Мусорная ДНК

Одна клетка превращается в 2, из 2 получаются 4, из 4 рождается 8. «И так далее, и так далее, и тому подобное», как сказано в фильме «Король и я»¹. До тех пор, пока не появятся все 50 с лишним триллионов клеток человеческого организма. Каждый раз, когда человеческая клетка делится, она должна передать обеим дочерним клеткам точно такой же генетический материал, какой она несет в себе сама. Для этого клетка изготавливает точную копию своей ДНК. Появляется дубликат каждой хромосомы. Первоначально эти дубликаты остаются прикрепленными друг к другу, но затем расходятся на противоположные края клетки. Упрощенная схема этого процесса дается на рис. 6.1.

Рис. 6.1. Нормальная клетка содержит по две копии каждой хромосомы: одна копия унаследована от отца, другая — от матери. Перед делением клетки создается точный дубликат каждой хромосомы. Когда клетка делится, эти копии расходятся в разные стороны. В результате возникают две дочерние клетки, содержащие точно такие же хромосомы, что и исходная клетка. Для простоты здесь показана лишь одна пара хромосом, а не все 23 пары, имеющиеся в человеческой клетке. Различная окраска полосок на схеме показывает различное происхождение компонентов пары: она получает по одной хромосоме от каждого из родителей. Здесь отражено лишь деление ядра, хотя оно сопровождается и делением остальных частей клетки.

Есть одно исключение — половые клетки яичников или семенников, порождающие яйцеклетки или сперматозоиды соответственно. Яйцеклетки или сперматозоиды содержат лишь половину количества хромосом, которое имеется во всех других клетках организма. В результате при слиянии яйцеклетки со сперматозоидом в зиготе вновь восстанавливается полное число хромосом, а затем она уже делится, порождая 2 клетки, затем 4 — и так далее, и так далее, и тому подобное.

Такое уполовинивание числа хромосом оказывается возможным благодаря тому, что все наши хромосомы парные. Одну хромосому в каждой паре мы наследуем от матери, одну — от отца. На рис. 6.2 показано, как число хромосом уменьшается вдвое, когда создается яйцеклетка или сперматозоид.

Рис. 6.2. Процесс деления клеток, в ходе которого создаются гаметы (яйцеклетка или сперматозоид), каждая из которых содержит лишь одну хромосому из каждой пары. Вначале процесс выглядит как обычное деление клетки (показанное на рис. 6.1). Однако далее следует второе разделение хромосомных пар, при котором возникают гаметы с половинным числом хромосом. Уже на этой ранней стадии процесса размножения происходит обмен генетическим материалом внутри хромосомных пар. Тем самым увеличивается генетическое разнообразие потомства. (Впрочем, на данной схеме это не показано.).

Если деление клеток пойдет как-то не так, это может привести к очень серьезным последствиям (мы еще увидим это в данной главе). Клеточное деление — исключительно сложный процесс, требующий весьма скоординированной работы сотен различных белков. Кроме того, жизненно необходимо, чтобы клеточное деление протекало гладко и успешно. И поразительно, что немалая часть этого сложного и важного процесса так зависит от одного длинного фрагмента мусорной ДНК, называемого центромерой.

В отличие от теломер, центромера находится не на концевом, а на внутреннем участке хромосомы. В зависимости от конкретной хромосомы она может располагаться примерно в середине или ближе к концу. Ее позиция постоянна — в том смысле, что, к примеру, на человеческой хромосоме 1 она всегда располагается примерно в середине, тогда как на человеческой хромосоме 14 она всегда находится ближе к концу.

Центромеры, в сущности, представляют собой участки для прикрепления набора белков. Эти белки растаскивают разделенные хромосомы на противоположные края клетки. Представьте себе, как Человек-Паук выбрасывает паутину, целясь в предмет, который он хочет заполучить, и затем подтягивает этот предмет к себе. А теперь вообразите себе двух таких существ, только крошечных. Они стоят на двух противоположных краях клетки. Человек-Паук бросает сеть в нужную хромосому, сеть прикрепляется к ней, и затем он подтягивает хромосому к своему краю клетки. Его близнец проделывает то же самое на своем краю с другой хромосомой из данной пары.

