Лики маниакально-депрессивного расстройства

Глава 8 Прошлое и настоящее генетики

Наблюдения за наследуемым характером болезней, в том числе и психических, восходят к древнему миру. Они нашли отражение в латинских пословицах: «Qualis mater talis filia» («Какова мать – такова и дочь») и «Qualis pater talis filius» («Каков отец – таков и сын»). Римский поэт и философ Тит Лукреций Кар (примерно 9955 гг. до н. э.) утверждал, что в наследство ребенок получает тело отца и кровь матери. В своем трактате ««Анатомия меланхолии» английский священник и ученый Роберт Бёртон, помимо воззрений о патогенезе, клинической картине и лечении меланхолии, высказывал похожие измышления о наследственных факторах, участвующих в возникновении этой болезни.

Многие выдающиеся врачи Европы ХVIII–XIX веков вторили Бёртону и рассматривали наследственные факторы в качестве неотъемлемой части психических расстройств и, в частности, расстройств настроения. Среди них звучат имена Уильяма Пёрфекта (1745–1826), Филиппа Пинеля (1745–1826), Жан-Этьена Эскироля (1772–1840), Жан-Пьера Фальре (1794–1870) и Карла Людвига Кальбаума (1828–1899). Также нельзя пройти мимо фигуры известного американского врача и мыслителя Бенджамина Раша (1745–1813; рисунок 1), одного из подписавшихся под Декларацией независимости, которого рассматривают в качестве «отца американской психиатрии». Он внес существенный вклад в развитие данной темы, и его можно считать родоначальником близнецовых исследований в психиатрии, поскольку он впервые описал случай возникновения меланхолии у близнецов.

На рубеже XIX и XX веков, когда Эмиль Крепелин осуществил подразделение психических расстройств, учение о наследственности едва успело оценить гений монаха из Брно Грегора Менделя с его экспериментами, проведенными в 1860-е годы. Результаты этих экспериментов позволили понять основные принципы наследования доминантных и рецессивных признаков. В 1880-е годы великий немецкий ученый Вальтер Флемминг (1843–1905), не зная об экспериментах Менделя, открыл биологический субстрат наследования – хромосомы. Вальтер Флемминг был сыном уже упомянутого в главе 4 немецкого психиатра Карла Флемминга, который ввел в психиатрию термин «дистимия». Крепелиновская дихотомия психических расстройств явилась отправной точкой для проведения генетических исследований в семьях душевнобольных. И сам Крепелин являлся ярым сторонником взглядов о главенствующей роли наследственных факторов в этиологии психических болезней.

Рис. 1. Бенджамин Раш (1745–1813), отец американской психиатрии и родоначальник близнецовых исследований в психиатрии.

Два наиболее часто используемых в семейно-генетических исследованиях метода нашли свое применение и в психиатрии: оценка частоты возникновения болезни среди родственников больного (пробанда) и оценка конкордантности развития болезни у близнецов. С помощью первого метода оценивают, насколько риск заболевания среди родственников больного выше риска заболевания в общей популяции. Наиболее часто в такие исследования включают родственников первой степени родства, то есть родителей, родных братьев и сестер и детей пациентов. Второй метод позволяет оценить степень соответствия (конкордантность) риска болезни у монозиготных и дизиготных близнецов (то есть вероятность возникновения заболевания у второго близнеца, когда первый болен). Неоспоримо, что немецкие психиатры являются пионерами в проведении семейно-генетических исследований в психиатрии. К сожалению, некоторые из них заклеймили себя позором, поскольку были призваны воплотить евгенику нацистской Германии. Интересно, тем не менее, то, что результаты, полученные немецкими исследователями во время первых исследований маниакально-депрессивных расстройств, остаются актуальными. В 1921 году Герман Гофман продемонстрировал, что риск маниакально-депрессивной болезни у родственников первой степени родства больного человека составляет 14 %,[113] а в 1928 году Ганс Люксенбергер заявил, что степень конкордантности по маниакально-депрессивной болезни у монозиготных близнецов составляет 80 %.[158]

