Интернет-журнал "Домашняя лаборатория", 2008 №6

Каннабиноиды

В.Г. Лазурьевский, Л.А.Николаева (часть книги)

Марихуана — наркотический препарат, содержащий психоактивные вещества каннабиноиды в сушёных частях растений конопли. В природе существует приблизительно 60 каннабиоидов, самый действенный из которых — дельта-9-тетрагидроканнабиол. Существуют три основных вида конопли: (Cannabis sativa — посевная, Cannabis indica — индийская и Cannabis ruderalis — сорная, последний содержит крайне малое количество психоактивных веществ). Также существует огромное количество гибридов[13] сочетающих в себе как сативную часть (sativa), так и индиковую (indica).

Существует несколько версий происхождения названия. По одной из них, оно произошло от португальского mariguango («пьянящий»); по другой — от испанских мужского и женского имён Мария и Хуан, якобы использовавшихся в названии сигарет, в которые стали добавлять коноплю.

У марихуаны много сленговых и региональных названий. В среде курильщиков, и иногда вне её, марихуаной называют и само растение конопля.

Препараты конопли, употребляемые в Индии, зачастую являются своеобразными эталонами силы воздействия на организм. Известны три разновидности: банг(бханг), ганджа и шарас(чарас). Наименее действенный и самый дешёвый препарат, банг, получают из высушенных и измельченных листьев, семян и стеблей. Ганджа, получаемая из соцветий культивируемых женских растений, в два или три раза сильнее банга. Разница между ними примерно такая же, как между пивом и виски. Шарас — это чистая смола, известная на Ближнем Востоке под названием гашиш.

Процесс получения гашиша из конопли не очень сложен.

В Индии, для получения гашиша с особо высоким содержанием веществ, с глубокой древности применяется следующий способ: верхние части растения помещаются в овечью шкуру, выкапывается яма, на дно которой ставится ёмкость для сбора гашиша. Далее внизу шкуры делается отверстие для выхода смолы, и шкура закапывается на некоторое время.

Ещё один классический способ производства гашиша: мелкую пыль (в основном пыльца и кусочки листьев) обтряхивают с растений конопли, а затем просеивают через 5-10 сит с разными отверстиями. Самые мелкие фракции прессуют в брикеты. Разделяют 5 сортов гашиша — в зависимости от величины фракций и содержания психоактивных веществ.

Также, существуют химические способы получения гашиша из конопли, с применением различных растворителей или эфиров: высушенные листья конопли или марихуаны настаивают в растворителе (обычно ацетон или этиловый спирт). Настой высушивают, получая концентрат конопляной смолы. Но это не все. Существуют другие разновидности гашиша. Особое место среди них занимает «пластик» («пластилин», «пластон»), который представляет собой гашиш с примесью химикатов. Он легко гнётся, за что и назван «пластилином».

Гидропоникой («гидрой», «поникой»), на слэнге, называют марихуану селекцированную с помощью гидропонного метода, с высоким содержанием психоактивных веществ, выращенную без почвы, в питательном растворе, обычно под интенсивным искусственным светом. Иногда гидропоника служит собирательным названием для неопылённых высушенных соцветий женских растений селекционных сортов: это основано на заблуждении, что растение, выращенное гидропонным способом, содержит больше психоактивных веществ, нежели выращенное обычным способом с использованием почвы. Также таким собирательным названием могут обладать названия типа: Голландский гибрид, Амстердамские бошки — основываясь на другом заблуждении, что селекционная трава, выращенная искусственным способом в Голландии, может содержать большее количество психоактивных веществ, нежели выращенная тем же способом в Москве. Корректным названием в таком случае может служить лишь название сорта, в некоторых случаях с указанием эффекта и способа выращивания.

Шишками и бошками называют соцветия женских растений. Сенсимилья — это бессемянные неопылённые цветки женских растений, с повышенным содержанием психоактивных веществ.

Применение марихуаны в медицине уходит в глубь истории Древней Индии и Ближнего Востока, где конопля находила широкое применение в качестве обезболивающих, противоэпилептическских, противосудорожных средств и противорвотных медицинских средств. Первые упоминания об использовании марихуаны в европейской медицине относятся к периоду колонизации Индии Англией, в середине XIX века, когда армейские хирурги стали применять препараты марихуаны для обезболивания, лечения мышечных спазмов, припадков эпилепсии и ревматизма. Благодаря практике военных врачей английского колониального корпуса, препараты марихуаны получили широкое распространение в Британии и США девятнадцатого века.

В индийской конопле и конопле посевной, а так же в изготавливаемых из них препаратах содержатся вещества, родственные эндогенным каннабиноидам (эндоканнабиноидам), в частности анандамиду. В 2003 году в журнале Nature Medicine отмечалось, что эндоканнабиноидная система мозга участвует в разнообразных процессах боли, памяти, нейродегенерации и воспаления и что каннабиноиды обладают существенным клиническим потенциалом.

Марихуана и препараты из неё успешно используются для улучшения состояний больных раком и СПИДом. ТГК успешно используется в борьбе с тошнотой, вызванной применением противораковых препаратов; это вещество для вышеназванной цели одобрено американской Администрации питания и медикаментов. В некоторых странах (например Голландии и Канаде) марихуана используется как лекарство для больных раком, в качестве противорвотного средства применяемого при химиотерапии. В то же время, фармакологические исследования не показывают преимуществ конопли перед другими, более традиционными противорвотными и анальгетиками. Как следствие, назначение препаратов конопли носит характер исключения, при индивидуальной непереносимости традиционных препаратов.

По сообщению газеты The Guardian, учёные одного из ведущих исследовательских центров Мадрида обнаружили доказательства того, что каннабис может предотвращать потерю памяти у пациентов, страдающих болезнью Альцгеймера.

Их предварительное исследование показало, что тетрагидроканнабинол — основной психоактивный компонент марихуаны — тормозит деятельность клеток, вызывающую повреждение нейронов мозга.

Механизм потери памяти у таких больных не вполне изучен, но, предположительно, эта проблема частично связана с глиальными макрофагами (микроглией), образующими оболочку вокруг нервных клеток мозга. При болезни Альцгеймера деятельность микроглии выходит из-под контроля и наносит вред нейронам, уничтожая целые участки мозга.

Между тем в США законодательство препятствует проведению полноценных исследований клинической эффективности марихуаны. В то же время в Великобритании правительство разрешило одной фармацевтической фирме выращивать различные сорта конопли[14] с целью клинических испытаний получаемой из неё марихуаны.

Джон Кеннеди отправил в отставку главного врага марихуаны, комиссара по наркотикам Гарри Анслингера, и отказался ратифицировать Единую Конвенцию ООН 1961 г., включившую марихуану в Список опасных наркотиков. Президентская надзорная комиссия по наркополитике в 1963 г. распространила следующую рекомендацию: «Настоящая Комиссия делает ясное различие между двумя наркотиками (коноплей и героином) и считает, что незаконная продажа и хранение марихуаны являются малозначительными правонарушениями». В том же году Кеннеди был убит[15], и репрессии против любителей марихуаны вскоре значительно усилились.

В 1960-е годы гербицид контактного действия паракват использовался США для борьбы с плантациями конопли в Южной Америке. По заключению сотрудников правоохранительных органов США, в 2005 году конопля по объёмам выращенного урожая вошла в десятку сельскохозяйственных культур штата Вашингтон, в частности, объёмы конфискованной конопли превысили урожай вишни.

В 2003 году была уничтожена 66 521 плантация, в 2004 году — 132 941, в 2005 — 135 323 плантации марихуаны, урожай которых оценивается в 270 миллионов долларов США. 84.6 % уничтоженных плантаций были обнаружены с воздуха.

Сейчас всемирно марихуана запрещена[16], за исключением нескольких стран.

В сыром виде коноплю практически не употребляют в качестве наркотического средства. Используются различные способы её приготовления, в зависимости от того каким образом её будут употреблять. Срок хранения сырья в сухом месте — 2 года.

Субстанции, применяемые для курения

Сушёная конопля. Растение сушат целиком и потом измельчают, отделяя соцветия, верхние листья, листья и стебли, так как концентрация наркотических веществ в них различна, либо заранее разделяют растение и сушат данные части по отдельности, потом измельчая до удобного для курения размера.

Так называемая «пыль» — это кусочки смолы, трихомы и частички мелких листьев, осыпавшиеся с растения в процессе сушки. Для удобства перевозки пыль иногда прессуют в блоки, такие блоки могут называть гашишом.

Так называемая «химка» представляет собой осаждённый на заранее отделённой части этой сушёной конопли её экстракт, полученный при помощи растворителей. В том случае, если доля сушёной конопли в получившемся продукте невелика, его также могут называть гашишем. При использовании некачественных и полярных растворителей (в том числе водных растворов) в приготовленном экстракте остаются примеси растворителя и экстрагированный вместе с психоактивными веществами хлорофилл, при сгорании образующий неприятный дым.

Гашиш. Экстракт конопли, готовится из сушёной конопли или из смолы, достаточно однороден (практически без кусочков растения).

Гашишное (гашишевое) масло получается путём экстракции ТГК летучими растворителями, по консистенции напоминает сироп или мёд, цвет варьируется от прозрачного до тёмно-коричневого.

Приготовление продуктов из конопли для перорального[17] употребления зачастую основано на том, что ТГК растворяется в жирах. При изготовлении кондитерских изделий с добавлением конопли в качестве ингредиента используется зачастую растворённое в жирах ТГК с примесями.

Так называемая «манага», «молочина», «молоко», «малага» получается вывариванием растений конопли в молоке, может обладать неприятным вкусом. Так как зачастую концентрацию психоактивных веществ в напитке устанавливают опытным путём, а впитывание через желудок происходит медленно (40 минут — час до появления эффектов), то употребляющие могут существенно не рассчитать дозу. По некоторым данным для приготовлении одной дозы экстракта требуется 5–6 «курительных» доз сырья, что сложно соблюсти при использовании свежесорванной травы.

Так называемый «кузьмич» («жарёха», «каша») — жареные на растительном масле измельчённые части соцветий и листьев конопли.

При пероральном употреблении содержащих наркотические вещества продукты конопли (таких как гашиш, «манага», ТГК-содержащее масло, кулинарные изделия на их основе и подобных) возможны случаи существенного превышения дозировок.

Курение марихуаны практикуется несколькими способами через самокрутку («косяк»; в России преимущественно используя папиросы с удалённым из них табаком, гильзу), пипетку, «бульбуляторы» (самодельные курительные устройства из пластиковых бутылок, при воздействии высокой температуры из пластика выделяются токсичные вещества). Тягу курильщик создаёт своими лёгкими, вдыхаемый горячий дым вредит лёгким, а также, так как фильтрация дыма при таком способе минимальна, засоряет их смолами. Гашиш при курении часто нагревают на сигарете и заполняют его дымом объём, из которого потом вдыхают, сочетание эффектов сигаретного и гашишного дыма в коротком периоде негативно влияет на давление и сердечную деятельность.

Курение характеризуется сгоранием клетчатки растения и выделением дыма с попутным испарением наркотических средств. Фильтрование дыма от содержащихся в нём канцерогенных веществ и для его охлаждения используют воду по схеме кальяна.

Также возможно испарение содержащихся в сушёной марихуане каннабиоидов без горения клетчатки, для этого на субстрат подаётся поток горячего воздуха регулируемой температуры, содержание канцерогенных веществ в таком паре минимально.

Психоактивное действие каннабиоидов обусловлено тем, что на них реагируют каннабиоидные рецепторы — участки на мембранах синапсов нервных клеток, также взаимодействующие с анадамидами. Обнаружены в 1988 г. в США, St.Louis University Medical School. Разделяются на две группы: СВ1 и СВ2. СВ1 расположены в центральной нервной системе (в гиппокампе, коре головного мозга, подкорковых узлах, стриатуме, мозжечке и спинном мозге), их наибольшая концентрация наблюдается в ответственных за координацию движений, обучение и память участках мозга, обычно эти рецепторы активируются анадамидами и способствуют торможению вызванной избытком дофамина гиперактивности. Рецепторы СВ2 обнаруживаются в селезёнке, поджелудочной железе, яичниках и в др. железистых тканях, они хорошо связывают экзогенные каннабиониды, но демонстрируют низкое сходство с анандамидами.

Эффект появляется почти сразу же после курения марихуаны, достигает максимума в течение 30 минут и продолжается от 2 до 4 часов. Действие перорально введённого препарата продолжается от 5 до 12 часов.

Большая часть метаболитов каннабиоидов после разового приёма выводится из организма через 3–4 дня. В крови они не обнаруживаются уже на третьи сутки, в моче — на восьмые сутки воздержания после разового приема. В случае долговременного постоянного употребления метаболиты каннабиоидов могут, в зависимости от уровня проводимых экспертиз, обнаруживаться в моче до нескольких недель.

Основными физиологическими проявлениями воздействия марихуаны на организм человека, являются:

• инъецирование конъюнктивы глазных яблок (покраснение);

• тахикардия (повышение скорости сердечных сокращений), и как следствие — повышение кровяного давления;

• сухость во рту.

• повышенный аппетит

• прием малого количества марихуаны может вызвать сонливость

Психологические эффекты каннабиса (общий термин для обозначения психоактивных продуктов конопли) включают эйфорию, онейроидное состояние, спокойствие и дремоту (или бессонницу, что зависит от конкретного человека). Это расстройство классифицируется как опьянение каннабисом.

Марихуана повышает чувствительность к внешним стимулам, позволяет обнаружить детали, которые ранее проходили незамеченными, делает цвета более яркими и богатыми, а также повышает восприятие музыки и искусства. Время как будто бы замедляется, и кажется, что в каждый момент времени происходит многое.

Касательно обнаружения новых, ранее не замеченных деталей, — возможно, это происходит вследствие изменения системы приоритетов восприятия. Так, например, может оказаться, что под воздействием марихуаны гораздо приятнее созерцать природные явления, нежели деятельность людей.

Также зачастую наблюдается повышенная чувствительность к звукам и ко всему, что происходит вокруг человека, принимавшего коноплю. Множество мелких деталей и подробностей приобретают такую же важность, как и другие события (апофения).

Иногда наблюдаются необъяснимые проявления панического страха («измена»), при этом действие марихуаны не исключает возможности адекватной оценки окружающей обстановки, что объясняет возможность нормального поведения принявших её в общественных местах.

Некоторые исследователи считают, что последний эффект (приступы панического страха) является следствием стимулирования участков мозга, ответственных за фантазию и творчество, не оставляя таким образом место самоконтролю.

Часто наблюдается расщепление сознания; ощущая действие каннабиоидов многие люди в то же время замечают, что находятся в изменённом состоянии сознания. У них могут возникать параноидные идеи, и в то же самое время они смеются над этими идеями. Могут появляться деперсонализация и дереализация. Эта способность сохранять объективность объясняет многие случаи, когда курильщики умудряются спокойно вести себя в публичных местах, даже если они находятся в состоянии сильного опьянения.

Кроме обострённого внимания к окружающим деталям и приступов страха или веселья опьянение марихуаной обычно характеризуется и повышенным аппетитом: обычный человек под действием марихуаны способен съесть свою обычную суточную (или несколько) порцию еды за один приём («евин»), опытные курильщики обычно лучше контролируют своё поведение. При этом существенно повышается чувствительность вкусовых рецепторов — еда кажется в несколько раз вкуснее, чем обычно.

С каннабисом может быть связан делирий[18], характеризующийся затуманиванием сознания, беспокойством, спутанностью, страхом, дезориентировкой, онейроидным мышлением, смутными ощущениями грозящей опасности, страхом, иллюзиями. Для возникновения токсического делирия обычно требуется приём больших доз каннабиса; это состояние наступает редко, если каннабис потребляется путём курения. Это может быть связано с тем, что активные вещества не всасываются достаточно быстро или, возможно, с тем, что дериваты каннабинола, которые скорее всего связаны с возникновением этого синдрома, модифицируются каким-то ещё неизвестным способом.

