни, достигавшее довольно крупных цифр при очень малой смертности, стало убывать. В августе количество заболевших резко снизилось, что было принято за конец пандемии, но эти эпидемические события оказались только ее первой волной.

После нескольких месяцев «затишья» накатилась вторая волна пандемии, во время которой заболеваемость была ниже, но смертность выше предыдущей. Сначала она появилась на западном побережье Африки в Сьерра-Леоне в конце августа 1918 г., потом болезнь охватила все западное побережье Африки. В Северной Америке эпидемия этого типа возникла в октябре 1918 г. в Бостоне, куда, как тогда считали, ее занесли возвратившиеся из Европы солдаты. Первые случаи гриппа второй волны в Польше появились в середине сентября в Кракове. В течение короткого времени эпидемия заняла всю Польшу. Катастрофические размеры вторая волна пандемии «испанки» приняла в Индии, где число смертей ориентировочно оценивали в 5 млн случаев. Наблюдались случаи поголовного вымирания ряда деревень; мертвых не было возможности хоронить, поля оставались неубранными.

К концу второй волны из населенных мест остались пощаженными лишь Мадагаскар, Австралия и Новая Каледония, как тогда считали, благодаря рациональным и строго проводимым мерам профилактики. Окончание второй волны относят на конец декабря 1918 г.

Третья волна пандемии началась в феврале — марте 1919 г. и вновь поразила обширные территории, захватив на этот раз и уцелевшие до сих пор островные колонии. Эта вспышка также отличалась высокой смертностью. Окончилась она в разных местностях не одновременно, растянувшись кое-где до июня и даже августа. Пандемия полностью прекратилась только в 1920 г. Невозможно было определить точное количество переболевших людей. По-видимому, болело не меньше 550 млн человек, а погибло 20–25 млн — более 1 % всей численности населения планеты того времени, составлявшей 1850 млн. Подлинный масштаб трагедии стал ясен только после завершения пандемии (рис. 65).

^{Странно только то, что эти пики совпадают во времени (например, Нью-Йорк, Лондон, Париж). Если пандемия распространяется путем перемещения людей, то и максимумы заболеваемости должны бы отражать их перемещения, сначала грипп начался в одном населенном пункте, потом инфицированные вирусом гриппа люди занесли его в другой, пусть даже через Атлантический океан.}

В России первая волна гриппа не была масштабной и осталась незамеченной. Но потом в Россию пришла вторая волна эпидемии. В августе — сентябре 1918 г. Сначала эпидемия разразилась на Украине, дав в Киеве до 700 тыс. заболеваний, т. е. почти поголовно поразив все население; смертность составила 1,5 %. В русских губерниях «испанская» болезнь впервые появилась в Мстиславле (Могилевская губерния) 13 августа 1918 г. и сразу вылилась в эпидемию большого масштаба. Но грипп «не спешил» в густонаселенные города. В конце августа грипп вспыхнул в Бирючах (Воронежская губерния), в самом же Воронеже и его уезде грипп зафиксирован только 15 октября. Тогда же болезнь появилась в Рязанской, Курской, Смоленской, Петроградской и Орловской губерниях. Несколько позже, 28 августа, заболевания гриппом зарегистрированы в Перми и Пермской губернии, в некоторых уездах Вятской губернии. Отчетливо прослеживался «ход» эпидемии с юго-запада на сeверо-восток, в «обход» Москвы. В Московской губернии массовый характер заболевания «испанкой» приняли в первой половине октября.

Возраст людей, умерших от «испанки», был необычен для гриппозных эпидемий и пандемий прошлого (рис. 66).

В Голландии максимум смертности пал на возраст 14–29 лет, в Египте — 10–20 лет, в Англии — 15–35 лет, в Швейцарии — 20–30 лет; в Южной Африке максимальные потери понесли люди 30–50 лет. Во французской армии в 1918 г. из 408 180 заболевших гриппом военнослужащих умерло 30382 человека (смертность 7,44 %). В Японии в январе 1919 г. насчитали 20 млн больных гриппом и 250 тыс. смертельных случаев (смертность 1,25 %).

Алиментарный (водный) путь инфицирования. Воздушно-капельный путь инфицирования вирусом гриппа был не единственным в ту пандемию. В 1919 г. С. Lynch и J. Gumming сообщили об интересных для эпидемиологов фактах, полученных ими при изучении быта 66 тыс. американских солдат в 11 лагерях на территории США. Ими обнаружена огромная разница в заболеваемости гриппом в тех лагерях, где столовая и кухонная посуда мылась, как это делается обычно, в теплой воде (при температуре не выше 40–50 °C), и в тех, где пользовались кипящей водой. В первой группе заболеваемость равнялась 252 на 1000, во второй — 51,1; т. е. она была в 5 раз меньше. Наблюдения этих авторов, сделанные на основе такой большой выборки, нельзя игнорировать и они нуждаются в объяснении.

Территории. В отдельные пандемии гриппа всегда находятся строго локализованные местности, на которых развиваются вспышки гриппа, сопровождающиеся массовым заболеванием живущих на них жителей и, соответственно, массовой смертностью заболевших. Рассмотрим этот феномен на примере Исландии.

«Испанкой» на острове было поражено в основном население Рейкьявика, составлявшее тогда 15176 человек (население острова не превышало 80 тыс. человек). Всего в городе заболело 9016 человек, из них погибло 258, т. е. 2,8 % от числа заболевших. Эпидемия длилась с 26 октября по 6 декабря, умирали пациенты преимущественно в возрасте от 16 до 35 лет. Всего на острове от «испанки погибло 484 человека. Фатальные исходы «испанки» были локализованы в основном в церковных приходах южной и восточной частей острова (рис. 67).

^{Плотность серого цвета отражает количество заболевших гриппом в данном церковном приходе в абсолютных цифрах. Высота черных столбиков показывает пропорцию фатальных исходов в процентах ко всему количеству населения (прихожан) данного прихода. Рисунок свидетельствует о том, что на разных территориях в эпидемический процесс вовлекались штаммы вируса гриппа с разной вирулентностью для людей. По М. Gottfredsson et al. (2008)}

M. Gottfredsson et al. (2008) не получили доказательств того, что погибшие были между собой в родственных отношениях, тем самым они исключили возможность элиминации вирусом гриппа людей близких генотипов.

Клиника болезни. В пандемию гриппа 1918–1920 гг. врачам часто приходилось наблюдать чрезвычайно быстро наступающее развитие пневмоний, сопровождающихся обширным поражением легких с большим количеством крови в мокроте, протекавших бурно, с явлениями тяжелой общей интоксикации, с быстро нарастающим поражением сердечно-сосудистой системы, резким падением кровяного давления, помрачением сознания и быстро наступающим смертельным исходом.

Если гибель больного не происходила в первые трое суток, то высокая с самого начала болезни температурная кривая в большинстве случаев за этот период времени снижалась, чтобы снова подняться на более или менее продолжительное время, что было связано с развившимися осложнениями или обострением легочного заболевания.

Степень пораженности дыхательного аппарата воспалительными процессами и геморрагическими фокусами в большинстве случаев настолько очевидно не соответствовала степени ослабления сердечной деятельности, что одним ограничением дыхательной территории легких и, следовательно, затруднением доступа кислорода и накоплением СО2 в крови нельзя объяснить такое тяжелое поражение сердечно-сосудистой системы. Раннее развитие цианоза, иногда только при очень незначительных изменениях в легких, явно противоречило бы такому объяснению. Сопоставляя факты раннего расстройства сердечной деятельности с многочисленными кровоизлияниями и кровотечениями из различных слизистых оболочек, гиперемией мозговых оболочек, кровоизлияниями в мозговую ткань, с изменениями лимфатического аппарата, врачи, наблюдавшие пандемию «испанки», считали, что ее возбудитель (тогда за него принимали бактерию Haemophilus influenzae) обладает сильнодействующими токсинами, которые избирательно поражают систему кровообращения человеческого организма.

Вирус, вызвавший грипп «испанку». J. K. Taubenberger et al. (1997, 2000, 2005) и A. H. Reid et al. (1999, 2000, 2002) установили, что вирус, вызвавший пандемию «испанки», не был «эпидемической новинкой» 1918 г. — его «предковый» вариант «проник» в отдельные человеческие популяции приблизительно в 1900 г. и циркулировал в там почти 18 лет, не вызывая пандемии. Не показано связи этого вируса с вирусами — возбудителями «птичьего гриппа». Например, последовательность НА1-вируса «испанки» отличалась от ближайшего предкового птичьего вируса на 26 аминокислот, в то время как Н2-пандемии 1957 г. и Н3-пандемии 1968 г. различались на 16 и 10 замен, соответственно. Анализ же нуклеотидных последовательностей генов НА показал, что вирус «испанки» проник в популяцию свиней в 1918 г. и циркулировал там не изменяясь, еще не менее 12 лет, не приводя к пандемическим вспышкам гриппа. Этими данными также опровергается теория существования независимых друг от друга свиных и человеческих вирусов гриппа Н1 в период с 1905-го по 1918 г. Вирусы «испанки», циркулировавшие в пандемию 1918–1920 гг. среди людей в разных районах США, практически не отличались друг от друга по структуре генов НА и NA. У вируса, вызвавшего «испанку», не обнаружено никаких мутаций, которые бы объяснили его смертоносность в 1918–1920 гг.

Пандемия Азиатского гриппа. Пандемия гриппа имела две волны (1957 г. и 1959 г.), в некоторых странах, в том числе и в СССР, эти волны делились еще на две. Пандемия началась весной 1957 г., когда в некоторых районах Азии почти одновременно было зарегистрировано резкое увеличение гриппоподобных болезней. Эта эпидемическая волна гриппа в сравнительно короткий период (1–2 месяца) охватила почти все страны Азии. В мае эпидемия проникла в Африку, вызвав здесь сравнительно крупные вспышки в ряде стран. Позднее (июнь — июль) было зафиксировано резкое увеличение гриппоподобных заболеваний в отдельных районах других континентов, в частности в Америке и Австралии. В сентябре и октябре пандемия гриппа широко распространилась в странах Европы и в США. В СССР в марте и апреле 1957 г. регистрировались ограниченные вспышки гриппозных заболеваний в различных географических зонах. Основной подъем заболеваемости гриппом H2N2 (тогда его называли А2) начался в Советском Союзе с первой декады мая. В 1958 г. в странах мира хотя и отмечалась повышенная заболеваемость гриппоподобными инфекциями, однако количество заболеваний было значительно ниже, чем в 1957 г.

Иное развитие получает пандемическая волна 1959 г. В отличие от 1957 г. резкое увеличение заболеваемости гриппом начинается в странах Среднего и Ближнего Востока в конце декабря 1958 г. и в начале января 1959 г. В феврале — марте 1959 г. отмечается заметный подъем заболеваемости гриппом в странах Юго-Восточной Азии. В этот период локальные, но крупные вспышки гриппа были зарегистрированы в Индии, Индонезии и Японии. В мае и июне отмечена высокая заболеваемость гриппом в Австралии, особенно на ее северной территории. В мае эпидемической волной гриппа были охвачены страны Африканского континента. В СССР эпидемия 1959 г. распространилась с юго-востока и к середине января охватила весь Советский Союз и ряд ближайших стран.

При серологическом и вирусологическом обследовании больных было установлено, что эпидемическая волна 1957 г. имела строго моноэтиологический характер, и более 90 % заболеваний было связано с вирусом гриппа H2N2. Во время пандемической волны 1959 г. в значительном проценте (до 30) наряду с вирусом H2N2 был выделен вирус типа В.

Случаи гриппа, клинически и патоморфологически сходного с «испанкой» 1918–1920 гг., были единичными, но тем не менее их наблюдали практически в каждом крупном городе как в 1957-м, так и в 1959 г.

Характерной особенностью таких случаев стало быстрое развитие клиники болезни, приводившее к летальному исходу в течение короткого времени, иногда 1–2 дней, а изредка и нескольких часов от начала заболевания. Как правило, симптомы болезни стремительно нарастали, лечение же оказывалось неэффективным даже при использовании антибиотиков. По обнаруженным морфологическим признакам их делили на две группы. Первая — с преобладанием общих токсических явлений, вызвавших множественные кровоизлияния, дистрофические поражения внутренних органов, отек и полнокровие головного мозга и его оболочек с острыми деструктивными изменениями ганглиозных клеток коры и ствола мозга, при сравнительно слабовыраженном местном легочном процессе. Вторая — с преобладанием местных легочных изменений и в половине случаев имевших характер распространенной геморрагической пневмонии.

Характерной особенностью гриппозного поражения, особенно во время второй волны эпидемии 1959 г., стало быстрое развитие болезни, зачастую приводившее к летальному исходу в течение одного-двух дней, а изредка и нескольких часов от ее начала, что напоминало «токсические случаи» пандемии гриппа 1918–1920 гг.

Также как и при «испанке», во время пандемии Азиатского гриппа далеко не всегда клинические данные о скоропостижной смерти совпадали с патоморфологическими изменениями, обнаруживаемыми на секции. В большинстве случаев патологоанатомы не имели морфологических доказательств «острого, токсического течения гриппа». На вскрытии в легких во многих случаях не удавалось обнаружить пневмонические очаги, а в остальных была картина мелкоочаговой пневмонии с геморрагиями на фоне отека и полнокровия легочной ткани. В мозгу и внутренних органах отмечались сходные изменения (отек, полнокровие, периваскулярные геморрагии), а в клинике наблюдалась картина резкой «интоксикации» с энцефалитическими симптомами. Большая часть таких случаев относилась к детям раннего возраста.

Общие человеческие потери в пандемию Азиатского гриппа достигли одного миллиона человек (Смородинцев А. А., 1971).

Пандемия Гонконгского гриппа (1968–1970 гг.). Пандемия развивалась тремя волнами (1968-й, 1969-й и 1970 гг.) и была вызвана вирусом нового серотипа H3N2. После первых сообщений о новом вирусе эпидемиологи ожидали быстрого распространения серьезной эпидемии глобального масштаба, такой, как эпидемия, вызванная в 1957 г. вирусом гриппа H2N2. Сначала это казалось весьма вероятным. Болезнь появилась в Сингапуре в начале августа и к сентябрю она уже распространилась на другие сопредельные страны, в частности на Индию и северные территории Австралии, но в большинстве районов грипп носил клинически легкую форму, хотя распространился довольно широко. Осенью 1968 г. новый вирус появился в Европе, но и там до начала зимы не было зарегистрировано ни одной большой вспышки. Наиболее опасной была вторая волна пандемии, во время других обычно не отмечали сколько-нибудь значительного повышения смертности.

Сообщения о высокой смертности заболевших гриппом людей во время первой волны пандемии поступали в основном из горных районов Папуа и Новой Гвинеи.

Третья волна пандемии дала о себе знать в конце 1970 г. Затем эпидемические волны резко пошли на убыль. Отмечалась тенденция к увеличению легких форм гриппа и снижению тяжелых форм в последние вспышки 1970–1971 гг.

Феномен «испанки», как и в предыдущую пандемию, встречался отдельными «гнездами». В России он обратил на себя внимание врачей в Куйбышевской области. В отличие от других регионов России пандемия гриппа там не воспринималась как «легкая». По данным Л. В. Захаровой (1970), смертность от гриппа в области в эпидемию 1969 г. была в 33 раза выше, чем в эпидемию 1967 г. Особенно высокой смертность была в разгар эпидемии среди детей первых лет жизни.

Пандемия Русского гриппа (1977–1978 гг.). К концу 1970-х гг. ученым казалось, что о вирусе гриппа и об эпидемиях, им вызываемых, они знают все, или почти все. Новые пандемические вирусы никого не удивляли, их появление пытались даже моделировать с помощью компьютера. Но возвращение в ноябре 1977 г. вируса гриппа H1N1, сходного по антигенной структуре с вирусом, уже циркулировавшим в мире в 1918–1956 гг., стало для современников неожиданным явлением.

С самого начала этой пандемии в «гонке по континентам» не оказалось лидера среди серотипов вируса. В начале 1978 г. вирусы серотипа H3N2 (А/Техас/1/77 и А/Виктория/З/75) вызвали эпидемии в Европе, Африке и Азии, а на американском континенте (США, Канада) обосновался вирус гриппа серотипа H1N1. В марте во всех странах Европы и Северной Америки наступило снижение заболеваемости. Причем в это время во многих странах изолировали одновременно штаммы вирусов гриппа A (H1N1), A/Texac/l/77(H3N2) и реже штаммы А/Виктория/З/75 (H3N2). В СССР в осенне-зимний период 1977–1978 гг. этиологическая структура гриппа была смешанной. Если в сентябре 1976-го — апреле 1977 гг. грипп был вызван двумя типами вируса (H3N2 и В), то в те же месяцы 1977–1978 гг. грипп был обусловлен его тремя серотипами (H1N1, H3N2, В).

По поражаемому контингенту и серотипу вируса, вовлеченного в пандемическое распространение, пандемия Русского гриппа напоминал пандемию «испанки» 1918–1920 гг., однако ее последствия были уже иными.

Первая особенность этой пандемии выявлена при анализе заболевшего гриппом контингента. При распределении больных в нарастающем итоге по всем возрастным группам было установлено, что дети до 2 лет составили 10 % больных, до 6 и 14 лет — 22 и 43 %, соответственно, а лица до 25 лет — 73 %. Эти данные указывают на то, что подавляющее число заболевших в эпидемию 1977–1978 гг. приходилось на людей в возрасте до 20 лет, т. е. на ту часть населения, которая не имела контакта с вирусами гриппа серотипа H1N1, исчезнувшими из циркуляции более 20 лет тому назад. Напротив, лица старше 30 лет составили только 20 % больных, хотя их доля в общей численности населения превышает 50 %, т. е., учитывая низкую заболеваемость в эту эпидемию вообще, люди зрелого и пожилого возраста, имевшие в прошлом контакт с вирусами гриппа H1N1, практически не болели.

Второй особенностью пандемии было сравнительно легкое течение болезни. Так, в 57,8 % случаев оно было легким и в 42,2 % — средней тяжести. Тяжелых форм с выраженной «интоксикацией» не наблюдали. В первую волну эпидемии гриппа, вызванную вирусом H3N2, в 1969 г. на тех же контингентах больных эти же исследователи наблюдали: 24 % легкой и 55 % среднетяжелой и 21 % тяжелой степени заболевания гриппом.

Третьей особенностью пандемии было небольшое количество свойственных гриппу осложнений. Даже геморрагические осложнения в пандемию 1977–1978 гг. были редкостью — не более чем у 3 % стационарных больных.

Подводя итоги эпидемии гриппа H1N1 1977–1978 гг. в СССР, Г. И. Карпухин с соавт. (1979) пришли к парадоксальному заключению, что, несмотря на резкую смену антигенной природы эпидемически актуальных возбудителей, рассматриваемая эпидемия оказалась вполне заурядной и даже наименее интенсивной среди всех прошедших в последние 20 лет эпидемий гриппа. Ее наиболее важной особенностью явился сдвиг возрастного распределения больных в сторону преобладания молодых людей, что объясняется только влиянием иммунологических факторов.

Грипп между пандемиями. Этиология гриппа после пандемии Русского гриппа продолжает характеризоваться выраженной гетерогенностью циркулирующих в популяциях людей штаммов вируса (два подтипа вируса А — H1N1 и H3N2 с несколькими антигенными разновидностями, два варианта вируса типа В и вирус типа С). По данным В. Т. Ивановой с соавт. (2006), вирусологические и серологические исследования материалов от больных и доноров показали, что в России, как и во всем мире, в эпидемическом сезоне 2003–2004 гг. циркулировал вирус гриппа А (H3N2), подобный эталонному штамму А/Фуцзянь/411/02. Значительно реже встречались вирусы серотипа А (H1N1) и В.

В силу массовости охвата населения пандемиями гриппа, воздействие вируса гриппа на генотипическое разнообразие популяций людей должно быть более выражено, чем при пандемиях чумы и холеры. К тому же люди, переболевшие гриппом, в течение почти двух десятилетий сохраняют иммунитет к штамму, вызвавшему пандемию. Поэтому механизмы ограничения пандемий гриппа могут включать не только прекращение активности его природных очагов, но и формирование глобальных иммунных и генетически-резистентных популяций людей. Какой из двух последних факторов является доминирующим в прекращении пандемий гриппа, еще предстоит выяснить. Наблюдения над пандемиями гриппа в ХХ в. дают основания говорить о возможности глобальной многолетней цикличности пандемий гриппа. После пандемии 1918–1920 гг. каждая последующая пандемия гриппа, вне зависимости от типа или серотипа вызвавшего ее вируса (или вирусов), сопровождалась меньшим количеством осложнений, характерных для «испанки», и меньшей смертностью населения, чем предыдущая, что подтверждает выдвинутое нами ранее положение о связи появления осложнений гриппа типа «испанки» с накоплением генотипов людей, высокочувствительных к вирусу гриппа (Супотницкий М. В., 2005). Глобальное снижение восприимчивости населения к вирусу гриппа проявило себя ростом количества циркулирующих на отдельных территориях типов и подтипов вируса, неспособных к «вытеснению» друг друга. Следовательно, в настоящее время мы имеем дело с «хвостом» цикла активизации пандемий гриппа, начало которого уходит в XIX в.

Стадии эпидемических монопроцессов циклического типа. Эпидемии такого типа обычно ассоциируются у людей с морами или поветриями, т. е. с появлениями на отдельных территориях различных инфекционных болезней, уносящих в относительно короткие сроки сотни и тысячи жизней (чума, холера, натуральная оспа и др.). К ним же относятся эпидемии (вспышки) менее смертельных болезней самой различной этиологии, такие как грипп, корь, краснуха, малярия, гепатит А, туляремия, бруцеллез и др., но в массовом сознании фиксируются как начало такой эпидемии (вспышки), так и ее прекращение. Принципы типизации таких эпидемических процессов изложены Б. Л. Черкасским (2001). Он делит их группы на основе следующих частных критериев: характера заболеваемости во времени; ведущего пути передачи возбудителя; условий инфицирования людей; экологической специфики животных — основных хозяев и переносчиков возбудителя инфекционной болезни. В данной работе эти процессы не разделяются на группы на основе частных критериев, а, наоборот, объединяются в пределах одного процесса, имеющего общие для частных эпидемических процессов типовые периоды (рис. 68).

Межэпидемическаястадия. Это период видимого эпидемического благополучия. Болезнь, как правило, уже имеет описание в руководствах по эпидемиологии, противоэпидемические мероприятия разработаны при ее предыдущих появлениях. Ее отсутствие в эпидемических сводках рассматривается как «победа человеческого разума». Среди «ликвидированных» болезней сегодня числятся чума, холера, проказа, натуральная оспа. Единственное, на что обращают внимание врачи в этом периоде эпидемического процесса, — на постепенно увеличивающиеся случаи осложнений от вакцинаций, выполненных хорошо зарекомендовавшими в эпидемические годы вакцинами. Обычно такие события вызывают общественный резонанс и требования различных неправительственных организаций «отменить прививки вообще».

Предэпидемическаястадия. При эпидемической настороженности (например, в природном очаге возбудителя болезни) ее первые типичные случаи служат сигналом для проведения профилактических мероприятий, направленных на разрыв эпидемической цепочки (выявление источника возбудителя инфекции, механизма его передачи и специфическое повышение устойчивости организма реципиента путем вакцинации). Единичные случаи болезни привлекают большое внимание со стороны противоэпидемических служб, СМИ. На их ликвидацию бросаются огромные силы и средства, и обычно подавляют «героическими усилиями врачей». Эпидемия вызывается одним микроорганизмом и протекает как монопроцесс, поэтому все усилия эпидемиологов и врачей-инфекционистов сосредоточиваются на противодействии одному возбудителю инфекционной болезни.

Стадия развития («разгара») эпидемии. Население и власти осознают опасность эпидемической ситуации и активно противодействуют эпидемии. На этой же стадии эпидемического процесса начинается элиминация носителей отдельных вариаций генов среди людей, которые вне эпидемического процесса могли бы рассматриваться как носители нейтральных мутаций. При контакте с возбудителем инфекционной болезни такие мутации становятся селективными, и их носители подпадают под действие естественного отбора (рис. 69).