Исследования, выполненные в дальнейшие годы, показали, что генетические факторы крайне важны в генезе маниакально-депрессивной болезни. Сравнительные исследования свидетельствуют, что их значимость при данном заболевании выше, чем при шизофрении. После разграничения биполярных и униполярных аффективных расстройств было убедительно продемонстрировано, что, опять-таки, роль наследственности в формировании маниакально-депрессивной болезни выше, чем при периодических депрессиях.[83]

Пятнадцатипроцентный риск возникновения заболевания среди родственников первой степени родства означает, что если болеет один из родителей, то у ребенка вероятность заболеть составляет приблизительно 15 %. Именно эта информация может быть предоставлена больному человеку, интересующемуся здоровьем его будущих детей. Не подлежит сомнению, что вероятность болезни может быть еще выше в семьях со сквозным возникновением болезни в нескольких поколениях.

Исследования конкордантности развития расстройства у близнецов показали различия между монозиготными и дизиготными близнецами на этом же уровне. Известно, что у монозиготных близнецов генотипы идентичны, а генетическое сходство у дизиготных близнецов не отличается от сходства между обычными сиблингами. Исследования, проведенные за период с 1920 по 1960 год, подтвердили оценки Гофмана. Было показано, что конкордантность по маниакально-депрессивной болезни у монозиготных близнецов составляет 60–80 %. Аналогичный показатель для дизиготных близнецов по данным исследований составил 15–20 %. Последние значения соответствуют риску возникновения болезни при родственных связях первой степени родства, к которым и относятся отношения между сиблингами. Значительные различия между частотами соответствия болезни у моно- и дизиготных близнецов свидетельствуют о важной роли генетических факторов при маниакально-депрессивной болезни.

О чем же нам говорит показатель конкордантности у монозигот? Помимо того, что генетические факторы являются решающими в развитии болезни, он указывает на значимость и прочих факторов. В качестве последних могут выступать и психологические (стрессоры), и биологические факторы, связанные с развитием либо с повреждением головного мозга. Как упоминалось в предыдущей главе, стрессовые воздействия могут проявляться либо в периоды раннего развития, либо в течение всей жизни, предшествующей манифестации болезни.

Семейно-генетические исследования доминировали в психиатрии на протяжении более полувека. Тем временем в 1953 году американские ученые Джеймс Уотсон и Брайтон Фрэнсис Крик открыли двойную спираль дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК), в которой закодирована генетическая информация. В 1956 году исследователи из Лундского университета в Швеции (Джо Хин Тио и Альберт Леван) установили точное число хромосом у людей – 46 (23 пары). В 1965 году французские ученые Франсуа Жакоб и Жак Моно получили Нобелевскую премию за открытие механизмов генной экспрессии. Совершенствование инструментария и методологии в молекулярной генетике, наблюдавшееся в 1970-1980-е годы, пробудило надежду на установление механизмов многих заболеваний, в том числе и психических, на генном уровне. В этой связи в 1990-е годы был дан старт проекту под названием «Геном человека», целью которого являлась полная расшифровка генетического материала homo sapiens.

Одним из крупнейших достижений молекулярной генетики в области расстройств нервной системы явилось открытие в 1993 году гена, расположенного на коротком плече 4-й хромосомы, отвечающего за возникновение нейродегенеративного заболевания – болезни Гентингтона.[274] Его авторами являлись ученые из Массачусетского института технологий, работавшие под руководством Дэвида Хаусмана. Однако, в отличие от болезни Гентингтона, являющейся моногенным заболеванием, предрасположенность к маниакально-депрессивному расстройству определяется полигенным наследованием, то есть в его генез вовлечено несколько десятков генов. Тем не менее, в последние десятилетия не утихала надежда определить генетические основы маниакально-депрессивной болезни на уровне отдельных хромосом или даже генов.