Бредовой синдром при этом делирии характеризуется бредом преследования, развивающимся вскоре после потребления вещества. Кроме того, наблюдаются выраженная тревожность, лабильность, деперсонализация. Бредовое расстройство возникает редко и обычно прекращается за один день, но может удерживаться и несколько дней.

Не известно ни одного достоверного случая смерти людей без сердечных заболеваний от передозировки марихуаны. Предполагается, что отношение летальной дозы к действующей дозе составляет от 20 000:1 до 40 000:1.

Медианная смертельная доза (50 % смертность) тетрагидроканнабинола (ТГК), основного действующего вещества марихуаны, определялась экспериментально на подопытных животных (крысах, обезьянах и собаках). Для крыс, согласно Merck Index, при приёме внутрь смертельная доза составляет 1270 миллиграммов на килограмм веса для мужских особей и 730 миллиграммов на килограмм веса для женских, а при вдыхании — 42 миллиграмма на килограмм. Для обезьян смертельная доза при внутривенном введении ТГК, растворенного в масле, оказалась в диапазоне между 90 и 128 мг/кг.

При приеме ТГК внутрь у собак и обезьян медианную смертельную дозу выяснить не удалось, большинство животных выдерживало дозу до 3000 мг/кг. Минимальная доза, вызвавшая смерть, была 1000 мг/кг.

Если пересчитать дозу для вдыхания 42 мг/кг на человека массой 70 кг, то получится, что смертельная доза для него составляет 3 грамма чистого ТГК, что соответствует примерно 60 г марихуаны с 5 % содержанием ТГК. Это заниженная оценка, так как обычно концентрация ТГК менее 5 %, кроме того, при курении далеко не весь ТГК попадает в легкие. Тем не менее, выкурить такое количество за один раз практически невозможно. Что касается приема внутрь (поедания), то аналогичный расчёт (использующий данные, полученные на крысах) показывает смертельную дозу в 1–2 кг марихуаны, что также практически невозможно. Это выгодно отличает марихуану от других психоактивных веществ. Для сравнения, например, для алкоголя смертельная доза всего лишь приблизительно в 10 раз больше действующей дозы.

За последнее время значительное число исследований, посвящённых каннабису, касалось возможных адверсивных (вредных) реакций при хроническом применении. Исследовались церебральная атрофия, подверженность припадкам, повреждение хромосом и врождённые дефекты развития, нарушение иммунных реакций и воздействие на содержание тестостерона и менструальный цикл. Результаты иногда противоречивы и не позволяют прийти к окончательному выводу. Однако можно утверждать что каннабис не обладает нейротоксичностью, в некоторых случаях положительно влияет на память и репродуктивную систему, отрицательно влияет на лёгкие при курении, но не повышает риск заболевания всеми видами рака, а также отрицательно влияет на развитие мозга плода и новорожденного ребёнка.

Марихуана в средних количествах усиливает оргазм как мужчины, так и женщины, и в то же время задерживает эякуляцию. Однако, как было показано, прием высоких доз ТГК животными снижает сывороточный уровень тестостерона, затрудняет производство, подвижность и жизнеспособность спермы, нарушает цикл овуляции, и вызывает сокращение производства гонадотропных гормонов. Впрочем, есть и другие противоречивые сообщения, а также возможно, что к этим последствиям со временем развивается терпимость. По данным Merck Manual of Diagnosis and Therapy (1997), последствия для фертильности, связанные с употреблением каннабиса являются неопределенными.

Исследования показали, что сперма человека содержит рецепторы, которые стимулируют веществами, подобными ТГК и другими химическими веществами, связанными с каннабисом. Тесты показывают, что курение марихуаны может сказываться на функции сперматозоидов, а также существуют убедительные свидетельства в пользу того, что связывание с яйцеклеткой у спермы мужчин, курящих табак, значительно улучшается под действием каннабиноидов, особенно в том случае, когда она была ослаблена негативным влиянием от курения табака.

Одно исследование (Цукерман и коллеги) на значительной выборке женщин, имеющих значительное преобладание употребления марихуаны, которое проверялось путем анализа мочи, показало, что не было обнаружено увеличения вероятности врожденных дефектов в пробной группе. В отличие от алкогольного синдрома плода, характерные симптомы (такие как тип черт лица) и другие симптомы, не связаны с пренатальным воздействием марихуаны. ТГК переходит в грудное молоко и может сказаться на грудном вскармливании младенца. Многие изучения употребления наркотиков во время беременности выполняются самостоятельно заявителями и не всегда анонимны. Страх огласки использования запрещенных наркотиков беременными препятствует честной отчётности и может влиять на результаты. Исследования показывают, что женщины, которые потребляют каннабис, в то время когда они беременны, также могут с большой вероятностью потреблять алкоголь, табак, или другие запрещённые наркотики, что очень затрудняет получение научных фактов из статистических результатов об использовании только одной марихуаны. Очень мало крупных, достаточно контролируемых эпидемиологических исследований, которые проводились, чтобы понять связь между употреблением марихуаны и беременностью.

Последние изучения показали, что дети матерей, курящих марихуану, более часто страдали от постоянного дефицита познавательных способностей, расстройства внимания, гиперактивности и недоразвитых социальных взаимодействий, чем у не подвергшихся воздействию конопли детей того же возраста и социального происхождения. Недавним исследованием с участием ученых из Европы и США установлено, что эндогенные каннабиноиды, молекулы, которые естественным образом производятся нашим мозгом и функционально подобные ТГК из конопли, играют неожиданно важную роль в процессе установления каким образом определенные нервные клетки будут соединяться между собой. Образование связей между нервными клетками происходит в течение относительно короткого периода в мозгу плода. Это исследование стремится дать лучшее понимание как влияет конопля на мозг плода и когда это происходит.

Однако, более ранние исследования на Ямайке свидетельствуют, что использование марихуаны беременными женщинами, кажется, не вызывает дефектов рождения или задержек развития у младенцев месячного возраста[19]. В исследовании 1994 года из двадцати четырех новорожденных, на которых испытывался каннабис перинатально и 20 не испытуемых новорожденных, сравнения делались на третий день и первый месяц от рождения, используя шкалу оценки новорожденных Бразелтона, включая дополнительные пункты, чтобы охватить всевозможные малозаметные эффекты. Результаты показали, что на третий день не было никаких существенных отличий между испытуемыми и не испытуемыми новорожденными. На первый месяц испытуемые новорожденные показали лучшую физиологическую стабильность и требовали меньшую помощь экзаменатора, чтобы достичь организованного состояния. Новорожденные от сильно курящих марихуану матерей имели лучшие оценки по вегетативной стабильности, качеству внимания, раздражительности, и саморегулирования, и были признаны более подходящими для ухода. Эта работа поддерживалась фондом March of Dimes.

В работе 1998 года от INSERM и Национального центра научных исследований, которая была сделана под руководством д-р Бернарда Пьер-Рокеса, установлено, что "прошлые результаты, предложившие анатомические изменения в мозгу хронических потребителей марихуаны, измеряемое методом томографии, не были подтверждены современными точными методами (такими, как магнитно-резонансная томография)… Более того, у крыс после введения очень высоких доз тетраканнабинола «не наблюдалось» морфологического ухудшения состояния гиппокампа [который играет определённую роль в памяти и координации]. Он пришел к выводу, что каннабис не обладает никакой нейротоксичностью, как указано в докладе, в отличие от алкоголя и кокаина.

Единственным убедительно доказанным побочным действием, наблюдающимся при хроническом использовании марихуаны, являются осложнения, вызываемые в легких. Небольшое сужение дыхательных путей и эмфизема отмечаются в исследованиях, проведённых как на животных, так и на человеке. Это связанно с тем, что самый популярный способ потребления марихуаны — курение и вдыхание в виде дыма, а любой дым содержит разнообразное количество свободных радикалов, угарный газ и прочие вредные для организма вещества. Для предотвращения проблем с легкими есть специальное устройство — вапорайзер.

23 мая 2006 года, Дональд Ташкин, д.м.н., профессор медицины в школе медицины Дэвид Геффен в Лос-Анджелесе объявил о том, что употребление марихуаны, как представляется, не повышают риск развития рака легких, и не увеличивают риск рака головы и рака шеи, таких как рак языка, полости рта, горла и пищевода. В этом исследовании принимают участие 2252 участников[20], причем некоторые из наиболее хронических курильщиков марихуаны, выкурили более 22000 сигарет марихуаны. Открытие д.м.н. Дональда Ташкина, и его группы исследователей в 2006 г. совершенствует их предыдущее исследование, опубликованное в издании 17 декабря 2000 года в рецензируемом журнале Cancer Epidemiology Biomarker and Prevention. Многие противники марихуаны некорректно приводят первоначальный вывод медицинского центра в Лос-Анджелесе с 2000 года в качестве «доказательства» того, что марихуана ставит курящих на более высокий уровень риска рака легких и других раковых опухолей, даже несмотря на то, что исследователи из Медицинского центра Лос-Анджелеса пересмотрели свои изыскания, сделав более углубленное исследование по вопросу о последствиях использования марихуаны. Это, как представляется, противоречит предположениям, сделанным после некоторых исследований, вроде тех, что делал Dale Geirringer и др., в которых было установлено, что после сгорания марихуаны образуются 118 канцерогенов и еще два канцерогена образуется, когда испарения марихуаны проходят через испаритель. Чтобы объяснить это противоречие с, казалось бы, химически доказанной канцерогенностью, связанной с процессом горения, Ташкин отметил, что «одно из возможных объяснений для новых выводов заключается в том, что тетрагид-роканнабинол, химическое вещество, содержащееся в дыме марихуаны, может способствовать тому, что стареющие клетки будут умирать раньше, и поэтому у них будет меньше шансов пройти раковые трансформации».

Исследования на животных показали, что потенциально для каннабиноидов психическая зависимость действительно существует, однако, следует отметить, что можно стать психологически зависимым от чего угодно, даже включая некоторые симптомы. Хотя и не являясь столь серьезным, как и в случае алкоголя, героина, кокаина или табачной зависимости, прекращение приема марихуаны, как правило, характеризуется бессонницей, нервозностью, потерей аппетита, депрессией, раздражительностью, гневом, повышением мышечной активности, и агрессией после внезапного прекращения хронического приема в результате некоторой физиологической зависимости. Длительное использование марихуаны производит и фармакокинетические изменения (как наркотик усваивается, распространяется, метаболизируется, и выводится в экскрементах), и фармакодинамические изменения (как наркотики взаимодействует с целевыми клетками) в организме. Эти изменения требуют потреблять высокие дозы наркотиков для достижения общего желаемого эффекта, и для укрепления в организме метаболических систем синтеза и ликвидации наркотиков, чтобы сделать их более эффективными.

Существуют различные мнения в отношении того, насколько употребление марихуаны вредит психическому здоровью человека.

По мнению сторонников легализации марихуаны (то есть снятия запретов, связанных с марихуаной), она является безобидным психоактивным веществом, так как обладает лёгким действием и вызывает слабую психологическую зависимость. Кроме того, утверждают, что, при умеренном употреблении марихуаны, после недельного воздержания не обнаруживается каких-либо видимых изменений в функциональности человека. Имеется определённая группа сторонников декриминализации, так называемых, «лёгких наркотиков», которые утверждают, что «лёгкие наркотики» — в отличие от сильнодействующих — не наносят вреда здоровью при их умеренном употреблении.

Специалисты-наркологи утверждают, что человека, употребляющего марихуану не реже раза в день, можно легко отличить от других людей по внешним проявлениям, таким как набухшие отёчные мешочки на скулах, сухие морщины на лбу, остекленевшие, медленно движущиеся глаза, нарушенная, замедленная речь. Частое употребление ведёт к изменениям в психике и взглядам на жизнь, изменениям социальной ориентации человека, интроверсии[21]. По мнению многих, желание «разнообразия» впечатлений и соответствующее социальное окружение легко могут привести к переходу на более тяжёлые наркотики. Это главный аргумент противников употребления марихуаны.

Психозы, вызванные употреблением конопли, или каннабиса, в основном имеют место в Индии, Египте и Марокко; более часто они отмечались в конце XIX — начале XX вв., чем теперь. Это — длящиеся психозы, обусловленные преимущественно хроническим потреблением высоких доз вещества. Они не описаны у лиц, хронически курящих марихуану в Соединённых Штатах. В ряде исследований, проведённых на большом числе употребляющих марихуану, обнаружено, что психозы у лиц без особых расстройств, с устойчивой психикой не возникают.

В ряде других исследований, проведённых на высоком методологическом уровне, показано, что употребление марихуаны может «запускать» развитие тяжелых психических болезней, таких, как шизофрения и сходные с ней болезни. Предполагается, что такой эффект более вероятен у тех, у кого имеется генетическая предрасположенность к развитию этих психических болезней. Кроме того, есть свидетельства, что у лиц, больных шизофренией или другими психическими болезнями, протекающими с периодическими психозами, курение марихуаны провоцирует обострение психотических расстройств даже при аккуратном приёме антипсихотических препаратов.

Люди, потребляющие каннабис, могут также испытывать кратковременные острые состояния тревожности, иногда сопровождающиеся параноидными идеями. Тревожность может быть такой сильной, что достигает выраженности, характерной для так называемых панических реакций. Панические реакции (на сленге потребляющих марихуану — 'измена'), хотя и не очень типичны, всё же, являются наиболее частой формой адверсивных реакций на умеренное курение марихуаны, и с большей вероятностью, проявляются в том числе потому, что курение марихуаны преследуется законодательством большинства стран.

Человек иногда считает, что нарушение схемы тела есть заболевание и, возможно, оно вызовет смерть, или же он полагает, что психологические нарушения, вызванные веществом, являются результатом сумасшествия. Эти панические реакции редко надолго выводят больного из строя, так как они обычно непродолжительны.

Наилучший способ помочь человеку в этот момент — дать попить горячего сладкого чая и успокоить его. Вероятность возникновения адверсивных реакций пропорциональна применяемой дозе и обратно пропорциональна опыту потребителя в использовании препарата. Таким образом, наиболее подвержены этим реакциям неискушённые лица, которые, не имея опыта обращения с препаратом, принимают слишком большую дозу, вызывающую перцептивные и соматические нарушения.

Также замечено, что индивиды, регулярно принимающие комплексные витамины (в особенности витамин С) в значительной мере избавлены от подобных синдромов (разумеется имеется ввиду не одноразовый, а ежедневный и регулярный прием витаминов).

Синдром потери мотивации — введённый в начале шестидесятых годов термин для описания клинически наблюдавшегося «влияния употребления марихуаны на появление и развитие более пассивных личностных характеристик, немотивированных личностей, замкнутых на внутреннем мире». В список синдромов были включены

• апатия

• повышенная чувствительность

• отсутствие желаний

• пониженное ощущение задач и целей

• сложности в сосредоточении и концентрации внимания

Основываясь на данных исследований, можно заключить, что этот феномен чаще возникает у употребляющих марихуану каждый день и большими дозами молодых курильщиков.

Другой, достаточно частой реакцией на каннабис, является так называемый флешбек (англ. flashback), или ретроспективная сцена, представляющая собой спонтанное возвращение симптомов, вызванных потреблением наркотика, когда субъект находится вне состояния опьянения. Она может возникнуть через достаточно большой период времени, вплоть до месяца. Она обусловлена уникальным свойством нашей памяти «вспоминать» пережитые состояния и воспроизводить их со всеми ощущениями, что были при реальной ситуации. Имеются данные, что этот эффект может наблюдаться также у лиц, злоупотребляющих марихуаной, которые ранее не употребляли никаких других наркотиков. В целом, однако, флешбеки характерны только для лиц, употребляющих более мощные галлюциногены или психоделики, которые вслед за этими веществами выкуривают марихуану. Когда эти возвратные сцены наблюдаются после потребления галлюциногенов, они классифицируются как постгаллюциногенное расстройство восприятия.