^{Цифрами обозначен порядковый номер хромосомной пары; Х — Х-хромосома; Y — Y-хромосома. Буквенным обозначением показаны локусы, соответствующие повышенной восприимчивости человека к возбудителям: А — шистозомиаза; В — малярии; H, D, C — лепры; F, E и J — туберкулеза; G — туберкулеза и лепры; I — кала-азара. Объяснение в тексте. По А. Frodshan, А. Hill (2004)}

Подробно о механизмах генетической устойчивости (восприимчивости) к возбудителям инфекционных болезней см. в работах J. McNicholl (1997); А. Hill (1999); S. Marquet, E. Schurr (2001); A. Frodshan, A. Hill (2004). В табл. 19 охарактеризованы основные гены человека, прямо или косвенно способствующие повышению его восприимчивости или, наоборот, резистентности к возбудителям инфекционных болезней, использующим разные стратегии паразитизма. Так как восприимчивость (резистентность) к возбудителю инфекционной болезни человеческой популяции или этнической группы всегда носит полигенный характер и определяется частотами встречаемости генов, то на стадии «разгара» эпидемии наблюдается множество переходных вариантов одной патологии между типичными формами проявления инфекционной болезни (рис. 70).

_{Ген(ы) | Вариант(ы) | Болезнь | Что повышается}

AB0 | Кровь группы 0 | Холера | Восприимчивость

Альфа-глобин | Талассемиаз | Малярия (Pf) | Резистентность

Бета-глобин | Серповидный, талассемиаз | Малярия (Pf) | Резистентность

G6PD | Дефицитные варианты | Малярия (Pf) | Резистентность

HLA-B | HLA-B53 | Малярия (Pf) | Резистентность

HLA-DR | HLA-DRB1*1302 | Малярия (Pf) | Резистентность

HLA-DR | HLA-DRB2 | Туберкулез | Восприимчивость

HLA-DR | HLA-DR2 | Лепра | Восприимчивость

HLA-DR | HLA-DRB1*1302 | Персистенция HBV | Резистентность

HLA-DR | HLA-DR1*11 | Персистенция HСV | Резистентность

TNF | Промотор 308 | Малярия (Pf) | Восприимчивость

NRAMP1 | 5’ и 3’ варианты | Туберкулез, другие внутриклеточные бактерии | Восприимчивость

Рецептор гамма-интерферона | Различные мутации | Диссеминация вакцины BCG | Восприимчивость

Рецептор интерлейкина 12 | Различные мутации | Внутриклеточные бактерии | Восприимчивость

ССR5[26] | Делеция 32 п. о. | ВИЧ, прогрессирование/инфицирование | Резистентность

^{А. Разнообразие стертых и субклинических вариантов, образующих непрерывный переход от нормы до выраженных форм типичного проявления болезни. Б. Множество переходных вариантов патологии между типичными формами проявления болезни. По В. Л. Петухову с соавт. (1996).}

Ку-лихорадка. Клиническая картина при Ку-лихорадке отличается разнообразием. У пациентов, носителей аллели HLA DRB1*11, перенесших Ку-лихорадку (Q-fever), наблюдается осложнение, названное «слабостью после Ку-лихорадки» (post-Q-fever fatigue patients, QFS). У макрофагов людей, носителей данной аллели, обнаружена пониженная секреция интерферона-гама и IL-2 в ответ на стимуляцию лигандами в короткоживущих культурах. Эндокардит (Q fever endocarditis, QFE) обычно наблюдается у лиц с высоким полиморфизмом TNFальфа-рецептора II 196R (Helbig K. et al., 2005).

Малярия. Установлена связь между HLA-антигеном класса I, HLA-B53 и защитой от тяжелых форм малярии — церебральной и сопровождающейся развитием выраженной анемии (Hill A. et al., 1992). Аллель HLA-антигена класса II HLA-DRB1 ассоциирована с резистентностью только к анемии (Hill A., 1999). Независимо от HLA-аллелей, аллель TNF2 гена фактора некроза опухолей альфа, показана как фактор, способствующий развитию церебральных форм малярии (McGuire W. et al., 1994). TNF2 отличается от распространенной аллели TNF1 более сильным транскрипционным активатором, способствующим увеличению экспрессии TNFальфа. По этой причине у больных с церебральными формами малярии обычно находят повышенное содержание в крови TNFальфа (Miller L., 1996). Эта же аллель способствует более тяжелому течению инфекции, вызываемой хантавирусом Puumala (см. ниже). Отдельные аллели гена ISAM-1 (ген внутриклеточного фактора адгезии 1) способствуют повышенной адгезии паразита к клеткам красной крови в эндотелии небольших сосудов, что также проявляется церебральными формами малярии (Fernandez-Reyes D. et al., 1997).

ХантавирусPuumala. Лица, которые экспрессируют гены HLA-B8, переносят болезнь более тяжело. У них она проявляется пониженным кровяным давлением, повышенным содержанием креатинина в крови. Одновременно наблюдается большее количество вируса в моче и крови. У лиц с HLA-B27 болезнь протекает в мягкой форме. Почти все больные с гаплотипом HLA-A1-B8-DR3, у которых прогрессивно развивался шок, экспрессировали аллель TNF2. Аллель была связана с повышенной продукцией фактора некроза опухолей макрофагами в ответ на инфекцию (Wilson A. et al., 1997).

Болезнь Лайма. Исследование аллелей HLA класса II показало связь аллели HLA-DRB1*0401 с хроническими артритами и отсутствием у организма реакции на антибиотикотерапию. Эта аллель связана также с повышенным риском развития тяжелых ревматоидных артритов. При исследовании антительных ответов у пациентов, перенесших болезнь Лайма, реакции иммуноглобулина G (IgG) на поверхностный наружный белок A (OspA) и OspB спирохеты часто обнаруживались в самом начале длительно текущих артритов. После проведения курса лечения антибиотиками у пациентов с HLA-DR4 и антительными ответами на OspA и OspB артриты продолжались значительно дольше, чем в тех случаях, когда ответы на данные белки отсутствовали (Kalish R. et al., 1993). Лица, переболевшие болезнью Лайма и страдающие устойчивыми к лечению артритами, обычно имеют Т-клетки, которые взаимодействуют со многими эпитопами OspA, в то время как у лиц, хорошо отвечающих на лечение, они обычно отсутствуют. Т-клеточный ответ на OspA у больных с артритами, устойчивыми к лечению, может перекрестно распространяться и на собственный антиген в суставной сумке. И тогда ответ на этот собственный антиген может продолжать вызывать воспаление сустава в течение месяцев или даже лет после удаления из него спирохет (McNicholl J., 1998).

Вакцинация. В этом периоде эпидемического процесса ее результативность обычно вызывает споры среди врачей даже при применении тех вакцин, для которых эффективность доказана в эксперименте, либо при подавлении вакцинацией эпидемий, начатой на других стадиях эпидемического процесса. Например, во время жестокой пандемии натуральной оспы 1870–1874 гг. двукратная противооспенная вакцинация не сыграла роли в противоэпидемических мероприятиях. Так во время Франко-прусской войны лучше всех французских соединений была вакцинирована и ревакцинирована собственно армия во Франции. Но она же имела относительно наибольшую заболеваемость и смертность от оспы. Хуже всех был вакцинирован Алжирский корпус: он же имел и наименьшую заболеваемость и смертность от оспы. Вторая французская армия, наскоро организованная и, за недостатком времени, неревакцинованная и вообще плохо вакцинированная, вовсе не пострадала от оспы (Бразоль Л. Е., 1875).

В разгар эпидемии легочной чумы в Маньчжурии в 1910–1911 гг. двукратная вакцинация убитыми чумными вакцинами не предотвращала заражение людей, поэтому она вызвала такое недоверие у врачей и населения, что русским властям пришлось закрыть специально созданные медицинские пункты, где вакцинация населения осуществлялась бесплатно (Богуцкий В. М., 1911). Но в Индии в конце 1890-х гг. в очагах вяло развивающейся бубонной чумы вакцинация такой же вакциной оказалась весьма успешной (Хавкин В. М., 1899). В 1930-х и в начале 1940-х гг. японцы безуспешно пытались предотвратить сезонные эпидемии бубонной чумы массовыми вакцинациями китайского населения убитыми вакцинами (Николаев Н. И., 1949).

Возможно, что снижение эффективности вакцинации в этом периоде эпидемического процесса вызвано повышенной вирулентностью возбудителя, массированностью инфицирования людей и наличием среди них индивидуумов, высоковосприимчивых к возбудителю болезни.

«Отрыв» возбудителя инфекционной болезни от природного резервуара. Многообразие результатов, получающихся на стадии разгара эпидемии от взаимодействия возбудителя инфекционной болезни с людьми разных генотипов, может проявиться изменением не только клиники инфекционной болезни (см. рис. 70), но и ее эпидемиологии. Например, тогда когда возбудитель инфекционной болезни утрачивает связь со своим природным резервуаром и начинает передаваться «по цепочке» среди людей. В тех случаях, когда природный резервуар такого микроорганизма неизвестен, его относят к антропонозам. Ниже, на примере легочной чумы, будет показан механизм формирования эпидемических цепочек среди людей для ситуации, когда возбудитель инфекционной болезни не поддерживается за пределами своего природного резервуара. Возможный механизм полного «отрыва» возбудителя инфекционной болезни от своего природного резервуара обсуждается в разд. 4.2. Обратимся к исследованию Г. Н. Минха (1898) динамики развития чумы в станице Ветлянская (Астраханская область), вспыхнувшей осенью 1878 г. (рис. 71).

^{1 — динамика заболеваний чумой в станице; 2 — движение чумы в домах Беловых; 3 — движение заносов (первичных) из домов Беловых; 4 — движение заносов чумы из ст. Ветлянской в другие селения. Схема составлена Г. Н. Минхом (1898)}

По сути, на схеме показаны три разные эпидемии, протекающие одновременно, но вызванные одним возбудителем. Первая — бубонная чума, развивавшаяся среди жителей станицы единичными случаями с конца сентября в результате их укусов инфицированными Y. pestis блохами, паразитировавшими на больных чумой грызунах. Вторая — «переход» бубонной чумы во вторично-легочную в семье Беловых и образование эпидемических цепочек между членами этой семьи и другими жителями станицы. Третья — формирование самостоятельных эпидемических цепочек первично-легочной чумы среди жителей станицы и других селений, начавшихся от вторично-легочных случаев в семье Беловых.

По клиническим проявлениям болезни эпидемия делится Минхом на два периода: 1) с преобладанием бубонных форм (с 28 сентября); 2) с преобладанием безбубонных и в основном ее легочных форм (с 27 ноября).

Первый период эпидемии (предэпидемическая стадия) начался с заболевания 65-летнего казака Агапа Хритонова. Он жаловался на головную боль, слабость, общее недомогание и боль в боку (без кашля и кровохарканья) и, кроме того, у него был бубон под мышкой. Казак умер 2 октября. Далее эпидемия продолжилась единичными случаями бубонной чумы среди жителей станицы со смертностью около 50 % от числа заболевших. Со второй половины ноября злокачественность болезни возросла, в это же время стали появляться случаи заболеваний, не осложненные поражением лимфатических узлов (повышение вирулентности Y. pestis по мере развития эпидемического процесса, является характерной особенностью эпидемий чумы; см. в разд. 2.2). В последней декаде ноября были два случая затянувшейся бубонной чумы с кровохарканьем, закончившихся смертью заболевших. Однако они не привели к распространению легочной чумы по станице, возможно, ее вообще бы там не возникло, если бы возбудитель болезни не попал в семейство Беловых.

Второй период Ветлянской чумы (стадия «разгара» эпидемии) начался в семье богатого казака Осипа Белова. Его сын Федор был женат на Марье Хритоновой. Минх не знал о существовании вторичных крысиных очагов чумы и о возможности развития домовых эпидемий чумы посредством блох, инфицированных Y. pestis. Он считал, что именно от семейства Хритоновых произошел занос «контагия» чумы в семейство Беловых. Однако к моменту заболевания первых Беловых легочной чумой их свояки уже были «выбиты» бубонной чумой, сам Агап умер почти два месяца назад. Всего у Хритоно ых в первом периоде эпидемии было поражено бубонной чумой 9 человек, из которых четверо умерли, но ни один из них не страдал легочной формой болезни. В домах Беловых эпидемия проявляет себя сразу массой почти внезапных смертельных заболеваний (первыми погибли Федор и Марья) с почти полным отсутствием бубонов. Минх подчеркивал, что это обстоятельство могло бы «навести лиц, мало или совсем незнакомых с первым периодом Ветлянской чумы, на мысль о какой-то другой, начавшейся только с Беловых, болезни».

Минх, писавший свой труд в добактериологический период изучения эпидемиологии чумы, легко допускал перенос между семействами абстрактного «контагия». Но он обратил внимание на то, что чума хотя и держалась в первом периоде эпидемии в северо-западном, Царицынском, конце станицы, но во втором периоде она равномерно была рассеяна всюду. Если исходить из существующих сегодня представлений о контагиозности легочной чумы, то каждое пораженное эпидемией семейство должно было вовлекать в нее всех тех, кто находился с ними в контакте. Минх же констатировал тот факт, что близкое соседство даже с наиболее пострадавшими от чумы семействами не имело никакого влияния на распространение болезни по станице. Он отметил отсутствие заболевших во многих домах, расположенных вблизи тех, семейства которых поголовно вымерли. Просматривая метрические записи, Минх увидел в списке умерших все одни и те же фамилии: целые десятки Беловых (табл. 20), много Лобановых, Астаховых, Писаревых, Назаровых и т. д.

_{Рода семейства Беловы | Число домов вообще | Число пострадавших домов | Число вымерших домов | Число членов семейства | Число умерших (%) | Число оставшихся в живых}

Род Белова Ивана | 8 | 8 | 6 | 41 | 36(88) | 5

Род Белова Якова | 4 | 3 | 1 | 24 | 15(62) | 9

Род Белова Игнатия | 3 | 3 | — | 19 | 8 (42) | 11

Итого | 15 | 14 | 7 | 84 | 59 (70) | 25

%-ное отношение к общему числу домов и жителей | 4,7 | — | — | 4,8 | 16 % всех умерших | —

Вывод, сделанный Минхом из этих наблюдений, состоял в том, что «только эти родословные могут досказать нам то, чего не могли открыть свидетели, что только они могли дать нам ясное представление о списке умерших, представляющемся нам, как мы сказали, без знания родословных, простым перечнем имен и фамилий». Следовательно, можно предположить, что второй период Ветлянской чумы — легочный — начался со случайного вовлечения в эпидемический процесс «критической массы» особых человеческих генотипов, у которых инфекционный процесс проявился вторично-легочной формой болезни. Относительная генетическая однородность многочисленных родов Беловых, и особенно членов семейства Белова Ивана, способствовала крайне упорному распространению вторично-легочной чумы по станице и отбору высоковирулентных штаммов ее возбудителя. После достижения «критической массы» из вторично-легочных случаев болезни чума сформировала самостоятельные эпидемические цепочки (без участия эктопаразитов), состоящие уже из первично-легочных случаев («первичные заносы», по определению Минха), это и привело к эпидемической катастрофе, названной впоследствии «Ветлянской чумой».

Стадия угасания эпидемии. Характеризуется: а) упрощением генотипического разнообразия популяции людей за счет элиминации лиц, особовосприимчивых к возбудителю болезни; б) снижением вирулентности вызвавших эпидемию штаммов возбудителя инфекционной болезни; в) ростом иммунной прослойки среди населения.

Снижение вирулентности возбудителей, оторвавшихся от своего природного резервуара и сформировавших самостоятельные эпидемические цепочки, происходит по следующим причинам. Фагоцитирующие клетки позвоночных организмов (т. е. реликтовая система иммунитета), в отличие от своих эволюционных предшественников, не являются свободноживущими организмами, а представляют собой часть иммунной системы более сложного организма и функционируют под ее управлением. Иммунная система распознает макрофаги/моноциты, используемые возбудителем для своего паразитирования и уничтожает их через систему Т-клеточных ответов (см. ниже), тем самым оказывая сильное отрицательное давление на наиболее патогенные микроорганизмы в популяции возбудителя, вызвавшей эпидемию болезни. По этой причине в конце каждой крупной эпидемии от заболевших, но выживших людей, как правило, высеваются маловирулентные штаммы возбудителя инфекционной болезни. Сама же болезнь протекает легко и поддается лечению средствами, оказывающимися бесполезными на пике эпидемии. Лечебные и профилактические мероприятия (включающие серотерапию и вакцинацию), имевшие сомнительный эффект на стадии развития эпидемии, теперь становятся эффективными и попадают в учебники, по которым учатся следующие поколения врачей. Эту стадию эпидемического процесса циклического типа хорошо характеризует образное описание Альбера Камю (Чума, 1947): «Откровенно говоря, трудно было утверждать, действительно ли это победа или нет. Приходилось лишь констатировать, что эпидемия уходит так же неожиданно, как и пришла. Применявшаяся в борьбе с ней стратегия не изменилась, вчера еще бесплодная, сегодня она явно приносила успех. Так или иначе, создавалось впечатление, будто болезнь сама себя исчерпала или, возможно, отступила, поразив все намеченные объекты. В каком-то смысле ее роль была сыграна».

Такие эпидемии прекращаются с затуханием природных очагов и под давлением противоэпидемических мероприятий. Благодаря формированию иммунной прослойки среди населения циклические эпидемии способны самоограничиваться даже без проведения противоэпидемических мероприятий. Как правило, после крупных эпидемий данного типа численность населения восстанавливается в течение жизни одного-двух поколений.

Незавершающиесяциклические эпидемические монопроцессы. Не все микроорганизмы взаимодействуют с клетками реликтовой иммунной системы многоклеточных организмов исключительно как паразиты и завершают свой цикл размножения в течение нескольких часов (возбудители чумы, оспы, легионеллеза) или суток (возбудители бруцеллеза). В самом феномене паразитизма много различных оттенков и проявлений. Совместное эволюционное прошлое предполагает возможность развития и более длительных отношений микроорганизмов с макрофагами/моноцитами (см. разд. 2.2, «Микобактерии»). Они могут рассматриваться как симбиотические до тех пор, пока потребление ресурсов клетки медленно размножающимися микроорганизмами не достигнет того уровня, когда существование самой клетки станет невозможным. В позвоночных организмах такие «эндосимбионты» обнаруживаются иммунной системой по общему механизму

узнавания инфицированных фагоцитирующих клеток — по комплексам их антигенов, образованных с молекулами главного комплекса гистосовместимости. Комплекс был открыт в связи с разработкой вопросов внутривидовой пересадки тканей — отсюда и такое название. У человека гены МНС расположены на 6-й хромосоме, в диске р21.3. Их около 50, присутствуют многие аллельные формы одного гена. Все гены комплекса делятся на три группы, каждая группа контролирует синтез полипептидов одного из классов (Галактионов В. Г., 2005). Молекулы МНС расположены на поверхности фагоцитирующих клеток. Комплекс МНС участвует в удалении фрагментов погибших и не метаболизированных в пределах фагоцитирующих клеток микроорганизмов (в основном, фрагментов их оболочки). Если бы такой процесс осуществлялся среди свободноживущих простейших, то никаких бы последствий ни для самих простейших, ни для их «эндосимбионтов» не наступало бы. Но в позвоночном организме комплексы антигенов с молекулами гистосовместимости I типа распознаются цитотоксическими Т-лимфоцитами (Т-киллеры, CD8 Т-клетки); комплексы антигенов с молекулами гистосовместимости II типа распознаются либо СD4 Т-клетками воспаления (Th1), либо хелперными CD4 Т-клетками (Th2) и инфицированные фагоцитирующие клетки уничтожаются по различным механизмам. Подробно о механизмах их взаимодействия можно прочитать в монографии В. Г. Галактионова (2005).

Для того чтобы «удостоиться чести» быть представленным Т-клеткам на поверхности белков МНС макрофагов, микроорганизм должен активно размножаться и тем самым создавать достаточное для «презентации» количество антигенного материала. У медленно реплицирующихся в макрофагах бактерий этот процесс идет медленно, что приводит к длительному персистированию микроорганизма среди клеток реликтовой иммунной системы без эффективного ответа на них со стороны Т-клеток. Когда все же происходит накопление антигенного материала на поверхности белков МНС, то запускаются Т-клеточные механизмы элиминации инфицированных макрофагов/моноцитов. Эффективная работа таких механизмов зависит уже от «исправности» их самих. У части же людей, вследствие накопления во время длительных межэпидемическихпериодов мутаций в генах белков, участвующих в презентации и узнавании чужеродных антигенов и др. реакциях, имеющих отношение к комплексным иммунным ответам на чужеродные антигены, снижается эффективность элиминации возбудителя инфекционной болезни. Например, в тех случаях, когда мутировавшие аминокислотные цепи, образующие щель у антигенов II класса, не в состоянии связать пептидный фрагмент чужого антигена, Т-хелперы остаются ареактивными и их помощь В-клеткам не реализуется. Так как люди с таким генетическим дефектом не реагируют на некоторые критические эпитопы патогенов, то инфекционная болезнь у них развивается значительно легче, чем у тех лиц, у которых Т-хелперы активируются. По сходному механизму развивается инфекционная болезнь у людей с неадекватной аллелью антигена I типа. Поэтому при анализе распределения аллелей МНС люди с аллелью, неспособной к связыванию данного антигена, обнаруживаются среди больных в статистически значимых ассоциациях.

Из-за того что микроорганизмы-эндосимбионты простейших широко представлены в окружающих человека экосистемах, их проникновение в популяции людей имеет массовый характер. Но лишь у незначительной части инфицированных людей, у тех, у которых иммунная система имеет врожденные дефекты, инфекция не обрывается, а проявляется болезнью. Поэтому, для того чтобы началась эпидемия, помимо активизации природного очага возбудителя данной болезни, в проживающей на территории этого очага человеческой популяции еще в межэпидемический период должно накопиться какое-то пороговое количество людей с мутациями генов, участвующих в иммунных ответах. А поскольку вызвавшие эпидемию микроорганизмы-эндосимбионты простейших не обладают вирулентностью, способной привести к быстрой гибели своего случайного хозяина, как это происходит в результате инфицирования возбудителями чумы или сибирской язвы, то популяция людей, проживающая на территории активизировавшегося природного очага, постоянно пополняется новыми больными из числа лиц с дефектами иммунной системы. Эти люди не выздоравливают

и в течение нескольких лет не погибают, поэтому эпидемия приобретает масштабный характер. Динамика эпидемического процесса и наиболее характерная для него клиническая картина болезни будут зависеть от относительного количества таких лиц в популяции и характера генетических дефектов их иммунной системы (табл. 21).

_{Инфекционная болезнь | Ассоциации клинических форм болезни с отдельными аллелями генов людей | Популяции}

Лепра | MHCкласса II, HLA-DR (лепроматозная и туберкулоидная) | Индийцы, бразильцы

—"— | TNFальфа (лепроматозная) | Индийцы

—"— | NRAMP1 | (лепра per se) (ответы на лепромин в условиях in vivo) | Вьетнамцы

—"— | VDR(лепроматозная и туберкулоидная) | Индийцы

Туберкулез | MHCкласс II, HLA-DR2 (легочный туберкулез) | Индийцы

—"— | HLA-DRB1 (легочный туберкулез) | Индийцы

—"— | HLA-DQB1 (прогрессирование туберкулеза) | Камбоджийцы

—"— | HLA-DQB1 (легочный туберкулез) | Индийцы

—"— | NRAMP1 (легочный туберкулез) | Гамбийцы, канадские индейцы

—"— | VDR(легочный туберкулез) | Гамбийцы

—"— | MBL | (легочный туберкулез, туберкулезный менингит) | Индийцы, цветные

—"— | IL-1Rа/IL-1b (tuberculosis form) | Гуджаратцы

Атипичные микобактериальные инфекции | IFNгаммаR1 | Мальтийцы, тунисцы, итальянцы, германцы, португальцы

—"— | IFNгаммаR2 | Англичане

—"— | IL-12Rb1 | Марокканцы

—"— | IL-12p40 | Пакистанцы

Лепра. Клиника эпидемического процесса при лепре определяется наличием в популяции людей мутаций в генах, перечисленных ниже. В разных этнических группах предрасположенность к лепре и клиническое течение болезни, проявляются по-разному.