Первые сведения об участии специфической хромосомы в генетической предрасположенности к маниакально-депрессивному расстройству были получены в семейных исследованиях, в которых изучались случаи его сцепленного наследования с другими заболеваниями, для которых «хромосомное» предрасположение уже было известно. Протанопия и дейтеранопия – расстройства зрения, проявляющиеся в нарушении восприятия красного и зеленого цветов, объединенные термином «дальтонизм», который получил свое название по имени Джона Дальтона, великого английского химика XVIII века, описавшего данное заболевание на своем примере. Дальтонизм является сцепленным с Х-хромосомой, таким образом им болеют в основном мужчины, а женщины являются носителями гена. В 1970-е годы выдающийся бельгийский психиатр Жюлиен Мендлевич (его родители приехали из Польши) описал несколько семей, в которых протанопия и биполярное аффективное расстройство возникали одновременно. Он сделал вывод, что биполярное аффективное расстройство наследуется по X-хромосоме.[173] Данное открытие было первым, которое указывало на участие конкретной хромосомы в наследовании биполярного аффективного расстройства. И в то же время ученые понимали, что проблема генетической предрасположенности к болезни выходит за пределы одного гена или генов, расположенных в одной хромосоме. Если бы маниакально-депрессивная болезнь передавалась бы только через Х-хромосому, то было бы невозможным наследование заболевания по мужской линии (от отца сыну). А клинические наблюдения свидетельствуют о достаточной распространенности этого типа наследования маниакально-депрессивной болезни.

Должно было пройти еще 10 лет, прежде чем генетическую теорию биполярного аффективного расстройства подтвердили в первом молекулярно-генетическом исследовании. Оно было проведено на популяции аманитских меннонитов, потомков немецких эмигрантов, живущих в Пенсильвании в округе Ланкастера, которые отличаются тем, что живут изолированно, придерживаясь традиционного образа жизни на протяжении длительного времени, и браки у них совершались только в пределах собственной общины. Исследование, проведенное под руководством Джениса Эджелэнда, было нацелено на выявление в геноме, то есть во всех хромосомах, взаимосвязей между биполярным аффективным расстройством и характерным маркером ДНК – полиморфизмом длины фрагментов рестрикции (RFLP – restriction fragment length polymorphism). В статье, опубликованной в 1987 году в журнале Nature, исследователи доложили, что в популяции аманитских меннонитов была обнаружена корреляция между частотой маниакально-депрессивной болезни и фрагментом ДНК, расположенным на коротком плече 11 хромосомы.[75] Появилась надежда, что данное открытие станет поворотным моментом, однако этого не случилось. Эта взаимосвязь не была подтверждена на других популяциях. Оказалось (как это произошло с Х-хромосомой), что ген или группа генов, расположенных на определенной хромосоме, не могут являться существенным компонентом, определяющим возникновение маниакально-депрессивной болезни.

Вышеупомянутое молекулярно-генетическое исследование, выполненное на популяции аманитских меннонитов, использовало анализ сцепления между генными локусами. Цель такого анализа состоит в том, чтобы обнаружить область на отдельной хромосоме, где расположены ген или гены, потенциально связанные с расстройством. Он может использоваться, когда болезнь возникает в пределах одной семьи и имеется возможность исследовать и здоровых, и больных ее членов. Другая наиболее часто используемая методика в молекулярно-генетических исследованиях – это анализ ассоциации ряда генов кандидатов. При этом оценивается частота встречаемости специфических аллелей отдельных генов в группах больных и здоровых лиц. Функциональный ген-кандидат отбирается на основе нейробиологических или фармакологических исследований, свидетельствующих об ассоциации, например, между специфической нейромедиаторной системой и заболеванием. Критерием отбора позиционируемого гена-кандидата является его присутствие в области хромосомы, в отношении которой по результатам анализа сцепленных генов были выявлены взаимоотношения с маниакально-депрессивной болезнью.