При регулярном употреблении марихуаны возникает некоторая толерантность, связанная с уменьшением действия наркотика, при этом для достижения необходимого курильщику эффекта приходится употреблять большие дозы марихуаны, при частом употреблении больших доз желаемой силы эффект может вообще не возникнуть. Толерантность часто ослабляется при переходе на другой сорт марихуаны, курильщиками высказываются предположения что, это связано с тем, что дельта-9-ТГК — не единственный из психоактивных каннабиоидов, а каждый сорт содержит свой набор каннабиоидов. С другой стороны толерантность может быть ложной, являясь следствием загрязнения легких различными смолами. В этом случае снижается усвоение организмом психоактивных веществ. Для достижения желаемого эффекта курильщику требуется большая доза для выкуривания.

В настоящее время многие люди в РФ требуют легализации каннабиоидов. Эти требования мотивированны тем, что препараты марихуаны, в отличие от легализованных алкоголя или табака, гораздо менее вредны для здоровья и не вызывают физической зависимости. Противники легализации отмечают, что каннабис, вообще говоря, изменяет сознание и вызывает психическую зависимость, а психическая зависимость и есть основа наркомании. Так же в качестве аргумента приводится экономический фактор — запрет на продажу марихуаны генерирует сверхприбыли, получаемые преступностью, разлагает и коррумпирует следящие за оборотом органы, а легализация позволила бы этого избежать и получить значительную прибыль, направленную сейчас в карманы преступников. Споры на этот счёт в настоящее время не решены, но марихуана, с точки зрения закона, приравнена в РФ к прочим наркотикам — в частности, за наличие марихуаны при милицейском досмотре возможна как административная, так и уголовная ответственность — в зависимости от количества вещества.

Наркомания не представляет собой нового явления. С незапамятных времен в поисках самозабвения и призрачного счастья люди употребляли разного рода опьяняющие в одурманивающие средства. Во время ритуальных церемоний не только неистовые танцы, бравурная музыка, но и применение некоторых растительных веществ, приводили человека в состояние экстаза. Древнегреческий историк Геродот, описывая быт скифского племени, отмечал: «Люди садились вокруг костра, бросали в него какие-то плоды и опьянялись дымом этих плодов». Возможно, это одно из первых упоминаний об использовании наркотиков.

Благодаря специфическому действию на нервную систему, наркотики вызывают притупление боли, иллюзии и галлюцинации, приводят человека в состояние блаженства, легкости и довольства. И хотя приятные впечатления быстро сменяются общей слабостью, упадком сил и забытьём, появляется труднопреодолимое желание снова испытать действие наркотиков. При частом их употреблении у человека возникает физиологическая потребность в них, причем для получения желаемого эффекта требуются постоянно возрастающие дозы. В литературе описываются случаи, когда закоренелые наркоманы вводили себе в вену за один прием смертельные (для здоровых люден) дозы морфина.

Длительное злоупотребление наркотиками ведет к постепенному нарушению нормальной жизнедеятельности человека, вызывает склонность к заболеваниям желудочно-кишечного тракта, органов кровообращения, существенно нарушает половую функцию, а главное, возникают нервно-психические расстройства. Повышенная раздражительность, лживость, потеря чувства долга, ослабление памяти, безволие и безразличие — характерные особенности наркоманов. Последняя черта (безразличие) относится только к утрате интереса к окружающим жизненным явлениям, но в обеспечении себя наркотиками наркоманы проявляют невероятную настойчивость и упорство. В поисках наркотиков такие обреченные люди готовы на любые жертвы, ограничения и даже преступления.

Среди природных наркотических средств наибольшее распространение на Ближнем и Дальнем Востоке (Китай, Индия, Афганистан, Турция, ОАР и др.) имеет опий и гашиш, а в странах Латинской Америки — листья кока.

Опий, получаемый из недозрелых коробочек снотворного мака, содержит сложную смесь азотсодержащих соединений (алкалоидов). Он применяется также как исходное сырье для выделения морфина, кодеина и других ценных лекарственных средств. Гашиш получают из цветущей конопли.

В наши дни плантации мака и индийской конопли возделывают главным образом в странах Азии и Африки. Характерно, что опий и гашиш на пути от основного производителя к потребителю при незаконной торговле проходят через руки многочисленных маклеров, оптовых и розничных торговцев и контрабандистов, которые получают при этом баснословные барыши. В нелегальных притонах и полукустарных производствах опий перерабатывают в морфин и героин, гашиш расфасовывают мелкими партиями или готовят из него спиртовые экстракты

Туземцы Боливии и Перу издавна употребляют листья кустарника кока[22], которые якобы утоляют голод, поддерживают физические силы и сохраняют хорошее расположение духа. До последнего времени главными производителями листьев кока являлись жители Латинской Америки. Со второй половины прошлого столетия из листьев кока стали выделять главное действующее начало — белый кристаллический порошок — кокаин. Первоначально кокаин широко использовался в глазной, зубоврачебной и хирургической практике в качестве местного обезболивающего средства, но затем он был частично вытеснен более дешевыми и не менее эффективными синтетическими анестетиками (новокаином и др.), которые лишены ядовитых и наркотических свойств кокаина. Тем не менее, кокаин еще не утратил своего значении в медицинской практике.

Диэтиламид лизергиновой кислоты (ЛСД) представляет собой полусинтетический наркотик, получаемый из алкалоидов спорыньи. Спорынья (маточные рожки) — паразитный грибок, развивающийся в злаковых культурах. Употребление муки и зерна, засоренного рожками спорыньи, вызывает отравление людей в животных. В средние века, когда причина заболевания и меры борьбы с ним не были известны, оно причиняло людям большой ущерб и подчас носило характер массового бедствия (эрготизм).

Маточные рожки были предметом длительного и всестороннего изучения и препараты из них давно уже нашли применение в акушерской и гинекологической практике. Из спорыньи выделяют алкалоиды, являющиеся производными лизергиновой кислоты (эрготоксин, эрготамин и др.). Эта кислота легко может быть получена из смеси алкалоидов при щелочном гидролизе, в свободном состоянии или в виде амида. Для перехода к наркотику амид остается только проалкилировать.

Наркотические свойства ЛСД впервые были обнаружены швейцарским химиком Гофманом в 1943 г. В настоящее время производство ЛСД за рубежом стало предметом крупного нелегального бизнеса. Грибок спорыньи прежде уничтожали, теперь его преднамеренно культивируют.

Это вещество, относящееся к производным индола, называют «королем» современных наркотиков, так как оно даже в небольших дозах вызывает красочные галлюцинации. ЛСД настолько будто бы обостряет чувство восприимчивости, что «музыка становится зримой, а живопись осязаемой». Такая реклама в США сделала ЛСД «модным» препаратом среди наркоманов. Однако коварные его свойства испытали уже многие тысячи пострадавших.

Американские газеты сообщают о частых случаях самоубийства и убийств, совершаемых наркоманами. Психиатрические больницы заполнены потребителями ЛСД, которым не удалось избавиться от галлюцинаций даже после того, как они перестали его принимать.

В капиталистических странах распространен также героин (ацетилморфин) и ряд синтетических наркотических средств: диалкилтриптамин (ДТМ), мескалин, псилоцибин и другие.

В отличие от опия и гашиша перечисленные наркотики являются индивидуальными кристаллическими соединениями, могут быть точно дозированы, но для их получения требуется сравнительно высокая квалификация химиков и хотя бы несложное лабораторное оснащение.

В наше время учащаются случаи применения и более безобидных наркотиков. Отмечаются пристрастия к снотворным препаратам, всевозможным успокаивающим средствам и стимуляторам. Известны случаи кофеиноманин у лиц, злоупотребляющих крепким кофе и чаем. Подчас и они приводят к тяжелым психическим расстройствам.

Наркотические средства принадлежат к самым различным классам органических соединении; между ними подчас трудно найти что-либо общее в строении молекул. Это видно из приведенных структурных формул наиболее распространенных наркотиков. Объединяют их сходные физиологические свойства: они в больших дозах яды, а в умеренных — своеобразно действуют на центральную нервную систему, вызывая нарушения психики и заметные изменения в восприятии окружающей действительности.

Ниже приведены формулы важнейших природных, полусинтетических и синтетических наркотических веществ.

Эти вещества, получившие название психотропных, привлекают особое внимание биохимиков, фармакологов и врачей-психиатров. Изучение физиологических свойств наркотиков позволяет раскрыть отдельные процессы высшей нервной деятельности, моделировать патологические психические состояния и лечить некоторые заболевания. Выяснение механизмов и сущности таких процессов на молекулярном уровне является одной из актуальных задач современной биологической и медицинской науки. В этой связи возрастает значение всестороннего химического и фармакологического изучения различных психотропных веществ.

О возрастающем интересе к психотропным веществам свидетельствует поток разнохарактерной информации в специальных и общедоступных научных журналах и монографиях.

Всесоюзное химическое общество им. Д. И. Менделеева в 1964 и 1970 гг. посвятило отдельные номера своего журнала вопросам современной биохимии и химиотерапии нервных и психических заболеваний.

Задача новых ответвлений науки (психохимии, психофармакологии) — найти причинную взаимосвязь между чувствами, эмоциями и химическими реакциями, протекающими в соответствующих клетках мозга (нейронах). Распознание этой связи открывает перспективу не только проникнуть в интимную сферу деятельности мозга, наиболее сложного органа животных и человека, но и в какой-то мере управлять ею, вносить извне коррективы с помощью физических и медикаментозных воздействий.

Людей привлекают табак, алкоголь и наркотики не только потому, что они плохо воспитаны или испытывают трудности жизни, но и своеобразные эмоции, чувство удовольствия и радости. Механизм и биохимия такой «тяги» еще не выяснены окончательно.

У животных также наблюдаются пристрастия типа наркомании. Всем известно, как меняется поведение кошек от одного только запаха настойки валерьяны. Муравьи, опьяненные выделениями некоторых насекомых, перестают выполнять веками сложившиеся традиционные рабочие обязанности.

Все то, что происходит в клетках мозга при приятных ощущениях или, наоборот, при страданиях имеет материальную основу, то есть сопровождается сложными микрофизико-химическими реакциями. Отдельные вопросы подобных механизмов изучены экспериментально, однако еще многое не выяснено. Большой вклад вносят химики и фармакологи, открывая новые препараты, воздействующие на ЦНС

В арсенале многочисленных психотропных средств определенное место занимают и вещества конопли — каннабиноиды.

Несмотря на широкое распространение и доступность конопли и гашиша, использование каннабиноидов в научной и практической психиатрии и фармакология до недавнего времени было ограниченным по сравнению с другими наркотиками. Это можно объяснить трудностью получения физиологически активных компонентов гашиша в индивидуальном состоянии (новые методы препаративного их выделения описаны в V главе)

По отдельным юридическим и организационным вопросам, связанным с осуществлением конвенции в разных странах, не достигнуто единомыслия. Высказываются даже предложения о легализации употребления наркотиков и, в частности, гашиша. В оправдание подобных суждений приводится тот факт, что в странах, где потребление гашиша практикуется многие сотни лет, в прошлом оно никогда не расценивалось как социальное бедствие.

Некоторые ученые утверждают, что гашиш якобы не является истинным наркотиком, а лишь возбуждает нервную систему; прекращение его употребления не ведет к заметным физическим и психическим нарушениям. Но такие взгляды не разделяются большинством специалистов.

Конопля (Cannabis sativa) — травянистое, однолетнее, раздельнополое, ветроопыляемое растение из семейства тутовых. Мужские особи, по сравнению с женскими, тонкостебельные, дают высокий выход волокна. Женские особи более разветвлены. Стебель конопли обычно вырастает до 2 м. Отдельные растения достигают высоты 4 м.

Индийская конопля (Cannabis indica) — продуцирующая гашиш, произрастает в Африке, Иране, Турции, Сирии, Индии, Китае, в Южной Америке и в других странах и континентах.

К этому же виду относится и другая разновидность конопли — посевная или обыкновенная (Cannabis sativa v. indica), которая возделывается в умеренном поясе как волокнистое и масличное растение. Из волокна конопли делают веревку, упаковочный шпагат, мешковину, парусину, обивочную и драпировочную ткань; из тонковолокнистых её сортов вырабатывают холст. В семенах содержится масло (до 35 %), которое изредка применяется как пищевое в рыбоконсервном и кондитерском производстве, а чаще для изготовления мыла и олифы. Конопляный жмых считается хорошим кормом для скота. Культура посевной конопли широко распространена. Среди других прядильных растений конопля занимает третье место после хлопчатника и льна.

Несмотря на почти полное морфологическое родство с индийской, конопля обыкновенная дает меньше смолистых выделений и, как правило, не применяется для получения гашиша. Вероятно, здесь сказываются различные климатические условия произрастания конопли. Однако при сравнении экстрактов из растений субтропических стран (С. indica) с экстрактами из обыкновенной конопли, выращенной в ФРГ (С. satlva), было установлено, что по составу они сходны и различаются только количественным содержанием отдельных компонентов.

Дли получения наркотика, обычно используются верхушечные листья и соцветия. Собранная с них смолка, слипающаяся в зеленовато-коричневую массу, и представляет собой гашиш. По данным комиссии ВОЗ, это самый распространенный наркотик, что, очевидно, объясняется доступностью конопли, почти повсеместно произрастающей на земном шаре.

Химическое, токсикологическое и фармакологическое изучение конопли и получаемого из нее гашиша затруднено, прежде всего, изменчивостью его состава. В зависимости от сорта и места произрастания растения, а также времени сбора выход, состав и свойства гашиша значительно варьируют. Содержание активных компонентов также заметно меняется от условий и сроков хранения. Гашиш как продукт нелегальной торговли подчас встречается с дешевыми наполнителями. Все это намного осложняет работу исследователей.

По меньшей мере, столетние усилия ученых были тщетными в изучении химической природы гашиша, однако интерес к этому вопросу постоянно возрастал.

В 1965 г. Вышла в свет полная библиография по гашишу, где приводятся 1860 название различных изданий. В настоящее время это число, по-видимому, превысило две тысячи.

Смолка конопли известна под разными названиями. Термин «гашиш» распространен в Европе и Ближнем Востоке. В Средней Азии ее именуют «анаша», в Индии — «харас», в Северной Америке — «марихуана», в Бразилии — «маконхэ». Известны также синонимы: гаджа, план, дагга, банг и др.

Гашиш как наркотик используется различными способами: с пищей или в виде подслащенного густого спиртового экстракта сдобренного пряностями, но чаще всего его добавляют к табаку и курят как сигареты или с помощью специального приспособления, называемого «кальяном» или «чилимом», где смесь табачного и гашишного дыма пропускается через воду, а затем затягивается в легкие.

В некоторых странах распространены специальные папиросы, содержащие табак в смеси с гашишем.

Для общей характеристики приводим результаты выполненного нами анализа одного случайного образца гашиша (в%):

Подобные групповые анализы не позволяют сделать какое-либо важное заключение о природе гашиша. Из приведенных показателей представляет интерес зольность, в данном случае повышенная в сравнении с другими растительными продуктами. Это объясняется наличием каких-то минеральных примесей (песка, глины). Однако легко определяемая зольность может быть доказательством идентичности (или различия) образцов гашиша.

Второй важный показатель: вещества, растворимые в органическом растворителе. В метанол (или этанол) переходят наряду с другими органическими соединениями все каннабиноиды, а их содержание связано с эффективностью наркотического действия. Определяя спирторастворимые фракции в разных образцах, можно ориентировочно оценить «достоинство» гашиша как наркотика.

В качестве растворителей могут быть использованы и другие органические соединения. Выбирать их следует на основании наших данных, полученных при анализе того же образца гашиша.

5 г сухого гашиша, предварительно растертого с песком для разрушения клеток, извлекались растворителями последовательно, в порядке возрастания их полярности, в аппарате Сокслета. Экстракты высушивались и взвешивались.

Суммарный выход экстрактивных веществ равен выходу их при использовании в качестве растворителя только метанола (см. выше).

Фракция «сырой протеин» не обладает какой-либо специфичностью, то есть не отличается от обычного растительного белка, что было установлено нами по аминокислотному составу.

Отдельными пробами в анализированном образце гашиша доказано отсутствие сапонинов, алкалоидов и флаваноидов. Качественная проба на кумарины положительная.