МНС. Для MHC класса II наличие аллели HLA-DR2 определяет предрасположенность к обеим формам проказы. Среди некоторых народов Индии и Бразилии аллель ассоциирована с лепроматозной формой проказы. Среди египтян — с туберкулоидной формой. DQ-аллели, особенно DQw1, ассоциированы с туберкулоидной лепрой среди населения Индии, Кореи, Таиланда и Японии и с лепроматозной формой болезни среди отдельных групп населения Индии и Японии. DQ-аллели встречаются вместе с аллелью HLA-DR2. Аллель HLA-DR3 ассоциирована с туберкулоидной формой проказы среди населения Мехико, Суринама и Венесуэлы. Для отдельных аллелей MHC класса I также установлена связь с развитием разных клинических форм лепры, но пока наблюдения одних исследователей не находят подтверждения в работах других (Fitness J. et al., 2002).

TAP (transporter associated with antigen processing) — это гетеродимерный трансмебранный протеин, состоящий из двух гомологичных субъединиц: TAP1 и TAP2. Он играет основную роль в транспортировке антигенного пептида из цитозоля в эндоплазматический ретикулум (endoplasmic reticulum), где пептид «загружается» в молекулы MHC класса I. Различные комбинации полиморфизма в кодонах 379, 565 и 665 дают восемь TAP2 аллелей (A — H) (Joly A. L. et al., 1998). Из них TAP2-B описана как аллель, ассоциированная с туберкулоидной проказой; TAP2-A/F ассоциирована с тяжелым течением легочного туберкулеза во время вспышек этой болезни среди населения на севере Индии (Rajalingam R. et al., 1997).

TNFальфа (tumor necrosis factor, фактор некроза опухолей) — цитокин, активирующий макрофаги и способствующий презентации антигенов посредством MHC класса II. Является важным модулятором продукции хемокинов, необходимых для эффективной локализации лейкоцитов в очаге воспаления и формирования лепрозной и туберкулезной гранулемы. По данным M. Engele et al. (2002), низкая продукция TNFальфа недостаточна для активизации макрофагов до того уровня, когда они способны убивать микобактерии и/или формировать гранулемы, отграничивающие инфекционные локусы. Повышенная продукция TNFальфа усиливает прогрессирование болезни через локальные повреждения тканей и повышает вирулентность самих микобактерий. Установлено, что повышенное в сравнении с нормой количество TNFальфа усиливает рост M. tuberculosis в альвеолярных макрофагах людей. По мнению тех же авторов, микобактерии «преднамеренно» усиливают продукцию TNFальфа инфицированными макрофагами для «привлечения» к очагу инфекции неинфицированных макрофагов, затеминдуцируют апоптоз инфицированных макрофагов и распространяются по неинфицированным макрофагам.

Наибольшее значение в эпидемиологии проказы имеет аллель TNF*2, ассоциированная с повышенным синтезом фактора некроза опухолей макрофагами. В Бенгальской Индии носительство такой аллели проявляется распространением среди населения лепроматозной формы болезни. В южной Бразилии эта аллель, наоборот, ассоциирована с повышенной устойчивостью к проказе. У бразильцев, больных лепрой, носительство этой аллели проявляется сильными кожными воспалительными реакциями на лепромин (суспензия убитых автоклавированием M. leprae). Чрезмерная продукция TNFальфа ассоциируется также со слизисто-кожным лейшманиазом (Cabrera M. et al., 1995), рубцовой трахомой (Conway D. J. et al., 1997), церебральной малярией (McGuire W. et al., 1994) и фатальными исходами при менингококковых заболеваниях (Nadal D. et al., 1989).

Лимфотоксин альфа (lymphotoxin альфа, LTA; ранее назывался TNFбета). Ген LTA локализован близко к гену TNFальфа и кодирует лимфотоксин — хемокин, секретируемый лимфоцитами и натуральными киллерными клетками. Растворимый альфа-лимфотоксин представляет собой гомотримеры (homotrimers), способные связываться теми же рецепторами, что и TNFальфа. В тоже время гетеродимеры (heterotrimers) формируют связанный с мембраной бета-лимфотоксин, взаимодействующий с рецепторами бета-лимфотоксина. Через эти рецепторы лимфотоксины вызывают плейотропные (pleiotropic) иммуномодуляторные эффекты. Локус HLA класса II, включающий LTA, был связан с чувствительностью бразильцев к лепре. Также с повышенной восприимчивостью к лепре у бразильцев ассоциирован гаплотип TNF*1/LTA*2, но не TNF*1/LTA*1. Эти данные предполагают причастность варианта гена лимфотоксина альфа — LTA*2 в развитии эпидемий проказы в отдельных популяциях населения Бразилии (Shaw M. A. et al., 2001).

Компонент комплемента 4В (сomplement component 4B, C4B). Отсутствие у отдельных лиц экспрессии гена белка C4B (аллель C4B*Q0) ассоциируется в Бразилии с лепроматозной формой болезни и таким ее клиническим проявлением, как узловатая лепрозная эритема (еrythema nodosum leprosum, ENL) (Messias I. J. de et al., 1993).

Белок теплового шока 1А массой 70 кДа макрофагов (heat shock 70 kD protein 1A, HSPA1A). Установлена ассоциация аллели HSPA1A-A с туберкулоидной формой болезни в популяциях населения на севере Индии (Rajalingam R. et al., 2000).

Белок SLC11A1 (solute carrier family 11 member 1, другое название белка NRAMP1). Биохимическая функция белка полностью не ясна, но есть основания считать, что он причастен к функции фагоцитоза у макрофагов и к «представлению» ими антигенов Т-хелперам. Первые прямые доказательства причастности мутантных аллелей этого гена к развитию проказы получены при изучении эпидемиологии болезни среди населения Южного Вьетнама (Abel L. et al., 1995). Подробнее см. ниже «Врожденная недостаточность функции фагоцитоза».

Тулл-подобный рецептор 2 (TLR2). Рецепторы данного типа (TLRs) способны активировать транскрипцию генов, регулирующих иммунные ответы. TLR2 отвечает на многие микробные компоненты, включая липопротеины и липоарабиноманнан (lipoarabinomannan). Мутации гена TLR2 обычно связаны с развитием лепроматозной формы болезни у жителей Южной Кореи (Kang T. J., Chae G. T., 2001).

Туберкулез. Доминирующие клинические проявления болезни во время эпидемии туберкулеза зависят от наличия в популяциях людей носителей мутаций в определенных генах иммунной системы.

МНС. Играет ключевую роль в контроле над чувствительностью к инфицированию M. tuberculosis. Выявлена связь между легочной формой туберкулеза и специфичностью HLA. HLA-DR2 и — DR3 ассоциируются с легочным туберкулезом и туберкулоидной проказой. HLA-DR2 определяет восприимчивость больного к легочному туберкулезу, резистентному к лекарственным препаратам (Singh N. et al., 1997; Fitness J. et al., 2002).

Врожденная недостаточность функции фагоцитоза. На хромосоме 2q35 человека был идентифицирован ген NRAMP1 (natural resistance-associated macrophage protein gene 1, другое название SLC11A1), гомологичный мышиному Bcg-гену, который придает мышам резистентность к бациллам Кальмета и Герена и к возбудителю лепры. Все четыре мутантных типа (аллели) этого гена связаны с туберкулезом. Отдельные аллели гена с необыкновенно высокой частотой преобладают в восточно-африканской популяции, но редко встречаются в европейских. Это наблюдение может частично объяснить более высокую, в сравнении с другими этническими группами, чувствительность африканцев к туберкулезу. (McNicholl J. 1998). Нетранслируемый ген NRAMP1 у жителей Гамбии ассоциируется с открытыми формами легочного туберкулеза и, следовательно, с передачей M. tuberculosis по эпидемической цепочке — от одного заболевшего к другому (Hill A., 1999). Установлена ассоциация N02C-аллели NRAMP1 у детей различных этнических групп, живущих в Большом Хьюстоне (США), со злокачественным течением туберкулеза (Malik S. et al., 2005) (рис. 72).

^{Указаны номера экзонов, участок инициации трансляции (translational initiation, ATG), терминирующая последовательность (Stop) и расположения различных генных полиморфизмов в отношении интрон-экзонной организации гена (приведены на левой стороне схемы). Используются принятые обозначения генного полиморфизма: микросателлитный повтор (microsatellite repeat), снипс (single nucleotide polymorphism, SNP), вставочно/делеционный полиморфизм (insertion/deletion polymorphism, INS/DEL). Указано количество семейств жителей Большого Хьюстона, включающих по крайней мере одного гетерозиготного носителя полиморфного гена NRAMP1. По S. Malik et al. (2005)}

Врожденная недостаточность системы интерферона. Мутация в гамма-интерфероновом рецепторе 1 (IFNгамма Rl) приводит к диссеминации малопатогенных микобактерий. Ген IFNгамма Rl расположен в регионе хромосомы 6q22q23. Мутация в гене приводит к отсутствию экспрессии рецептора на поверхности клеток. Мутация часто обнаруживается в семьях больных туберкулезом (Newport M. et al., 1996).

Врожденная низкая усвояемость витамина D. Рецептор витамина D (vitamin D receptor, VDR) является неядерным рецептором, его ген находится на 12q12–q14. Посредством этого рецептора модулируются цитокино вые ответы Т-клеток. Одновременно этот генотип ассоциируется с повышенным риском развития остеопорозов (McNicholl J., 1998).

Маннозасвязывающий лектин (mannose-binding lectin 2, MBL2). Ген расположен на 10q11.2–q21, кодирует кальцийзависимый маннозасвязывающий лектин, найденный в сыворотке. MBL связывается с терминальными маннозными группами на поверхности различных бактерий. Тем самым он инициирует активацию комплемента (классический путь) и механизм опосонофагоцитоза (opsonophagocytosis), независящего от антител и Clq (одна из трех субъединиц белка Cl комплемента, в ее составе имеется рецептор для связывания с Fc-фрагментом антитела). Мутация в экзоне 1 MBL2 снижает концентрацию MBL в сыворотке, вероятно вследствие интерференции с олигомеризованным белком. Низкие уровни MBL могут быть связаны с рекуррентными инфекциями у маленьких детей. Мутация в экзоне 1 у отдельных этнических групп ассоциируется с менингеальным туберкулезом (Hoal-Van H. et al., 1999).

Малопатогенные микобактериальные инфекции. Вспышки болезней, вызванные такими микроорганизмами (M. fortuitum, M. chelonei, M. avium, M. smegmatis, BCG и др.) являются следствием присутствия в инфицированных человеческих популяциях какого-то порогового количества людей с мутациями в следующих четырех генах: IFNгамма RI (рецептор гамма-интерферона 1), IFNгамма R2 (рецептор гамма-интерферона 2), IL-12Rбета1 (рецептор бета1 интерлейкина-12) и IL-12p40 (Marquet S., Schurr E., 2001; Hill A., 1999).

Стадия «разгара» незавершающейся циклической эпидемии предполагает максимально возможное инфицирование лиц с вышеперечисленными дефектами иммунной системы. Самостоятельное угасание эпидемии данного типа возможно. Оно происходит по тем же причинам, которые указаны выше для циклических монопроцессов. Но продолжительность такой эпидемии может превышать продолжительность жизни нескольких поколений людей.

Древность взаимоотношений микроорганизмов и простейших, сложность и разнообразие формируемых ими экосистем, их подверженность внешним воздействиям находят свое отражение в грандиозных природных явлениях, воспринимаемых нами как пандемические процессы.

1. Пандемия представляет собой качественно иное явление, чем отдельная эпидемия. Пандемия циклического типа распадается на десятки и сотни эпидемий (вспышек), развивающихся и прекращающихся на разных континентах. Если воспроизводить такую пандемию путем сложения составляющих их эпидемий, то они не будут складываться, как керамическая плитка, когда каждая сторона прилегает одна к другой. Во временном интервале, в который мы помещаем данную пандемию, эпидемии могут не совпадать ни во времени, ни граничить в пространстве. У каждой эпидемии, составляющей пандемию, свой природный очаг, свои усилители природного резервуара возбудителя опасной инфекционной болезни. С ними соприкасаются популяции людей определенных генотипов и типов поведения. Отсюда огромное разнообразие проявлений эпидемических процессов.

2. Существует глобальная многолетняя цикличность в проявлении пандемических процессов, вызванных микроорганизмами, использующими стратегию паразитизма первого типа. Она обусловленна активизацией, а затем и угасанием их природных очагов. Синхронизация активности природных очагов возбудителей опасных инфекционных болезней на разных континентах достигается благодаря глобально действующим факторам (деятельность человека по «преобразованию природы», изменение климата, тектоническая активность и др.). Для пандемических процессов данного типа характерны четыре периода: предпандемический, собственно пандемия, угасание пандемии и постпандемический период. Периодически повторяющиеся пандемии образуют цикл активизации пандемий, включающий несколько пандемий сначала с нарастающей интенсивностью и территориальным охватом, затем от пандемии к пандемии количество вовлеченных в нее людей и площади, охваченных эпидемиями территорий сокращаются. Так развивались пандемии чумы от начала XIV в. по первую половину ХХ в., пандемии холеры от начала XIX в. по 1920-е гг., гриппа (начало последнего пандемического цикла не установлено) и натуральной оспы (см. разд. 4.2). Предпандемическийили период раскачивания пандемии является следствием начавшихся процессов разрушения экосистем, вмещающих возбудитель опасной инфекционной болезни, — он проявляется синхронными вспышками инфекционной болезни на огромных территориях, однако не достигающих возможного для данной пандемии максимума. Собственно пандемия — это достижение максимума пульсаций природных очагов возбудителя инфекционной болезни на нескольких континентах. Угасание пандемии — природные экосистемы, вмещающие возбудитель инфекционной болезни, восстанавливаются, вспышки болезни становятся реже, сужаются размеры охваченных ими территорий. Постпандемический(межпандемический) период — эпидемии опасных инфекционных болезней, сопровождающихся по восприятию людей быстрым течением болезни и высокой смертностью (чума, холера, натуральная оспа) отходят в область преданий, мир кажется безопасным и свободным от опасных инфекционных болезней. В этот период накапливаются нейтральные мутации в генах людей, отвечающих за эффективные иммунные ответы, что проявляется ростом числа осложнений в ответ на массовые вакцинации препаратами, еще недавно казавшимися безопасными, и появлением «социально значимых болезней» (туберкулез, проказа и др.). Высвободившуюся нишу во вторичном резервуаре занимают возбудители инфекционных болезней с другой стратегией паразитизма (ретровирусы, онковирусы, возбудители сывороточных гепатитов и др.), не вызывающих в масштабе времени, воспринимаемого человеком, быстрой и повальной гибели инфицированных людей и животных.

3. Наши успехи в борьбе с основными циклически развивающимися пандемиями (чума, натуральная оспа, грипп, холера), достигнутые во второй половине ХХ в., пришлись на стадии угасания их циклов активизации. Например, цикл активизации холерных пандемий закончился еще в 1920-х гг., вспышки чумы второй пандемии прекратились на два десятилетия позже. В настоящее время мы имеем дело с «хвостом» цикла активизации пандемий гриппа, начало которого уходит в XIX в. На этот же период приходится «успешное» применение основных противоэпидемических мероприятий, разработаных после открытия в конце XIX и в начале ХХ вв. вирусов и бактерий, возбудителей этих болезней.

4. Для всех исторически зафиксированных пандемий источники отмечают наличие местностей, где вспышки болезни сопровождаются более высокой смертностью среди заболевших. Например, Месопотамия и п-ов Корнуолс (о. Великобритания) во времена чумы «черной смерти» (1346–1351 гг.). Бессарабская и Тамбовская губернии в 1865-м и 1871 гг. (соответственно), в период четвертой пандемии холеры. Отдельные местности Исландии (смертность до 2,8 % заболевших; см. рис. 67) во время пандемии гриппа «испанки» 1918–1920 гг. Гипотетический механизм такого явления заключается в том, что возбудители

этих болезней на данных территориях получили возможность для активного размножения и селекции вирулентных штаммов среди многочисленных видов простейших, с которыми они взаимодействуют как паразиты (см. в разд. 2.1, «Границы феномена сапронозного существования патогенных для людей микроорганизмов»). Вирулентные штаммы возбудителя инфекционной болезни в больших количествах попадали в среду, окружающую человека, и инфицировали многочисленные группы населения по одному из механизмов передачи, не считающегося сегодня основным (например, алиментарным путем во время пандемии гриппа 1918–1920 гг.; см. работу Lynch С. и Gumming J., 1919). Но после инфицирования какой-то критической массы населения возбудитель инфекции формировал самостоятельные эпидемические цепочки, т. е. он «отрывался» от первичного резервуара. С этой точки зрения понятно почему вирус гриппа, получивший эпидемическое распространение в пандемию 1918–1920 гг. не был «эпидемической новинкой» 1918 г. Его «предковый» вариант «проник» в отдельные человеческие популяции приблизительно в 1900 г. и циркулировал там почти 18 лет, не вызывая пандемии. Да и после пандемии до 1930-х гг. он поддерживался среди свиней, не вызывая серьезных эпидемических проблем. Пандемия «испанки» началась не благодаря тому, что новый вирус начал свою циркуляцию в популяциях людей, а вследствие активизации в 1918 г. его первичных природных резервуаров среди гидробионтов и массивного вброса с водой этого вируса в популяции людей и позвоночных животных, находящихся в окружении человека.

5. Пандемии циклического типа могут «наслаиваться» друг на друга, не представляя единого процесса. Находящиеся в сходных природных резервуарах возбудители разных инфекционных болезней могут вызывать синхронно развивающиеся пандемии при воздействии на эти резервуары сходных факторов.

6. Длительное отсутствие селективного давления возбудителей опасных инфекционных болезней циклического типа на популяции людей приводит к накоплению среди них лиц с дефектами иммунной системы. Тем самым создаются благоприятные условия для возвращения в человеческие популяции возбудителей инфекционных болезней, обычно не развивающихся у людей с эффективно функционирующей иммунной системой (туберкулез, проказа и др.).

Такие пандемические и эпидемические процессы могут рассматриваться как нециклические только в масштабах времени, воспринимаемых человеком. Именно в таком понимании я использую данный термин в этой работе. Варианты «завершения» нециклических эпидемических и пандемических процессов рассматриваются ниже.

4.2.1. Терминология

Трудности терминологии для пандемических и эпидемических процессов нециклического типа. Терминология привычного для человека масштаба времени.

Трудности терминологии для пандемических и эпидемических процессов нециклического типа. Термины, применяемые для описания природной очаговости возбудителей циклических инфекций (см. разд. 4.1.1), могут быть использованы для описания механизмов поддержания и вовлечения в эпидемические процессы возбудителей нециклических инфекций, если удастся получить прямые доказательства их существования среди простейших обитателей почв или гидробионтов. О том, что такие открытия не столь уж отдаленная перспектива эпидемиологии, говорит эндемичность отдельных ретровирусных инфекций. Например, возбудитель Т-клеточного лейкоза, ретровирус HTLV-1 (по ряду свойств он мало отличается от ВИЧ), эндемичен для юго-западных районов Японии, особенно префектур Кюсю и Сикоку; а также для стран Карибского бассейна. Замечено, что для людей, родившихся в эндемичных по HTLV-1 областях и переехавших в раннем возрасте в неэндемичные районы, сохраняется высокий риск развития Т-клеточного лейкоза (Сарнгадхаран М. Г. с соавт., 1989). Ретровирусы могут распространяться жалящими насекомыми (слепни, комары, мухижигалки и др.), как, например, ретровирус — возбудитель инфекционной анемии лошадей (Бакулов И. А. с соавт., 1997). Данное обстоятельство показывает возможность поддержания паразитических микроорганизмов, вызывающих нециклические инфекции у людей, в сложных экосистемах, включающих как их первичные, так и вторичные природные очаги. Они, как и возбудители циклических инфекций, должны иметь свои усилители природных резервуаров и активизироваться (угасать) в результате изменений в окружающей среде (см. разд. 4.1.1). Выявление экосистем, включающих ретровирусы, — дело недалекого будущего.

Распространение среди людей микроорганизмов, использующих вторую стратегию паразитизма, происходит в иных временных масштабах, чем мы привыкли придерживаться при описании циклических эпидемических процессов. На примере ретровирусов мы видим возможность существования одних и тех же паразитических микроорганизмов миллионы лет то в эндогенной, то в экзогенной фазах у видов, сменяющих друг друга в процессе эволюции (см. разд. 1.2 и 1.3 и рис. 4). Поэтому для описания эпидемических процессов, вызываемых паразитическими микроорганизмами второго типа, необходима дополнительная терминология. Она должна соответствовать реалиям пандемии в привычном для человека масштабе времени, соответствовать его восприятию пространства и иметь прикладной характер в аспекте разработки противоэпидемических мероприятий.

Терминология привычного для человека масштаба времени. Здесь я обращаюсь к исследованиям доктора географических наук Д. В. Николаенко (2005, 2006, 2007), самостоятельно разработавшего терминологическую базу описания таких эпидемий и пандемий на примере ВИЧ/СПИД-эпидемии, наблюдаемой им в ЮАР.

Подходы к исследованию ВИЧ/СПИД-пандемии у нас с Д. В. Николаенко схожи в том, что мы рассматриваем ее как нециклический природный процесс. Но Д. В. Николаенко называет такие эпидемические процессы диффузией (диффузия — распространение тел друг в друга, результатом чего является полная однородность системы, вначале разнородной). В дополнение к временной составляющей в их описании он вводит пространственную. На мой взгляд, заимствованный из техники термин «диффузия» удачен, так как наиболее верно отражает суть происходящих процессов при ВИЧ/СПИД-пандемии, хотя и непривычен «для слуха» эпидемиолога. В свете последних данных по возможности эндогенизации экзогенных ретровирусов и последующего изменения ими эволюционной траектории вида (см. разд. 1.2 и 1.3), он имеет даже более широкий смысл, чем первоначально вкладывал в него Д. В. Николаенко.

Благодаря наличию обеих составляющих — временной и пространственной — в описаниях нециклических эпидемических (пандемических) процессов, у исследователей появляется возможность выделять различные блоки. Среди них: морфологический блок — анализ общих закономерностей развития (диффузии) эпидемии (пандемии) данного типа; кластерный блок — рассмотрение различных групп (кластеров, когорт) общества с точки зрения их большей или меньшей уязвимости для данной эпидемии; и пространственный блок — конкретные особенности пространственного проявления диффузии возбудителя нециклической инфекционной болезни. Ниже приведена терминология, предложенная Д. В. Николаенко для описания ВИЧ/СПИД-пандемии (подробнее см. Николаенко Д. В., 2007).

Эпидемический центр (очаг) — населенный пункт или функциональный центр, который имеет критическую массу людей, инфицированных ВИЧ, достаточную для поддержания эпидемических показателей на характерном для него уровне. Наиболее важное отличие именно эпидемического центра от сопредельной освоенной территории в том, что имеет место его активное влияние на диффузию ВИЧ/СПИД в рамках своего стандарта (определение ниже). Д. В. Николаенко выделяет три принципиальных типа эпидемических центров (очагов):

1) эпидемические очаги как населенные пункты;

2) эпидемические очаги как функциональные центры;

3) эпидемические очаги как инвестиционные проекты в районах пионерного освоения территорий.

Все они формируют специфические пространственные сети (см. ниже), определяющие районы вторичного распространения ВИЧ-инфекции.

Эпидемический микроочаг — район крупного города или микрорайон с различными типами стабильных поселений, в котором есть критическая масса людей, инфицированных ВИЧ/СПИД, достаточная для поддержания эпидемических показателей на стабильном и аномально (относительно) высоком уровне. Количественные показатели могут быть различными. Наиболее важно наличие эпидемического градиента (см. ниже) с остальной территорией и активное влияние данного микрорайона на диффузию ВИЧ/СПИД в другие районы. Эпидемические микроочаги могут быть различными. Они могут быть связаны как с общинами-анклавами, воспроизводящими эпидемические константы своего социокультурного образования, так и с различными группами риска, имеющими территориальное компактное проживание.

Первичное распространение ВИЧ/СПИД — вариант распространения ВИЧ/СПИД, при котором инфицирование людей происходит на территориях риска.

Вторичное распространение ВИЧ/СПИД — вариант распространения ВИЧ/СПИД, при котором инфицированность приобретается за пределами территорий риска и постоянного проживания. В районах площадного распространения ВИЧ-инфекции с очень высокими показателями инфицированности населения разделение понятий первичного и вторичного распространения частично может утрачивать смысл. Например, такое положение имеет место на юге Африки. Сама территория постоянного проживания характеризуется (подразумевается) относительно благополучной с эпидемической точки зрения. Естественно, эта «благополучность» в высшей степени относительна. Для тауншипа в ЮАР можно считать благополучными и показатели ВИЧ-инфицированности в 30 %.