Исследования, проведенные при помощи анализа наследования сцепленных генов, показали, что локусы, предрасполагающие к маниакально-депрессивному расстройству, могут располагаться на многих хромосомах (рисунок 2). Каждая хромосома состоит из длинного плеча, обозначаемого «q», и короткого плеча, обозначаемого «p». С использованием этих обозначений можно перечислить те области хромосом, в которых, по данным исследований, были обнаружены гены, связанные с наследованием биполярного расстройства: 2q, 4p, 4q, 6q, 8q, 9p, 10q, 11p, 12q, 13q, 14q, 16p, 16q, 18p, 18q, 21q, 22q и Xq. Это означает, что свой вклад в предрасположенность к заболеванию вносит значительное число генов, однако вероятность возникновения заболевания выше при их определенных сочетаниях. Анализ сцепленного наследования также продемонстрировал, что некоторые области (например, 13q и 22q) ассоциируются с риском и биполярного аффективного расстройства, и шизофрении. [57],[129]

Можно предположить, что возникновение маниакально-депрессивной болезни обусловлено накоплением аллелей многих генов, которые по отдельности могут встречаться и у здоровых лиц. Вклад каждого гена в генез маниакально-депрессивной болезни может быть небольшим (до нескольких процентов). Таким образом, чтобы заболевание проявилось, необходимо наличие достаточного числа генов. Возможно, что большая часть генов предрасполагает к развитию биполярного расстройства I типа, а меньшее их число ассоциируется с возникновением биполярного расстройства II типа, расстройств биполярного спектра, выраженных гипертимных или циклотимических личностных характеристик и, вероятно, униполярных депрессий. Кроме того, гены наследственной предрасположенности могут взаимодействовать и с внешними факторами, например, стрессовыми ситуациями. В этой связи использование других молекулярно-генетических методов часто позволяет установить, каким образом отдельные гены влияют на начало болезни.

Рис. 2. Набор хромосом человека. Большая часть из них (хромосомы 2, 4, 6, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 16, 18, 21, 22 и X-хромосома) содержит локусы, несущие наследственную предрасположенность к развитию маниакально-депрессивной болезни.

Большинство исследований, в которых изучались функциональные гены-кандидаты, рассматривали гены, отвечающие за нейромедиаторные системы, в отношении которых, по данным нейрохимических и психофармакологических исследований, были обнаружены корреляционные связи с возникновением маниакально-депрессивной болезни. Сюда относятся гены, кодирующие компоненты норадренергической, дофаминергической и серотонинергической систем нейротрансмиттеров. Кроме того, изучались гены, связанные с внутриклеточной передачей сигналов, среди которых в исследованиях главным образом рассматривались гены, кодирующие фрагменты фосфоинозитолового (PI) и cAMP (ген CREB) каскадов. Предметом изучения стали также гены, ассоциирующиеся с процессами нейрональной пластичности, среди которых в исследованиях наиболее популярен ген, кодирующий нейротрофный фактор мозга (BDNF). Клинические особенности заболевания пробудили интерес и к генам, опосредующим ритмичность биологических процессов. Часто случалось, что в отношении обнаруженных генов ранее выявлялась их взаимосвязь с возникновением шизофрении. Примером может служить ген активатора оксидазы D-аминокислот (DAAO).