По содержанию и соотношению каннабиноидов образцы гашиша различного происхождении заметно отличаются. Показана определенней зависимость состава фенольных компонентов от географических условий произрастания конопли.

Каннабиноиды обнаружены не только в цветущих метелках, но и в других частях растения, однако содержание их в листьях и стеблях более низкое, чем в гашише. (Фактический материал, относящийся к этому вопросу, приведен в IV главе.)

В литературе некоторое время дискутировался вопрос о наркотической ценности гашиша в зависимости от сортности и места произрастания конопли.

Известно, что конопля, произрастающая в различных районах Индии, продуцирует гашиш неодинакового качества. Замечено, что важным условием для высокоактивного гашиша являются определенная высота над уровнем моря, северные или южные склоны.

Очевидно, имеет значение и интенсивность солнечной радиации, влажность воздуха и особенности почвы. Так, микроклимат окрестностей Мюнхена оказывается благоприятным для конопли, дающей более активный гашиш, чем в других местах ФРГ.

Своеобразное действие гашиша на организм животных и человека издавна интересовало ботаников, химиков фармакологов, врачей. Прежде всего, необходимо было выявить химическую природу веществ, являющихся носителями наркотических свойств, а также пути их образования в растении, определить их содержание в зависимости от почвенно-климатических условий, разработать методы обнаружения и другие вопросы. В ранее опубликованных статьях было немало ошибочных данных и толкований отдельных наблюдений, что частично объясняется лабильностью физиологически активных соединений конопли.

Реальные результаты в химии гашиша были достигнуты лишь в 30-е годы нашего столетия; описаны способы выделения трех индивидуальных соединений (каннабинол, каннабидиол и тетрагидроканнабинол) и впервые приведены их правильные суммарные формулы.

Природа этих веществ была установлена в большой серии работ таких известных химиков, как Адаме (США) и Тодд (Англия). Они же осуществили первые синтезы каннабиноидов.

За последнее десятилетие в экстрактах гашиша было обнаружено еще несколько индивидуальных соединений. Все эти соединения оказались производными дифенила, содержащими в одном из циклов два фенольных гидроксила и радикал С₅Н₁₁ (амилрезорцин). Другой цикл в пара-положении алкилирован метильным и изопропенильным радикалами. В некоторых веществах этот цикл частично гидрирован, а один из фенольных гидроксилов с изопропенилом образует третий окисный цикл. В этом случае вещества могут рассматриваться как производные дибензопирана. Наконец, в конопле были обнаружены также фенолокислоты и соединения, в которых циклогексановое кольцо раскрыто.

В исследованиях 30-х и 40-х годов разделение смеси фенольных соединений проводилось разгонкой в вакууме. Выход конечных продуктов был крайне низким, и они не были свободны от примесей; при термическом воздействии возможны изомеризация, декарбоксилирование и другие реакции, приводящие к образованию вторичных продуктов.

Даже очищенная многократной перегонкой в вакууме сумма каннабиноидов — это красно-бурое масло, темнеющее при хранении. Ацетилирование частично стабилизирует его и облегчает процесс разделения. В работах ученых за последние десять лет было показано, что фенольные соединения конопли фактически представляют собой трудно разделяемую смесь структурных, оптических и геометрических изомеров. Расшифровать эти тонкие детали строения оказалось возможным лишь при использовании новейших физических методов и хроматографии.

Успехи в этой заключительной стадии исследования были достигнуты главным образом в Химическом институте университета в Бонне (ФРГ) под руководством Кортэ и в Институте Вейзмаша под руководством Гаопи и Мехулэма (Израиль). Последние опубликовали наиболее полный обзор по химии гашиша.

Нами приведены формулы 9-фенольных соединений, выделенных из конопли, строение доказано с полной достоверностью, а также их важнейшие константы и сокращенные обозначения, которыми в дальнейшем мы будем пользоваться.

Среди фенольных соединений конопли описан также каннабициклол (КБЦ) (С₂₁Н₃₀О₂) с т. пл. 152–153 °C, строение которого показано ниже, но оно не сразу было строго установлено. В 1971 г. в спиртовом экстракте листьев и цветочных головок конопли обнаружен «необычный» пропильный гомолог ТГК (С₁₉Н₂₆О₂), названный тетрагидроканнабидиваролом (ТГКВ) [19].

Как видно из приведенных формул, все каннабиноиды имеют родственное строение и с полным основанием могут быть объединены в одну группу природных фенолов.

Следует отметить, что у многих авторов, публикующих химические работы по гашишу, до последнего времени не было единообразия в терминологии. В работах Адамса применялась нумерация, установленная для дибензопирана, Кортэ с сотрудниками обозначали те же вещества, как принято для производных дифенила. Мы будем пользоваться наиболее удачной номенклатурой, предложенной Гаони и Мехулэмом, в которой природные каннабиноиды и их синтетические аналоги рассматриваются как фенилированные монотерпены. Это согласуется с требованиями современной рациональной номенклатуры.

В количественном содержании каннабиноидов в конопле нет постоянства. Варьирует также и соотношение между отдельными веществами в зависимости от сорта и места произрастания растения, сроков и способов сбора гашиша, продолжительности и условий хранения.

Однако, как правило, в смеси преобладают три вещества — КВН, КБД и ТГК и некоторые их кислотные производные. Остальные каннабиноиды содержатся в минорных и следовых количествах.

Из всех фенольных компонентов гашиша только КБН отличается химической устойчивостью и сравнительно легко выделяется в кристаллическом состоянии. Это объясняется полной его ароматичностью и отсутствием изомеров. В случаях, где циклогексановое кольцо частично дегидрировано, вещества могут быть в виде структурных, геометрических и пространственных изомеров. Смеси их представляют собой вязкие масла, трудно поддающиеся разделению на индивидуальные соединения.

Не просто установить и место локализации двойной связи в цикле из-за возможной ее миграции.

Строение КБН безупречно доказано на основании аналитических данных и встречного синтеза, схема которого приведена ниже. Дигидрооливетол, полученный при каталитическом восстановлении оливетола, конденсировался с 2-бром-4-метилбензойной кислотой в присутствии алкоголята натрия и ацетата меди. Образовавшийся лактон дегидрировался серой и обрабатывался иодидом метилмагния.

Это вещество в дальнейшем неоднократно использовалось для доказательства строения углеродного скелета изомеров ТГК, которые при дегидрировании превращались в легко идентифицируемый КБН.

Формула КБД выводится из дачных анализа, наличия двух фенольных гидроксилов (получение диметиловых эфиров), двух легко гидрируемых кратных связей, на основании образования муравьиной кислоты при окислении, свидетельствующей о том, что одна из кратных связей находится на конце боковой цепи.

Переход КБД в ТГК при нагревании с кислыми катализаторами, сопровождающийся уменьшением числа двойных связей и фенольных гидроксилов, свидетельствует о происходящей циклизации в производное бензопирана.

Положение двойной связи в циклогексановом кольце КБД было установлено Мехулэмом с помощью спектров ПМР, сопоставляемых со спектрами тетрагидроканнабидиола и моноэпоксида. В первом случае химический сдвиг[23] протона при С₃ составляет 3,0 м. д., во втором — 3,14 м. д. Это может быть объяснено только тем, что двойная связь находится при Δ¹⁽²⁾.

Окисление тетрагидроканнабидиола (ТГКБД) перманганатом калия в ацетоне дало ментанкарбоновую кислоту, анилид которой оказался идентичным с анилидом вещества, полученного из гранс-ментанхлорида по реакции Гриньяра с углекислым газом.

Мягкие условия окисления не должны изменять конфигурацию у С₃, поэтому следует принять и для КБД транс-размещение изопропенильной группы по отношению к остатку оливетола. Абсолютная конфигурация ментанкарбоновой кислоты, а, следовательно, и всех природных каннабиноидов, установлена сопоставлением с глицериновым альдегидом и оказалась R-конфигурацией.

Строение КБД было неоднократно подтверждено синтезами, причем получены вещества, полностью совпадающие по свойствам с КБД из гашиша, а также его изомерами с двойной связью в положении Δ³⁽⁴⁾. Синтез диметилового эфира КБД, близкого к природному, приведен на схеме 1.

Структура ТГК вытекает из взаимосвязи его с КБН и КБД. Описаны также многовариантные синтезы структурных, геометрических и пространственных изомеров. Из всех известных каннабиноидов только изомеры ТГК отличаются высокой психотомиметической активностью; остальные фактически не являются наркотиками, хотя рассматриваются как биогенетические предшественники или как потенциальные их источники. Поэтому изучению строения изомеров ТГК уделялось особенно большое внимание.

Вместе с тем возникли трудности, обусловленные лабильностью ТГК и множеством изомеров. Преодоление этих трудностей является одним из крупных достижением современной органической химии.

Удельное вращение ТГК, полученного из разных образцов гашиша, колеблется в широких пределах; от [α]_D — 120° до 210° для полусинтетического вещества из КБД достигает -260°. Синтезированный Тоддом ТГК имел [α]_D — +81. Значения длин волн максимума поглощения в УФ-спектре А макс. 208–227 нм также непостоянны. Это можно объяснить различным соотношением изомеров ТГК в гашише разного происхождения.

Положение двойной связи в циклогексеновом кольце было постулировано еще Адамсом, который на основании химических превращений показал невозможность локализации двойной связи при Δ⁴⁽⁵⁾, Δ⁵⁽⁶⁾, Δ²⁽³⁾. Синтезированный им Δ³⁽⁴⁾ ТГК оптически недеятельный.

Альтернативное положение двойной связи при Δ¹⁽²⁾ и Δ¹⁽⁶⁾ в природном ТГК устанавливалось на основании спектров ПМР, где выявляется триплет 0,88 м.д. (алифатическая метильная группа), синглеты 1,08; 1,38, 1,65 м.д. (три метальные группы, при двойной связи или по соседству с кислородом), широкий дуплет 3,14 м.д. (протон при третичном углеродном атоме), широкий синглет 6,35 м.д. (олефиновый протон), дуплеть 6,00; 6,18 м.д. (два ароматических протона).

Сопоставляя химические сдвиги протонов при С₂ и С₃ в природном транс-ТГК и в синтезированном цис-ТГК, а также в КБД (где имеет место свободное вращение циклов), авторы делают вывод о преобладании транс-Δ¹⁽²⁾ ТГК в анализируемых образцах.

Казалось, что изомеры ТГК можно получить направленным синтезом, где положение двойной связи должно быть фиксировано в зависимости от строения исходных веществ (схема III, IV). Однако в действительности всегда получались смеси, обогащенные тем или иным изомером. Методом газовой хроматографии Кортэ и Зипер обнаружили в гашише минимум три разных по свойствам ТГК. При высокой температуре (около 200°) КБД превращается по меньшей мере в пять веществ, различающихся по хроматографической подвижности.

Превращение КБД и ТГК под действием кислых реагентов было подтверждено и нашими опытами. Более того, мы обнаружили и противоположный процесс, свидетельствующий о лабильности ТГК. Хроматографически однородный ТГК был оставлен на длительное хранение. По истечении 8 месяцев появились ранее отсутствовавшие примеси (пятна на хроматограмме) других фенольных соединений, в том числе и КБД, то есть зафиксирована реакция размыкания окисного кольца Гаони и Мехулэм [18] установили, что КБД при взаимодействии с кислыми реагентами частично циклизуются в ТГК. Если реакцию проводить в абсолютном спирте насыщенным хлористым водородом, то образуется преимущественно Δ¹⁽²⁾ ТГК, если же в бензоле с паратолуолсульфокислотой, то Δ¹⁽⁶⁾ ТГК. Второй изомер считается более стабильным, при хранении его содержание возрастает за счет уменьшения первого. При проведении реакции с хлористым водородом в присутствии хлористого цинка в растворе хлористого метилена из оптически деятельного стабильного изомера (-) — транс Δ¹⁽⁶⁾ ТГК образуется (-) — хлоргексагидроканнабинол, который при нагревании при нагревании с амилатом калия в бензоле вновь отщепляет хлористый водород и превращается в нестабильный (±) — транс-Δ¹⁽²⁾ ТГК.

Однако в процессе очистки и хранения проходит обратная изомеризация, поэтому дальнейшая работа по разделению изомеров была признана бессмысленной. В каждом образце ТГК можно лишь ориентировочно определить соотношение двух изомеров, с этой целью и в случае оптически деятельных соединений достаточно замерить удильное вращение, которое выше для (-) — Δ¹⁽⁶⁾ ТГК.

Пропильный гомолог ТГКВ при противоточном разделении экстракта конопли по Крейгу получен в виде масла, дающего симметричный пик на ГЖХ, но время удерживания его было меньше, чем у Δ¹⁽²⁾ ГГ'К. Цветные реакции оказались одинаковыми, ИК-спектры практически совпали, отсутствовало лишь поглощение при 2850 см^-1. ПМР-спектры идентичны.

Масс-спектрометрически показано, что молекулярный вес ТГКВ ранен 286, что на С₂Н₄-группу меньше молекулярного веса ТГК(314).

При сравнении масс-спектров ТГКВ и ГГ'К установлено, что относительные интенсивности пиков их молекулярных ионов являются величинами одного порядка (соответственно 0,68 и 0,81). В области высоких массовых чисел в обоих случаях наблюдается доброе 15 m/е (происходит потеря метильной группы), причем интенсивности пиков с т/е 271 соответственно тт/е 299 также соизмеримы. Учитывая идентичность масс-спектров, можно утверждать, что ТГ'КВ, так же как и ТГК, имеет Δ¹⁽²⁾ двойную связь в циклогексановом кольце.

Строение каннабигерола (КВГ) было выяснено на основании следующих фактов: он имеет на 2 атома водорода больше, чем КВД, но такое же количество легко гидрируемых двойных связей. Следовательно, один из циклов должен быть раскрыт. КБГ оптически неактивен — асимметрические центры в нем отсутствуют. Вместе с тем УФ-спектр идентичен со спектром КБД. Это указывает на то, что двойные связи не сопряжены ни между собой, ни с ароматическим ядром. Структура КБГ подтверждена синтезом.

Каннабихромен (КБХ) заметно отличается от других каннабиноидов. УФ-спектр доказывает сопряжение с оливетоловым (ароматическим) кольцом. В спектре ПМР одна двойная связь имеет вторично-вторичный характер, другая находиться в а-положении к атому кислорода, две другие — при двойной связи. Описан тетрагид-роканнабихромен, полученный при гидрировании КБХ.

Среди компонентов гашиша обнаружены фенолокислоты. Строение КБДК установлено на основании перехода в КБД при декарбоксилировании и в КБНК при дегидрировании. Под влиянием кислых реагентов КБДК циклизуется в ТГКК. Положение кислотной группы доказано спектральным анализом. В ИК-спектре полоса 1098 см^-1 соответствует ароматической кислотной группе. В спектре ПМР зафиксирован только один ароматический протон. Среди природных каннабиноидов не было обнаружено ни одной фенолокислоты, в которой бы отсутствовали водородные связи. Следовательно, фенольные и кислотные группы всегда находятся по отношению друг к другу в ортоположении.

Материалы о выделении и доказательстве строения кислот приведены в работе Мехулэма и Гаоип.

Ранее было высказано предположение, что КБД не входит в состав свежего гашиша, а образуется из КБДК ферментативным декарбоксилированием в процессе хранения. Однако КБД обнаружен в экстрактах, полученных непосредственно из цветущих метелок конопли, причем не только индийской, но и обыкновенной, особенно богатой КБДК.

Нами этот же факт был установлен на образцах сорной конопли, произрастающей в Молдавии. Во всех случаях (в цветущих частях и листьях) при анализе на хроматограммах фиксировался КБД как непременная составная часть свежего экстракта.

Синтезы каннабиноидов описаны в большой серии работ: они проводились главным образом с целью доказательства или подтверждения их строения и только в отдельных случаях могут претендовать на препаративную значимость. Природные каннабиноиды все же следует считать пока более доступными, чем синтетические. Последние получаются далеко не всегда с хорошими выходами и также, нуждаются в очистке от неизбежных побочных продуктов. Эта операция не менее трудоемка, чем разделение природных соединений. Синтетически воспроизведены все каннабиноиды; более того, получены производные и не встречающиеся в конопле, например, ТГК с двойной связью между 3 и 4 углеродными атомами в циклогексеновом кольце. Мы приводим упрощенные схемы только 4 вариантов синтезов, выбранные из обширного литературного материала.