В силу развития стандарта диффузии ВИЧ-инфекции (см. ниже) изменение эпидемической ситуации может сделать территорию вторичного распространения эпидемическим очагом и, соответственно, изменить ее статус. Происходит морфологическое изменение локальной эпидемической ситуации. Например, таковы сельские районы в провинции Квазулу-Наталь (ЮАР), связанные с исконными местами проживания народа зулу. В начале развития эпидемии они были районами вторичного распространения ВИЧ-инфекции. После 15–20 лет развития данной эпидемии они стали районами первичного распространения ВИЧ-инфекции. Это связано с особенностями сексуальной культуры зулу. Наиболее существенно то, что причины такой трансформации носят внутренний характер. Количественные показатели по ВИЧ/СПИД имеют основания в особенностях организации человеческой среды обитания.

Социокультурная система (СКС) — тип организации человеческой жизнедеятельности, для которого характерны устойчивые и закономерно воспроизводящиеся признаки. Они имеют гуманитарное и биологическое выражение. Гуманитарное выражение связано с особенностями языка, религии, восприятия пространства и времени, доминирующими стандартами сексуального поведения и др. Биологическое выражение связано с генотипическими, фенотипическими и развивающимися после рождения и в условиях проживания в строго определенной географической среде адаптационными особенностями людей. Все СКС связаны с доминирующими для них типами природных сред, в которых они сформировались.

При выходе ее представителей за пределы исконной территории обитания сформированные ранее доминирующие биологические характеристики сохраняются. В том числе сохраняются и некоторые признаки адаптационного характера. Это может делать людей более или менее уязвимыми к возбудителям определенных инфекционных болезней за пределами их традиционных территорий проживания. Частным выражением эволюции СКС является различный характер эпидемических процессов, которые происходят с их участием. Наиболее полное выражение это имеет в естественной структуре заболеваемости населения, характерной для определенного района СКС.

Стандарт диффузии ВИЧ/СПИД — целостная система распространения ВИЧ/СПИД в конкретной СКС. Для них характерны закономерные и специфические пространственные, временные, структурные, количественные эпидемические показатели, доминирующие факторные наборы, определяющие особенности распространения ВИЧ/СПИД.

Эпидемический градиент — различие эпидемических характеристик определенных территорий. В рамках однотипной СКС определение градиентов важно для исследования и прогнозирования диффузии ВИЧ-инфекции.

Эпидемический «каскад» — разновидность эпидемического градиента, связанная с драматическим различием показателей заболеваемости. Ключевое понятие здесь — «драматическое различие». Обычно «каскад» проявляется в условиях связи диффузии ВИЧ/СПИД в естественных условиях и эпидемических функциональных центрах (см. ниже). Их эпидемические характеристики могут катастрофически различаться даже для одной СКС. Например, таково различие эпидемических показателей в местах заключения и «на воле». В зависимости от стандарта диффузии ВИЧ/СПИД такой вариант может быть более или менее значимым фактором, влияющим на темп и характер диффузии ВИЧ-инфекции в СКС. В некоторых районах мира имеет место «каскад» по причине сосуществования различных стандартов диффузии ВИЧ-инфекции. Например, такое положение в ЮАР. Показатели ВИЧ-инфицированности европейского и африканского населения различаются драматически.

Эпидемическое давление — совокупность прямых и опосредованных воздействий, которые оказывает эпидемический очаг или район площадного распространения инфекции на другую освоенную территорию. Это понятие пространственное, а не территориальное. В данном случае непосредственное соседство территорий т. е. обязательная характеристика эпидемического очага. Примером могут быть связи районов постоянного проживания людей и районов, в которые совершаются трудовые миграции. Между ними может быть «пустое место», определяемое временем переезда. Например, таково положение в связи Дурбана (провинция Квазулу-Наталь, ЮАР) и Йоханнесбурга (провинция Гаутенг в ЮАР). Примерно аналогичная ситуация с трудовыми поездками в постсоветских государствах.

При исследовании достаточно большого массива информации по эпидемии ВИЧ/СПИД можно определить связь, характеризующую эпидемическое давление одной территории на другую. Эпидемическое давление меняется по мере формирования пространственно-временной структуры эпидемии ВИЧ/СПИД. Изменение достаточно медленное (с точки зрения человека), сроки изменений в пять-десять лет.

Несколько лет эпидемические показатели территорий могут быть однопорядковые. Затем они могут меняться в сторону увеличения или снижения. Это связано с эволюцией морфологической структуры эпидемических очагов, составляющих данную эпидемию ВИЧ/СПИД (пример такой структуризации см. в разд. 4.2.3, «Морфологическая структура эпидемических очагов нециклического типа»). Например, совокупность неких эпидемических точек (см. ниже) перерастает в эпидемический центр (см. выше «Эпидемический центр»). В таком случае начинает сказываться давление нового центра на самое себя. Эпидемическое давление старых центров на него может резко снижаться, но эпидемическая ситуация в таком районе не улучшается. Происходит трансформация морфологических единиц эпидемии ВИЧ/СПИД. Локальные эпидемические показатели изменяются согласно логике эволюции морфологической структуры эпидемического очага. Абсолютные показатели количества ВИЧ-инфицированных людей в районе резко возрастают.

Эпидемические константы — относительно стабильные эпидемические показатели распространения ВИЧ/СПИД, характерные для определенной обитаемой территории. Такими территориями могут быть социокультурные образования в целом, характерные для них социокультурные районы и более мелкие таксономические пространственно-временные единицы. Важно, что ими могут быть и общины-анклавы. Например, таковы общины выходцев из черной Африки, проживающих в Западной Европе. В них есть критическая масса людей, и они практически всегда воспроизводят эпидемические константы своей СКС, независимо от периода проживания в Западной Европе. Формируется некий порядок показателей распространения ВИЧ/СПИД, который характерен для строго определенного типа социокультурной среды.

Эпидемическая точка — населенный пункт, в котором проживает некоторое количество людей, инфицированных ВИЧ. Количественные показатели могут быть различными. Наиболее важный признак эпидемической точки в том, что она не оказывает активного эпидемического влияния на сопредельный или удаленные районы. Разумеется, дальнейшее распространение ВИЧ/СПИД в ее пределах может иметь место, но оно не носит существенного характера. Это единичные случаи.

Эпидемическая цепь (трасса) — совокупность эпидемических точек. Как правило, они связаны с одним из эпидемических очагов. Наиболее важно именно пространственно-временное соотношение источников передачи ВИЧ/СПИД. Есть некая территория, которая наиболее активна и определяет диффузию эпидемических показателей за ее пределами. Именно она формирует совокупность эпидемических точек (трассу). Примером эпидемической цепи может быть государство Гаити и влияние его эмигрантов, нелегально направляющихся в США, на эпидемическую ситуацию в Карибском регионе. Траектории перемещения гаитянских эмигрантов достаточно стабильны. Они и ведут к формированию эпидемической трассы, для которой характерны более высокие эпидемические показатели, чем на сопредельных территориях.

Эпидемический функциональный центр — (достаточно) закрытая организация, в которой есть некоторое количество инфицированных ВИЧ/СПИД людей, имеющая специфические эпидемические показатели, отличные от характерных для данного района и/или социокультурной среды. Это может быть место заключения, закрытая школа, монастырь и многие другие заведения, в которых могут генерироваться специфические и более высокие эпидемические показатели.

Эпидемическая сеть — устойчивая совокупность пространственно-временных связей между эпидемическим очагом и точками вторичного распространения эпидемии ВИЧ/СПИД, которая формируется на некой территории. Для формирования эпидемической сети весьма важны границы социокультурных образований. Они являются ее важным ограничением, поскольку именно они отражают наиболее устойчивые и важные связи, сформировавшиеся в процессе исторически длительного освоения территорий.

Площадное распространение — тип распространения, при котором показатель позитивности взрослого населения на ВИЧ/СПИД достигает 4 % и выше. Показатель определен на основании статистического анализа диффузионных процессов в странах юга Африки. Характерен для районов с доминирующим гетеросексуальным путем распространения ВИЧ-инфекции. Также должен проявляться в средах с первоначальным доминированием диффузии ВИЧ-инфекции как спутника употребления инъекционных наркотиков. Это территория риска. Вероятность заражения во время пребывания на ней резко возрастает. Меняется характер эпидемической диффузии.

Региональное площадное распространение — вариант распространения ВИЧ/СПИД, при котором площадной стандарт с показателями 4 % и выше имеет место не в рамках государства в целом, а в его отдельном макрорайоне. Такой вариант встречается в условиях поляризованного освоения территорий, для которого характерна высокая степень неравномерности расселения и разнообразие типов освоения территорий.

Микроплощадное распространение — вариант распространения ВИЧ/СПИД, при котором площадной стандарт с показателями 4 % и выше имеет место не в рамках государства, макрорайона или в пределах крупного города, а лишь в четко локализованном микрорайоне крупного города. Несмотря на незначительные количественные характеристики среды своего распространения, например, относительно небольшую численность населения, микроплощадное распространение отличается высокой степенью устойчивости. Оно связано с общинами-анклавами. Примером может быть Гарлем (район Нью-Йорка), заселенный афроамериканцами.

4.2.2. Нециклические пандемические и эпидемические процессы

Типовые периоды нециклического эпидемического (пандемического)процесса. Почему невозможно использовать вакцинацию в борьбес ВИЧ/СПИД-пандемией.

К настоящему времени у нас нет других свидетельств завершения хотя бы одного эпидемического (эпизоотического) процесса, вызванного паразитом, использующим вторую стратегию, кроме эндогенных ретровирусов в геноме человека. Поэтому у меня нет возможности показать стадии развития нециклического эпидемического процесса на разных конкретных примерах, как это сделано в разд. 4.1.2. Ниже мы их рассмотрим в пределах условного процесса, межэпидемический и предэпидемический период которого «списаны» с ВИЧ/СПИД-пандемии (рис. 73).

Типовые периоды нециклического эпидемического (пандемического) процесса. В глобальном масштабе этот процесс не может осуществляться равномерно и с одинаковой скоростью, так как на пути распространения возбудителя нециклической инфекции стоят территориальные и политические границы, скорость его распространения различна в разных СКС, различается также и восприимчивость к нему различных этносов и групп населения. Существуют и другие факторы, тормозящие или ускоряющие ход пандемии, их мы рассмотрим ниже, однако все они имеют значение только на отрезках времени, сопоставимых по продолжительности с различными социальными, политическими и иными событиями в жизни людей.

Отсутствие иммунной прослойки среди населения и передача между хозяевами возбудителя инфекции половым путем являются причиной того, что в бесконечно больших панмиксных популяциях хозяина продолжительность эпидемического (пандемического) процесса может соответствовать продолжительности его существования как биологического вида.

В межэпидемический период возбудитель, использующий стратегию паразитизма второго типа, поддерживается в микроочагах (здесь и далее используются определения, предложенные Д. В. Николаенко) и, как правило, неизвестен ни эпидемиологам, ни ученым. Микроочаги могут поддерживаться далеко за пределами эндемичных территорий, оставаясь еще со времен предыдущей активизации пандемии (см. разд. 4.2.3), либо поддерживаясь в общинах-анклавах мигрантов, воспроизводящих эпидемические константы своей СКС, так и с различными группами риска, имеющими территориальное компактное проживание (см. у Николаенко Д. В., 2007).

В научных журналах публикуются описания казуистических случаев тяжелых форм туберкулеза, отмечается рост внелегочных форм этой болезни, врачи общих стационаров иногда сталкиваются с пневмониями, неподдающимися лечению антибиотиками и вызванными какими-то редкими, малопатогенными возбудителями, по большей части остающимися неидентифицированными. Сведения о них иногда попадают в учебники по внутренним болезням в виде коротких справок, набранных мелким шрифтом (например, о цитомегаловирусной пневмонии).

К концу этого периода на отдельных эндемических территориях формируются эпидемические центры (очаги) инфекции. Эпидемические центры начинают оказывать эпидемическое давление на невовлеченные в эпидемию территории, между ними образуются эпидемические градиенты. Начинается диффузия возбудителя инфекции за пределы эндемичных территорий (и территорий риска). Формируются глобальные эпидемические цепи (трассы) распространения возбудителя инфекции, связанные с конкретными очагами (рис. 74).

^{А. Эволюционное древо ВИЧ, построенное с помощью MrBayes-анализа полных генов env. Свидетельствует о появлении у людей данного типа вируса в Центральной Африке южнее Сахары (sub-Saharan Africa) в 1950-х гг., заносе его сначала на Гаити около 1966 г. (1962–1970 гг.), затем в США (1966–1972 гг.) и в другие страны. Б. Консенсусное древо (consensus tree) по типу молекулярных часов. Для его построения использовались образцы тканей людей, умерших от СПИДа, сохранившиеся на Гаити. Верхушка древа соответствует году отбора первой пробы}

ВИЧ группы М субтипа В сегодня наиболее широко представлен среди других вариантов ВИЧ. Большинство распространяющихся вирусов данного подтипа появились на Гаити в 1960-х гг. В США ВИЧ субтипа В циркулировал, по крайней мере, за 12 лет перед тем как была распознана пандемия ВИЧ/СПИДа (Gilbert M. et al., 2007). Рис. 74 также свидетельствует о том, что пандемия ВИЧ/СПИДа началась не менее 50-ти лет назад. Любопытно и то, что в 1950-е гг. она не только не получила широкого распространения, но и оборвалась. О возможных причинах этого явления см. в разд. 4.2.3.

Уже в этот период эпидемического процесса упускаются имеющиеся возможности по разрыву эпидемических цепей. Инфицирование населения и формирование микроочагов ускоряются медицинскими манипуляциями. Когда инфицирование населения достигает некой критической массы, лицам, занимающимся исследованием статистики инфекционной заболеваемости, становится очевидным ухудшение эпидемической обстановки. Обращают на себя внимание необычные инфекции в отдельных СКС. Причины же ухудшения эпидемической ситуации остаются неясными. Эпидемический процесс входит в предэпидемическую стадию, его напряженность нарастает. Начинается вторичное распространение возбудителя нециклической инфекции с территорий очагов, сформировавшихся за пределами его эндемичного распространения. Формируются устойчивые локальные эпидемические сети, но пока в пределах отдельных СКС.

Эпидемии по-прежнему проявляют себя тяжелыми инфекционными осложнениями, вызванными таксономически мало связанными между собой патогенами, ранее редко встречавшихся врачам. На фоне экономического благополучия регистрируется рост социальных болезней (туберкулез, особенно его внелегочные формы; чесотка; проказа и др.). Большое количество жертв при массовых вакцинациях, уже превышающее количество жертв той болезни, от которой такая вакцинация проводится, заставляет органы здравоохранения отказаться от ряда прививок. Например, с 1920-х гг. противооспенная вакцинация становилась все более обременительной для здравоохранения, так как она сопровождалась нарастающим количеством случаев поствакцинальных энцефалитов, вакцинальной экземы и прогрессирующей вакцины («progressive vaccinia») (рис. 75).

^{А. Прогрессирующая вакцина у вакцинированного ребенка с нераспознанным лейкозом. По D. Maurer et al. (2003). Б. Ребенок, умерший от прогрессирующей вакцины, причины которой так не были установлены. По А. Braude et al. (1986)}

В стационарах растет количество больных с диареями и пневмониями, вызванными малозначимыми ранее возбудителями. Появляются первые научные работы, описывающие типичные формы новой инфекционной болезни и вызывающих их микроорганизмов. Постепенно становится ясной ее этиология. Требуется осмысление новой эпидемической реальности, однако этого не происходит. На основе ложных представлений об эпидемическом процессе принимаются неверные управленческие решения. Борьба с новой инфекцией строится на основе опыта борьбы с инфекциями, вызываемыми паразитами, использующими стратегию первого типа, и поэтому изначально она обречена на неудачу. Активно «создаются» вакцины, подбираются химиопрепараты, разрабатываются методы химиотерапии.

Так как клетки-хелперы (CD4+-клетки) избирательно элиминируются ВИЧ, то не происходит индукции адаптивных CD8+-клеток и эффективных В-клеточных ответов на использованный для вакцинации вирус вакцины (Vaccinia virus, VACV). Соответственно не вырабатывается вирусспецифический иммуноглобулин, играющий основную роль в блокировании ортопоксвирусных инфекций (см. разд. 3.1). До обнаружения пандемий ВИЧ/СПИДа и Т-клеточного лейкоза многие случаи осложнений, показанные на рисунках, были связаны с инфицированием людей этими ретровирусам. Но только в 1980-х гг., уже после глобальной ликвидации ВНО и прекращения массовых вакцинаций, стала ясна причина прогрессирующей вакцины. D. Zagury (1991) описал осложнения противооспенной вакцинации у рекрутов в виде широкого некроза в участке подкожного введения вакцины, приведшего к гибели 3 человек из 8, у которых ретроспективно был установлен СПИД. У лиц, погибших после вакцинации, количество CD4-клеток было менее 50 в мм³.

Возбудитель болезни распространяется на отдельные социальные группы населения, проникает в отдельные СКС в результате ошибок и несчастных случаев, например, переливания инфицированной крови или каких-то хирургических манипуляций. Иммунитет населения ослабевает, отмечается рост онкологической заболеваемости. В эпидемических центрах (очагах) снижается средняя продолжительность жизни за счет смертности среди лиц, недостигших 30-летнего возраста. Но новая пандемия не кажется еще опасной и даже сулит новые перспективы ученым в виде грантов, ассигнований, новых должностей и наград. Начинают стихийно формироваться весьма разнообразные силы, заинтересованные в отсутствии вообще каких-либо противоэпидемических мероприятий. Теперь и их деятельность становится проявлением нового пандемического процесса.

1. Поскольку возбудитель болезни передается половым путем и в первую очередь поражает людей с рискованным сексуальным поведением и гомосексуалистов, то любые противоэпидемические мероприятия должны сказаться на «интересах» прежде всего этих, весьма широких и элитарных групп населения. Поэтому через СМИ у населения формируется определенный стандарт восприятия пандемии, как распространения неопасной болезни, при которой важно не предотвращение инфицирования его, населения, а соблюдение прав «инфицированных». Фальсифицируются биографии знаменитых людей, в соответствии с которыми они были инфицированы возбудителем этой болезни (как, например, биография певца Фредди Меркьюри, о котором говорили, что он умер от СПИДа; более подробно о причинах его смерти см. в книге Ахундовой М., 2005) Такой подход к освещению пандемии в СМИ агрессивно поддерживают личности, страдающие комплексом самоуничтожения и всякого рода вырожденцы. Среди отдельных групп людей, нежелающих изменять своим привычкам, формируется убеждение в том, что пандемии нет, ее придумали врачи. Практика «соблюдения прав» доводится до абсурда — становится невозможным даже обсуждать постоянно ухудшающуюся эпидемическую ситуацию вне каких-то политически выверенных установок. Реальная эпидемическая ситуация искажается, общественное внимание переводится на ложные фетиши, вроде единичных случаев атипичной пневмонии или птичьего гриппа среди людей. Все ждут какую-то другую эпидемическую катастрофу.

2. Другой заинтересованной силой становятся фармацевтические компании, организации медицинского сервиса и отдельные «деятели науки». Пандемия рассматривается ими просто как источник наживы. Связь «деятелей науки» и чиновников в борьбе с новым пандемическим вызовом порождает пандемию коррупции. Бесконечно создаются какие-то вакцины. Когда испытания одних вакцин заходят в тупик, начинают испытывать новые «вакцины» и т. д. и т. п. Власти обещают начать борьбу с пандемией, как только создадут вакцину. Вакцина объявляется единственным средством, способным остановить пандемию. Формируются устойчивые группы ученых, предпринимателей, чиновников, политиков и «правозащитников», материально заинтересованных в развитии пандемии.

3. Пандемия рассматривается определенными политическими силами как инструмент разрушения неугодных государств и истребления «неполноценных народов» (например с черным или желтым цветом кожи; с «тоталитарными режимами власти», неспособных к восприятию идей демократии и т. п.), но по какому-то историческому недоразумению несправедливо занимающих территории, богатые газом, нефтью, полезными ископаемыми и чистой водой. Этим странам последовательно навязываются противоэпидемические мероприятия, ухудшающие эпидемические показатели, но соответствующие придуманным «демократическим стандартам».

Пока какая-то часть вида Homo sapiens ожидает для себя «новых возможностей», а другая — новых вакцин и спасительных таблеток, локальные эпидемические сети становятся глобальными. Эпидемическое давление на невовлеченные в эпидемические процессы территории достигает максимума. Отдельные эпидемии «сливаются» в пандемию.

В стадии развития пандемии возбудитель болезни выходит за пределы групп риска, СКС и других социальных образований. Инфицированность населения на разных территориях становится все более однородной, не остается территорий с неинфицированным населением. Теперь основной путь передачи возбудителя болезни — половой, основной контингент инфицированных — семейные гетеросексуальные пары и их дети. Лечение ассоциированных инфекций все более затрудняется появлением резистентных к химиопрепаратам штаммов малопатогенных организмов, этиологическое лечение оказывается неэффективным и только приводит к появлению все более опасных штаммов возбудителя болезни. Возможности по получению новых препаратов исчерпываются. Крупные частные компании прекращают финансирование проектов по разработке вакцин, финансирование таких исследований ведется из государственного бюджета в рамках многочисленных коррупционных схем. Масштабы и опасность эпидемии от населения по-прежнему скрываются властями и СМИ. На этом фоне, как проявление отчаяния людей, подозревающих, что они стали жертвой какого-то обмана, появляются «демоны эпидемий» — так в Средние века называли заболевших чумой людей, заражающих других в отместку за свое несчастье. Власти крупных городов сталкиваются с проблемой выделения территорий под новые кладбища.

В стадии своего максимального развития эпидемия распадается на несколько десятков масштабных эпидемий, вызываемых возбудителями «ассоциированных инфекций». Повсеместно фиксируется распространение социально-значимых болезней (туберкулез, чесотка, герпес 1-го и 2-го типов, в отдельных странах — проказа и др.). Болезни, ранее проявлявшие себя локально (чесотка, герпес) либо носительством (криптоспоридоз, сальмонеллез и др.), протекают как диссеминированные формы инфекций, переходящие в сепсис. Обнаруживаются антибиотико-резистентные и высоковирулентные штаммы возбудителей ранее малоизвестных инфекционных болезней. Регистрируются упорные вспышки контагиозных инфекций, считавшихся контролируемыми. Периодически фиксируются вспышки среди людей оспы обезьян и оспы коров, формирующие длинные не кажется еще опасной и даже сулит новые перспективы ученым в виде грантов, ассигнований, новых должностей и наград. Начинают стихийно формироваться весьма разнообразные силы, заинтересованные в отсутствии вообще каких-либо противоэпидемических мероприятий. Теперь и их деятельность становится проявлением нового пандемического процесса. эпидемические цепочки, причем в большинстве случаев не удается проследить источник заражения, и его фальсифицируют. Иммунитет населения резко ослаблен, происходит его депопуляция.

Далее (стадия угасания пандемии) события могут развиваться по всем трем направлениям, показанным на рис. 73. Первое предполагает задействование имеющихся в природе механизмов прекращения эпидемий данного типа (кривая торможения пандемии); второе направление реализуется при их отсутствии (кривая вымирания вида Homo sapiens). Третье — изменение эволюционной траектории вида; может иметь место на фоне второго варианта развития событий, как его продолжение.

Сначала рассмотрим развитие событий по первому направлению. Болезнь охватывает все слои общества, включая элитарные. Крупные состояния оказываются без наследников, исчезают отдельные слои населения и этносы, которые в силу своих традиций и генетических особенностей особенно подвержены инфицированию. В отдельных эпидемических центрах происходит «этническая подмена». Ее суть в том, что ранее жившие на этих территориях этнические группы под давлением пандемии погибают полностью, а на их место мигрируют другие и присваивают себе название прежнего этноса (наблюдение Д. В. Николаенко, сделанное им в ЮАР).