В настоящее время в психиатрии наиболее часто изучается ген транспортера серотонина (5HTT), расположенный на хромосоме 17q. Транспортер серотонина – это белок, осуществляющий обратный захват серотонина пресинаптическим нейроном, таким образом, ему принадлежит видная роль в регулировании концентрации этого нейромедиатора в синаптической щели. Полиморфизм промоторной области гена (5HTTLPR) имеет функциональную значимость, поскольку длинная («l») и короткая («s») аллели данного гена определяют, соответственно, повышенную и сниженную активность транспортера. Популяционные исследования показали, что и при униполярных, и при биполярных аффективных расстройствах чаще встречается аллель «s».[105] Таким образом, можно предположить, что ген транспортера серотонина является одним из генов, предрасполагающих к болезни. Вместе с тем, небезынтересно рассмотреть в динамике развитие воззрений на то, как полиморфизм гена может влиять и на предрасположенность к заболеванию, и на возникновение некоторых из его симптомов. Достаточно давно было показано, что короткая аллель ассоциируется с такой личностно-типологической чертой, как невротизм, который сам по себе считается одним из факторов риска депрессии.[152] В дальнейшем в нескольких исследованиях было продемонстрировано, что «s» вариант гена чаще встречается у лиц с суицидальными тенденциями.[89] Немаловажной при этом представляется опубликованная несколько лет назад работа, выполненная под руководством Абсалема Кэспи, в которой доказывалось, что короткий вариант гена ассоциируется с большей подверженностью депрессиям, вызванным стрессовыми факторами.[50] Это исследование стало первым, в котором указывалось на четкое взаимодействие между генетическими и средовыми факторами. А в недавно проведенных нейровизуализационных исследованиях было подтверждено, что аллель «s» связана с избыточным ответом миндалины на тревожные стимулы.[103]

С генетических позиций значимость дофаминергической системы при биполярном аффективном расстройстве прежде всего сводится к двум генам, кодирующим рецепторы. Одним из них является ген D1 дофаминергических рецепторов (DRD1), которые представляются важными для функционирования префронтальной коры. Он расположен в локусе 5q35. Познанская исследовательская группа, работающая над вопросами психогенетики, обнаружила корреляцию между полиморфизмом этого гена и биполярным аффективным расстройством.[66] Ген дофаминового D4-рецептора имеет расположение 11p. Согласно одним данным, этот ген ассоциируется с такими чертами личности, как экстраверсия и поиск новизны[92], по другим – он также определяет склонность к биполярному аффективному расстройству.[179]

Еще одним популярным в психиатрии геном является ген катехол-О-метилтрансферазы (COMT). COMT представляет собой фермент, выделенный в конце 1950-х годов уже упоминавшимся обладателем Нобелевской премии Джулиусом Акселродом; он отвечает за метаболизм катехоламинов, в том числе и за распад дофамина в префронтальной коре. Ген COMT расположен на хромосоме 22q11. Делеция этой области хромосомы соотносится с более частым развитием шизофрении и маниакально-депрессивной болезни, о чем свидетельствует тот факт, что у пациентов с этими заболеваниями данный ген отсутствует достоверно чаще, чем в общей популяции.[196] В этой связи ген COMT в отношении шизофрении и биполярного аффективного расстройства рассматривается в качестве гена-кандидата как с позиционной, так и с функциональной точек зрения. Ген COMT обладает функциональным полиморфизмом, обусловленным заменой аминокислотного остатка валина на метионин в положении 108/158 (полиморфизм Val158Met). Метионин-содержащая аллель гена по сравнению с валин-содержащей кодирует фермент со значительно сниженной катаболической активностью. Низкая активность фермента приводит к накоплению дофамина, что в префронтальной коре, к примеру, может облегчать процессы, отвечающие за когнитивные функции. В нескольких исследованиях была показана ассоциация гена COMT с предрасположенностью к шизофрении, рекуррентной депрессии и биполярному аффективному расстройству, в том числе характеризующемуся быстрой цикличностью. При этих заболеваниях установлена ассоциация гена с активностью когнитивных процессов, в частности, протекающих в префронтальной коре, тенденцией к суицидальным поступкам и формированием ситуационных (стрессогенных) депрессий. Подобно гену транспортера серотонина, ген COMT определяет также и протекание различных органических функций – такая многогранная функциональность называется плейотропией.[115]