Схема I. Исходные вещества изопрен и диметоксиамилкоричная кислота. Получен диметиловый эфир КБД с точно фиксированной двойной связью Δ¹⁽⁶⁾.

Схема II. Исходные вещества пулегон и оливетол. Получена смесь структурных изомеров Δ⁵⁽⁴⁾ ТГК-

Схема III. Исходные вещества цитраль и оливетол. Получена смесь цис- и гранс-изомеров ТГК.

Схема IV. Исходные вещества (—) — вербенол к оливетол. Получен идентичный с природным (—) — транс-Δ^{1 (6)} ТГК.

При синтезе КБД и ТГК обычно получаются рацемические соединения. Только в случае оптически деятельных исходных веществ сразу образуются определенные оптические антиподы. Так, из правовращающего вербенола (схема IV) синтезирован правый изомер ТГК.

На схеме показаны только исходные вещества и главные продукты реакции. В действительности при синтезах протекают весьма сложные процессы, о которых можно судить по обилию промежуточных и побочных веществ, обнаруживаемых с помощью различных методов хроматографии. Одна подобная реакция недавно была обстоятельно изучена [26]. Проводилась конденсация эквивалентных количеств оливетола с цитралем под каталитическим воздействием разных количеств пиридина.

В продуктах реакции был идентифицирован КБХ (15 %), полученный из смеси многократной очисткой на флоризиле и молекулярной перегонкой в высоком вакууме в виде бесцветного масла. Три характерных максимума в УФ-спектре точно совпали с максимумами природного КБХ. Для синтезированного вещества снят спектр ПМР: два протона при двойной связи (5,44; 6,62 м. д.), два ароматических протона (6,10; 6,23 м. д.), характерный изопропилиденовый протон в виде триплета (5,08 м. д.), два олефиновых метила (1,58; 1,66 м. д.) и один метил в аположении к кислороду (1,38 м. д.). На основании этих данных не только показана полная идентичность синтезированного и природного КБХ, но убедительно подтверждена его структура.

Подобным же образом доказана и структура КБЦ. Среди сложной смеси продуктов этой реакции, кроме уже приведенных компонентов гашиша КБЦ и КБХ, авторы обнаружили свыше десяти новых каннабиноидов — бис-каниабихромен, изоканнабициклол и другие. Особый интерес представляют вещества, в которых оба фенольных гидроксила оказываются «зациклизованными» в форме пирановых производных (окисей). В другой работе, проводимой с теми же реагентами, но в иных условиях, получен каниабиноид, содержащий пероксидную группу и цис-сочленение циклогексанового кольца с пирановым.

Петржилка с сотрудниками также провели интересную серию исследований по получению оптически деятельных каннабиноидов, в том числе и входящих в состав гашиша, что явилось окончательным доказательством их строения и стереохимии. Синтетическим путем были получены неизвестные ранее аналоги каннабиноидов, в которых варьирует состав боковой цепи в резорциновом ядре.

Примечательно, что в этом ряду каннабиноидов, полученных сначала синтезом, оказался н-пропильный аналог, обнаруженный недавно в конопле.

Описан также «азотный» аналог Δ³⁽⁴⁾ ТГК, не встречающийся в природе. Исходным соединением в этом синтезе был гидрохлорид 4-карбэтокси-N-метил-3-пиперидона, который конденсировался с оливетолом [29].

По своей психотомиметической активности азотный аналог оказался соизмеримым с ТГК.

В последние годы отмечается повышенный интерес к фенолокислотам из конопли. Многие авторы считают, что именно они являются первичными соединениями, и в процессе метаболизма в растении (или при курении) превращаются в собственно каннабиноиды.

Из работы Кимура и Окамото следует, что главной составной частью нативных каннабиноидов конопли, произрастающей в районе Саппоро в Японии, является ТГКК, которая легко декарбоксилируется уже при нагревании до 110°.

Ученые, изучавшие каннабиноиды, высказывали различны гипотезы относительно механизма их биосинтеза. Ниже приведена умозрительная схема образования каннабиноидов в растении, основанная на успехах в области биогенеза терпенов и химии фенолокислот конопли.

Все эти превращения, осуществляемые под воздействием ферментов, конечно, не являются случайными в обмене веществ конопли. Видимо, они каким-то образом включаются в качестве непременных элементов в механизм окислительновосстановительных реакций и тем выполняют свою функцию. Конечным продуктом этих превращений является КБН, который отличается химической стабильностью и не принимает активного участия в биохимических процессах.

Для анализа гашиша могут быть использованы различные методы в зависимости от поставленных задач и обстоятельств. Следует иметь в виду, что гашиш является запрещенным наркотиком, поэтому никаких ГОСТов на него не имеется. Показателем «достоинства» гашиша в подпольных операциях служит субъективная физиологическая оценка, то есть эффективность одурманивающего действия.

4.1 Качественные реакции

В судебно-медицинской практике иногда возникают ситуации, при которых необходимо ответить на вопрос, является ли образец гашишем. Заключение не должно основываться только на таких показателях, как внешний вид, цвет, запах, которых варьируют в широких пределах в зависимости от происхождения условий хранения гашиша и наличия в нем наполнителей.

Объективным критерием может служить рекомендуемая нами быстрая «проба на гашиш», основанная на реакции фенольных соединений (всегда присутствующих в конопле) с диазотированными ароматическими аминами.

Небольшое количество испытываемого вещества (около 0,2 г.) растирают шпателем на часовом стекле или в ступке с 1–2 мл спирта. Затем с помощью стеклянного капилляра, в который заправлен ватный тампончик, засасывают каплю спиртового раствора и переносят ее на листок фильтровальной бумаги. После испарения спирта бумагу опрыскивают из пульверизатора диазотированным раствором п-нитроанилина или бензидина. Появление окрашенного в оранжевый цвет пятна подтверждает наличие гашиша в испытуемом материале. Для более четкого воспроизведения реакции в одно и то же место на бумаге наносят несколько капель экстракта, что повышает в пробе количество каннабиноидов и соответственно чувствительность реакции. Окрашенное пятно сохраняется долгое время, и отрезок бумаги может быть приобщен к делу в качестве вещественного доказательства.

Достоинством описанного метода является его доступность и быстрота. Анализ может быть выполнен в течение 1–2 мин.

В других случаях приходится доказывать принадлежности данного образца гашиша к той или иной партии (сорту). Здесь требуется более достоверная идентификация с одновременно качественной оценкой важнейших каннабиноидов: КБН, КБД и ТГК.

Нами предлагается простой вариант хроматографического определения гашиша: капля этанольного или метанольного экстракта, полученного как указано выше, наноситься на стартовую линию листа бумаги, который затем пропитывают диметилформамидом и помещается в геометрическую камеру. Одновременно на стартовую линию для сравнения наноситься капля экстракта, полученного от другой партии гашиша. Хроматографирование ведется по нисходящему или восходящему методу циклогексаном, насыщенным диметилформамидом. Необходимый для разделения раствор готовится так: смешиваются диметилформамид с циклогексаном в делительной воронке в соотношении 1:5. Верхний слон заливается в лодочку прибора, а нижний используется для импрегнирования бумаги и насыщения парами растворителя воздуха камеры, с этой целью его наливают на дно. На хроматографирование затрачивается 10–12 час. (удобно оставлять на ночь). После просушивания бумага опрыскивается свежеприготовленным раствором диазотированного п-нитроанилина. На линии старта остаются фенолокислоты. Проявляющиеся ниже линии старта три пятна окрашиваются в оранжево-желтый цвет, но различаются по оттенку и интенсивности. Сопоставляя хроматограммы испытуемого образца с контрольными, судят об их сходстве или различиях.

При необходимости дополнительного подтверждения идентичности двух образцов гашиша можно определить (см. II гл.) зольность и количество веществ, растворимых в органических растворителях в аппарате для автоматической экстракции. Для этой цели пригодны петроленный эфир, эфир, бензол и метанол. Совпадение результатов анализа в двух образцах доказывает их идентичность. Недостатком указанных методов является их длительность и необходимость иметь значительное количество вещества для анализа (несколько граммов).

Кортэ и Зипер описали метод определения компонентов гашиша с использованием тонкослойной хроматографии (ТСХ) на кизельгеле Мерка. Подвижная фаза — циклогексан. Распределение компонентов такое же, как на бумаге. Обнаружение проводилось различными реагентами. Среди них реагент Бима — 5 %-ный раствор едкого кали в абсолютном спирте — дает пурпурное окрашивание только при наличии каннабиноидов, у которых оба фенольных гидроксила свободны, то есть у КБД, КБДК, КБГ. Так как эти вещества всегда присутствуют в конопле, реагент считается специфическим для качественного определения гашиша. При опрыскивании раствором так называемой «голубой соли» (хлорид ди-о-анизидинтетразолия в 0,1 н. NaOH) каннабиноиды образуют различно окрашенные пятна.

Таким путем авторам удалось доказать, что как индийская, так и обыкновенная (европейская, посевная) конопля содержат одинаковые фенольные компоненты.

В 1971 г голландский химик Меркус опубликовал критический обзор способов разделения компонентов конопли методом ТСХ. Автор рекомендует проводить анализ по следующей прописи:

100 мг гашиша встряхивают в пробирке с 8 мл петролейного эфира. Экстракт фильтруют и дважды повторяют извлечение. Объединенные фильтраты выпаривают, остаток растворяют в нескольких каплях хлороформа и наносят на пластинки с силикагелем. Обнаруживают вещества раствором «голубой соли».

Этот метод позволяет четко определить КБД, КБН и ТГК. Кроме того, он пригоден для разделения метаболитов каннабиноидов, найденных в моче человека после приема гашиша.

Преимущество метода тонкослойной хроматографии — в быстроте анализа (20–30 мин.). Недостатком всех качественных методов является то, что удается зафиксировать наличие только главных по содержанию каннабиноидов; изомеры и минорные вещества при этом не выявляются. Вместе с тем весьма важно было бы знать не суммарное содержание изомеров ТГК, а каждого в отдельности.

4.2 Количественные и полуколичественные методы

Метод ТСХ был модернизирован для полуколичественных определений важнейших каннабиноидов. Азокрасители с цветных пятен, полученные после опрыскивания диазотированным амином, элюировались спиртом, и интенсивность окраски оценивалась спектрофотометрически в видимой области. Предварительно строились калибровочные кривые для каждого индивидуального компонента. Этим методом были проанализированы экстракты конопли и гашиша из разных стран мира; показано, что количественные соотношения фенольных веществ варьируют в широких пределах. Несмотря на сравнительную простоту метода, точность оказывается не столь высокой.

Клауссеи, Боргер и Кортэ использовали для анализа экстрактов конопли газовую хроматографию (ГЖХ). Фрактограмма одной пробы гашиша испанского происхождения показала наличие по меньшей мере одиннадцати индивидуальных веществ, в том числе трех изомеров ТГК. Хотя не все вещества точно идентифицированы, по размерам пиков (времени удерживания) можно было судить о количественном соотношении компонентов. Здесь следует принять во внимание вероятность декарбоксилирования фенолокислот при высокотемпературном режиме газовой хроматографии. Тем не менее, данные газовой хроматографии являются наилучшей и наиболее полной характеристикой анализируемых образцов.

Этим методом в сочетании с тонкослойной хроматографией были проанализированы многочисленные образцы гашиша и конопли, решены многие практически важные вопросы. Выявлена определенная зависимость состава каннабиноидов от климатических условии произрастания конопли. В растениях северных районов земного шара гашиш менее активен (отличается пониженным содержанием изомеров ТГК) по сравнению с южными.

С помощью ТСХ авторам удалось установить режим реакции, при которой происходит циклизация КБД в различные изомеры ТГК. Показано, например, что при нагревании до 300° КБД образует не только всю гамму изомеров ТГК, но частично дегидрируется в КБН и распадается на оливетол. Изучено влияние ультрафиолетового света и кислорода на ход этой реакции.

Авторы проследили за изменением соотношения между каннабиноидами в листьях и соцветиях конопли в процессе вегетации растения. При этом было обнаружено преобладание КБДК в начальной стадии развития растения и увеличение менее полярных каннабиноидов в последней стадии вегетации. Высказано даже предположение о роли КБДК как материнского вещества, которое по мере роста растения, а также ферментативных процессов при хранении постепенно превращается в КБД и ТГК. Этим они объясняют и различие в физиологической активности обыкновенной (более богатой КБДК) и индийской конопли (содержащей больше ТГК).

Японским химик Авамаки с сотрудниками нашли, что при ТСХ на силикагеле в системе бензол, н-гексан и диэтиламин (25:10:1) четко разделяются КБН, ТГК и КБД (R_f соответственно 0,25: 0,35; 0,45).

Для опрыскивания хроматограмм были испытаны различные реагенты. Лучшими признаны диазотированный бензидин и «голубая соль», которые дают окраску пятен, позволяющую различать важнейшие каннабиноиды.

ТСХ в приведенных условиях рекомендуется для судебно- и химических исследований.

В той же системе растворителей проводилось и препаративное разделение на колонке с силикагелем. Полученные фракции группировались по данным тонкослойной хроматографии; константы полученных веществ соответствовали литературным данным.

Своеобразна методика подготовки образцов для анилина: предварительно высушенные и измельченные в порошок растения (навеска точно 1 г) выдерживались в закрытых сосудах в 10 мл спирта в течение 2 дней. Экстракты выпаривались досуха, снова растворялись в небольшом количестве спирта и отделялись от выпавшего воска фильтрованием. Фильтрат разбавлялся точно до 10 мл спиртом. В 1 мл такого раствора содержится сумма каннабиноидов из 0,1 г растения. Стандартные растворы индивидуальных каннабиноидов готовились так, чтобы 0,1 мкг вещества содержалась в 1 мкл растворителя.

Приготовленные растворы использовались для ГЖХ. Хроматограф Shimadzu model GC-1B с пламенным водородным ионизационным детектором. Колонка из нержавеющей стали U-образная, 2,25 м х 4 мм, содержала 1,5 % SE-30 на Chromosorb W (60–80 меш), обработанного гексаметилдисиланом. Температура колонки 220°, испарителя — 290°. Скорость потока азота 35 мл/мин. Относительное время удерживания КВД, ТГК и КБН соответственно 4,92; 6,58; 8,17 хорошо согласуется с данными для чистых веществ, хотя на фрактограмме были и другие мелкие пики. В качестве стандарта был использован хлористоводородный кокаин.

В таблице приведены данные анализа гашиша 6 различных образцов в процентах от веса сухого исходного материала.

Таблица показывает значительное варьирование в конопле каннабиноидов. Авторы делают вывод, что японская конопля по своей психотропной активности (содержанию изомеров ТГК) не уступает индийской, которая ценится как «первосортная»

Если хроматографировать не свободные каннабиноиды, а получаемые из них силиловые эфиры, то достигается более четкое разделение. Индивидуальные эфиры можно также гидролизовать, но для аналитических целен в этом нет необходимости.

Если условно принять за единицу количество КБД, то результаты одного опыта можно иллюстрировать следующими данными (на фрактограмме получено 12 сигналов, свидетельствующих о содержании индивидуальных соединений):

_{¹² Вещества А, Б, В, Г не идентифицированы.}

Ранее указывалось, что, по мнению Кимура и Окимото, главной составной частью каннабиноидов анализируемой ими конопли является ТГКК. Декарбоксилирование происходит якобы уже при нагревании до 110°. В этих условиях дегидрирования до КБН, наблюдаемого при более высокой температуре (например, при куреням), еще не происходит.

После кратковременной термической обработки из экстракта отбирается аликвотная часть и переносится в газовый хроматограф, где определяется только ТГК, как самая существенная часть гашиша, а расчет ведется на кислоту 'ГГ'КК.