Широкое распространение получают острые смертельные инфекции с воздушно-капельным механизмом передачи (оспоподобные инфекции, грипп, легочная чума и др.). Их активизация зависит от региона; эпидемические цепочки, как правило, необычно длинные. Особое удивление у ученых вызовет появление болезней, считавшихся уничтоженными. Среди них оспоподобная инфекция, по контагиозности и смертельным исходам сопоставимая с большой оспой (variola major) (см. разд. 4.2.3). Ее распространение приобретет тяжелый характер с преобладанием смертельных форм болезни, меры вакцинации окажутся столь же неэффективными как во время пандемии натуральной оспы 1871–1874 гг. (Бразоль Л. Е., 1875). Из-за распространения таких инфекций депопуляция населения значительно усилится, однако его иммунитет начнет постепенно подниматься из-за гибели иммунодефицитных лиц. В постэпидемической стадии типичное течение туберкулеза и других социальных болезней восстановится; многие опасные инфекционные болезни будут считаться «побежденными». Но численность населения будет восстанавливаться несколько поколений из-за повторяющихся вспышек опасных циклических инфекций, вызванных пульсациями угасающих природных очагов.

При развитии событий по второму направлению основная борьба среди участников этого пандемического процесса будет разворачиваться на уровне генома человека, как проявление соперничества ретровирусов между собой и с теми мобильными элементами хромосом, которые играют роль «защитных экранов» генома от таких паразитов. Как вариант возможных событий, преимущество получит паразит, способный к более эффективной интеграции и противодействию репарационным системам хозяина. Увеличение же числа сайтов интеграции генетического паразита, блокирование им репарационных систем клетки, конкуренция с генами-трансактиваторами (трансрегуляторами) ВИЧ, перемещение по геному с захватом участков ДНК, интеграция в гомеозисные гены приведут к возникновению патологии, которая далеко не сразу будет воспринята клиницистами как инфекционная.

Возможные клинические проявления таких болезней представлены ранее (Супотницкий М. В., 2000; Супотницкий М. В. 1996). Ими могут быть прогрессирующие неоплазии, иммунодефициты (без выявления ВИЧ), мышечная дистрофия, демиелинизация, отложения бета-амилоидных белков, атеросклероз, психические нарушения. Если исходить из того, что паразит будет способен осваивать экологические ниши вытесняемого им ВИЧ, то более вероятна патология, связанная с дефектами ДНК Т-лимфоцитов и макрофагов, эндотелиоцитов кровеносных и лимфатических сосудов, эпителиальных клеток кожи, астроцитов и нейронов мозга.

Пандемия, развивающаяся по второму направлению, прекратится значительно позже, чем по первому, не раньше чем будет достигнуто 100 % инфицирование населения. Постэпидемической стадии не будет.

Развитие событий по третьему направлению уже неоднократно имело место в эволюционной истории приматов вообще, и гоминоидов в частности (см. разд. 1.2), детали этого процесса неизвестны. Да и саму эволюцию гоминоидов нельзя представить в виде эволюционного древа, у которого отдельные ветви «развиваются» в прочные стволы, наоборот, они почти все уже «обломаны» естественным отбором (рис. 76).

^{Гоминоиды представлены короткоживущими (в геологических масштабах времени, разумеется) видами. По сути, это диссипативные виды (см. разд. 2.3), «взрывное» образование которых имело место в период 5–1,5 млн лет назад, после дивергенции гоминоидов и предков современных обезьян. Однако эволюция гоминоидов не дала ни одной прочной ветви на эволюционном древе приматов. Сегодня из всего многообразия «мыслящей жизни» периода «взрывного» появления гоминоидов остался только один вид — наш}

Начало изменению эволюционной траектории вида Homo sapiens положит эндогенизация ВИЧ у какой-то части инфицированного и географически изолированного населения. В условиях географической изоляции станет невозможным панмиксическое «перемешивание» генофонда лиц с эндогенизировавшимся ВИЧ, с генофондом населения, у которого эндогенизация ВИЧ невозможна. Близкородственное скрещивание (инбридинг) увеличит количество новых эндогенных ретровирусов в геноме человека (см., например, работу Mang R. et al., 2001) до какой-то критической массы, когда генетическая дивергенция вида станет необратимой. Видообразование в результате географической изоляции эволюционисты называют аллопатрическим. Более подробно о механизмах видообразования можно прочитать в работе А. В. Яблокова, А. Г. Юсуфова (1998). Сам же ВИЧ возможно еще десятки поколений «новых людей» будет играть роль фактора стабилизирующего отбора, «закрепляющего» новые генотипы путем негативной селекции особей современного вида Homo sapiens. Что будет представлять собой «новый вид», предполагать трудно. Совсем не обязательно, что эволюция Homo sapiens пойдет по пути его улучшения в нашем понимании «хорошего». В разд. 1.2 приведены примеры из палеонтологии гоминоидов, свидетельствующие о том, что последние 150 тыс. лет у человека современного типа имело место снижение объема мозга. К тому же интеграционные акты, в которых участвуют ретроэлементы, могут приводить не только к созданию новых экзонов, но и к их аннулированию (см. рис. 14).

Произойдет эндогенизация ВИЧ или нет, сейчас трудно предугадать. Возможно, что этот процесс идет, но мы пока не знаем критериев, по которым его можно зафиксировать (см. разд. 4.2.3, «Молчащие педиатрические инфекции»). Распространение ВИЧ среди популяций людей продолжается. Благодаря деятельности их иммунной системы, ВИЧ становится все более многообразным (см. рис. 47 и 74). Многообразие (полиморфизация) вируса складывается с многообразием вовлекающихся в пандемию генотипов людей. Возможно, что механизм эндогенизации экзогенных ретровирусов запускается каким-то иным, неизвестным нам сегодня способом, но нет сомнения в том, что он существует в объективной реальности как часть целого — эволюции.

Почему невозможно использовать вакцинацию в борьбе с ВИЧ/СПИДпандемией. В разд. 4.1.2 не приведены описания пандемий натуральной оспы, хотя они развиваются циклически. Причина следующая. Победа над оспой стала главным итогом противоэпидемической борьбы ХХ в. Сегодня опыт борьбы с ВНО рассматривается как приемлемый для борьбы с ВИЧ/СПИД-пандемией, но только в аспекте массовых вакцинаций (см., например, удручающий труд академика РАМН Воробьева А. А., 2003). Эта точка зрения в России является массовой и как бы свидетельствует о прогрессивности ученого. Обращение же к научной литературе XIX и ХХ вв. показывает, что борьба с натуральной оспой посредством вакцинации шла с переменным успехом и вакцинация не сыграла той решающей роли в глобальной ликвидации натуральной оспы, которую ей приписывают сегодня. Поэтому история эпидемий натуральной оспы и мероприятий борьбы с ней приводится ниже в контексте возможности перенесения накопленного тогда опыта на борьбу с ВИЧ/СПИД-пандемией.

В табл. 22 приведен краткий сравнительный анализ биологических свойств ВНО и ВИЧ (обоснование приведенных данных см. в гл. 3).

_{Свойства | ВНО | ВИЧ}

Таксономия | Семейство Poxviridae | Семейство Retroviridae

Механизм проникновение в организм человека | Воздушно-капельным путем | Половым, от матери к плоду и через инфицированную кровь

Репликация на начальном этапе инфекционного процесса (первичная виремия) | Преимущественно в моноцитах/макрофагах | Преимущественно в фагоцитирующих клетках (макрофаги, моноциты, дендритные клети) и Т-хелперах

Течение инфекционного процесса | Циклический монопроцесс | Многокомпонентный нециклический процесс

Развитие стерильного иммунитета | Возможно | Невозможно

Т- и В-клеточные ответы | Сохранены | Нарушены

Взаимоотношения с фагоцитирующими клетками | Паразитические | Преимущественно симбиотические

Основная антигеная детерминанта | Консервативный белок L1. Необходим для сборки вириона, поэтому не подвергается конформационным изменениям | Консервативный домен V3 гликопротеина gp120. Относится к структурам, связывающимся с рецепторами на поверхности макрофагов и Т-хелперов, подвержен конформационным изменениям

Роль в инфекционном процессе антител к основным антигенным детерминантам | Блокируют инфекционный процесс | Усиливают инфекционный процесс

Феномен антитело-зависимого усиления инфекции | Не наблюдается | Наблюдается

Феномен первичного антигенного греха | Не наблюдается | Наблюдается

Феномен инфекционно-эволюционных качелей | Не наблюдается | Наблюдается

Роль комплемента в инфекционном процессе | Блокирует инфекционный процесс | Усиливает инфекционный процесс

Наличие в геноме человека подобных структур | Нет | До 45 % генома составляют эндогенные ретроэлементы

Взаимодействие с системой APOBEC макрофагов и Т-хелперов | Нет | Система поддерживает варианты вируса с интактным геном vif (вирулентности)

Сравнение инфекционных процессов и иммунных ответов на ВНО и ВИЧ (см. в гл. 3), показало следующее.

1. ВНО вызывает инфекционный монопроцесс, имеющий циклическое течение. На начальном этапе инфекции он ведет себя как облигатный паразит фагоцитирующих клеток, имеет короткий цикл размножения, разрушает клетку и в течение первых двух суток с момента проникновения в организм человека становится доступным как для антител, так и клонов лимфоцитов, несущих иммунологическую память об антигене, использованном для вакцинации. Сохранение Т- и В-клеточных звеньев иммунитета формирует полноценные гуморальные и клеточные ответы на вирус, способствующие его полной элиминации из организма, инфекционный процесс прекращается. Поэтому ВНО меняет хозяина на 8–10-е сутки от начала болезни, но так как люди, перенесшие натуральную оспу, формируют иммунную прослойку, препятствующую дальнейшему распространению вируса, вызываемый им эпидемический процесс ограничивается, т. е. носит циклический характер.

2. На начальном этапе инфекции ВИЧ взаимодействует с клетками иммунной системы более сложно, чем ВНО. Он колонизирует как макрофаги, так и Т-клетки-хелперы и устанавливает контроль над их генетическим аппаратом. Вирус блокирует апоптоз макрофага и интегрируется с геномом Т-хелпера, поэтому его персистирование по макроорганизму не может контролироваться специфическими антителами, как это происходит в отношении ВНО. В зависимости от рецепторов, посредством которых ВИЧ взаимодействует с макрофагом, он вступает с ним либо в симбиотические отношения, либо начинает размножаться. Оба этих процесса идут одновременно и усиливают диссеминацию ВИЧ. Инфекционный процесс постоянно усложняется, к моменту смерти больного он представляет уже комплекс нециклических инфекционных процессов, в которых участвуют не только ВИЧ и возбудители СПИД-ассоциируемых инфекций, но и эндогенные ретровирусы человека. Так как ВИЧ передается в основном половым путем, а иммунная система человека неспособна ограничить размножение вируса и сформировать иммунную прослойку среди населения, как это имеет место в отношении ВНО, то вызванный им эпидемический процесс носит необратимый нециклический характер.

3. Иммунная система человека воспринимает ВНО и другие ортопоксвирусы как антигенно-чужеродные объекты и элиминирует их из организма. Роль основной антигенной детерминанты у вирусов данного семейства играет консервативный белок L1, участвующий в морфогенезе вирусной частицы. Это крупный миристиолированный оболочечный белок, экспрессирующийся на поверхности внутриклеточных созревающих вирионов возбудителя натуральной оспы (IMV-форма вируса). Его консервативная часть формирует гидрофобную «каверну», необходимую для сборки вириона, поэтому он не может подвергаться конформационным изменениям и маскироваться полисахаридными «экранами». После лизиса клетки, L1 экспонируется функционально неповрежденным Т- и В-клеткам иммунной системы и вызывает полноценные гуморальные и клеточные ответы на ВНО.

4. Иммунная система человека не только не воспринимает ВИЧ как антигенно-чужеродный объект, но и способствует его размножению, эволюции и распространению по человеческим популяциям. Причины данного явления кроются в совместной эволюционной истории ретровирусов и многоклеточных организмов и нуждаются в исследовании (см. разд. 2.3). Основные консервативные домены оболочечных белков интактных частиц ВИЧ относятся к структурам, связывающимся с рецепторами и корецепторами на поверхности макрофагов и Т-хелперов. Они либо экранированы карбонгидратными группами, либо «заглублены» и малодоступны для антител. Роль основной антигенной детерминанты у ВИЧ играет консервативный домен V3 гликопротеина gp120, однако антитела к нему усиливают проникновение вируса в фагоцитирующие клетки посредством взаимодействия с рецептором Fc. Благодаря феномену антителозависимого усиления инфекции, антитела к V3 и к некоторым другим «антигенам» способствуют прогрессированию ВИЧ-инфекции и переносу вируса от матери к плоду. Иммунизация приматов оболочечными белками ВИЧ сопровождается феноменом «первичного антигенного греха» и не предотвращает развитие ВИЧ-инфекции.

Таким образом, сравнение биологических свойств ВНО и ВИЧ свидетельствует о профанации проблемы борьбы с пандемией ВИЧ/СПИДа путем ее отождествления с натуральной оспой. Теперь попробуем разобраться, как и почему мы «победили» натуральную оспу.

Глобальная цикличность в появлении эпидемий натуральной оспы. При перенесении опыта борьбы с натуральной оспой на пандемию ВИЧ/СПИДа необходимо учитывать глобальную многовековую цикличность в появлении оспенных пандемий, т. е. они могут исчезать «сами по себе», а потом «возвращаться».

Анализ исторических источников, проведенный историком эпидемий В. Губертом (1896), свидетельствует, по крайней мере, о трех «пришествиях» натуральной оспы на Европейский континент. Первое упоминание об оспе в исторических источниках приходится на IV в. Историк церкви Евсевий Памфил (Eusebius, ок. 260–340) дает следующее описание повальных болезней и народных бедствий, пришедшихся на 313 г. (год смерти римского императора Максимина, произвол которого против христиан прервала эта эпидемическая катастрофа, что особенно подчеркивает Евсевий): «Обычные во время зимы ливни и дожди не орошали землю в прежнем количестве; неожиданно обрушились голод, чума, к тому же появилась новая болезнь — язва, сопровождавшаяся огненным жаром и за эту особенность названная «антракс». Распространяясь по всему телу, она грозила великой опасностью. Появлялась она преимущественно на глазах и сделала слепыми бесчисленное множество мужчин, и женщин, и детей» (цит. по русскому изданию «Церковной истории», 2001). Интересно, что Евсевий считал «чуму» общеизвестной болезнью, а вот такой «антракс» он видел впервые («антраксом» также называют сибирскую язву, но в цитированном тексте речь идет о натуральной оспе, так как Евсевий пишет о слепоте — осложнении, характерном для этой болезни).

Первое достоверное указание на масштабные оспенные эпидемии в Европе В. Губерт относил к 541 г. К этому времени, по свидетельству С. Гемблоурского (Sigbert Gemblours), в Галлии свирепствовала эпидемия, описание которой в соответствует натуральной оспе. В VI–VII вв. об оспе упоминают многие как европейские, так и арабские источники и даже Коран (105 сура). Но в VIII — Х вв. сообщения об оспенных эпидемиях в Европе исключительно редки и касаются только тех случаев, когда ее жертвами становились влиятельные люди или в связи с какими-то другими значительными для современников событиями. А арабский писатель и врач Рази (Razi, Rhases, 850–923) рассматривал оспу как новую болезнь, неизвестную древним греческим врачам и пытался найти ответ на вопрос — знал ли Гален об оспе? И, видимо, ни он, ни его современники не находили на него однозначного ответа.

Летописные источники первых веков второго тысячелетия содержат очень мало упоминаний об оспенных эпидемиях. Особенно странно это выглядит на фоне начавшихся крестовых походов (с 1096 г.), которые, казалось бы, должны способствовать их распространению. Но в конце XII в. оспа в Европе как бы «очнулась». По неизвестным причинам после почти двухсотлетней «спячки» контагиозность и вирулентность возбудителя оспы начали расти, что вновь нашло свое отражение в летописях. Одно из первых упоминаний о крупной оспенной эпидемии в Европе приходится на 1174 г., когда болезнь вновь появилась в Лондоне и произвела там страшные опустошения. Хроники XIII–XIV вв. уже изобилуют указаниями на оспенные эпидемии. В середине XV в. оспенные эпидемии в Европе достигли особенного размаха в Ломбардии, Голландии, Франции, Германии. Но к концу XV в. оспа снова перестала интересовать летописцев, и количество летописных записей об оспенных эпидемиях значительно снизилось.

Сообщения о масштабных оспенных эпидемиях в начале XVI в. приходят не из Европы, а из «Новых земель», открытых как в «Новом Свете», так и в Сибири. В Европе в начале XVI в. о крупных эпидемиях оспы, сопровождающихся высокой смертностью заболевших людей, неизвестно. Но в 1527 г. роли «туземцев» и «европейцев» меняются. Оспа, по восприятию современников, впервые (!) появилась в Дании, затем в 1536 г. в Париже, и вскоре она распространилась по всей Европе. Со второй половины XVIII в. смертность от оспы начала снижаться, что более детально мы разберем, когда будем рассматривать натуральную оспу накануне введения массовых вакцинаций. Сейчас обратим внимание еще на другую закономерность — оспа не приходит одна, она возвращается как пандемия на фоне появления других опасных пандемий.

Появлению оспы в VI в. предшествовало распространение проказы или болезни, которую тогда считали «проказой». На фоне «свирепствования» этих двух болезней распространилась чума («Чума Юстиниана»).

Второй пандемии чумы, названной «черной смертью» (1346–1351 гг.), предшествовали те же пандемические события, что и «Юстиниановой чуме». С XI в. в Европе вновь активизируется «проказа». Чума «черная смерть» за 5 лет охватила Европу опять же на фоне масштабных оспенных эпидемий. Исчезновение «проказы» началось в конце XV в. вместе с исчезновением натуральной оспы, прежде всего в Италии, несколько позже во Франции, потом в Голландии и Северной Германии (Гезер Г., 1866).

В середине XIX в. оспа, чума и проказа считались побежденными болезнями (см. работу Веревкина И., 1867), но уже с 1870-х гг. они начали повсеместно возвращаться, что должно иметь какие-то серьезные основания, кроющиеся в экологии возбудителей этих болезней (см. разд. 2.2).

Натуральная оспа перед началом массовых вакцинаций. Чтобы составить себе представление о том, что же представляла натуральная оспа до Дженнера, обратимся к отчетам об оспенных эпидемиях XVII–XVIII вв., приведенных как сторонниками, так и противниками вакцинации.

1. Болели и умирали от оспы только дети. Взрослые, если заболевали оспой, то не умирали от нее; или если умирали, то чрезвычайно редко. По утверждению детально исследовавшего этот вопрос противника вакцинации Л. Е. Бразоля (1875), в доступной ему богатейшей медицинской литературе везде, где говорится об оспенных эпидемиях XVIII в., упоминается лишь о гибели детей; и сама оспа называлась детской болезнью (kinderblattern). Так, в Берлине в 1721 г. умерло от оспы 224 ребенка; в 1722 г. — 231; в 1724 г. — 179 детей; из взрослых же никого.

В Женеве за период 1680–1760 гг. наблюдалось на 1000 умерших от оспы около 13 человек в возрасте свыше 20 лет. В Стокгольме за периоды 1774–1787 гг. и 1788–1800 гг. в данной возрастной группе 4–8 погибших. По данным Л. Бразоля (1875), такое соотношение заболевших и умерших оставалось в отдельных группах никогда невакцинованного населения даже во второй половине XIX в. Он приводит данные по смертности от оспы в секте липован (в Буковине), у которых вакцинация всегда была запрещена. На 1000 смертельных случаев от оспы 932 приходились на возраст 0–5 лет и 68 на возраст 6–10 лет; взрослые редко заболевали и не умирали от оспы. По его же данным, в медицинских сочинениях и отчетах XVIII в. нет указаний на смертельные случаи от оспы в армии.

2. Там, где оспа была эндемичной болезнью, она собирала относительно постоянное количество жертв среди населения. Из данных, приведенных в табл. 23 по десятилетним периодам, сглаживающим 5–6-летние пики заболеваемости оспой, следует, что в Лондоне ежегодное число погибших от оспы стабильно находилось в пределах шестидесяти человек на тысячу умерших в течение почти полутора веков.

_{Периоды времени | Число умерших от оспы на 1000 умерших от всех причин}

1650–1660 | 48

1660–1670 | 36

1670–1680 | 71

1680–1690 | 74

1690–1700 | 71

1700–1710 | 53

1710–1720 | 81

1720–1730 | 82

1730–1740 | 76

1740–1750 | 77

1750–1760 | 100

1760–1770 | 108

1770–1780 | 98

1780–1790 | 87

1790–1800 | 88

3. Смертность не превышала 12–14 % всех заболевших оспой в различных возрастах. Умирали преимущественно дети младших возрастов.

4. Оспенные эпидемии конца XVIII в. не приводили к депопуляции населения.

5. В конце XVIII в. в Европе происходило снижение заболеваемости натуральной оспой. Ниже приводится знаменитая таблица Саймона, составленная им в середине XIX в. (табл. 24). Ее использовали сторонники вакцинации для обоснования целесообразности обязательной вакцинации населения.

_{Возраст группы, лет | 0-5 | 6-10 | 11-15 | 16-20 | 21-25}

1776-80 гг. | 1692,2 | 426,7 | 93,6 | 37,3 | 14,8

1781-85 гг. | 1440,7 | 371,0 | 113,2 | 44,8 | 18,4

1786-90 гг. | 1227,2 | 266,2 | 64,4 | 31,0 | 13,0

1791-95 гг. | 1001,9 | 245,8 | 50,6 | 18,4 | 6,0

1796-00 гг. | 1257,3 | 282,9 | 65,9 | 23,9 | 9,9

1801-05 гг. | 635,9 | 129,7 | 14,2 |

1806-10 гг. | 460,7 | 112,3 | 13,9 |

1811-15 гг. | 123,5 | 31,7 | 6,4 |

1816-15 гг. | 63,2 | 19,4 | 7,2 |

1816-25 гг. | 65,7 | 10,2 | 11,5 |

Однако, анализируя распределение заболеваемости по годам, нетрудно убедиться в том, что такое влияние вакцинации на заболеваемость натуральной оспой невозможно. Падение заболеваемости в Швеции началось еще в начале 80-х гг. XVIII в. К 1800 г. заболеваемость оспой снизилась почти в 2,5 раза, но тогда в Швеции не было еще ни одного вакцинированного ребенка. В 1801 г., по данным самого же Саймона, во всей Швеции было только два вакцинированных ребенка, один в Мольмо (Molmo), вакцинированный 23 ноября, и один в Стокгольме, вакцинированный 17 декабря. На основании официальных цифр, заимствованных из сводки Королевского статистического бюро, общее число вакцинированных во всей Швеции в 1804 г. равнялось 28 418, что составляло тогда едва только 1 % всего населения. Количество же умерших от оспы было почти в 4 раза меньшим, чем в 1776 г. Падение заболеваемости натуральной оспой наблюдалось и в других странах. Например, в Лондоне на 1000 смертей вообще смертность от оспы стала уменьшаться еще с 70-х гг. XVIII в. Сходная ситуация наблюдалась в конце XVIII в. и в Берлине, и в Петербурге (Губерт В., 1896). Таким образом, накануне введения массовой вакцинации натуральная оспа была в основном детской болезнью и она сама «уходила» с Европейского континента.

Введение практики вакцинации как средства борьбы с натуральной оспой. Вакцинация «выросла» из оспопрививания (вариоляции) — очень древнего способа привития натуральной оспы от больного с легким течением болезни здоровому человеку с целью его защиты от этой болезни. Подробно об истории оспопрививания можно прочитать в работах А. Никитина (1885) и В. Губерта (1896). На момент разработки Дженнером (Eduard Jenner, 1749–1823) своего метода, оспопрививание в Европе зашло в тупик из-за большого количества осложнения и даже смертей привитых людей (погибал каждый 50–100 привитый человек). Повышение смертности в середине XVIII в. от натуральной оспы, отраженное в табл. 23, — это результат бесконтрольного массового использования оспопрививания.

Дженнер, сельский хирург, также как и остальные его коллеги, занимался оспопрививанием. Дженнер обнаружил, что всякий раз, когда он делал вариоляцию лицам, которые ранее переболевали коровьей оспой, человеческая (натуральная) оспа у них не приживалась. С этим феноменом сталкивались и другие хирурги, но они не были любопытны. Дженнером было выяснено, что все эти пациенты в прошлом заражались коровьей оспой при доении коров на ферме, пораженных особой сыпью на вымени. Далее он установил, что эта болезнь с незапамятных времен известна на скотных дворах, и что между всеми скотниками и скотницами распространено представление о том, что она предохраняет от настоящей оспы. Лубочная часть его жизни излагается следующим образом. Утром 2/14 мая 1796 г. Дженнер в присутствии врачей и посторонних лиц, произвел два поверхностных надреза на руке здорового, восьмилетнего мальчика и привил «вакцинный яд», т. е. содержимое пустулы с правой кисти женщины, случайно заразившейся оспой от коров при дойке (рис. 77).