Фермент моноаминоксидаза (MAO) участвует в процессах внутриклеточной деградации дофамина, норадреналина и серотонина. Гены этого фермента расположены на хромосоме Xp. Полиморфизм гена MAO типа А связан с возникновением биполярного аффективного расстройства, что было показано в разных исследованиях, в том числе и в проведенном в Познанском центре. [106] Данная взаимосвязь главным образом затрагивает женщин. Выявлено, что ген MAO-A может также отвечать за некоторые личностные особенности (поиск новизны) и импульсивное поведение, а также может взаимодействовать с внешними факторами.

Совсем недавно внимание научного сообщества приковал к себе ген диацилглицерол-киназы s (DGKH), фермента фосфоинозитолового пути. Он был отобран по результатам геномного изучения взаимосвязей, в который вошли 550 000 случаев полиморфизма различных генов, как обладающий наиболее мощной ассоциацией с биполярным аффективным расстройством.[28] А как мы уже обсуждали в главе 7, фосфоинозитоловый путь является одной из наиболее существенных мишеней для действия стабилизаторов настроения первого поколения. Еще одно исследование выявило корреляцию между геном CREB, расположенным на хромосоме 2q, и депрессией, характеризующейся частыми обострениями, а также между геном GRK-3 (киназы рецептора G), расположенным на хромосоме 22q, и биполярным аффективным расстройством.[57]

Нейротрофный фактор мозга (BDNF) существенным образом влияет на процессы нейрональной передачи и нейропластичности в центральной нервной системе, а также на активность «первичных» и «вторичных» нейромедиаторов. BDNF играет важную роль в механизмах, управляющих когнитивными процессами, связанными с функциями гиппокампа и префронтальной коры. Ген BDNF расположен на хромосоме 11p13, и его самый часто встречающийся полиморфизм – замена валина на метионин в положении 66 (полиморфизм Val66Met). Данный полиморфизм обладает функциональным значением: валин-содержащая аллель ассоциируется с более высокой активностью системы BDNF. Молекулярно-генетические исследования у здоровых добровольцев показали, что метионин-содержащая аллель связана с ухудшением памяти и снижением активации структур гиппокампа при выполнении тестов на когнитивные функции. Во многих исследованиях было показано, что валин-содержащая аллель может играть роль в генетической предрасположенности к биполярному аффективному расстройству или некоторым из его форм (например, с быстрой цикличностью).[96] В наших работах получены данные, что данный вариант гена у пациентов с маниакально-депрессивной болезнью отвечает за более высокую эффективность когнитивных процессов, происходящих в префронтальной коре, и что данное явление наблюдается только при этом заболевании, но не у здоровых лиц и не у больных шизофренией.[224] Нейровизуализационные исследования свидетельствуют о наличии взаимосвязи между валин-содержащей аллелью гена и увеличением объема гиппокампа и числом нервных синапсов в префронтальной коре. [203] Между геном BDNF и геном транспортера серотонина, как было обнаружено в последнее время, существует взаимодействие, которое регулирует активность отвечающей за эмоции нейрональной системы, включающей поясную извилину и миндалины.[38]

Оксидаза D-аминокислот (DAAO) – фермент, участвующий в метаболизме аминокислоты серин. Он является агонистом глицинового участка на глутаматергическом NMDA-рецепторе. В этой связи активность фермента в значительной мере связана с функцией глутаматергической системы. Ген DAAO расположен на хромосоме 13q, а, как известно, эта область связана с возникновением шизофрении. В последние годы была выявлена ассоциация данного гена и с предрасположенностью к маниакально-депрессивной болезни. На основе данных позиционного анализа были также обнаружены определенные корреляции между биполярным аффективным расстройством и другими генами, ранее считавшимися генами шизофрении. В частности, это относится к расположенному на хромосоме 1q42 гену DISC1 (работа которого при шизофрении нарушена) и гену нейрегулина-1, локализованному на хромосоме 8p. Причем последний из них демонстрирует ассоциацию с маниакальными состояниями, сопровождающимися возникновением инконгруентного аффекту бреда. Кроме того, к числу генов, отвечающих за предрасположенность к обоим заболеваниям, можно отнести уже обсуждавшийся ранее ген COMT.[57]