Но нашему Человеку-Пауку приходится нелегко. Почти вся поверхность хромосомы покрыта веществом, отталкивающим паутину. Существует лишь один участок, к которому она может прилипнуть. Этот участок и есть центромера. В клетке центромера прикрепляется к длинной цепочке белков, которая оттаскивает хромосому от центра на периферию клетки. Такая цепочка белков называется веретеном деления.

Центромеры неизменно играют важнейшую роль во всех видах живых организмов. Именно к ним прикрепляется веретено деления. Без подобного участка веретено деления не могло бы выполнять свою функцию.

Такая система должна работать как следует, иначе деление пойдет по неверному пути. Это принципиально важный процесс, а значит, следовало бы ожидать, что ДНК-последовательность центромеры остается почти неизменной практически на всем протяжении эволюционного древа. Как ни странно, это совсем не так. Продвинувшись по нему дальше дрожжей[13] и микроскопических червей[14], мы обнаружим, что у различных видов эта ДНК-последовательность весьма различна². Собственно, ДНК-последовательность центромер может отличаться даже у двух хромосом одной и той же клетки. Такой уровень разнообразия ДНК-последовательности противоречит интуитивным представлениям, ведь речь идет о неизменном исполнении одной и той же функции. К счастью, мы уже начинаем понимать, каким же образом этот жизненно важный участок мусорной ДНК ухитряется проделывать столь необычный эволюционный трюк.

В человеческих хромосомах центромеры образованы из повторов элемента ДНК-последовательности, длина которого составляет 171 пару нуклеотидных оснований[15]. Эта 171 пара повторяется снова и снова. Общая длина одной центромеры может доходить до 5 миллионов оснований³. Главное свойство центромеры состоит в том, что она является участком связывания белка CENP-A (Centromeric Protein-A)⁴. Соответствующий ген (также называемый CENP-A) почти неизменен у всех видов, где он есть (в отличие от ДНК центромеры).

Чтобы разобраться в эволюционном противоречии, которое мы изложили выше, снова прибегнем к аналогии с Человеком-Пауком. Его паутина может связываться с белком CENP-A. Неважно, с чем он соединяется — с куском мяса, кирпичом, картофелиной, лампочкой. Главное, чтобы белок CENP-A хоть с чем-нибудь соединялся. Паутина Спайдермена прикрепляется к этому «чему-нибудь», а затем тянет белок и это «что-нибудь» к нашему супергерою.

Итак, ДНК-последовательность центромеры может очень сильно различаться у разных видов. Отличие колоссальное — от «куска мяса» до «электрической лампочки». Главное, чтобы белок CENP-A оставался таким же. Тогда веретено деления (практически одинаковое у разных видов) прикрепится к нему и растащит хромосомы по разным полюсам делящейся клетки.

CENP-A — не единственный белок, с которым работает центромера. Имеется и множество других. В лаборатории вполне возможно подавить экспрессию белка CENP-A в клетках. В таком случае другие белки, которые должны бы соединяться с центромерой, прекращают это делать^5,6. Однако если в ходе эксперимента, наоборот, подавляют экспрессию какого-то из других белков, CENP-A все равно продолжает связываться с центромерой⁷. А значит, белок CENP-A — своего рода краеугольный камень всего процесса.

Добившись сверхэкспрессии гена CENP-A в клетках, взятых у дрозофил, ученые обнаружили: хромосомы начали создавать центромеры, расположенные в необычных местах⁸. Однако, судя по всему, с человеческими клетками дело обстоит сложнее. Для них сверхэкспрессия CENP-A не приводит к возникновению новых центромер, расположенных аномальным образом⁹. Похоже, у человека белок CENP-A необходим, но не достаточен для формирования центромер.

Белок CENP-A необходим для «вербовки» всех прочих белков, требующихся для того, чтобы веретено деления успешно занималось своим делом. Когда клетка активно делится, CENP-A способствует выстраиванию на нужном месте более 40 различных белков. Процесс идет постадийно, подобно добавлению кирпичиков «Лего» в определенном порядке. Сразу же после того, как продублированные хромосомы окажутся растащенными на противоположные края клетки, этот большой комплекс, содержащий множество белков, снова распадается. Весь процесс может занять меньше часа. Мы толком не знаем, что контролирует все его стадии, но какие-то из них управляются чисто физическими свойствами. Обычно ядро окружено мембраной, сквозь которую непросто проникнуть крупным белковым молекулам. Когда клетка готова к пространственному разделению продублированных хромосом, этот барьер временно разрывается, и белки могут присоединиться к хромосоме на том участке, где расположена центромера¹⁰. Представьте себе, что вы переезжаете и вызвали грузчиков. Они готовы заняться вашей мебелью, однако не могут приступить к работе, пока вы не откроете дверь и не впустите их.