Пустулы, воспроизведенные таким образом на руке ребенка, имели большое сходство с пустулами, происходящими от прививания натуральной оспы, но болезненное состояние, обычно сопровождавшее вариоляцию, здесь не было так выражено. Через полтора месяца Дженнер взял содержимое пустулы человека, заболевшего натуральной оспой, и привил ее Джеймсу, оспа не привилась. Далее он провел много добросовестных экспериментов и доказал эффективность и безопасность своего способа защиты от натуральной оспы, и, разумеется, нажил врагов и завистников, а не денег и славы. Плохо вскрытый панариций у сельского кузнеца ему бы, конечно, простили, но вот средство, способное оградить мир от оспы, — это «шапка не по Сеньке». За свое открытие ему пришлось перетерпеть много неприятностей, но та часть жизни Дженнера не является предметом нашего анализа. В 1799–1801 гг. хирург В. Вудвилл (W. Woodvill) вакцинировал в лондонском Оспенном госпитале 7500 человек, подвергнув большую их половину контрольной прививке натуральной оспы; результаты получились самые блестящие. Племянник Эдварда Дженнера, Джеймс (G. C. Jenner), привил 30 тыс. человек без малейших осложнений. Почти 200 из них произведено контрольное прививание натуральной оспы, обнаружившее полный иммунитет вакцинированных лиц. С 1800 г. вакцинация стала признанной и распространенной медицинской процедурой, и мы можем проанализировать некоторые ее отдаленные последствия.

Отдаленные последствия вакцинации. Вместе с оживленной деятельностью начала XIX в. по распространению вакцинации, оспенные заболевания стали уменьшаться в своей частоте. Продолжалась и тенденция к их снижению, обозначившаяся еще в прошлом веке (см. табл. 24). По данным, собранным Н. Ф. Гамалеей (1913, 1934), в Лондоне за десятилетие 1791–1800 гг. было 18 477 смертей от оспы; за 1801–1810 гг. — 12534; а за 1811–1820 гг. — 7858. Впечатляющие результаты были получены в Швеции, Дании и Германии. Статистическая отчетность свидетельствовала о том, что население от оспы защищено и оспа вскоре будет побеждена. Но вскоре выяснилось, что эти ожидания оказались преждевременными.

Тревожные симптомы «возвращения» оспы стали появляться довольно рано и, как это ни парадоксально, на родине Дженнера в Англии и еще во время его жизни. В 1808 г. в Рингвуде, в 1813 г. в Ферфаксе, в 1812-м и 1816 гг. в Норвиче вспыхнули эпидемии оспы. Их с трудом удалось «потушить», как тогда считали, посредством широкой вакцинации населения.

К концу второго десятилетия XIX в. наступил кризис. Оспенные эпидемии стали развиваться повсюду. Они снова охватили Европу и Америку. В Монпелье в 1816 г., в Эдинбурге в 1817–1818 гг., в Марселе, Бордо и других французских городах в 1818 г. и в последующие годы, в Норвиче в 1819 г., в Нью-Йopке, Филадельфии и других американских городах в 1820 г. Затем в Женеве в 1822–1823 гг., в Дублине в 1823–1824 гг., в Швеции в 1823 г., в Берлине в 1823–1824 гг., в Милане в 1823–1824 гг., в Дании в 1824–1827 гг., в Лозанне в 1827 г., снова в Марселе в 1827–1828 гг.

Любопытны данные Dezeimeris (1839), описавшего «возвращение» оспы в Данию. С 1800-го по 1804 г. в стране не было замечено ни одного случая оспы у вакцинированных людей. В 1804 г. обнаружены два случая, но они представляли собой вариолоиды (легкая форма оспы). В 1805 г. в Копенгагене умерло от такого вариолоида 5 человек, а в 1806 г. еще трое. В 1808 г. умерло 46 человек от натуральной оспы, из которых у 13 болезнь протекала в форме вариолоида. В 1819 г. случаи вариолоидов и даже натуральной оспы стали обнаруживаться среди вакцинированных людей. В 1823 г. среди вакцинированных людей оспа приобрела повальный характер. Власти вынуждены были открыть оспенный госпиталь в Копенгагене. С 1824-го по 1827 г. последовало три повальных эпидемии оспы. Из 412 больных натуральной оспой, принятых в оспенный госпиталь, 257 были в детстве привиты вакциной.

Первая оспенная пандемия «времен вакцинации» затихла «сама собой» уже к середине 1830-х гг, однако она заставила переосмыслить причины ее возникновения. Особенно странным при этих эпидемиях был факт, не замедливший обратить на себя внимание исследователей, — заболевания оспой вакцинированных прежде людей. В Эдинбурге на 626 заболевших оспой было 344 привитых; в Дублине на 584 больных — 94 привитых; в Копенгагене на 988 оспенных больных — 659 привитых; в Марселе на 6000 больных — 2000 привитых. В Лондоне среди заболевших оспой людей было отмечено непрерывное нарастание количества случаев оспы среди вакцинированных. В 1809 г. их было 4 на 146 больных, т. е. 1 на 36,5; в 1819 г. — 17 на 47, т. е. 1 на 5; в 1822 г. — 57 на 194, т. е. 1 на 4; в 1825 г. — 147 на 305, т. е. почти 1 на 2.

Ввиду таких фактов, естественно, появились сомнения в защитном значении вакцинации. Снова начались дискуссии между ее противниками и ее сторонниками. Однако накапливались новые доказательства предохранительного действия вакцинации. Тогда возникла мысль о неправильности вакцинации у заболевших людей. Анализ существовавшей практики приготовления прививочного материала и техники вакцинации показал, что нередко прививки осуществлялись испорченным прививным материалом. Кроме того, дело прививок скоро перешло в руки невежественных людей и коммерсантов от медицины. Началась борьба эмпирически выстроенных учений.

Наиболее обоснованным было учение о «вырождении вакцины». Вакцина со времени Дженнера в течение четырех десятков лет прошла через бесчисленные поколения прививаемых пациентов.

Однозначных доказательств причастности «вырождения» гуманизированной вакцины к возобновлению оспенных эпидемий получено не было. Тогда стала все более укрепляться мысль, высказанная еще в 1818 г. профессором Годенпилем из Роттердама, о возможности исчезновения с годами защиты вакцинированных людей от заболевания натуральной оспой. Эта возможность сначала упорно отрицалась всеми, ввиду того что Дженнером как раз были собраны факты, доказывающие, что коровья оспа, перенесенная десятки лет назад, предохраняет от последствий заражения или инокуляции. Доказательства правильности мнения Годенпиля были получены в результате изучения возраста людей, заболевающих оспой. Но это исследование показало, что оспа, которая в прежние времена была чисто детской болезнью, стала, после введения вакцинации, поражать преимущественно взрослых. Например, в Пруссии, до введения вакцинации, из 1252 заболевших оспой 44,5 % были возрасте до 10 лет, старше 20 лет не было ни одного больного. После введения вакцинации ситуация поменялась — в Вюртемберге из 667 больных только 18,4 % были моложе 10 лет; 42 % было старше 20 лет.

Прямым последствием убеждения в ослаблении иммунитета с возрастом стало требование вторичной вакцинации — ревакцинации. Для того чтобы ревакцинация получила повсеместное практическое использование, потребовалась новая эпидемическая трагедия. В 1840–1850-е гг. натуральная оспа вновь стала редкостью в Европе. Но «затишье» было обманчивым. Оспа «тихой сапой» возвращалась в Европу как пандемическая болезнь, правда почти десятилетие обнаружить ее возвращение можно было только методами медицинской статистики. Статистик Э. Энгель (Engel; 1821–1896) вычислил, что смерть от оспы в 1860 г. встречается чаще, чем за 40 лет до того — во времена первой пандемии «после Дженнера»: в 1820 г. регистрировалось 10,56 смертей от оспы на 1000 умерших жителей, а в 1860 г. — 18,95 на 1000.

Катастрофа разразилась в 1870–1874-х гг. — натуральная оспа вернулась как пандемическая болезнь сразу на Североамериканском континенте, в Европе и России. Вакцинация не сдержала эту пандемию. Да и само появление натуральной оспы сразу на нескольких континентах больше говорит о глобальной активизции каких-то пока неизвестных природных очагов ВНО. Но большинство ученых связало ее появление с непоследовательным проведением ревакцинации населения. Во многих странах были приняты соответствующие законы, были значительно усовершенствованы технологии получения дермальной осповакцины. Даже во время Первой мировой войны 1914–1918 гг. пандемия натуральной оспы типа случившейся в 1870–1874 гг. не повторилась. К 1928 г. натуральную оспу на Европейском континенте и в СССР удалось полностью взять под контроль. До 1980-х гг. ВНО даже не рассматривали в качестве потенциального агента биологического оружия.

Глобальная ликвидация натуральной оспы. Вторая мировая война привела к ухудшению эпидемической ситуации по оспе. По сравнению с довоенным 1939 г., в конце войны количество зарегистрированных случаев оспы увеличилось более чем вдвое, возросло и число стран, где она наблюдалась. В целом ареал оспы охватывал обширные территории Африки, Азии и Америки, где проживало не менее 2/3 всего человечества.

Но в послевоенной Европе оспенные вспышки носили завозной характер. Несмотря на то что общее число заболевших во время таких вспышек, как правило, не было большим, появление оспы заметно осложняло нормальную жизнь страны и требовало значительных, а порой и огромных усилий и затрат для ограничения распространения инфекции и ликвидации ее очагов (см. ниже). Помимо этого, европейские страны, а также

другие свободные от оспы государства, вынуждены были затрачивать огромные средства на проведение мероприятий, направленных на предупреждение завоза оспы. В число этих мер входили: производство и контроль оспенной вакцины, организация и проведение профилактических прививок населению, санитарно-карантинные мероприятия и т. д. Первичная вакцинация против оспы, при всем ее положительном значении для охраны здоровья общества, в целом ряде случаев приводила к развитию тяжелых, а иногда и смертельных поствакцинальных осложнений. Их статистика во многих странах производила удручающее впечатление — от поствакцинальных осложнений ежегодно погибало больше людей, чем за 10 лет от завозов оспы. Причины развития таких осложнений не были тогда ясны, но вновь, как и в начале XIX в., возникли сомнения в целесообразности первичной вакцинации населения (см. рис. 75).

Становилась все более очевидной необходимость борьбы с оспой на новой основе — ее полного искоренения совместными согласованными действиями всех стран мира. И тогда многие ученые снова вернулись к идее Э. Дженнера о возможности ликвидации натуральной оспы путем всеобщей вакцинации. Теперь они располагали уже реальными техническими возможностями для осуществления этих планов. Рассмотрим ход дальнейших событий по работам И. Д. Ладного (1985) и С. С. Маренниковой, С. Н. Щелкунова (1999).

Теоретические обоснования возможности нового глобального проекта были следующими.

1. Эпидемиология натуральной оспы была всесторонне изучена. Многолетние наблюдения свидетельствовали о том, что заразное начало при оспе передается от человека к человеку без участия каких-либо представителей позвоночных или насекомых. Следовательно, основной особенностью натуральной оспы является ее классический антропонозный характер, поскольку многочисленными наблюдениями в эпидемических очагах установлено, что источником инфекции при натуральной оспе является только больной человек.

2. Имевшаяся противоэпидемическая практика свидетельствовала, что главным механизмом распространения инфекции при оспе является воздушно-капельный, при котором заразное начало выделяется с капельками слюны и слизи через рот и нос. Однако, несмотря на высокую заразительность больного натуральной оспой, разнообразие механизмов передачи инфекции и исключительную восприимчивость человека к ней, замкнутая цепь эпидемического процесса поддавалась разрыву во всех ее звеньях, а прекращение заболеваемости среди людей приводило к исчезновению на данной территории источников инфекции.

3. В распоряжении правительств многих стран имелась высокоэффективная живая вакцина, однократная прививка которой создает полноценную невосприимчивость на 3–5 лет, причем этот иммунитет может быть продлен путем ревакцинации. К моменту принятия программы ликвидации оспы в 1958 г. в СССР и других странах уже производилась лиофильно-высушенная вакцина. Такая вакцина обладала устойчивостью к температурному фактору, что было чрезвычайно важно для стран тропической Африки, Азии, Южной Америки, где жидкий препарат быстро инактивировался.

4. Имелась возможность распознавания оспы на ранней стадии болезни по характерным клиническим признакам без лабораторных методов диагностики, что позволяло заподозрить данное заболевание и своевременно провести комплекс противоэпидемических мероприятий. При натуральной оспе таким характерным признаком являлась сыпь. По виду сыпи и особенностям ее развития оспа резко отличается от других экзантемных инфекций.

5. К 50–60-м гг. ХХ в. были разработаны новые методы лабораторной диагностики, отличающиеся высокой чувствительностью, значительно расширившие возможности распознавания оспы практически на всех стадиях болезни. Их принципиальное отличие от ранее использовавшихся методов лабораторного диагноза заключалось в быстроте ответа и в возможности провести дифференциацию ВНО от других близкородственных поксвирусов;

6. Имелся положительный опыт организационных и практических мероприятий, приведших к полной ликвидации натуральной оспы на территории СССР и ряда других стран.

Сразу замечу, что ситуация с ВИЧ сегодня противоположна той, что была накануне принятия этой программы. Болезнь хоть и носит антропонозный характер, но механизм передачи ее возбудителя исключает возможность любого контроля над ним и разрыва эпидемической цепи, так как человечество, как биологический вид, в таком случае не смогло бы существовать. Вакцина создана не будет по выше приведенным причинам, а возможность контроля над болезнью по характерным клиническим признакам отсутствует. Существующие методы лабораторной диагностики ВИЧ-инфекции не могут быть использованы в таких масштабах, какие применялись при ликвидации натуральной оспы; нет опыта ликвидации ВИЧ-инфекции даже в масштабах хотя бы небольшого острова.

После провозглашения в 1959 г. Программы ликвидации натуральной оспы в глобальном масштабе во многих странах мира начались массовые кампании вакцинации против оспы, которые в течение всего первого этапа программы рассматривались ВОЗ в качестве важнейшей и наиболее действенной ее составляющей. Ожидания были самыми оптимистичными. Ликвидировать оспу надеялись в течение четырех или пяти лет. Однако цель программы оказалась недостигнутой, несмотря на то что было потрачено вдвое больше времени, чем это первоначально планировалось. Оспа по-прежнему сохранялась в ее основных эндемических очагах (в Азии, Африке и Южной Америке).

Как показали в дальнейшем специальные исследования, из всей используемой в эндемических странах сухой оспенной вакцины лишь 10–15 % соответствовали по качеству международным требованиям. Однако не только низкое качество вакцины и неполнота охвата населения вакцинацией были причинами малой эффективности Программы на первом этапе. Среди основных факторов, которые повлияли на исход первого этапа Программы, была недооценка ВОЗ роли эпидемического надзора как важного инструмента для борьбы с оспой.

Эпидемический надзор. На заседании научной группы по ликвидации оспы (октябрь, 1967 г.) эксперты рассмотрели ход выполнения как отдельных национальных программ, так и Программы в целом с обращением особого внимания на факторы, оказывающие отрицательное влияние на ее развитие. Наиболее существенным было то, что эта научная группа впервые подчеркнула важное значение эпидемического надзора. Проведение систематической вакцинации населения стало рассматриваться как поддерживающая мера. Это изменение стратегии основывалось на результатах анализа практической деятельности при проведении кампании в различных странах. Например, начиная с 1962 г. кампания массовой вакцинации в Индии не привела к сколько-нибудь заметному снижению заболеваемости оспой к 1967 г. В Индонезии на острове Ява, где охват вакцинацией населения превышал 90 %, продолжалась трансмиссия оспы. В то же время опыт ряда стран Западной Африки показал, что введение системы активного эпиднадзора позволяет быстро выявлять вспышки оспы и проводить эффективные меры по их ограничению и подавлению с помощью экстренной вакцинации населения этих районов.

На опыте противоэпидемических мероприятий, проводившихся в Индии, целесообразно остановиться подробнее, так как именно здесь стратегия эпидемического надзора была применена в период чрезвычайно высокого уровня заболеваемости. Метод активного выявления больных оспой состоял в этой стране в следующем: один раз в месяц силами вспомогательного персонала медицинских учреждений районов в течение недели проводился обход всех деревень штата с целью выявления больных оспой. Поскольку обходы проводились не медицинским персоналом, то сведения о случаях натуральной оспы после этого подтверждались врачом или санитарным инспектором (средний медицинский работник). В конце недели сведения представлялись врачу района (или санитарному инспектору), который организовывал бригады вакцинаторов из своего персонала и направлял их для проведения вакцинации всем членам семьи больного и жителям ближайших домов.

По мере того как число вспышек уменьшалось, количество домов, жители которых подлежали вакцинации, увеличивалось. С октября 1974 г. прививались жители ближайших 50 домов или вся деревня. В специальной книге регистрировались все жители и отмечались сведения о прививках против оспы в прошлом, а также в данный момент. Если кто-либо из людей, проживающих в деревне, отсутствовал, вакцинатор должен был посетить его второй раз и в случае отказа от прививки сделать соответствующую отметку в книге. После окончания прививок деревня находилась под наблюдением в течение 6 недель. Визит вакцинатора повторялся один раз в неделю. В двух наиболее пораженных районах штата Бихар обходы проводились с интервалом в неделю вместо 4–6 недель. За неделей обходов следовала неделя вакцинации. Сокращение интервалов между обходами деревень увеличивало не только полноту выявления больных, но и обеспечивало обнаружение больных на более ранней стадии болезни.

Новая для программы система оказалась более эффективной для прерывания трансмиссии оспы, чем «поголовная» вакцинация даже в тех случаях, когда было вакцинировано менее половины населения на данной территории. С учетом этих данных Комитет экспертов определил эпиднадзор как краеугольный камень стратегии ликвидации оспы (WHO Expert Committee on Smallpox Eradication, 1972).

Помимо переоценки роли эпиднадзора, сделанной научной группой в 1967 г. и Комитетом экспертов по ликвидации оспы в 1972 г., чрезвычайно значение имела рекомендация о необходимости введения оценки и контроля каждого компонента Программы и развитие службы регистрации и оповещения о случаях заболевания. Именно контроль за результатами проведенной работы обеспечил реальную базу для принятия правильных решений. Через год, в декабре 1979 г., комиссия пришла к выводу об успешном завершении Программы в глобальном масштабе.

Перенесение опыта ликвидации натуральной оспы на борьбу с ВИЧ/СПИДпандемией. Теперь поясню, что на практике означает перенос этого опыта на борьбу с ВИЧ-пандемией. Придется сначала многократно исследовать сложными иммунологическими и молекулярно-биологическими методами (а не только путем осмотра санитаром кожных покровов) население каждого города или деревни на носительство ВИЧ. Затем выявленных ВИЧ-инфицированных жителей изолировать до конца их жизни (а не на 5–10 дней, как это делали в очагах натуральной оспы в Индии), и только потом оставшееся население многократно вакцинировать ВИЧ-вакциной, если такая вдруг будет создана. Возможно ли почти 50 млн ВИЧ-инфицированных человек таким образом «изъять» из эпидемических цепочек? Нет. Тогда зачем «пускать пыль в глаза» бесконечными разговорами типа: «Вот создадим ВИЧ-вакцину и тогда покончим с ВИЧ, как с натуральной оспой»?

Теперь посмотрим, какими усилиями ликвидировались даже небольшие вспышки натуральной оспы (сводка сделана по работам Серенко А. Ф., 1962; Еремяна А. В., 1962; Дубровинского С. Б., I964; Duncan S. R., Scott S., 1996).

Вспышка в Нью-Йорке в 1947 г. Всего 12 заболевших, двое из них умерли. Диагноз натуральной оспы сначала был отвергнут врачами, так как в анамнезе первого заболевшего не установлено контакта с больным натуральной оспой, не отмечалось характерных для оспы высыпаний. К тому же у больного были ясно видны знаки от противооспенных прививок в детстве. Год назад в Мехико его вакцинировали, но реакция на прививку оказалась отрицательной. В течение месяца в Нью-Йорке было привито 6350 тыс. жителей города, вспышка была локализована. Сейчас в научной литературе обсуждается возможность смертельных исходов от поражений сердца, вызванных вакцинацией.

Во время вспышки оспы в Хидальго в 1949 г. (США, штат Техас) зарегистрировано 8 случаев заболевания, двое заболевших погибли. Для ликвидации вспышки было привито 239 тыс. человек.

Завозная оспа в Москве в 1959 г. Первый заболевший за 2 недели до выезда в Дели «был вакцинирован против оспы, но вакцинальной реакции у него не было отмечено, ранее прививался против оспы только в детстве». Всего заболело 46 человек, умерло трое. В Московской городской санитарно-эпидемиологической станции имелось в наличии 3 млн доз вакцины, в Институте им. Н. Ф. Гамалеи — 5 млн доз. Недостающее количество вакцины — 6 млн доз горздравотдел просил Министерство здравоохранения РСФСР выделить из научно-исследовательских институтов и санитарноэпидемиологических станций других городов и областей страны. В течение 3 дней в Московскую городскую санитарно-эпидемиологическую станцию было доставлено самолетами 10 млн доз противооспенной вакцины Краснодарской краевой санитарно-эпидемиологической станции. По указанию Министерства здравоохранения СССР Институт им. И. И. Мечникова изготовил дополнительно 6 млн доз противооспенной вакцины. Для проведения прививок в Москве был организован 3391 прививочный пункт и работало 8522 прививочные бригады. Всего в проведении прививок участвовало 26 963 медицинских работника (врачей и сестер). Для проведения вакцинации были привлечены врачи научно-исследовательских институтов. Созданы специальные бригады квалифицированных врачей для визуальной проверки результатов вакцинации. Под медицинским наблюдением на дому и в учреждениях по месту работы по Москве и Московской области находилось 5074 человека. Кроме того, в инфекционной больнице им. С. П. Боткина находилось под медицинским наблюдением 966 человек медицинского и обслуживающего персонала и 2092 больных.

Завозная оспа в Германии в 1970 г. Отели и гостиницы были блокированы военными, и туда направлялись в сопровождении последних все, о ком было известно, что они контактировали с заболевшими. В карантине в условиях изоляции в течение двух недель и более побывало почти 10 тыс. человек. Закрыли свои границы соседние страны. Во время вспышки оспой переболело 175 человек, 35 из которых умерли. Всего в Германии было вакцинировано 20 млн человек!

Вот так «гасили» вакцинацией единичные завозные случаи натуральной оспы, которые нередко начинались с людей, вакцинированных по оспе. Ясно, что количество ВИЧ-инфицированных людей несопоставимо с масштабами этих «побед».

4.2.3. Глобальные пандемические циклы

Морфологическая структура эпидемических очагов нециклического типа. «Молчащие педиатрические инфекции». CCR5-рецептор. «Змеиный клубок». Эволюционные процессы в ВИЧ-инфицированных популяциях людей. Возвращение оспы. Глобальный многовековой цикл циклических и нециклическихинфекций (пандемический цикл).

Результаты популяционных исследований тонкой структуры генома человека показывают наличие большого количества лиц, имеющих мутации гена рецептора лимфокинов CCR5, обычно используемого ВИЧ для проникновения в макрофаги и Т-лимфоциты. Данный феномен свидетельствует о том, что наши предки (а возможно и эволюционно предшествующие виды) уже сталкивались с ВИЧ. Однако каков мог быть механизм, «обрывавший» такие пандемии в прошлом, если сегодня мы их не контролируем?

Морфологическая структура эпидемических очагов нециклического типа. Структуризацию очага предопределяет гетерогенность популяции людей, проживающих на вовлеченной в эпидемический процесс территории. Мутационные процессы у индивидуумов, благодаря которым отдельные гены иммунной системы в течение многих поколений людей накапливают точечные мутации, вне инфекционного процесса не проявляют себя фенотипически, т. е. такие мутации являются нейтральными. Но у инфицированных индивидуумов они определяют клинику болезни, а на популяционном уровне — динамику и основные клинические особенности эпидемического процесса (табл. 25).