Особенности клинического течения маниакально-депрессивной болезни явились обоснованием для поиска генов-кандидатов среди генов, участвующих в регулировании цикличности биологических процессов. Одним из таких генов является универсальный для животных ген CLOCK (по первым буквам Circadian Locomotor Output Cycles Kaput). Экспериментальные работы, выполненные на мышах, показали, что нарушение функций этого гена соотносится с увеличением дофаминергической активности и приводит к возникновению сопоставимого с маниакальным поведения, которое стабилизируется введением солей лития.[215] В недавнем времени выяснилось, что упоминавшийся в предыдущей главе фермент гликоген-синтазы киназа 3 типа (GSK-3) может участвовать в процессах регулирования циркадных ритмов у млекопитающих, в том числе у людей.[116] Возможно, что влияние на GSK-3 является одним из ключевых механизмов действия таких нормотимиков, как соли лития или вальпроевой кислоты. Тем не менее, в контексте взаимосвязи с нарушениями циклических процессов при маниакально-депрессивной болезни молекулярно-генетических исследований гена GSK-3 на сегодняшний день не проводилось.

Нарушения, возникающие при неправильной работе некоторых из рассмотренных генов, непосредственно связаны с механизмами действия первого препарата из группы стабилизаторов настроения – солей лития. Имеющийся долгосрочный опыт его применения позволяет выделить группу больных, у которых терапия этим препаратом является оптимальной (литий-чувствительные респондеры). Возможно, что эта категория больных страдает особым подтипом биполярного аффективного расстройства. Молекулярно-генетические исследования, направленные на поиск ассоциированных с возможностью ответа на препараты лития характеристик, выявили корреляции с генами, участвующими в функционировании серотонинергической, норадренергической и нейротрофной систем, а также с генами, вовлеченными в процессы передачи сигнала внутрь клетки. Наши собственные исследования продемонстрировали наличие взаимосвязи между эффективностью профилактической терапии солями лития и генами транспортера серотонина, DRD1, COMT и BDNF.[233],[236] В дополнение к этому совсем недавно немецкие исследователи доложили о взаимосвязи между полиморфизмом гена GSK-3 и способностью лития потенцировать действие антидепрессантов.[1]

Полигенный характер наследования маниакально-депрессивной болезни позволяет с «генетических» позиций интерпретировать целый ряд особенностей и клинических проявлений. «Общие» для шизофрении и биполярного аффективного расстройства гены могут отвечать за возникновение психотических симптомов при маниакально-депрессивной болезни и являться основой для манифестации шизоаффективного расстройства. Меньшая «концентрация» генов биполярности, вероятно, ассоциируется с более легкими формами биполярного аффективного расстройства, к которым не относится биполярное расстройство I типа, а также с личностными расстройствами – гипертимного и циклотимического круга. Возникает вопрос, что случилось бы, если бы генетический код какого-нибудь человека содержал, помимо генов биполярного расстройства, еще и гены, предрасполагающие к возникновению, например, обсессивно-компульсивных нарушений или панических атак? Вероятнее всего, в такой ситуации клиническая картина наиболее выраженных депрессивных эпизодов будет содержать проявления этих тревожных расстройств. Аналогичная ситуация возникает в случае генетической предрасположенности к суицидальным поступкам или наркомании. Взаимодействие всех этих генов как между собой, так и со средовыми факторами приводит к формированию индивидуальной картины заболевания у каждого отдельного пациента и требует разработки индивидуального подхода к лечению.