Вопрос места

Перед нами по-прежнему маячит сложная концептуальная проблема. ДНК-последовательность центромеры, мягко говоря, не везде одинакова. При этом жизненно важно, чтобы белок CENP-A направлялся в строго определенное место. Откуда же клетка знает, где должна располагаться центромера на каждой хромосоме? Почему на человеческой хромосоме 1 она всегда примерно в середине, а на хромосоме 14 — всегда ближе к концу?

Чтобы разобраться в этом, нужно выстроить более сложный образ ДНК наших клеток. Пресловутая двойная спираль ДНК — картинка, которую знают все. Возможно, она даже символ всей современной биологии. Но эта картинка не дает полного представления о ДНК. Собственно, ДНК — это очень длинная веретенообразная молекула. Если растянуть ДНК одной человеческой клетки в единую линию, длина такой линии составит 2 метра (если вы соедините вместе генетический материал из всех хромосом, содержащихся в клетке). Но эта ДНК как-то должна помещаться в ядре клетки, а его диаметр — всего лишь сотая миллиметра.

Попробуйте-ка запихнуть штуковину, длина которой равна высоте Эвереста, в капсулу размером с мячик для гольфа. Если штуковина — веревка, у вас ничего не получится. А вот если вместо веревки взять волоконце тоньше человеческого волоса, тогда вы, скорее всего, справитесь с задачей.

ДНК человека длинная, но очень тонкая, так что ее вполне можно уместить в ядре клетки. Но тут, как всегда в таких случаях, есть трудность. Мало запихнуть ДНК в небольшой объем. Представьте себе гирлянду с лампочками, которую вы вешаете на новогоднюю елку. Если после праздников вы снимете гирлянду и просто запихнете в коробку, все эти лампочки и провода займут там много места. Кроме того, снова вытащив ее через год, вы почти наверняка обнаружите, что все провода безнадежно перепутались. Чтобы их распутать, уйдет масса времени, и есть немалая вероятность, что вы порвете какие-то провода и разобьете какие-то лампочки. И, конечно, во всей этой мешанине очень непросто добраться до какой-то определенной лампочки.

Но если вы отличаетесь маниакальной аккуратностью, вы закрутите каждую цепочку лампочек вокруг куска картона, а потом уж спрячете гирлянду до следующего Нового года, когда ваша тщательность вознаградится: вы с радостью извлечете гирлянду из удивительно маленькой коробки, куда вы сумели поместить все лампочки и провода. Вы не только сэкономите пространство в шкафу — такой способ позволит вам быстро размотать гирлянду. Провода не запутаются и не лопнут. И вы всегда с легкостью доберетесь до вашей любимой лампочки.

То же самое происходит и в наших клетках. ДНК не хранится в виде неопрятной кучи генетического материала, кое-как набитого в ядро. Напротив, эта молекула обернута вокруг определенных белков. Благодаря этому ДНК не запутывается и не рвется, а кроме того, ее можно аккуратно и в хорошо структурированном виде разместить в небольшом объеме, и клетка при необходимости легко получит доступ к различным участкам ДНК, чтобы включать или выключать отдельные гены.

ДНК в наших клетках обернута вокруг особых белков — гистонов. Упрощенно это показано на рис. 6.3. Восемь гистонов (по 2 белка 4 типов) образуют октамер. ДНК обвивается вокруг него, как скакалка вокруг компактно уложенных 8 теннисных мячей. По всему нашему геному разбросано несметное количество таких октамеров.

CENP-A — близкий родственник гистонов, его аминокислотная последовательность почти такая же, как у них, но есть и важные отличия. Возле центромеры отсутствуют обе копии одного из стандартных гистонов[16]. Вместо них в октамере находится CENP-A (см. рис. 6.4¹¹). Близ центромеры каждой хромосомы имеются тысячи таких октамеров, содержащих CENP-A.