Продукт гена | Вариант гена | Хромосома | Эффект

Проникновение ВИЧ в клетку, корецепторы

CCR5 | Δ32 | 3p21 | Резистентность к ВИЧ-инфекции, замедление развития СПИДа

CCR5 | C20S | 3p21 | Предотвращает развитие ВИЧ-инфекции в присутствии D32

CCR5 | А295 | 3p21 | Спорное

CCR5 | R60S | 3p21 | Спорное

CCR5 | C101X | 3p21 | Предотвращает развитие ВИЧ-инфекции в присутствии Δ32

CCR5 | G106R, C178R, C269F | 3p21 | Резистентность к ВИЧ, торможение развития СПИДа

CCR5 | P1 (promoter haplotypes) | 3p21 | Ускорение развития СПИДа

CCR5 | 59029AA | 3p21 | То же

CCR5 | HHC (promoter haplogroup) | 3p21 | Ускорение развития СПИДа у японцев

CCR5 | HHЕ (promoter haplogroup) | 3p21 | Ускорение развития СПИДа у людей белой расы (сaucasians)

CCR2 | 64I | 3p21 | Замедление развития СПИДа у отдельных лиц

DC-SIGN | Вариант промотора | 19p13 | Парэнтеральная инфекция

CX3CR1 | I249/M280 | 3p21 | Ускорение развития СПИДа

Лиганды корецепторов

MIP-1альфаP (CCL3L1) | Количество копий гена

17q12 | Увеличение восприимчивости к инфицированию

MIP-1бета (CCL4L1) | L2 | 17q12 | То же

RANTES (CCL5) | −403A, −28G (промотор) | 17q12 | Торможение развития СПИДа

RANTES (CCL5) | В 1.1C (intronic) | 17q12 | Ускорение развития СПИДа

SDF-1 (CXCL12) | 3'A | 10q11 | Торможение развития СПИДа?

MCP1/MCP3/Eotaxin | Н7 (гаплотип) | 17q11 | Снижение чувствительности к инфицированию

После проникновения ВИЧ в клетку

TRIM 5альфа | Гаплотип 9 | 11p15 | Увеличение трансмиссии ВИЧ

TRIM 5альфа | 136Q, 43Y | 11p15 | Защита от ВИЧ-инфекции

APOBEC3G | 186R, C40693T | 22q13 | Ускорение развития СПИДа, увеличение трансмиссии ВИЧ

TSG101 | −183C | 11p15 | Ускорение элиминации CD4 T-клеток

Приобретенный/врожденный иммунитет

HLA | B*27 | 6p21 | Торможение развития СПИДа

—"— | B*18 | 6p21 | Быстрое развитие болезни

—"— | B*57 | 6p21 | Торможение развития СПИДа

—"— | B*35Px | 6p21 | Ускорение развития СПИДа

—"— | E*0103 | 6p21 | Резистентность к ВИЧ-инфекции

—"— | G*0105N | 6p21 | То же

—"— | G*010108 | 6p21

Увеличение восприимчивости к ВИЧ

KIR3DS1 | 3DS1 + HLA-Bw4-80Ile | 19q13; 6p21 | Торможение развития СПИДа

—"— | 3DL1 + HLA-B*57s | 19q13; 6p21 | То же

Гены цитокинов

Th1 (гамма-IFN) | +874T аллель | 12q14 | Замедление начала развития болезни

Th2 (IL10) | IL10-5'-592A | 1q31 | Ускорение прогрессирования болезни

Th2 (IL4) | −590T | 5q31 | То же

Морфологическая структура такого очага следующая:

быстрые прогрессоры («fast progressors») — лица, у которых СПИД развивается в течение 1–3 лет;

умеренные прогрессоры («moderate progressors») — лица, у которых течение ВИЧ-инфекции приводит к СПИДу в промежуток времени 3–10 лет;

длительные непрогрессоры («long-term non-progressors», LTNPs) — лица, не имеющие симптомов болезни, у которых поддерживается нормальное количество Т-хелперов и отсутствуют другие признаки иммунной дисфункции более 10 лет (примерно 5 % всего количества ВИЧ-серопозитивных пациентов);

индивидуумы с высоким риском инфицирования, но остающиеся серонегативными (individuals that are highly exposed persistently seronegative, HEPS) или незащищенные неинфицированные (exposed uninfected, EUs) — лица, которые не инфицируются даже после многократной экспозиции к ВИЧ. Их периодически обнаруживают среди пациентов, страдающих гемофилией и которым неоднократно переливали инфицированные ВИЧ-продукты крови, проституток, наркоманов и детей, родившихся от ВИЧ-инфицированных матерей.

По мере формирования очага усложняется его морфология, очаг становится более резистентным к внешним воздействиям. Существование LTNP- и HEPS-индивидуумов обусловлено наличием в их геноме мутаций, препятствующих проникновению ВИЧ в клетки иммунной системы и его последующему жизненному циклу (см. табл. 25). Как правило, LTNPи HEPS-индивидуумы гомозиготны по мутациям данного типа. Например, гомозиготы по CCR5-D32 (см. ниже) в европейских популяциях составляют не более 1 %, в африканских их вообще нет (Gonzalez E. et al., 2001). Более подробно о вариантах таких генов и их роли в инфекционном и эпидемических процессах можно прочитать в обзоре P. Singh et al. (2008). Но вернемся к морфологии очага нециклической инфекции. Если смотреть на его структуру с точки зрения поддержания эпидемического процесса, то нельзя не отметить иерархичность в построении тех его элементов, которые поддерживают постоянную инфицированность популяции:

быстрые прогрессоры поддерживают инфицированность популяции на начальном этапе эпидемического процесса (предэпидемическая стадия), когда паразит (например, ВИЧ) размножается только за счет ресурсов реликтовой иммунной системы человека и вне контроля со стороны Т- и В-клеток (см. разд. 3.2). Благодаря вовлечению в эпидемический процесс быстрых прогрессоров, у паразита появляется возможность за несколько лет «укорениться» среди людей, живущих на данной территории или в определенной СКС;

умеренные прогрессоры обладают наибольшим трансмиссионным потенциалом, так как имеют длительный период асимптоматического течения инфекции (см. работу Fraser C. et al., 2007). Они формируют основное разнообразие штаммов ВИЧ, вовлекающихся в эпидемический процесс (см. рис. 47). Умеренные прогрессоры образуют устойчивые совокупности пространственно-временных связей между эпидемическим очагом и точками вторичного распространения эпидемии ВИЧ/СПИД (эпидемические сети по определению Д. В. Николаенко; см. разд. 4.2.1).

Само наличие в популяциях людей LTNP- и HEPS-индивидуумов создает иллюзию возможности прекращения пандемии ВИЧ/СПИДа. Индивидуумы, имеющие повышенную резистентность к возбудителю циклической инфекции, действительно могут тормозить эпидемический процесс, так как такие процессы редко длятся более года. Однако продолжительность нециклических эпидемий (пандемий) значительно превосходит временные рамки циклических. Например, пандемия ВИЧ/СПИДа, по самым приблизительным оценкам, длится уже более 50 лет (см. рис. 74). За это время сменилось два поколения людей. И пока нет никаких признаков завершения пандемии. Носители гомозиготных мутаций среди весьма редко встречающихся LTNP- и HEPS-индивидуумов в следующих поколениях будут представлены уже гетерозиготными носителями и перейдут в категорию умеренных прогрессоров. Следовательно, наличие LTNP- и HEPSиндивидуумов в очаге усложняет его морфологическую структуру и увеличивает градиент иммунодефицитности в эпидемических цепочках (см. ниже «Эволюционные процессы в ВИЧ-инфицированных популяциях людей») — очаг становится еще более устойчивым к внешним воздействиям.

«Молчащие педиатрические инфекции» («silent pediatric infections»). Суть феномена заключается в обнаружении провирусной ДНК ВИЧ в мононуклеарных клетках крови серонегативных детей, родившихся от ВИЧинфицированных родителей несколько лет назад (рис. 78).

^{A. Схема соответствия ПЦР-амплификации провирусному геному ВИЧ. Праймеры, использованные для детекции LTR (1A–4A) и GAG (1B–4B) участков ДНК, показаны небольшими тонкими стрелками. PCR-амплификаты (Alu/LTR-4) участка ДНК Alu-HIV LTR были подвергнуты второму циклу ПЦР с помощью специфического праймера LTR-1-UIRH-4 (большие стрелки). Б. ПЦР-амплификаты ДНК мононуклеарных клеток серопозитивных детей: пациент 1 (P1) (a — c), P2 (a — d), P3 (a — c), P4 (a), P5 (a — b), P6 (a — b), P7 (a — c) и P8 (a, b). Дорожка, обозначенная как IIIB — результат исследования ДНК мононуклеарных клеток детей с серологически подтвержденной ВИЧ-инфекцией (серопозитивных). NI — результат исследования ДНК мононуклеарных клеток заведомо неинфицированных ВИЧ детей. По Р. Vаґzquez et al. (2006)}

Эпидемическая опасность и масштабы такого феномена неясны. Его нельзя отождествлять с торможением ВИЧ-инфекции у LTNP- и HEPSиндивидуумов (см. выше). У последних репликация вируса все же происходит, о чем свидетельствует сероконверсия и обнаружение вирусной РНК в сыворотке пациентов. Является ли такой тип течения ВИЧ-инфекции абортивным, или это проявление эндогенизации вируса, станет окончательно ясно только через несколько десятилетий.

CCR5-рецептор. Это древний хемокиновый рецептор, сформировавшийся еще до появления позвоночных животных. Экспрессируется на поверхности моноцитов/макрофагов, дендритных и микроглиальных клеток и активированных Т-клеток. Одновременно он является основным корецептором, посредством которого ВИЧ проникает в клетку. Физиологическое предназначение CCR5-рецептора еще только устанавливается. Видимо, у многоклеточных организмов оно зависит от иерархического уровня иммунной реакции, в которой участвуют клетки — носители данного рецептора. На самом нижнем уровне, моделируемом только в условиях эксперимента (in vitro), клетки, экспрессирующие CCR5-рецептор, после взаимодействия с лигандом мигрируют в направлении его большей концентрации. Утратив данный рецептор, клетка утрачивает способность к миграции (см. Yurchenko E. et al., 2006).

Ген рецептора расположен на хромосоме 3p21.3. Сам рецептор представляет собой белковую молекулу, формирующую семь трансмембранных доменов, образующих три петли на поверхности клетки (см. разд. 2.3, «Реликтовая иммунная система человека»). Полиморфизм гена CCR5 может проявляться как замедлением ВИЧ-инфекции, так и, наоборот, ускорением ее течения (см. табл. 25). Ниже речь идет только о наиболее распространенной и изученной мутации гена — делеции CCR5-Δ32.

Обычно такая мутация проявляется преждевременным стоп-кодоном (stop codon). Ген рецептора полностью инактивируется (knockout deletion variant), CCR5-корецептор не экспрессируется на поверхности клетки, что ведет к эффективной рестрикции проникновения макрофаготропных ВИЧ в макрофаги людей (Liu R. et al., 1996) и к торможению перехода болезни на стадию СПИДа (Buseyne F. et al., 1998). Лица, гомозиготные по аллели CCR5-Δ32, не имеют рецепторсвязывающих сайтов для макрофаготропных ВИЧ. У гетерозигот этот рецептор составляет менее половины от уровня зрелого CCR5, находящегося на поверхности фагоцитирующих клеток гомозигот с неизмененным рецептором (рис. 79).

^{А. Локализация генов CCR2, CCR5 и других хемокиновых рецепторов на хромосоме 3p21.3. По Р. Singh et al. (2008). Б. Роль рецептора CCR5 в развитии ВИЧ-инфекции: (1) оболочечный гликопротеин gp120 на поверхности ВИЧ связывается с CD4 и корецептором CCR5 на поверхности макрофага; (2) гомозиготы по CCR5-Δ32-делеции не имеют корецептора CCR5 на поверхности макрофагов. Поэтому они устойчивы к инфицированию макрофаготропными вариантами ВИЧ. По P. W. Hedrick, B. C. Verrelli (2006)}

Макрофаги и циркулирующие в периферической крови Т-клетки экспрессируют оба рецептора, хотя количество CXCR4 (см. разд. 3.2, «Генерализация ВИЧ») у Т-клеток меньше, чем на макрофагах. М-тропность у ВИЧ вызвана способностью белковых структур его оболочки связываться с CCR5 и проникать в оба типа макрофагов, а также в циркулирующие в крови Т-клетки. Т-тропный ВИЧ преимущественно связывается с CXCR4 и проникает в Т-клетки или Т-клеточные линии макрофагов. Поэтому устойчивость к ВИЧ относительна даже у гомозигот по делеции CCR5-Δ32. Из генов других хемокиновых рецепторов, мутации в которых снижают восприимчивость человека к ВИЧ, исследователи отмечают производные CCR2. Замена в 64-й позиции гена хемокинового рецептора CCR2 валина изолейцином приводит к тому же эффекту, что и делеция 32 п. о. в гене рецептора CCR5. Эффект обеих мутаций на прогрессирование ВИЧ-инфекции является аддитивным (McNicholl J. еt al., 1997).

Распределение аллели Δ32 ограничено Европой, где у гетерозигот ее можно выявить с частотой 4–16 %. Частота встречаемости аллели снижается в направлении с севера на юго-восток — с 16 % в Северной Европе до 6 % в Италии, и 4 % в Греции (рис. 80).

^{Черными точками отмечены географические координаты забора проб. По J. Novembre et al. (2005).}

Наиболее распространены носители аллели Δ32 в Балтийском регионе (Швеция, Финляндия, Эстония и Латвия), Беларуси. Их количество увеличивается в отдельных местностях Франции, в таких российских городах как Москва и Рязань, Волго-Уральском регионе России, у евреев-ашкенази (Ashkenazi Jews). Носители аллели Δ32 практически не встречаются среди африканских и азиатских народов (Novembre J. et al., 2005). Р. Singh et al. (2008) обнаружили только одного гомозиготного носителя CCR5-Δ32 среди 460 здоровых людей на севере Индии. Среди ВИЧ-инфицированных индийцев носителей таких мутаций им обнаружить не удалось.

Предложены разные объяснения неравномерного распределения мутаций CCR5-Δ32 в популяциях людей. Наиболее популярными среди ученых в начале текущего десятилетия оказались две гипотезы: 1) связывающая распространение аллели Δ32 с расселением викингов; 2) предполагающая селекцию людей с данной мутацией во время пандемии чумы «черной смерти» (1346–1351 гг.). Причем для обоснования последней теории сделано предположение о значительно большей устойчивости к возбудителю чумы людей, носителей мутации CCR5-Δ32 (Galvani A., Slatkin M., 2003).

Эти гипотезы встретили трудности из-за противоречащих им фактов. Обобщенные в работе S. Hummel et al. (2005) результаты исследования образцов ДНК из скелетов людей, умерших более чем 2900 лет назад, свидетельствуют о сходстве частот встречаемости CCR5-Δ32 мутаций среди людей Бронзового века и современных (рис. 81).

^{Цифрами указано количество исследованных образцов ДНК. Чума — люди, умершие от чумы. Голод — люди умершие от голода. По S. Hummel et al. (2005)}

Среди людей Бронзового века, живших на территории современной Германии, мутация встречалась у 11,8 %, но и 9,2 % современных немцев гетерозиготны по CCR5-Δ32. S. Hummel et al. (2005) не нашли значительных различий в частотах встречаемости таких мутаций среди людей, погибших от чумы в XIV в., и современных европейцев (см. рис. 81). Сохранились даже различия в частоте встречаемости CCR5-Δ32 на севере и юге Европы, по крайней мере, они не менялись за 200-летний промежуток времени. Sabeti P. C. et al. (2005), используя новые генетические карты, «отодвинули» появление CCR5-Δ32 на 5 тыс. и более лет. Эти данные «перечеркивают» первую гипотезу, но не в пользу второй.

J. Mecsas et al. (2004) сравнили в экспериментах и по литературным данным восприимчивость мышей к Yersinia (Y. pestis и Y. pseudotuberculosis), Listeria, Cryptococci и Leishmania, гомозиготных по CCR5-Δ32. Макрофаги таких мышей утрачивают способность к ответу на воспалительный белок 1b (inflammatory protein-1b). У людей мутация CCR5-Δ32 является нейтральной. У мышей, гомозиготных по CCR5-Δ32, иммунологические нарушения проявляются только тогда, когда иммунная система испытывает нагрузку. Мыши, гомозиготные по CCR5-Δ32, отличаются от контрольных повышенной восприимчивостью к инфицированию Listeria, Cryptococci, Leishmania и Yersinia. Данные J. Mecsas et al. (2004) противоречат гипотезе о положительной селекции людей с CCR5-Δ32 мутациями во время масштабных вспышек чумы. Скорее всего, имела место элиминация носителей такой аллели (т. е. отрицательная селекция).

«Змеиный клубок». ВИЧ/СПИД-пандемия — это многокомпонентный и постоянно усложняющийся процесс. Помимо двух десятков СПИД-ассоциируемых инфекций, находящихся в причинно-следственной связи с распространяющимся ВИЧ (см. разд. 3.2), ВИЧ/СПИД-пандемия дала следующие эпидемические «новинки».

1. Антибиотикоустойчивые штаммы возбудителей инфекций, распространяющиеся среди иммунокомпетентных людей — сальмонеллеза, туберкулеза, кандидоза и др. (Morris J. G., Morris P., 1997). Резистентность к химиопрепаратам и антибиотикам у микроорганизмов формируется в иммунодефицитных популяциях значительно быстрее, чем в иммунокомпетентных популяциях (Бердсли Т., 1993). Чем выраженнее иммунодефицитное состояние, тем более резистентные штаммы выделяют от больных (Ampel N., 1996). Это связано с большими возможностями по отбору вариантов и отсутствием давления на них со стороны иммунной системы (см. ниже «Эволюционные процессы в ВИЧ-инфицированных популяциях людей»). D. Palmero et al. (2003) описали вспышку лекарственно резистентного туберкулеза среди иммунокомпетентных людей, развившуюся в стационаре, где одновременно с ними проходили лечение ВИЧ-инфицированные пациенты. Вспышка началась среди ВИЧ-инфицированных, затем она перекинулась на иммунокомпетентных больных. Идентичность штаммов возбудителя туберкулеза, выделенных от тех и других, была подтверждена молекулярно-генетическими методами.

2. Вирулентные штаммы возбудителей малоизвестных инфекций, не считавшихся ранее серьезной проблемой для иммунокомпетентных лиц. Например, в экспериментах на животных было показано, что штаммы грамположительной коккобациллы Rhodococcus eque, выделенные от больных СПИДом, почти в сто раз более вирулентны, чем штаммы этого же микроорганизма, полученные от иммунокомпетентных людей (Pakai S. et al., 1995). Эпидемиологам данное явление известно давно — в более чувствительных популяциях отбираются более вирулентные штаммы, в иммунных (резистентных) популяциях — маловирулентные (Беляков В. Д. и др., 1987). Только теперь оно приобретает все более глобальный характер.

3. Возбудители инфекций, ранее не встречавшихся клиницистам. Например, широкое применение у ВИЧ-инфицированных с целью подавления инфекций, вызываемых грибковыми микроорганизмами, нового препарата триазола флюконазола, привело к заметному увеличению количества больных, инфицированных устойчивой к этому препарату Candida krusei. Раньше она считалась микроорганизмом, имеющим второстепенную клиническую значимость (Samaranayake Y., Samaranayake L., 1994)

4. Распространение малопатогенных возбудителей инфекционных болезней. Эпидемиологами Лос-Анджелеса обнаружен почти 35-кратный рост среди больных СПИДом числа лиц, инфицированных Campylobacter jejuni (Sorvillo F. et al., 1991). В Сан-Франциско количество лиц, инфицированных Listeria среди ВИЧ-инфицированных, превышало этот показатель для иммунокомпетентных людей в 280 раз (Schuchat A., 1992).

5. Штаммы ВИЧ, устойчивые к широко используемым в клинической практике антиретровирусным препаратам. К настоящему времени уже исчерпаны возможности разработки эффективных препаратов так называемых «старых классов» — нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы и ингибиторов протеазы. Сегодня основные надежды ученые возлагают на ингибиторы слияния и созревания ВИЧ, да на еще не сделанные научные открытия (Dunne M., 2008).

6. Возвращение проказы. По мере вовлечения в ВИЧ/СПИД-пандемию все большего количества людей и территорий, становится очевидным возвращение проказы. Еще в 1991 г. R. A. Miller в опытах на обезьянах показал, что инфекция SIV увеличивает восприимчивость экспериментальных животных к M. leprae (Miller R. A., 1991). Эпидемиологические исследования, проведенные в Танзании в конце 1990-х гг., позволили установить возрастание риска инфицирования M. leprae для ВИЧ-инфицированных жителей страны и поставили под сомнение эффективность вакцины BCG, как средства специфической профилактики лепры в ее природных очагах (van den Broek J. et аl., 1997). ВИЧ-инфекция у больных проказой гораздо быстрее приобретает манифестное течение и переходит в СПИД, чем у людей, не страдающих проказой (Moses A. E. et al., 2001; Kalu W., 2006). В целом же причины проявления проказы среди ВИЧ-инфицированных пациентов весьма разнообразны и еще плохо изучены. На рис. 82 показаны проявления проказы у ВИЧ-инфицированных пациентов в Бразилии.

^{I. A. Эритроматозное (еrythematous) и отечное (edematous) пятно на правой щеке первого пациента. Б. Эритроматозное, хорошо отграниченное пятно на правом предплечье второго пациента. II. A. Гистопатология биопсии поврежденных проказой тканей первого пациента соответствует небольшой туберкулоидной гранулеме в дермисе, разъединенной через отек около волосяного фолликула. Стрелки определяют границы зоны с небольшим скоплением эпителиоидных гистиоцитов (epithelioid histiocytes), которые окружены «мантией» из лимфоцитов. Участок повреждения окрашен гемотоксилинэозином. Первоначальное увеличение — 200 раз. Б. Гистопатология биопсии повреждений ткани второго пациента показывает хорошо организованные туберкулоидные гранулемы (tuberculoid granulomas) в дермисе. Стрелки определяют границы области, богатой эпителоидными гистиоцитами, с многочисленными лимфоцитами, инфильтрировавшими на периферию. Повреждение окрашено гемотоксилинэозином. Первоначальное увеличение — 100 раз. Оба ВИЧ-инфицированные пациента обнаружили первый тип лепрозной реакции в отсутствие антиретровирусной терапии. У первого пациента, 36-летней женщины, кожные поражения появились за год-полтора до проведения HAART. На момент данного наблюдения вирусная нагрузка не определялась, CD4+ T-клетки — 120/мм3. Второй пациент, мужчина, 32 года. ВИЧ-инфекция уже 8 лет, кожные поражения не менее двух лет, никакого лечения не получал. Вирусная нагрузка — 85 400 копий/мл; CD4+ T-клетки — 353/мм3}

7. Синдром восстановления иммунитета (СВИ) — развитие у ВИЧ-инфицированного пациента туберкулеза или проказы либо впервые, либо в новой локализации на фоне увеличенного числа лимфоцитов CD4 и снижения вирусной нагрузки, достигнутых благодаря HAART (Pereira G. A. et al., 2004).

Синдром отмечен у 20–30 % пациентов, совмещающих антиретровирусную терапию с противотуберкулезной. Развитие СВИ у больных туберкулезом объясняют тем, что обусловленное HAART резкое повышение числа специфических Т-лимфоцитов приводит к взрывному усилению иммунного ответа на антигены микобактерий. Обычно СВИ развивается тогда, когда от начала противотуберкулезной терапии до начала HAART проходит около 2 месяцев (Breen R. A. et al., 2005). Самый большой срок для туберкулезной инфекции, описанный в литературе, составил полтора года (Cailhol J. et al., 2008). Синдром описан у пациентов, коинфицированных нетуберкулезными микобактериями, вирусами гепатита В и С, цитомегаловирусами (Pereira G. A. et al., 2004).

Эволюционные процессы в ВИЧ-инфицированных популяциях людей. «Откат» иммунной системы человека почти на 600 млн лет назад к иммунной системе первых многоклеточных организмов предоставляет новые эволюционные возможности микроорганизмам-оппортунистам (см. разд. 3.2, «Эволюционный смысл ВИЧ-инфекции»).