Содержание ТГКК заметно меняется в зависимости от органов растения и сроков его вегетации. Так, в раннюю стадию роста в листьях женских особей конопли содержится больше ГТКК (1,86 %), чем в мужских (0,65 %). По мере созревания количество ТГКК в верхних листьях резко падает (до 0,12 % в женских растениях), а в метелках возрастает (до 5,62 %). Установлено, что за период созревания метелок (с 1/IХ по 30/Х) содержание ТГКК увеличивается более чем в три раза. В этой работе другие каннабиноиды не упоминаются, а также не учитываются особенности изомеров ТГК.

Приводим выдержку из прописи по анализу листьев конопли, проведенному японскими химиками. Измельченные листья в количестве 20–30 мг высушивались 1–2 дня в эксикаторе, затем нагревались в течение 15 мин при 110° в электрической приборчике с регулируемой температурой. После этого следовала трехкратная экстракция по 10 мл хлористого метилена при комнатной температуре. Экстракт переносился в колоночку с силикагелем (1x3 см) и промывался тем же растворителем. Первые 20 мл элюата испарялись в пробирке и к остатку добавляли 0,1 мл 0,57-ного спиртового раствора тетраметилдиаминодифенилметана в качестве внутреннего стандарта. 1 мл такого раствора помещался в газовый хроматограф. Время удерживания калибровалось по чистому ТГК. Без первичной термической обработки значения ТГК оказываются очень заниженными. Данные анализов, выполненных Кимура и Окамото, здесь не показаны. Считаем нужным обратить только внимание на необычайно высокое содержание ТГКК в зрелых метелках конопли (до 10 % от веса сухого растения). Другие авторы подобные результаты никогда не приводили.

Одной из новых разновидностей хроматографической техники является использование центрифугирования, позволяющего ускорить процесс разделения сложных смесей органических соединений. Петкоф с сотрудниками применили этот метод для анализа конопли и гашиша. В специальные трубочки, заполненные мелкодисперсным силикагелем, вводились образцы шести индивидуальных (синтезированных) каннабиноидов в разных количествах от 0,5 до 10 мкг. В свободное пространство заливался петролейный эфир, содержащий один процент диэтиламина.

После центрифугирования в течение 13–15 мин силикагель из трубочек выталкивался и опрыскивался 0,4 %-ным раствором «голубой соли». На хроматограммах проявлялись окрашенные зоны с различным значением R_f.

Набор таких стандартных хроматограмм, содержащих чистые КБХ, КБН, Δ¹⁽²⁾ ТГК, Δ¹⁽⁶⁾ КБД и КБЦ, использовался для визуального сопоставления (по ширине и интенсивности окраски полос) с хроматограммами анализируемых образцов, получаемых в тех же условиях. Экстракты готовились из тонкоизмельченной воздушно-сухой конопли и гашиша (навески от 0,1 до 5 г) трехкратным настаиванием петролейным эфиром при комнатной температуре. Объединенные вытяжки фильтровались и упаривались досуха в токе азота. Экстракты растворялись в циклогексане так, чтобы в 1 мл раствора содержалось от 30 до 40 мг твердого остатка и сохранялись при 0° до использования.

Практически можно достоверно определять каннабиноиды, содержащиеся в экстрактах в значительных количествах. Минорные компоненты в лучшем случае удавалось оценить лишь качественно.

Мы приводим результаты анализа двух случайных образцов из числа других, вы полненных авторами:

Изомер Δ¹⁽⁶⁾ ТГК не был обнаружен ни в одном образце природного происхождения. Это согласуется с данными Гаони и Мехулэмам, установивших, что в конопле Δ¹⁽⁶⁾ ТГК содержится в минимальных количествах в сравнении с Δ¹⁽²⁾ ТГК.

Хроматография в сочетании с центрифугированием была применена теми же авторами для анализа конденсата гашишного дыма, получаемого из синтетического дК2) Оказалось, что только 60 % исходного Δ¹⁽²⁾⁾ ТГК сохраняется в неизменном виде. Остальные 40 % превращаются в КБН.

Завершая обзор аналитических методов, отметим, что все они не в полной мере отвечают требованиям. Одни не столь чувствительны, чтобы обнаруживать все каннабиноиды, включая минорные соединения и изомеры (бумажная и ТСХ). Другие проводятся в условиях, вызывающих образование вторичных продуктов (ГЖХ).

Однако если предварительно очищенный петролейноэфирный экстракт пропустить через колонку с силикагелем, импрегнированным азотнокислым серебром (элюирование бензолом), то удается разделить и изомеры Δ¹⁽²⁾⁾ и Δ¹⁽⁶⁾ ТГК [36].

При многократном хроматографировании на бумаге или на колонке неминуемы потери и образование вторичных продуктов. Как правило, здесь определяются только главные компоненты, тогда как фенолокислоты и минорные вещества не учитываются. Вместе с тем, как выше было показано, ТГКК м КБДК преобладают в смеси каннабиноидов.

Метод противоточного распределения впервые был применен для разделения фенольных компонентов гашиша немецкими химиками Клауссспом, Спулаком и Кортэ. Весь процесс проходит при комнатной температуре без воздействия агрессивных реагентов, поэтому сведены к минимуму все возможные вторичные процессы (изомеризации, декарбоксилирование, окисление).

Экстракт гашиша, предварительно очищенный от окрашенных и смолистых примесей с помощью дезактивированной окиси алюминия, подвергался противоточному распределению но Кренгу в системе лигроин-метанол-вода-диметилформамид (10::8:2:1). При этом в кристаллическом виде были выделены КБД, КБП, КБХ и в виде масла ТГК. Небольшое количество ТГКК также удалось получить при повторном распределении. ТГК имел [α]_D —193°, то есть среднее между значениями [α]_D для Δ¹⁽²⁾ ТГК и Δ¹⁽⁶⁾ ТГК. По-видимому, удельное вращение может служить показателем соотношения изомеров ТГК в анализируемых образцах гашиша.

5. Выделение индивидуальных каннабиноидов из гашиша.

Потребность в чистых фенольных соединениях конопли определяется поставленными задачами. На первом этапе изучения химии гашиша они нужны были для установления строения, изучения превращений и получения производных. Эта задача практически почти решена, остались только отдельные вопросы, связанные с расшифровкой стереохимических особенностей структуры каннабиноидов.

Некоторое количество индивидуальных соединений постоянно требуется при про ведении анализов в качестве метчиков (свидетелей) хроматографии, построения калибровочных кривых и контрольных определений. В этой связи наборы чистых каннабиноидов, как и других наркотиков, желательно иметь в каждой современной криминалистической лаборатории. Более всего они должны использоваться в научной медицине. Для проведения исследований в области высшей нервной деятельности человека (и животных) наряду с другими психотропными средствами необходимы и физиологически активные каннабиноиды. В настоящее время спрос на них не столь велик, но это объясняется только их трудной доступностью.

Получение в препаративных количествах отдельных компонентов гашиша возможно методом распределительной хроматографии на колонке с силикагелем, противоточным распределением по Кренгу, с помощью ГЖХ и другими путями.

Использование чисто химических приемов (например, дробная кристаллизация каннабиноидов в виде эфиров с последующим омылением) едва ли приемлемо для препаративных целей, так как они трудоемки. О разделении экстрактов разгонкой в вакууме уже отмечалось выше, при этом образование вторичных продуктов препятствует получению веществ в чистом состоянии. Ниже приводятся краткие описания важнейших методов препаративного разделения экстрактов гашиша, достаточные для уяснения их сущности.

5.1 Разделение на колонке

Разделение на колонке 400 г индийского гашиша исчерпывающе экстрагировались этиловым спиртом. Сырой экстракт (53 г) очищался через слой флоризила (500 г) с использованием бензола в качестве растворителя. Элюат собирался порциями по 10 мл. Всего получено 150 фракций; от каждой отбиралась капля, которая испытывалась на наличие фенольных соединений (с диазотированным бензидином). Фракции, показавшие положительную реакцию (от № 66 до № 110), объединялись, и растворитель отгонялся. В остатке было 15,9 г вязкого масла.

1 г этого масла вводился в колонку с 40 г силикагеля и хроматографировался в системе растворителей бензол-н-гексан-диэтиламин (25:10:1). По результатам анализа на пластинках в тонком слое силикагеля отобрано пять фракций:

1. КБД,

2. КБД+ТГК

3. КБД+ТГК+КБН

4. ТГК+КБН

5. КБН.

Фракции, содержащие смеси, повторно (шесть раз) хроматографироволись в тех же условиях. В итоге было получено: КБД-0,117 г, ТГК-0,231 и КБН-0,278 г. Вещества по физическим свойствам совпадали с описанными в литературе и были использованы в качестве «свидетелей» в тонкослойной и газовой хроматографии.

Оценивая описанный способ, нужно отметить прежде всего его длительность, трудоемкость и недостаточную продуктивность. Фракции не были строго индивидуальными веществами (за исключением КБН), а представляли собой смеси изомеров.

5.2 Газовая хроматография (ГЖХ)

В главе 4 было показано, что с помощью ГЖХ можно осуществлять весьма тонкое аналитическое разделение смеси каннабиноидов, включая и изомеры ТГК.

Если использовать тот же принцип в несколько модернизированном приборе, то можно получать чистые вещества и в препаративных количествах. К сожалению, техника ГЖХ еще не позволяет оперировать с большими навесками. Следует иметь в виду, что при увеличении количества разделяемой смеси с известного предела уменьшается точность. Однако, многократно повторяя опыт, можно накопить требуемое количество чистых веществ.

Возможное образование вторичных продуктов при высоких температурах ГЖХ в данном случае не умоляет достоинств метода. Хроматографировать можно не свободные фенолы, а более устойчивые их триметилсилиловые эфиры. Временная защита фенольных гидроксилов предохраняет каннабиноиды от разложения при нагревании и позволяет проводить более четкое разделение. Наиболее ценным составляющим гашиша является изомеры ТГК. Количество их увеличивается за счет разложения ТГКК и циклизации КБД. Таким образом, использование газовой хроматографии для препаративного разделения каннабиноидов следует считать возможным.

5.3 Препаративная бумажная хроматография.

Этот способ не может конкурировать с описанным выше ни по производительности, ни по точности разделения, однако его можно рекомендовать для получения трех важнейших каннабиноидов.

Приняв за основу более или менее удовлетворительное разделение каннабиноидов на бумаге, мы предложили использовать препаративный вариант.

Неочищенный метанольный (или этанольный) экстракт гашиша, упаренный примерно до концентрации 1:10, с помощь пипетки наносится в виде сплошной полосы на стартовую линию большого листа плотной бумаги для хроматографии (60x60 см), предварительно импрегнированной диметилформамидом. Бумага закрепляется в приборе (герметически закрывающемся ящике) и хроматографируется исходящим способом в течение 12–15 часов. Растворитель: циклогексан+диметилформамид. При необходимости в ту же камеру можно поместить несколько листов бумаги. На один лист бумаги наносится 140–160 мг сырого экстракта.

После хроматографирования бумага подсушивается на воздухе, от нее по вертикали отрезается узкая полоска и опрыскивается диазотированным пнитроанилином. При этом проявляются три окрашенные в оранжевый цвет зоны КБД, КБН и ТГК. Все фенолокислоты остаются на линии старта. Прикладывая проявленную полоску к листу бумаги, вырезают из него соответственно четыре полосы, причем каждая полоса отдельно разрезается на мелкие кусочки, загружается в колбочку и элюируется при небольшом нагревании метанолом (или этанолом). Если одновременно проводилось хроматографирование на нескольких листах бумаги, то все полосы элюируются суммарно. Обрезки бумаги трижды заливаются небольшими порциями растворителя, который фильтруется через стеклянный фильтр, объединяется в сборную колбу и концентрируется. Наши наблюдения показывают, что каннабиноиды лучше хранить в растворе, при этом они не так быстро осмоляются.

Из 140 мг сырого экстракта гашиша, нанесенного на один лист бумаги, в нашем опыте было получено 40 мг КБД, 20 мг КБН и 20 мг ТГК.

Остающиеся на стартовой липни фенолокислоты целесообразно накапливать и после термического декарбоксилирования (при 110° в течение 15 мин. непосредственно на бумаге) проводить элюирование, как описано выше, и элюат присоединят к очередной партии сырого экстракта, предназначенного для разделения.

Если работа по разделению предпринята с целью накопления наиболее активного психотропного соединения (ТГК), то фракцию соответствующую КБД, элюируют и подвергают в спиртовом же растворе кислотной изомеризации (нагревают 0,5 % НС1 в течение 1 часа), затем продукт реакции добавляют к очередной порции экстракта из гашиша, подлежащего разделению. Таким образом, повышают общий выход изомеров ТГК.

Достоинствами предлагаемого нами метода являются простота и доступность. К недостаткам следует отнести трудоемкость и длительность проведения эксперимента. Кроме того, таким путем удается выделить из гашиша только главные компоненты. Полученные вещества не лишены примесей фенольных соединений, находящихся в гашише в небольших количествах. Тем не менее, полученные каннабиноиды вполне пригодны в качестве свидетелей в различных видах хроматографии. Суммарная фракция ТГК может быть использована для изучения психотропной активно-

5.4 Метод противоточного распределения

Мы применили в несколько модифицированном виде методику Кортэ с сотрудниками для выделения важнейших компонентов гашиша.

Высушенные на воздухе листья конопли (110 г) исчерпывающе экстрагировались метанолом. Экстракт растворили в бензоле и пропустили через слой дезактивированной окиси алюминия (500 г). Фракции, дающие положительную реакцию на фенолы, объединили и упарили (15,7 г). Каплю масла хроматографировали на бумаге, как описано выше, подтвердили наличие трех главных каннабиноидов и суммы фенолокислот. Суммарный экстракт в трех количественных вариантах (1,5 г; 3,2 г; 10 г) помещали в автоматический прибор Крейга с 200 ячейками емкостью 20/20 мл каждая. Распределение проводилось в системе метанол — петролейный эфир — вода (10:9:1). Предварительно растворители перемешивались: нижний слой ис пользовался для заполнения всех ячеек, верхний — порциями вводился в прибор, где происходило последовательное смешивание, расслоение и разделение жидкостей с одновременным распределением веществ. Сумма каннабиноидов, растворенная в петролейном эфире, заливалась в первую ячейку. Оптимальный режим работы прибора: встряхивание — 2 мин, время на расслаивание — 1 мин.

По заданным параметрам прибор работал автоматически. Когда завершался цикл (200 переносов) из каждой третьей ячейки отбиралось 3 мл верхней фазы и замерялась оптическая плотность раствора на спектрофотометре СФ-4А при длине волны 280 нм. По данным оптической плотности строили график распределения каннабиноидов и объединяли фракции.

Приводим результаты противоточного распределения 10 г суммы каннабиноидов. Вещества идентифицированы методом бумажном хроматографии и по ИК-спектрам (см. таблицу).

При меньших навесках происходит более четкое распределение, но наш опыт показывает, что таким путем можно проводить и препаративное получение каннабиноидов. При этом суммарные фракции следует использовать для разделения повторно.

5.5 Ионообменная хроматография

Известно, что иониты широко применяются в различных областях науки и производства. Обессоливание воды таким путем давно осуществляется в промышленных масштабах. Очистка медикаментов и, в частности, антибиотиков с помощью ионитов в ряде случаев выгоднее, чем другие способы. Особенно удобен этот метод для концентрирования веществ, находящихся в разбавленных растворах.

Нами были проведены эксперименты, при которых изучалась возможность разделения каннабиноидов с использованием ионообменной хроматографии.

После многочисленных опытов мы остановились на анионите отечественного производства АВ-17-8 в ОН-форме и определили оптимальные условия метода.

Использовалась колонка, где соотношение диаметра к высоте слоя анионита составило 1:10, а количество аннонита в 60 раз превышало количество разделяемых каннабиноидов. Скорость истечения — две капли в 1 сек.

Анионит сначала обрабатывался 5 %-ной соляной кислотой, затем водой и разбавленной щелочью до отрицательной реакции на ноны хлора. После этого смолу загружали в колонку и промывали метанолом.