Рис. 6.3. ДНК (сплошная черная полоса) обернута вокруг наборов из восьми гистонов (в каждом наборе — по два гистона четырех типов).

Рис. 6.4. Слева: стандартный октамер из гистонов, встречающийся в большинстве участков генома. Справа: октамер центромерических участков ДНК. Одну из стандартных пар гистонов здесь заменяет пара специализированных гистонов центромеры — CENP-A (обозначены полосатыми шариками).

CENP-A в этих тысячах октамеров, вокруг которых обвиваются центромеры, дает возможность веретену деления за что-то уцепиться, когда оно пытается растащить хромосомы в разные стороны. Встраивание CENP-A в октамеры приводит, в частности, к тому, что центромерические участки ДНК становятся жестче и прочнее¹². Что проще разломить — кусок желе или длинный леденец? Ясно, что увеличение жесткости облегчает работу веретена деления.

Но мы по-прежнему возвращаемся к одной и той же проблеме. Почему CENP-A встраивается в октамеры близ центромеры, а не в расположенные в других участках ДНК? Дело тут не в самой ДНК-последовательности. Другие области нашего генома также содержат мусорную ДНК, напоминающую ДНК-последовательности центромер, однако CENP-A почему-то к этим областям не прикрепляется¹³. CENP-A всегда находится лишь возле центромер. Более того, в каком-то смысле именно присутствие CENP-A позволяет определить, центромера перед нами или нет. Как же человеческие клетки в ходе эволюции сумели использовать изначально нестабильную ситуацию для того, чтобы добиться совершеннейшей генетической стабильности при клеточном делении?

Ответить на этот вопрос поможет идея своего рода самосева. Оказавшись на ДНК, белок CENP-A продолжает контролировать поддержание своего расположения в определенном месте и передачу этого позиционного свойства всем дочерним клеткам¹⁴. Этот процесс не зависит от ДНК-последовательности. Похоже, он зависит от небольших химических модификаций гистонных октамеров.

Гистоны в этих октамерах могут модифицироваться огромным количеством разнообразных способов. Белки представляют собой различные комбинации аминокислот (всего таких аминокислот двадцать), и многие из аминокислот можно модифицировать. Кроме того, сам белок тоже можно модифицировать различнейшими путями. К гистонам это относится точно так же, как и ко всем прочим белкам.

Что касается центромер человека, то здесь октамеры, содержащие CENP-A, не являются абсолютными монополистами. Напротив, такие октамерные блоки чередуются с октамерными блоками, содержащими стандартный гистон (см. рис. 6.5). Стандартные октамеры несут в себе весьма характерную комбинацию химических модификаций. Это, в свою очередь, привлекает другие белки, которые связываются с ними. Функция этих белков отчасти как раз и состоит, по сути, в поддержании существования таких модификаций¹⁵. Благодаря всему этому октамеры, содержащие CENP-A, остаются локализованными на одном и том же участке генома. А значит, они формируются лишь в одном месте хромосомы. Возможно, именно поэтому последовательность мусорной ДНК центромер так отличается у разных видов, хоть и является «географическим каркасом» одного из основополагающих для любой клетки процессов.

Рис. 6.5. Чередование стандартных и CENP-A-содержащих гистонных октамеров близ центромер. Для простоты показаны лишь небольшие группы октамеров, тогда как в клетке их тысячи. Каждый кружок изображает один октамер.

Химические модификации центромеры, кроме того, обеспечивают «молчание» соответствующего участка генома. Хотя недавние исследования позволяют предположить, что в некоторых центромерических областях может происходить слабая экспрессия РНК, пока неясно, имеет ли она какую-либо функциональную значимость. По сути, у ДНК центромер нет никакой реальной функции — это просто генетический мусор, зоны, к которым могут прикрепляться CENP-A и все сопутствующие ему белки, только и всего. Больше клетке от этих последовательностей ничего не требуется. Даже хорошо, что у них нет других функций, ведь их выполнению могло бы мешать связывание октамеров, содержащих CENP-A, с другими генетическими компонентами. Вот почему эта область ДНК так сильно изменилась в ходе эволюции. Штука в том, что конкретный состав ДНК-последовательности в данном случае не очень-то важен.