Популяционные волны. Высокий темп размножения и высокая плотность их популяций в иммунодефицитном хозяине способствуют накоплению мутаций в их популяциях, колонизировавших эктопические органы и ткани. Проникновение паразита в новую для него экологическую нишу сопровождается явлением, известным эволюционистам как популяционная волна или «волна жизни». Такие волны являются самостоятельными факторами эволюции микроорганизмов в иммунодефицитных хозяевах и касаются колебаний численности сразу многих их мутантных производных. Поэтому действие любых факторов, снижающих численность паразитов (лекарственных препаратов или сохранившихся звеньев иммунной системы, вытеснение другим паразитическим видом и др.), приводит к тому, что от многочисленной популяции остаются отдельные особи, имеющие уже измененный набор генов. Снятие такого давления, например, из-за прекращения введения лекарственного препарата после исчезновения клинических признаков болезни, дальнейшего нарастания иммунодефицита, либо прекращения колонизации органа (ткани) другим паразитом, приводит росту численности уже измененного возбудителя. У микроорганизмов, использующих стратегию паразитизма первого типа, вызывающих инфекционный процесс у иммунокомпетентного хозяина, обычно имеется возможность только для одной эволюционной волны, в результате которой должна произойти его передача новому хозяину, а затем либо наступит смерть хозяина, либо иммунная система очистит организм от возбудителя инфекции. Но поскольку иммунодефицитность — это не состояние, а процесс, то в иммунодефитных хозяевах такие волны будут повторяться многократно, каждый раз в различных условиях, периодически меняя генотипический состав одних и тех же возбудителей.

Градиент иммунодефицитности. Важным элементом среды обитания паразитов, формирующихся в иммунодефицитных популяция, является градиент иммунодефицитности в эпидемических цепочках. Практически нельзя найти двух ВИЧ-инфицированных людей с одинаковой вирусной нагрузкой; вариантами генов, изменяющих динамику и клинические проявления ВИЧ/СПИД-пандемии (см. табл. 25); количеством CD4⁺ T-клеток. При достижении «критической массы» иммунодефицитных людей формируются условия для последовательного пассирования вирулентных микроорганизмов через особи с большим иммунодефицитом, к особям с меньшим иммунодефицитом а потом и через иммунокомпетентных хозяев. Остановимся на механизмах такой эволюции.

Дегенеративная эволюция. Как оказалось, нельзя ожидать того, что мутации у микроорганизмов в иммунодефицитных хозяевах происходят так, как об этом пишут в книгах по эволюции жизни для студентов — мутируют гены одних белков, затем других, а потом естественный отбор миллионы лет «отбрасывает» миллиарды нежизнеспособных вариантов генов, закрепляя новые. Паразиту, когда его эволюция направляется естественным отбором по пути специализации, новые гены не нужны; не нужны ему и многие уже имеющиеся. Рассмотрим это явление на примере распространения среди больных СПИДом полирезистентных штаммов возбудителя туберкулеза (multidrug-resistant tuberculosis, MDR-TB), фактически единственного фактора, сдерживающего сегодня эту пандемию.

Резистентность М. tuberculosis к изониазиду у иммунодефицитных людей развивается не путем приобретения новых генов, а утратой имеющихся. Ген, кодирующий чувствительность туберкулезной палочки к изониазиду, локализуется на плазмиде или хромосоме возбудителя туберкулеза и определяет синтез фермента, активизирующего изониазид, который и убивает М. tuberculosis. В иммунодефицитных популяциях М. tuberculosis утрачивает этот ген, и антибиотик остается неактивным, ВИЧ-инфицированные люди, одновременно инфицированные резистентными к лекарственным препаратам штаммами М. tuberculosis, погибают всего за несколько недель. Такие штаммы с начала 1990-х гг. распространяются и среди иммунокомпетентных людей (Бердсли Т., 1993).

Следовательно, в организме больных СПИДом и с иммунодефицитами другой этиологии создаются условия для дегенеративной эволюции возбудителей инфекционных болезней. Отбор более специализированных дегенеративных вариантов осуществляется в организме больных СПИДом из большого количества мутантов неспециализированных микроорганизмов-оппортунистов, активно размножающихся в отсутствии селективного давления иммунной системы. Видимо, это распространенный механизм эволюции паразитов в иммунодефицитных организмах. Согласно правилу «прогрессирующей специализации» Ш. Депре (1876), «группа, вступившая на путь специализации, в дальнейшем развитии будет идти по пути все более глубокой специализации».

Возвращение оспы. Натуральная оспа «угасала» со середины XVIII в. В ее «ликвидации» основную роль сыграли: 1) цикличность оспенных пандемий; и 2) эпидназдзор в сочетании с вакцинацией населения, примененные в глобальных масштабах в период угасания последнего цикла оспенных пандемий (см. разд. 4.2.2, «Почему невозможно использовать вакцинацию в борьбе с ВИЧ/СПИД-пандемией»). Ликвидация эндемичной натуральной оспы в 1960–1970-х гг. в странах, находящихся к югу и юго-востоку от Сахары, происходила на фоне широко распространившихся менее опасных штаммов вируса (типа minor, см. разд. 3.1). Вызываемые такими штаммами оспоподобные болезни под разными названиями (аластрим, санага, самоа и др.) были известны ранее, однако длительное время они не были преобладающими. Любопытен механизм снижения вирулентности ВНО. Выполненные несколько лет назад молекулярно-генетические исследования вирусов, выделенных в последних очагах натуральной оспы, показали, что геномы менее вирулентных для людей штаммов отличаются от геномов высоковирулентных возбудителей натуральной оспы увеличением своих размеров за счет увеличения количества ITR. В то же время основная часть генома вируса остается неизмененной (табл. 26).

_{Изолят (страна), год выделения | Тип | Смертельные исходы, % | Размер ITR, пары оснований}

Harvey (Англия), 1944 | major | 27,3 | 518

Bangladesh (Бангладеш), 1975 | major | 18,5 | 725

Congo (Конго), 1970 | major | 9,6 | 793

Somalia (Сомали), 1977 | minor | 0,4 | 1051

Считающийся последним очаг оспы, ликвидированный в 1977 г. в Сомали, был вызван штаммом ВНО типа minor. Смертность в очаге не превышала 0,4 %. И если быть строгим в терминах, то эта болезнь по клинике уже не была натуральной оспой, а представляла собой оспоподобную болезнь — аластрим. Приведенные данные свидетельствуют о возможности двух самостоятельных процессов: 1) приспособительном мутировании в ходе эпидемий самого вируса в направлении образования маловирулентных штаммов. Такие штаммы накапливаются в популяции ВНО за счет увеличения количества инвертированных терминальных повторов; 2) повсеместном исчерпании в первичных природных резервуарах высоковирулентных для людей вариантов вируса (например, из-за исчезновения простейших, в которых ВНО ведет себя как облигатный паразит). Первая гипотеза может помочь в объяснении причин исчезновения ВНО во второй половине ХХ в. Вторая — в объяснении механизмов возвращения высоконтагиозных для людей ортопоксвирусов. Теперь присмотримся к геному ВНО, воспользовавшись данными, приведенными в работе С. С. Маренниковой и С. Н. Щелкунова (1998).

Если следовать формальной логике публикаций, объясняющих патогенность микроорганизмов приобретением ими «генов патогенности» (например, учебники Борисова Л. Б., 2001; Воробьева А. А. с соавт., 1994), то ВНО должен быть безобидным. У него разрушена ОРТ гена белка, обладающего IL-1бета-связывающей активностью, считающегося фактором патогенности. Однако вирус вакцины (ортопоксвирус, используемый для иммунизации против вируса натуральной оспы) синтезирует этот белок. У ВНО утратил свое значение ген 3бета-гидроксистероиддегидрогеназы (3бета-HSD), играющий важную роль в биосинтезе стероидных гормонов. Стероидные гормоны также обуславливают столь необходимые ВНО иммуносупрессию и противовоспалительное действие. Тем не менее вирус их утрачивает. В отличие от вируса вакцины и вируса оспы коров, у ВНО разрушены ОРТ всех белков межклеточных каналов (всего семейства!). С. С. Маренникова и С. Н. Щелкунов (1998) обратили внимание и на то, что по сравнению с маловируленым для человека вирусом вакцины, у ВНО за счет мутационных изменений разрушено значительное число других ОРТ.

У ВНО существует механизм, ограничивающий возможность его генетической рекомбинационной изменчивости по сравнению с другими видами ортопоксвирусов, характеризующимися относительно высоким уровнем перестроек геномов. У него необычайно маленького размера ITR — от 518 до 1051 п. о. С их увеличением вирус теряет вирулентность для человека (см. табл. 26). У вируса вакцины, имеющего более широкий круг хозяев, ITR на порядок больше: 10–12 т. п. о. Кроме того, разные штаммы вируса вакцины содержат различающиеся наборы генов. У ВНО ITR — это минимальный теломерный элемент, необходимый для репликации поксвирусной ДНК в клетке, и не более. С. С. Маренникова и С. Н. Щелкунов (1998) считают, что столь малый размер ITR существенно ограничивает возможность генетической рекомбинации ВНО.

Такая консервативность генома свидетельствует либо о приобретении необычайно глубокой адаптации ВНО к макрофагам человека уже после того как он сформировался как вид, либо ВНО адаптировался еще к эволюционным предкам человеческих макрофагов среди простейших. Разрушение рамок считывания генов ВНО — это такой же процесс дегенеративной эволюции, как утрата возбудителем чумы генов «вирулентности» или внутренними паразитами органов чувств, упрощение до предела нервной системы и исчезновение пищеварительной у ленточных червей — они им больше не нужны. Отбор перестал следить за формированием структуры, и этого оказалось достаточно, чтобы она исчезла (о феномене паразитизма см. у Медникова Б. М., 1982). Рассмотрим при каких обстоятельствах может произойти адаптация к макрофагам человека вируса — эволюционного предшественника ВНО, т. е. становление его как ВНО.

Ортопоксвирусу, циркулирующему в различных природных резервуарах, например среди простейших (первичный резервуар) или грызунов (вторичный резервуар), нет необходимости проходить сложный путь эволюции, сопровождающийся приобретением новых генов. Чтобы стать высокоспециализированным паразитом, достаточно попасть в такие условия, когда многие собственные гены перестанут поддерживаться естественным отбором. Эти условия создаются в иммунодефицитных организмах. Причем, чем шире иммуннодефицитная прослойка среди населения, тем больше возможностей для специализации и отрыва от исходного природного резервуара имеется у паразита, использующего первую стратегию (рис. 83).

G. Werner и соавт. (1968), еще до обнаружения ВИЧ, провели ряд интересных экспериментов, показавших, что у иммунодефицитных особей возможно значительное снижение специфичности заражения поксвирусами. По их данным, у облученных кроликов вирус вакцины вызывал острую болезнь. У облученных крыс, обычно абсолютно невосприимчивых к вирусу этромелии (вирус оспы мышей), инфицирование этим вирусом вызывало острую инфекцию с 30 % смертностью. Аналогичное явление могло наблюдаться и среди иммунодефицитных людей в прошлом, только с той поправкой, что инфекционные процессы происходили при жесткой конкуренции между несколькими видами ортопоксвирусов, чьи экологические потребности оказались сходными. Полиморфизации вирусов, накоплению их специализированных дегенеративных форм способствовало отсутствие селективного давления со стороны иммунной системы. В эпидемических цепочках, образовавшихся в социально организованных и плотных «популяциях» людей, большую возможность сохраниться имели подтипы возбудителей, вызывающих болезнь с острым течением и массивным выделением вируса в окружающую среду. Одновременно пассированием через особи с различной степенью иммунодефицитности происходил отбор более вирулентных производных.

Глобальный многовековой цикл циклических и нециклических инфекций (глобальный пандемический цикл). Образование в процессе эволюции ВНО из менее специализированных осповирусов, циркулирующих в популяциях простейших организмов и/или в популяциях контактирующих с людьми млекопитающих, было случайным событием. Разумеется, как случайность, может рассматриваться сохранение вируса в простейших — эволюционных предках макрофагов человека. Однако ВНО оказался идеальным антагонистом возбудителей нециклических инфекций, вызывающих развитие иммунодефицитных состояний у «мыслящих» приматов, склонных не только к размышлениям о своем доминировании в природе, но и к созданию крупных, социально организованных общин.

При достижении определенного уровня плотности иммунодефицитной составляющей среди населения, ее опутывает «змеиный клубок» возбудителей опасных инфекционных болезней циклического типа. Отдельные иммунодефицитные лица становятся звеньями эпидемических цепочек, по которым распространяются возбудители контагиозных инфекций с длительным инкубационным периодом и течением, «оторвавшиеся» от своих природных резервуаров (возбудители туберкулеза; возможно, проказы и др.; см. разд. 2.2, «Микобактерии») (рис. 84).

^{В появлении «проказы», натуральной оспы и чумы с глубокой древности наблюдается определенная цикличность. Сначала исторические источники фиксируют появление «проказы», т. е. какого-то массового заболевания у людей, сопровождающегося обширными поражениями кожи (обычно этот период тянется 2–3 века). Затем в исторических источниках появляются упоминания о злокачественной оспе, распространяющейся одновременно в нескольких странах. На этом фоне вскоре вспыхивают масштабные эпидемии чумы. На рисунке (справа) приведен фрагмент картины Конрада Витца «Прокаженный» (1450). Слева фотографии кожных поражений у больных СПИДом, взятые из монографии А. Я. Лысенко с соавт. (1996). Вверху — первичная лимфома; внизу — саркома Капоши туловища и верхних конечностей. Сходные поражения присутствуют на коже человека, изображенного К. Витцом. Разумеется, сопоставление этих изображений ничего не доказывает, но… все же интересно}

Постепенно количество высоковосприимчивых звеньев в цепочках увеличивается. Эпидемии приобретают упорное течение. С ростом ВИЧинфицированности населения на отдельных территориях или в СКС количество высоковосприимчивых звеньев в эпидемических цепочках возрастает настолько, что позволяет вовлекаться в эпидемические процессы возбудителям контагиозных инфекций с непродолжительным инкубационным периодом и быстрым течением болезни. Среди них тысячелетиями «лидировала» натуральная оспа, как единственная контагиозная инфекция, передающаяся воздушно-капельным путем и имеющая относительно других антропонозов продолжительный инкубационный период (до 14 суток) и высокую вирулентность для людей. Эта совокупность свойств ВНО позволяла натуральной оспе в прошлом охватывать население города (страны), распространяясь по принципу «из дома в дом», приводя к гибели людей с иммунодефицитами различной этиологии.

ВНО упрощает морфологическую структуру эпидемического очага, сформированного ВИЧ или возбудителем другой нециклической инфекции. Наиболее легко в оспенные эпидемические процессы вовлекаются люди с выраженной неспособностью к Т- и В-клеточным ответам — быстрые прогрессоры и умеренные прогрессоры, инфицированные ВИЧ уже длительное время. У них инфекционный процесс заканчивается смертью от тяжелых форм болезни (purpura variolosa fulminans и variola confluens malignus, смертность до 100 %) (рис. 85).

^{А. Фотография больного со сливной формой натуральной оспы. По П. Н. Бургасову, Г. П. Николаевскому (1972). Б. Сливная оспа, старинный рисунок. По В. Губерту (1896).}

Обычно тяжелые формы натуральной оспы развиваются у лиц с нарушенными Т- и В-клеточным ответами на ВНО

У людей с нарушенными Т- и В-клеточными ответами болезнь сопровождается обильным выделением вируса из носоглотки. В условиях социально организованного общества, предполагающего высокую плотность совместно проживающих людей, формируются эпидемические цепочки от людей с нарушенными Т- и В-клеточным ответам к иммунокомпетентным.

Среди иммунокомпетентных людей оспа развивается в легких и среднетяжелых формах. У переболевших людей формируется иммунитет к ВНО. Но у ВИЧ-инфицированных лиц возможны два варианта течения оспенного процесса даже после вакцинации ослабленными штаммами вируса. Быстрая гибель непосредственно от оспенного процесса — как это показано на примере вакцинации ВИЧ-инфицированных рекрутов. Для того чтобы умереть от вируса вакцины, количество CD4-клеток должно быть у человека менее 50 в мм³ (Zagury D., 1991). И «отложенная смерть» от обострения течения ВИЧ-инфекции, спровоцированного живой вакциной. Например, у 20-летнего пациента, вакцинированного живой противокоревой вакциной, через 10 месяцев развились легочные инфильтраты, в которых был обнаружен вакцинный штамм вируса кори (Moratan strain). Несмотря на лечение специфическим иммуноглобулином и рибаверином, болезнь прогрессировала и больной погиб (Angel J. B. et al., 1998). Описаны и другие случаи гибели людей, вакцинированных живыми вакцинами на поздней стадии ВИЧ-инфекции (Talbot E. A. et al., 1997).

В результате элиминации из эпидемического центра (очага) возбудителями циклических монопандемий носителей ВИЧ-инфекции, эпидемические цепочки, по которым распространяется ВИЧ, «обрываются». ВИЧ перестает самоподдерживаться на данной территории или в данной СКС. Однако он еще может туда «заноситься» благодаря эпидемическому градиенту с другими территориями. Но теперь быстрые прогрессоры уже не в состоянии инициировать масштабное распространение ВИЧ-инфекции и сформировать новый эпидемический центр, так как на них постоянно оказывается селективное давление со стороны ВНО. Одновременно ВНО элиминирует людей с генетическими дефектами иммунной системы, тем самым сужая ареалы возбудителей туберкулеза, проказы и других микроорганизмов, возбудителей незавершающихся циклических эпидемических монопроцессов (см. табл. 21).

По мере распространения ВНО на смежные с очагом ВИЧ/СПИДа территории, эпидемическое давление очага на них снижается, эпидемические сети рвутся, эпидемия ВИЧ/СПИДа вступает в стадию угасания. Формирование иммунной к ВНО прослойки среди населения и элиминация из популяций людей носителей мутаций, определяющих генетические дефекты иммунной системы, приводит к вытеснению ВНО в детские возраста, и его поддержанию среди людей как возбудителя детской болезни с незначительной смертностью. На рис. 86 представлена модель глобального многовекового цикла циклических и нециклических инфекций.

Судя по последним датировкам времени появления аллели Δ32 (см. выше «CCR5-рецептор»), в европейских популяциях людей ВИЧ присутствовал еще с тех времен, когда разрозненные и малочисленные праевропейские племена шли за отступающими ледниками на север Европы. Из-за небольшой численности и рассеянности они были менее уязвимы для возбудителей острых контагиозных инфекций (т. е. инфекций циклического типа), в том числе и ВНО. Эпидемические цепочки ВИЧ и подобных вирусов среди европейцев поддерживались сравнительно долго, возможно до античных и даже до сокрушительных раннесредневековых эпидемий контагиозных болезней, собирательно называемых тогда «чумой». Постепенное и повсеместное истребление носителей экзогенных ретровирусов среди людей ВНО способствовало увеличению продолжительности жизни и репродуктивного периода человека.

Формирование первых государств в истории человеческой цивилизации (V–IV тысячелетие до н. э.) происходило именно вдоль путей естественного распространения ВНО из регионов Центральной Африки (долина Нила, Ближний Восток, Месопотамия). Возбудитель натуральной оспы и ВИЧ неоднократно проникали в Древний Египет из своих природных резервуаров в Центральной Африке (первичных — в простейших, вторичных — среди позвоночных организмов) вместе с людьми, двигавшимися вниз по Нилу. ВНО выступал в качестве антагониста ВИЧ, обрывая его распространение масштабными оспенными эпидемиями. Последнее нашло отражение в соответствующей мифологии. Еще А. П. Лопухин (1867) заметил, что в Древнем Египте предание о потопе изменено было в том смысле, что «нечестивый род человеческий наказан был язвой, истребившей его весь, за исключением немногих лиц, ставших родоначальниками человечества».

Люди негроидной расы, пришедшие в Центральную Африку с севера уже после образования там ВНО, подвергались его селективному давлению на протяжении нескольких тысяч лет. И это давление продолжалось до проведения полной противооспенной иммунизации населения региона в 1950–1970-х гг. Эпидемические цепочки, тянущиеся к людям от спорадических возникающих резервуаров ВИЧ в популяциях приматов, весь этот период были блокированы ВНО. Поэтому африканцы не имеют мутантных аллелей гена CCR5 и более чувствительны к ВИЧ, чем европейцы.

Среди европейцев территориальное распределение аллели Δ32 соответствует активности реликтовых очагов чумы. Наибольшее количество таких очагов расположено на юге Европы. Эти же очаги были наиболее активны в период последних полутора тысяч лет (см. разд. 4.1.2, «Пандемии чумы»). Так как люди с мутантной аллелью гена рецептора CCR5 имели всегда меньше шансов выжить во время чумы, то их количество на территориях, наиболее часто «посещаемых» чумой, минимально.

Теперь вернемся в Центральную Африку и посмотрим, каков конечный результат нашей «победы» над натуральной оспой, естественного ограничителя распространения ВИЧ-инфекции? Для многих африканских племен оспа была связана с какими-то преданиями, ей поклонялись как наиболее почитаемому божеству. Один из наиболее почитаемых богов у нигерийского племени йоруба — бог оспы Сапоне (рис. 87).

Но не только африканцы видели в эпидемиях оспы мистический смысл. В Китае и Европе с глубокой древности натуральную оспу почему-то считали «очистительной болезнью». Ни одно другое эпидемически распространяющееся заболевание не удостоилось такой чести (подробнее о мифах, связанных с натуральной оспой, см. у Губерта В., 1896).

В 1990-х гг. эпидемическая ситуация «южнее Сахары» стала хуже, чем она была в 1960-х гг. Теперь там доминирует ВИЧ, и, видимо, неслучайно. Если наложить друг на друга карту заболеваемости натуральной оспой в Африке в начале 1960-х гг. и карту инфицирования африканцев ВИЧ в 1990-х гг., то нетрудно заметить, что их границы совпадают (см. Eradication de la variole…, 1968; и Андерсон Р., Мей. Р., 1992, соответственно). Этот факт означает то, что население именно тех стран, где сейчас повсеместно распространен ВИЧ, к началу 1960-х гг. было поражено ВНО в значительно большей степени, чем в других регионах Африки. В условиях повсеместного распространения ВНО, люди, больные СПИДом, и носители ВИЧ-инфекции не могли долго существовать (см. 1950-е гг. на рис. 74). Эндемический ВНО обрывал цепочки,

по которым распространялся эндемический для данного региона ВИЧ. В результате ВИЧ не имел возможности эволюционировать, его законсервированные в более древних гоминидах варианты ничем не успевали проявляться у людей на фоне других массовых инфекций. Снятие этого селективного давления спровоцировало глобальное распространение ВИЧ и гибель миллионов людей.

Нециклические пандемические процессы представляют собой иное природное явление, чем пандемии циклического типа.

1. Пандемия нециклического типа — это единый процесс, начало которого и, соответственно, окончание, в рамках доступного нам восприятия времени, неизвестны. Эпидемии нециклического типа не заканчиваются после угасания природных очагов, «вбросивших» в популяции людей возбудителей нециклических инфекций. Благодаря половому механизму передачи возбудителя инфекционной болезни между людьми и нецикличности инфекционного процесса, они переходят в пандемии.

2. Пандемии нециклического типа в отличие от пандемий, вызываемых возбудителями циклически протекающих инфекций (натуральная оспа, грипп, корь и др.), обладают следующими особенностями: а) начинаются с носительства, а не заканчиваются им; б) протекают как многокомпонентные, т. е. одновременно как десятки взаимозависимых эпидемий, вызванных возбудителями инфекций, таксономически и экологически несвязанных между собой; в) постоянно самоорганизуются и усложняются; г) способствуют формированию узкой специализации отдельных микроорганизмов и их «отрыву» от природного резервуара.

3. Прекращение нециклического эпидемического (пандемического) процесса, вызванного ретровирусами, может произойти в следующих случаях: а) когда будут инфицированы все особи вида-хозяина; б) когда инфицированные ретровирусами особи будут элиминированы из популяций вида-хозяина паразитами, являющимися естественными ограничителями нециклических пандемических процессов (возбудителями циклических монопандемий); в) когда вид-хозяин перестанет давать потомство, способное к размножению (см. разд. 4.3).

4. Как вариант исхода ретровирусной пандемии может иметь место эндогенизация вируса и изменение эволюционной траектории вида H. sapiens.