Навеску экстракта из гашиша, предварительно очищенного через слой дезактивированной окиси алюминия, растворяли в небольшом объеме метанола, вносили в подготовленную колонку и промывали 0,1 н. метанольным раствором щелочи. Контроль за процессом разделения проводился методом бумажной хроматографии. По мере прохождения через колонку щелочного раствора анионит и элюат окрашивались в красно-фиолетовый цвет, что объясняется наличием КБД. По мере вытекания раствора окраска элюата бледнела, далее обнаруживалась примесь ТГК. Последующее промывание метанольной щелочью давало хроматографически чистый ТГК (элюат бесцветный), затем ТГК с примесью КБН и, наконец, чистый КБН. Для полного отделения КБН к концу опыта применялся более концентрированный раствор щелочи.

Промежуточные фракции хроматографировались повторно.

Элюаты далее подкислялись уксусной кислотой до pH 5–6, концентрировались, затем разбавлялись водой и экстрагировались бензолом. Полученные вещества хранились в бензольном растворе. При надобности растворы сушились сульфатом натрия и упаривались досуха.

Фенолокислоты остаются в верхней части колонки. Они могут быть выделены промыванием метиловым спиртом, подкисленным уксусной кислотой.

Одна порция анионита используется для разделении каннабиноидов многократно.

Эффективность ионообменного метода иллюстрируется выходами чистых компонентов (в % от суммарного экстракта, при однократном хроматографировании): КБД — 4, ТГК — 20, КБП — 7, КБДК — 23. Повторным разделением смешанных фракция выход чистых каннабиноидов удается значительно повысить.

Мы рекомендуем ионообменники для препаративного разделения экстракта гашиша. Масштабы одного опыта практически неограничены и зависят от размеров колонки, количества анионита и растворителя. Метанол однозначно заменим этанолом.

5.6 Получение каннабиноидов синтезом

КБН синтезируется сравнительно просто, но в этом нет необходимости ввиду незначительной его психотропной активности. КБД также синтезируется из доступных соединений, но в результате образуется смесь веществ, различающихся положением двойной связи в циклогексеновом кольце, и структурные изомеры. Получить сразу КБД со строго фиксированной кратной связью можно в виде метилового эфира, который, как известно, трудно поддается омылению. В жестких же условиях нет гарантии неизменности положения двойной связи.

Еще более сложная ситуация создастся при попытках синтеза ТГК определенной пространственной конфигурации. При синтезе образуется заведомая смесь оптических и геометрических изомеров.

Таким образом, процесс получения синтетического ТГК так же трудоемок, как и выделение его из конопли.

Однако при синтезе можно получить аналоги ТГК и других каннабиноидов, не встречающиеся в природе. Здесь открывается возможность расширить ассортимент психотропных соединении, что важно при изучении зависимости их физиологических свойств от тонких деталей строении молекул.

Вопросам изучения физиологии и токсикологии наркотических веществ конопли посвящена обширная литература, в нашем неполном обзоре она приводится выборочно.

Обобщить имеющийся материал оказалось трудно, прежде всего, потому, что гашиш представляет сложную и непостоянную по составу смесь разных соединений.

Во многих статьях описывают симптомы у людей и животных, находившихся под гашишным наркозом. Некоторые наблюдения были противоречивы и субъективны. Это не удивительно, так как в зависимости от качества гашиша, способа впадении в организм, продолжительности и кратности применения, наконец, от индивидуальных особенностей людей и подопытных животных, действие его варьирует от легкого опьянения до глубокого психического расстройства и токсикоза.

Животные и птицы по-разному реагируют на гашиш. У лягушек дым гашиша вызывает усиление рефлекторной деятельности, затем ослабление. У голубей и кур при этом наблюдалось возбуждение, сменяемое сонливостью. Мыши оказались особенно чувствительными к гашишу. Инъекция экстракта в количестве 1 мг на 1 кг веса вызывала резкое учащение дыхания, затем паралич.

Наиболее подходящими для фармакологического изучения гашиша и его компонентов оказались обезьяны и собаки, у которых внешние признаки отравления в какой-то мере такие же, как у человека. Предложены даже тесты для оценки эффективности действия образцов гашиша по характеру атаксии у собак, то есть расстройства координации произвольных движений. Атаксия обнаруживается уже в дозах около 10 мг гашиша на 1 кг веса животного.

В статье Яхимоглу описывается один из опытов: «Собаки становились удиви тельно спокойными, переставали бегать по клетке и лаять… При умеренных дозах впадали в гипнотическое состояние, теряли интерес к окружающим явлениям и как бы «боролись со сном». Поведение их можно сравнить с человеком, сидя засыпающим при длительной поездке в вагоне; голова медленно опускается, но при малейшем толчке он вздрагивает, открывает глаза и… снова впадает в дремоту. При больших дозах наркотическое состояние проявляется в утрате реакции на внешние раздражения. Если собаку поставить в необычную и даже неудобную позу, то она некоторое время остается в неизменном положении. При этом глаза собаки выражают безразличие и благодушие. В конце концов, она ложится и лишь ненадолго может подняться, если ее принуждает экспериментатор».

Наблюдения над обезьянами показали, что вскоре после введения наркотика у них отмечалось торможение. Еще несколько дней они выглядели как бы «сбитыми с толку», испытывали затруднение в произвольных движениях.

Анализируя литературные данные, некоторые авторы отмечают, что гашиш особенно сильно действует на животных с высокоорганизованной центральной нервной системой.

В целом результаты фармакологических исследований гашиша следует признать недостаточными и трудно сопоставимыми: в них, как правило, не указаны характеристика состава применяемого гашиша, способ приготовления экстрактов и не всегда учитывалась даже дозировка.

Находились врачи-энтузиасты, которые, приняв порцию гашиша, сами следили за изменениями эмоционального состояния своего организма.

Немецкий фармаколог Шрофф еще в прошлом столетии так оценивал симптомы гашишной наркомании: «Звуки воспринимаются не ушами, а как бы всем черепом, и похожи на шум кипящей воды. Тело наполняется каким-то блаженством, кажется,

будто оно прозрачное. Целые серии меняющихся воображений сопровождаются чувством самоуверенности и высокой морали. Хочется встать записать все, что переживается, но убедить себя в этом не удается из боязни, что чудесное состояние исчезнет».

Французский врач Моро описывает действие гашиша на самом себе: «Я почувствовал будто солнце освещает каждую мысль, приходящую на ум. Даже движения собственного тела становятся источником восторга. Мир, наполняется чудесным ароматом и гармонией. Звуки принимают вид чего-то конкретного, объемистого. Красочные видения сменяются одно другим. Ощущается чувство счастья».

Точное описание ярких эмоциональных состояний при употреблении наркотиков трудно осуществимо из-за отсутствия объективных показаний.

Приводим еще одно экспериментальное наблюдение, проведенное уже в наши дни в условиях психоневрологической клиники. «Уже через 4 мин. после начала курения табака с примесью гашиша испытуемый стал быстро и громко говорить; высказывания носили многословно-резонерский характер, в то же время он часто замолкал, не окончив фразы. Не мог усидеть на одном месте, быстро вставал, ходил, усиленно жестикулировал. Все время улыбался, иногда внезапно смеялся, причем смех не соответствовал содержанию высказываний. Через 40 мин. после курения это состояние сменилось вялостью, подавленностью: человек сидел, опустив голову, устремив взгляд в одну точку, на вопросы отвечал неохотно, односложно. Далее наступила сонливость и тоскливость».

Другие наблюдения подтверждают тот факт, что отравление гашишем протекает в две стадии: сначала оно напоминает маниакальное состояние с элементами экстаза, просветления, иногда с ощущениями приятного чувства равнодушия. Грезы и видения носят преимущественно радужный характер, все грустные мысли рассеиваются, хочется смеяться и двигаться, однако человек, как правило, остается на месте.

Во второй стадии гашишного опьянения появляется чувство страха, растерянности, притупление восприятия, ослабление памяти, желание заснуть.

При острых и хронических интоксикациях возникают явно выраженные психозы с галлюцинациями и бредовыми идеями преследования или величия в различных формах.

Поведение некоторой части курильщиков гашиша настолько сближает их с шизофрениками, что высказываются даже курьезные суждения о том, что токсины, вызывающие психические расстройства, биологически близки по своей природе к активным компонентам гашиша.

Психические нарушения после хронической гашишной интоксикации очень трудно лечить. Резкая отмена гашиша лицам, длительное время принимавшим этот наркотик, часто приводит к тяжелым осложнениям. Поэтому даже в условия клиники наркоманам иногда приходится постепенно снижать «дозировку».

Различные симптомы поведенческого характера и психических расстройств у лиц, принявших гашиш, настолько хорошо известны врачам-экспертам, что не возникает трудностей в констатации самого факта наркомании. Для объективной его оценки рекомендуется в таких случаях проводить регистрацию биотоков головного мозга с помощью электроэнцефалографа.

Психиатры наблюдали наркоманов, как в процессе излечения, так и при постановке экспериментов над добровольцами, людьми разных профессий, темпераментов и конституций. Ученые пытались дать классификацию различных стадий и вариантов гашишной наркомании.

У авторов имеются отдельные разногласия в оценке деталей и внешних признаков влияния этого наркотика на организм, но все считают, что главной мишенью его воздействия является ЦНС. Отмечаются изменения и со стороны других органов и функций даже при однократном приеме гашиша: слегка учащается дыхание и пульс, немного повышается кровяное давление, расширяются зрачки, утрачивается ощущение сладкого вкуса, наблюдается сухость во рту (у собак усиливается слюнотечение).

Гашиш оказывает влияние на определенные центры головного мозга и нарушает их функцию. Детальные механизмы этого воздействия еще не изучены. Ценную информацию о влиянии компонентов гашиша на организм могли бы дать исследования их метаболизма, локализации в отдельных органах и конечных продуктах распада. Очевидно, в этом плане должны изучаться именно индивидуальные каннабиноиды, которые теперь становятся относительно доступными. Известно, что психотомиметическими, галлюциногенными свойствами обладают только изомеры ТГК и частично КБХ. Ароматизация циклогексанового кольца (переход к КБН), как и гидрирование его, приводит к потере активности. КБД и КБГ также лишены психотропной активности, но проявляют антибиотическое действие. Фенолокислота КБДК оказывает седативное и антибактериальное действие. Об остальных каннабиноидах в литературе сведений не имеется.

Интенсивность и характер воздействия изомеров ТГК на ЦНС зависит от места двойной связи в циклогексане, от типа сочленения его с пирановым кольцом и от оптической активности. По предварительным экспериментам на животных (способности вызвать атаксию у собак), наиболее эффективным является (-) — транс-Δ¹⁽²⁾ ТГК. Стабильный (-) — транс-Δ¹⁽⁶⁾ ТГК несколько ему уступает. Синтетический Δ³⁽⁴⁾ оказался почти в 10 раз слабее природного. Левовращающий ТГК в два раза активнее правовращающего.

Для окончательного суждения о зависимости психотомиметической активности от строения и стереохимии изомеров приведенные материалы считаются недостаточными, так как они получены главным образом в опытах на собаках и кроликах, а различная восприимчивость к гашишу у человека и у животных очевидна.

Логическим следствием такого заключения является необходимость проведения контролируемых испытаний на людях. Клауссен и Кортэ сообщают, что при содействии ВОЗ в одном американском госпитале на большой группе выздоравливающих изучалась[24] эффективность действия образцов гашиша, различающихся по количеству ТГК и соотношению изомеров. Установлено, что психотомиметическая активность гашиша возрастает в образцах с повышенным содержанием (-) — транс-Δ⁽⁽²⁾ТГК. Вместе с тем замечено, что этот изомер, испытанный в чистом виде, обладает только половинной активностью смеси изомеров. Вероятно, этот парадокс объясняется тем, что в самом организме каннабиноиды претерпевают химические изменения, а вторичные продукты оказываются более активными. Поводом для такого объяснения служит аналогия с синтетическим Δ³⁽⁴⁾ ТГК, который способен изомеризоваться в бензофурановое производное, обладающее значительно более высокой эйфорической активностью.

Было бы очень важно в деталях изучить биохимический механизм действия ТГК на организм. В работах Мираса сделана первая такая попытка. Радиоактивный ТГК, полученный методом тонкослойной хроматографии из экстракта конопли, которую вырастили в атмосфере, содержащей С¹⁴О₂ вводился внутрибрюшинно крысам, которые через полтора часа умерщвлялись методом кровопускания. Затем в тканях и органах определялась степень радиоактивности. Наибольшая концентрация радиоактивного углерода была отмечена в печени; заметное количество его проникло в мозговую ткань и кровь; следы меченого вещества обнаружены во всех других тканях и органах. Уже через 30 мин после инъекции наркотика радиоактивность была отмечена в моче.

Бурштейн и Мехулэм [43] получили (-) — транс-Δ¹⁽⁶⁾ ТГК, у которого в третьем положении находился радиоактивный изотоп водорода (тритий). Меченый каниабиноид вводился кроликам в ушную вену; собранная в течение 4 дней моча, содержала 20 % общей радиоактивности препарата. В результате анализа в моче обнаружен воднорастворимый гликозид, содержащий в качестве агликона метаболит, представляющий собой ТГК с дополнительным алифатическим гидроксилом. При дегидрировании метаболита получился нерадиоактивный КБН. Масс-спектр диацетата метаболита показал молекулярный ион т/е 414, соответствующий ацетату Δ¹⁽⁶⁾ ТГК с еще одной ацетоксигруппой. Обнаружен пик, отвечающий потере кетена (СrН₂O), что характерно для фенольных ацетатов, и пик М-60, соответствующий выбросу уксусной кислоты (С₂Н₂О₂) Гидрокси — транс—Δ¹⁽⁶⁾ ТГК.

Фольтц с сотрудниками [44] наблюдали образование метаболита в печени крыс уже спустя 30 мин. после введения радиоактивного (-) — транс-Δ¹⁽⁶⁾ ТГК Метаболит был выделен с помощью ТСХ на окиси алюминия и также оказался первичным спиртом. Молекулярный ион 330. Вещество это было получено полусинтезом из Δ¹⁽⁶⁾ ТГК. Исследованиями спектра ПМР установлено, что миграция двойной связи в Δ¹⁽²⁾ ТГК в условиях метаболизм не происходит.

Психофармакологическими тестами показано, что синтезированный гидрокситетрагидроканнабинол вызывает у крыс физиологическое действие, сходное с действием ТГК.

Изучалось сравнительное влияние ТГК, его пропильный аналога и суммарного экстракта из гашиша на поведение белых мышей и морских свинок в широком диапазоне концентраций. Оценивались порог токсичности, температура тела, условия каталепсии и другие показатели. Установлено, что по ряду признаков ТГК оказался активнее пропильного аналога. Видимо, это объясняется лучшей растворимостью ТГК в липидах. Снижение температуры тела вызывается как суммарным экстрактом, так и ТГК.

В этих статьях обстоятельно обсуждаются результаты экспериментов, однако определенные выводы о механизме действия ТГК на организм не делаются.

В крови человека и в нервной ткани всегда присутствуют в ничтожных количествах адреналин, его ближайший аналог — норадреналин и другие, так называемые биогенные амины, являющиеся естественными и важнейшими участниками биохимических процессов. Изменение концентрации адреналина связано, как известно, с деятельностью желез внутренней секреции (мозгового вещества надпочечников), которые в ответ на эмоциональные раздражения увеличивают секрецию биогенных аминов.

Такие изменения происходят и под влиянием психотропных соединений. В одних случаях наблюдается усиление образования биогенных аминов (резерпин, ЛСД), при приеме других препаратов— ослабление. Этот вопрос является предметом многочисленных исследований (см. 7 главу), но данных о прямой связи между влиянием каннабиноидов на деятельность эндокринных органов в литературе мы не об наружили.