Из ничего не выйдет ничего

Во всех этих рассуждениях недостает одного звена. Откуда CENP-A знает, к какой области мусорной ДНК цепляться? Мы ведь постоянно хотим выяснить, с чего начинается тот или иной процесс. Но такой ход мысли в данном случае неизбежно заведет нас в тупик. Давайте обратимся к творчеству писателя и либреттиста Оскара Хаммерстайна. Главные герои его знаменитой пьесы «Звуки музыки» капитан фон Трапп и Мария поют: «Из ничего не выйдет ничего. И не надейтесь»¹⁶.

Они совершенно правы.

Сама по себе ДНК человека («голая» ДНК) — молекула абсолютно нефункциональная. Иными словами, она ничего не делает. И уж явно не в состоянии управлять производством нового человеческого существа. Ей нужна масса дополнительной информации (например, из гистонов и их модификаций). Кроме того, ей нужно находиться внутри функционирующей клетки. Когда продублированные хромосомы разделяются и затем растаскиваются на противоположные края клетки, каждая из них несет на себе некоторые гистонные октамеры, занимающие нужное положение и имеющие нужные модификации. Таких октамеров вполне достаточно, чтобы они стали исходной областью, на основе которой в дочерних клетках будет воссоздаваться полная картина гистонов и их модификаций. Это касается не только стандартных гистонных октамеров, но и CENP-A-содержащих. Так передаются инструкции о том, где должны формироваться центромеры. Для этих «нестандартных» октамеров участки белка CENP-A, отличающиеся по аминокислотному составу от стандартных гистонов, играют важную роль в привлечении необходимых белков¹⁷.

Эта информация, хранящаяся в виде химических модификаций, остается неизменной даже при создании яйцеклеток и сперматозоидов¹⁸. Октамеры, содержащие CENP-A, остаются на прежнем месте, когда яйцеклетка и сперматозоид сливаются, образуя единую клетку, которая в конечном счете породит все триллионы клеток тела нового человека. Наши центромеры передавались из поколения в поколение на протяжении всей эволюции человека — и задолго до этого, через наших дальних эволюционных предков. При этом главным фактором являлось положение белков, а не конкретная ДНК-последовательность, к которой они прикреплялись.

Существуют препараты, нарушающие работу веретена деления, которое растаскивает продублированные хромосомы на противоположные края клеток. Веретено деления состоит из большого количества белков, и они сходятся друг с другом лишь в тот момент, когда клетка готова к растаскиванию реплицированных хромосом. Препарат паклитаксел делает веретено деления чересчур стабильным, так что этот комплекс белков не может распасться, когда он больше не нужен¹⁹.

Почему это плохо для клетки? Представим себе пожарную машину с раздвижной лестницей. Отлично, когда лестница раздвигается, помогая вызволить людей с верхних этажей горящего здания. Но если пожарная команда не сложит лестницу после пожара и так и поедет с места катастрофы, на дороге наверняка случатся большие неприятности. То же самое происходит и с клетками, обработанными паклитакселом. Клеточные системы поймут, что веретено деления не прошло должной деактивации. Это станет причиной разрушения клетки. В Великобритании паклитаксел разрешено применять при лечении различных онкологических заболеваний, в том числе немелкоклеточного рака легких, рака груди, рака яичников²⁰.

Используя препарат, мешающий клеткам делиться, можно уничтожать раковые клетки быстрее, чем здоровые (которые размножаются медленнее). Но мы знаем, что аномальное разделение хромосом само по себе является признаком многих форм рака.

Количество имеет значение

Если разделение хромосом пойдет неправильно, одна дочерняя клетка может унаследовать и «исходную» хромосому, и ее дубликат. Другая же «дочка» не получит в наследство никаких хромосом. Иными словами, первая дочерняя клетка получит лишнюю хромосому, а у второй будет на одну меньше, чем нужно. Такая ситуация, когда количество хромосом не то, какое следует, называется анеуплоидией. Термин построен на основе греческих слов, означающих «не», «хороший» и «кратный» (в словах типа «двукратный», «трехкратный» и т.п.). Иными словами, анеуплоидия — несбалансированное геномное состояние.

Как ни удивительно, около 90% плотных (солидных) опухолей содержат анеуплоидные клетки, то есть клетки с «неправильным» числом хромосом²¹. Картина анеуплоидии может оказаться весьма запутанной. Вероятно, если процесс разделения хромосом идет не так, как надо, работает фактор случайности. В единичной раковой клетке может находиться четыре копии одной хромосомы, две копии другой и одна копия третьей — или же какая-то иная хромосомная комбинация. Из-за такой вариативности очень трудно определить, является ли сама анеуплоидия первопричиной ракового процесса. Может быть, она служит лишь невинным маркером, как бы указывающим на раковый характер клетки? Вероятно, тут имеет место целый спектр вариантов, поскольку количество аномальных хромосом и их распределение во многом случайны. В некоторых раковых клетках могут появляться хромосомные комбинации, побуждающие клетку делиться быстрее. В других существуют комбинации, оказывающие противоположное действие или даже запускающие систему самоубийства раковой клетки. А в некоторых клетках комбинация хромосом может оказаться совершенно нейтральной, то есть вообще не производить никакого воздействия²².

Примечательный факт: по-видимому, анеуплоидия имеет место и в некоторых нормальных клетках. Сообщалось, что целых 10% клеток в мозгу мышей и людей, возможно, анеуплоидны²³. В процессе развития организма доля «неправильных» клеток еще вырастает (до 30%), но многие из них уничтожаются²⁴. Насколько мы можем судить, остальные анеуплоидные клетки мозга активно функционируют²⁶. Не совсем понятно, зачем нам эти мозговые клетки с неправильным количеством хромосом. Сообщалось о похожей анеуплоидии в печени человека²⁶. Роль печеночной анеуплоидии тоже пока не ясна.

В случаях, описанных выше, анеуплоидия возникала уже после того, как появлялась основная часть клеток организма. Она проявлялась при делении клеток, создающих новые клетки (пусть иногда и раковые). Эффект таких неполадок в разделении хромосом, судя по всему, незначителен (возможно, его и вовсе нет). Вероятно, причина в том, что одновременно существует масса нормальных клеток, компенсирующих такой дефект.

Совершенно иная ситуация складывается при формировании гамет (яйцеклеток или сперматозоидов). Если при этом пара хромосом не сумеет разделиться как надо, одна из получившихся гамет обзаведется лишней копией хромосомы, а другая получит на одну хромосому меньше, чем полагается. Допустим, это происходит при формировании яйцеклеток, и хромосома 21 отделяется неправильно. Тогда у одной из получившихся яйцеклеток окажется две копии хромосомы 21, а у другой яйцеклетки — ни одной.

Если яйцеклетка, у которой нет хромосомы 21, затем окажется оплодотворенной, у получившегося эмбриона будет лишь одна копия хромосомы 21, и он очень скоро погибнет. Но если произойдет оплодотворение яйцеклетки, содержащей две копии хромосомы 21, у получившегося эмбриона будет три копии этой хромосомы. Риск выкидыша для таких эмбрионов выше, чем для нормальных, однако многие из них проходят все стадии развития, и в результате на свет появляется ребенок.

Многие из нас знакомы с людьми, имеющими три копии хромосомы 21, или хотя бы видели их. Обладание тремя копиями одной и той же хромосомы называется трисомией, поэтому явление, о котором идет речь, именуют трисомией 21. Такого рода неверное разделение хромосом — причина синдрома Дауна²⁷. Оно может происходить и из-за наличия в сперматозоиде двух копий этой хромосомы или же при неправильном разделении хромосом в ходе первых делений оплодотворенной яйцеклетки. Однако описанный выше «материнский» путь — наиболее распространенный.

Синдром Дауна затрагивает примерно одного из 700 новорожденных. Это комплексное заболевание может проявляться различным образом. Обычно наблюдаются дефекты сердца, характерный облик (строение тела, черты лица), та или иная степень неспособности к обучению. В наши дни у страдающих синдромом Дауна больше шансов дожить до зрелых лет благодаря более эффективному медикаментозному и хирургическому лечению, однако для них высок риск в сравнительно раннем возрасте получить болезнь Альцгеймера²⁸.