По нашему предложению на кафедре физиологии животных Кишиневского университета было проведено поисковое исследование в целях выявления такой связи. Установлена несомненная активация секреторной деятельности некоторых эндокринных желез у крыс под воздействием суммарного экстракта из гашиша (200 мг на 100 г веса крысы) или ТГК (1–2 мг на 100 г веса крысы). Наблюдения велись за изменением содержания катехоламина и стероидных гормонов в важнейших органах и тканях животных. Более детальное изучение этого факта, возможно, позволит глубже вникнуть в механизм действия каннабиноидов на организм животных и человека.

Как указывают Клауссен и Кортэ, а так же Кимура и Окамото, фенолокислоты не являются прямыми носителями психотропной активности. Они рассматриваются как потенциальные наркотики, так при ферментативном декарбоксилировании (и циклизации в случае КБДК) могут переходить в ТГК. При повышенной температуре процесс, очевидно, происходит быстрее и глубже. В этой связи гашиш «природный», то есть экстракт, и гашиш «курительный» не должны рассматриваться по активности как однозначные.

Часть гашиша при курении (тлении) полностью разрушается, сгорает. Другая часть переходит в аэрозольное (мелкодисперсное) состояние и в виде дыма попадет в легкие, где и всасывается в кровь. При высокой температуре в процессе курения происходит обогащения дыма физиологически активным ТГК.

О характере и масштабах этих превращений при курении можно судить по материалам Мираса с сотрудниками. Авторы на основании результатов тонкослойной хроматографии заключают, что примерно 40 % гашиша при курении нацело разрушается, причем потери летучего ТГК в сравнении с другими компонентами оказываются меньшими. Яхимоглу приводит данные по сравнительной активности экстракта из гашиша и сублимата, полученного в специально сконструированном приборе. Он приходит к выводу, что курительный вариант оказывает все же более слабое воздействие на организм, чем экстракт, если расчет вести на одинаковое количество гашиша. Вместе с тем для экстракта установлено значение LD₅₀ меньшее, чем для сублимата. Такая же картина наблюдается при определении минимально эффективной дозы. Это доказывает, что при курении происходит увеличение тетрагидроканнабинола и наиболее активных его изомеров.

В работе Микеша и Васера приводятся несколько иные данные о потерях ТГК и КБД при пиролизе. Они якобы достигают 80 %. Анализом дыма из сигарет с синтетическим Δ¹⁽²⁾ ТГК (метод ГЖХ) не было обнаружено Δ¹⁽⁶⁾ ТГК, то есть изомеризация в этих условиях не наблюдается.

Сигареты, пропитанные КБД и экстрактом гашиша, анализировались до курения, и полученные данные сравнивались с результатами ГЖХ сублимата. Авторы отметили тенденцию повышения Δ¹⁽²⁾ ТГК в сигаретах с большим содержанием КБД. Таким образом, еще раз был доказан факт циклизации КБД в ТГК. Дополнительное количество активных каннабиноидов, очевидно, образуется также за счет декарбоксилирования фенолокислот.

Во многих странах экстракт конопли считался народными лекарственным средством и включался в национальные фармакопеи. В IX Государственной фармакопее СССР, введенной с 1961 г., конопля уже не значиться в качестве лекарственного растения, хотя во все предшествующие издания она входила. Этот вопрос был предметом специального рассмотрения в комитете экспертов по наркотиком при ВОЗ. Ученые разных специальностей пришли к выводу, что в настоящее время пока нет оснований считать коноплю источником лекарственных веществ типа антибиотиков. Экстракты конопли и гашиша, как не имеющие постоянного состава и высокой терапевтической ценности, перестали применяться в медицинской практике. Однако теперь, когда доступным оказались индивидуальные каннабиноиды, они, возможно, будут использоваться в научных исследованиях и практической психиатрии.

Отдельные ученые считают каннабиноиды не вредными для здоровья и не столь пагубными для общества, как это до сих пор оценивалось в литературе. Их будто бы следует отнести к категории обычных препаратов, применяемых здоровыми людьми для того, чтобы как-то изменять настроение, восприятие и даже мышление без опасности причинить ущерб себе и окружающим.

Президент исследовательской группы по изучению психотропных средств в США доктор Эванс писал, что «некоторые вещества, содержащиеся в индийской конопле, могут стать первым шагом в поисках нового, менее вредного, чем алкоголь, препарата, подавляющего состояние отчуждения».

Доктор Андрад (Бразилия) опубликовал в официальном печатном органе ВОЗ статью, где утверждает, что в отличие от кокаина и морфина и некоторых синтетических препаратов гашиш является относительно безобидным средством, хотя и воздействует на психику, но не имеет «синдрома воздержания», то есть не обладает свойством привыкания и не вызывает настоятельной необходимости в увеличении дозы. Гашиш якобы и не должен причисляться к собственно наркотикам, так как юридически не отвечает определению этого термина, данному ВОЗ при Организации Объединенных Наций.

Возможно, каннабиноиды имеют несколько иной механизм воздействия на центральную нервную систему, чем морфин и кокаин, но пагубные последствия его применения совершенно очевидны.

Доктор Андрад ратует за легализацию гашиша, но доводы его не убедительны. В одном месте статьи он пишет, что «личность, использующая гашиш, не испытывает к нему влечения», а в другом — «даже малолетние наркоманы считают делом чести употреблять[25] как можно больше сигарет с марихуаной». На основании результатов медицинского обследования лиц, находящихся под следствием, автор заключает, что совершенные ими преступления не были прямым следствием гашишного опьянения, они, как правило, страдали шизофренией, маниакально-депрессивными состояниями или просто были преступниками, симулирующими такие заболевания. Если у правонарушителей находили гашиш, его употребление не оценивалось непосредственной причиной преступления, а считалось дополнительным фактором, возбуждающим «тенденцию к агрессивности». Примечательно, что обследование было предпринято с целью развеять «ошибочное» представление, что гашишная наркомания стимулирует преступность.

Приведенный обзор работ по химии и фармакологии каннабиноидов показывает, что изучение гашиша заслуживает большего внимания и далеко еще не завершено.

Для успешной борьбы с дальнейшим распространением наркомании целесообразно объединить усилия ученых разных точек зрения: медицинской, психологической и юридической. При этом необходимо выработать точные критерии отношения к гашишной наркомании.

Психотропные средства в зависимости от характера воздействия на ЦНС подразделяются на несколько классов. Это нейролептики — эффективные при психозах (препараты аминазина), транквилизаторы — уменьшающие тревогу, возбуждение (элениум, мепробамат), антидепрессанты — успешно используемые при лечении депрессивных патологических состояний (имизин), психостимуляторы — повышающие психическую и моторную активность (фенамин, первитин) и психотомиметики или галлюциногены — вызывающие преимущественно изменения психики (ЛСД, индопан, ТГК).

Приведенная классификация является до некоторой степени условной, так как в зависимости от дозы психотропного препарата, индивидуальных особенностей и эмоционального состояния людей психохимические вещества могут оказывать самое различное действие на ЦНС. Галлюциногены, как правило, сначала возбуждают психическую деятельность, а затем вызывают состояние угнетения. В арсенале врача-психиатра теперь много препаратов, позволяющих не только успешно лечить психические заболевания, но и имитировать их влияние на эмоции людей, применять в целях диагностики и изучения механизмов действия. Появление психотропных веществ оказало огромное влияние и на другие области медицины, стимулировало развитие теоретических исследований по физиологии и биохимии животных и человека.

Долгое время не удалось обнаружить каких-то изменений в нервной ткани душевнобольных. При паталого-анатомических исследованиях не были обнаружены заметные различия в структуре мозга больных шизофренией и умственно нормальных людей. Только сравнительно недавно стали появляться сообщения о том, что сыворотка крови душевнобольных по составу несколько отличается от сыворотки здорового человека. Инъекции сыворотки крови больного привода к различным аномалиям в поведении подопытных животных. В ней обнаружены какие-то вещества, нарушающие нормальный метаболизм, угнетающие синтез ДНК, извращающие обмен глюкозы и т. д. После того, как сравнительно простыми химическими средствами удалось лечить отдельные психические недуги, в науке окончательно утвердилось представление о биохимическом подоплеке психических явлении.

Потребуются еще длительные и упорные исследования различных специалистов для выяснения деталей механизма этих явлений. Успехи современной психофармакологии открывают новые перспективы в решении загадок мозговой деятельности. Уже в настоящее время многие психотропные средства используются для регулирования сложных проявлений психической деятельности человека, его чувств и переживаний.

Неожиданной находкой для психофармакологии оказался ЛСД, который может быть применен для моделирования психозов. ЛСД вызывает у здоровых людей и животных симптомы, подобные симптомам при шизофрении.

Это открытие стимулировало исследования в области тонкого механизма воздействия психотропных средств на ЦНС. Было установлено, что лишь незначительная часть ЛСД введенного в кровь, попадает в мозг, а спустя один-два часа в мозговых тканях уже не остается даже следов наркотика. Психическое же расстройство от ЛСД сохраняется более продолжительное время. В связи с этим сделан вывод, что ЛСД оказывает воздействие не непосредственно на мозговую ткань, а активирует (или тормозит) деятельность каких-то химических посредников. Оказалось, что из четырех возможных пространственных изомеров ЛСД только один, соответствующий природной лизергиновой кислоте, обладает высокой психотомиметической активностью.

В 1957 г. в Цюрихе проходил Международный симпозиум по химическим концепциям психозов, где с большой убедительностью была показана роль серотонина, адреналина и других биогенных аминов в функциях нервной системы.

К этому времени уже было известно, что серотонин — гормоноподобное вещество, образующееся в организме естественный путем, также оказывает интенсивное воздействие на мозговые процессы. Причем как недостаток, так и избыток этого вещества могут явиться причинами психозов. Мескалин усиливает влияние серотонина. ЛСД тормозит его. Более тщательное исследование показало, что тормозящее действие ЛСД проявляется при сравнительно больших дозах, а минимальное количество его даже повышает эффект серотонина.

Много работ было выполнено по изучению биохимии биогенных аминов (называемых также катехоламинами), их предшественников и продуктов метаболизма в связи с нервными и психическими заболеваниями, а также эмоциями]. Показано что, адреналин связан с деятельностью центров головного мозга, которые контролируют возбуждение. Синтетический психотропный препарат аминазин является антагонистом адреналина.

Биохимики разработали чувствительные флюорометрические методы анализа, позволяющие определять ничтожные количества биогенных аминов в тканях и жидкостях организма. Эти методические достижения являются предпосылкой успешного изучения механизма действия наркотиков (в том числе ТГК) на интимные процессы метаболизма катехоламинов.

Установлено, что катехоламины содержатся в симпатине мозга в определенных соотношениях, причем нарушение нормального обмена веществ в системе дофа: адреналин — норадреналин и других аминов влечет за собой изменения в функциях ЦНС. Если человек переживает тревогу, страх, то в определенных участках головного мозга возрастает содержание адреналина.

Особый интерес представляет изучение обмена биогенных аминов при воздействии различных психотропных веществ и, в частности, галлюциногенов. Показано, что под влиянием резерпина и ЛСД происходит высвобождение адреналина, находящегося в связанной (резервной) форме с аденозинтрифосфатом. Норадреналин рассматривается как медиатор нервных импульсов симпатической системы. Дофамин обнаружен в больших концентрациях в подкорковых узлах серого вещества мозга. Все катехоламины генетически связаны с аминокислотами, которые могут терять кислотную группу под влиянием фермента декарбоксилазы и окисляться моноаминоксидазой. Если ввести в организм один из антидепрессантов, то активность ферментов падает, амины не подвергаются нормальным обменным превращениям и накапливаются. Это приводит к преобладанию возбуждения и уменьшает депрессию.

Среди аминокислот, образующихся в мозговых тканях, обнаружена также гамма-аминомасляная кислота (ГАМК), с которой, по-видимому, связаны процессы торможения ЦНС. Если вводить ГАМК извне больным, страдающим эпилепсией, то судороги ослабляются или даже полностью прекращаются. В статье Дэвиса приводится такое суждение о механизме наркотического действия этилового спирта на организм. Уксусный альдегид, получающийся в результате ферментативного окисления спирта, реагирует с катехоламинами (или с продуктами их метаболизма) и образует алкалоидоподобные соединения изохинолинового ряда, которые вызывают соответствующее воздействие на психику (опьянение).

Возможно, что окисленный ТГК взаимодействует с биогенными аминами и дает какое-то активное промежуточное азотсодержащее вещество.

Приведенные примеры показывают, какие возможности открываются в выяснении природы эмоций и механизмов действия психотропных средств. Однако ясность достигнута лишь в принципе, детали еще не могут быть описаны привычными биохимическими категориями. Строгая зависимость между строением веществ и их нейротропной активностью пока не установлена.

В технике и методике изучения механизмов деятельности мозга есть бесспорные достижения. С помощью вживляемых электродов и электрических импульсов разных параметров можно выявить у животных и человека отдельные участки головного мозга, которые регулируют функции организма, в том числе и эмоциональные.

С помощью радиэлектронной аппаратуры, используемой в современных нейрофизиологических исследованиях, удается регистрировать малейшие изменения электрических биопотенциалов под воздействием каких-либо раздражителей, включая и психотропные соединения.

Появилась возможность проводить биохимические эксперименты непосредственно в мозгу введением реагентов в отдельные его участки через тончайшие трубочки (канюли).

Для научной психофармакологии эти методы служат замечательным средством информации о деятельности ЦНС. Таким путем отбираются химические препараты, действующие избирательно на отдельные структуры и группы клеток, ставятся диагнозы и лечатся психические заболевания.

Это, в свою очередь, стимулирует развитие психохимии, то есть поиски новых психотропных веществ как среди природных, источников (растений, животных, микроорганизмов), так и получаемых в результате направленного синтеза. В этой связи возрастает роль исследований в области биогенеза природных соединений в целях выявления общих аналогий в метаболизме всего живого мира.

Для дальнейших успехов в области психофармакологии особенно важным является установление специфики обмена веществ в различных отделах головного мозга и динамики биогенных аминов под воздействием нейротропных веществ.

Классические биохимические методы (анализы мочи, крови, спинномозговой жидкости у людей и подопытных животных) имеют вспомогательное значение в изучении процессов, происходящих в организме при психозах и наркоманиях. Ценная информация может быть получена также из наблюдений за локализацией психотропных соединений в отдельных органах.

Таким образом, совместными усилиями нейрофизиологов, химиков, фармакологов и врачей-психиатров создаются предпосылки для углубленного изучения процессов высшей нервной деятельности и широкого использования психотропных веществ в терапии многих заболеваний мозга, которые еще недавно считались неизлечимыми.

Теперь с помощью сильнодействующих успокаивающих препаратов можно избавлять людей от различных психозов даже шизофрении. Малые транквилизаторы помогают неврастеникам. Антидепрессанты применяют для лечения различных форм депрессии, меланхолии. Психотомиметические средства используют при изучении природы различных психических заболеваний.

Возможность психохимии и фармакологии не исчерпываются только лечением людей. Успехи последних лет позволяют рассчитывать на то, что появятся новые вещества, которые смогут улучшать способности человека. Создаются препараты, обостряющие внимание, память, обоняние и зрение, увеличивающие мышечную силу. Научные фантасты предвидят появление средств, которые позволят исправлять недостатки характера у людей, такие как трусость, зависть, упрямство.

Ничего несбыточного в этом нет. В настоящее время при укрощении и дрессировке диких, агрессивных животных уже применяются транквилизаторы.

Во многих странах, в том числе и в Советском Союзе, продолжаются интенсивные работы по созданию веществ, оказывающих различное воздействие на человеческую психику.

В Лаборатории природных соединений Института химии Академии наук Молдавской ССР ведутся систематические исследования в области индольных алкалоидов и их аналогов, получаемых синтетическим путем. Некоторые из них оказались новыми психотропными веществами. Однако в каждом отдельном случае следует принимать во внимание все стороны и особенности новых препаратов как в медицинском аспекте, так и с точки зрения возможных нежелательных последствий.

Очень важно, чтобы создаваемые психофармакологические средства не обладали побочным действием, вредным для человека, и не были использованы в ущерб обществу в целом. А это возможно лишь при глубоком, всестороннем изучении их биологических свойств и механизмов действия на организм.