Комплексная природа характеристик синдрома Дауна ясно показывает, что для наших клеток очень важно иметь строго определенное число хромосом. У людей с синдромом Дауна 3 копии хромосомы 21, а не 2. Это 50%-ное увеличение количества хромосомы 21 (лишь одной из многих), а, следовательно, и количества генов этой хромосомы, приводит к серьезнейшим последствиям как для клетки, так и для ее хозяина. Клетки попросту неспособны справляться с таким избытком генов — наш организм способен компенсировать лишь сравнительно небольшие генетические изменения.

У человека наблюдают и две другие трисомии. Обе связаны с гораздо более серьезными заболеваниями, чем синдром Дауна. Причиной синдрома Эдвардса является трисомия хромосомы 18. Эта болезнь затрагивает 1 из 3 тысяч новорожденных. Примерно три четверти эмбрионов с трисомией 18 погибают еще в материнской утробе. Среди детей, которые все-таки рождаются на свет, примерно 90% умирают в течение первого же года жизни из-за сердечно-сосудистых дефектов. В утробе эмбрион растет очень медленно, приходит в наш мир с недостаточным весом, у таких детей сравнительно небольшие размеры головы, нижней челюсти и рта, а кроме того, целый спектр других мультисистемных проблем, в том числе и ярко выраженная неспособность к обучению²⁹.

Самое редкое из таких заболеваний — синдром Патау, или трисомия 13. Синдром затрагивает одного из 7 тысяч живых новорожденных. Родившиеся с этим заболеванием имеют серьезные аномалии развития и редко живут больше года. Болезнь поражает целый ряд органов и систем, в том числе сердце и почки. Часто встречается резко выраженное искажение формы черепа. Неспособность к обучению имеет очень острый характер³⁰.

Примечательно, что наличие лишней хромосомы при зачатии приводит затем к очевидным проблемам в развитии. В случае каждой из перечисленных трисомий уже с момента рождения младенца ясно, что у ребенка серьезные проблемы. (Собственно, благодаря дородовой диагностике большинство эмбрионов, пораженных этими недугами, выявляются еще во время беременности.) Это лишний раз подтверждает, что обладание нужным количеством хромосом жизненно важно для осуществления тонко скоординированного процесса развития.

Невольно задаешься вопросом, есть ли что-нибудь необычное в хромосомах 13, 18 и 21. Может быть, у них какие-то особые центромеры, вследствие чего эти хромосомы более подвержены неравному распределению при образовании яйцеклеток и сперматозоидов? А может быть, трисомии других хромосом тоже случаются, просто они не вызывают клинических эффектов, так что нам не приходит в голову отыскивать такие трисомии?

Тут мы имеем дело с удивительно распространенной научной ловушкой: мы обращаем внимание на то, что видим, а не на то, чего не видим. Мы наблюдаем младенцев с врожденной трисомией хромосом 13, 18 или 21, поскольку такие трисомии относительно безвредны (как бы дико это ни звучало). Эти три хромосомы относятся к числу самых маленьких, и каждая из них содержит сравнительно небольшое число генов. Обычно чем крупнее хромосома, тем больше в ней генов. Так что мы не наблюдаем трисомию хромосомы 1, вероятно, просто из-за ее размеров. Хромосома 1 — очень крупная, генов в ней много. Если яйцеклетка сольется со сперматозоидом, образовав зиготу с тремя копиями хромосомы 1, это приведет к сверхэкспрессии такого огромного количества генов, что функционирование клетки нарушится катастрофическим образом, и эмбрион погибнет уже на самой ранней стадии своего развития. Вероятно, это происходит еще до того, как женщина узнаёт о том, что беременна.

У женщин от 25 до 40 лет успешность оплодотворения in vitro при помощи донорских яйцеклеток не зависит от возраста³¹. Однако вероятность того, что женщина забеременеет естественным путем, начинает снижаться примерно после двадцатипятилетнего возраста. Это различие позволяет предположить, что возраст матери существенно влияет на ее яйцеклетки и меньше — на матку. Мы уже знаем из исследований синдрома Дауна, что возраст матери играет роль в распределении хромосом по яйцеклеткам. Так что не будет особой натяжкой такая гипотеза: уменьшение вероятности забеременеть примерно после двадцатипятилетнего возраста отчасти может объясняться неполадками на самых ранних стадиях развития эмбриона, вызванными неправильным функционированием центромер и появлением яйцеклеток с катастрофически неправильным распределением крупных хромосом.