Патофизиология. Том 2

их первичного процесса. При этом клеточный состав костного мозга (в отличие от лейкозов) остается нормальным. Выделяют две большие группы лейкемоидных реакций: миелоидного и

лимфатического (моноцитарно-лимфатического) типов (см. табл. 14-9). В свою очередь, лейкемоидные реакции миелоидного типа подразделяют на нейтрофильные лейкемоидные

реакции (при инфекционновоспалительных заболеваниях, интоксикациях, опухолях) и так

называемые большие эозинофилии крови (при паразитарных инвазиях, аллергических

заболеваниях, коллагенозах и др.). Среди лейкемоидных реакций моноцитарно-лимфатического

типа наиболее важной в практическом отношении является лейкемоидная реакция с картиной

острого лимфобластного лейкоза при инфекционном мононуклеозе, при которой в

периферической

крови обнаруживаются «атипичные мононуклеары» - трансформированные вирусом

Эпштейна-Барр или другими инфекционными возбудителями (вирус простого герпеса,

цитомегаловирус, Toxoplasma gondii и др.) мононуклеарные лейкоциты (лимфоциты, моноциты), сходные по морфологии с бластными клетками.

14.3.5. Лейкопении

Лейкопения - уменьшение общего количества лейкоцитов ниже 4,0-109/л. Наиболее

часто развитие лейкопении связано с уменьшением абсолютного числа нейтрофилов

(нейтропения). Лимфоцитопения может иметь место при лимфогранулематозе,

пневмонии, сепсисе, коллагенозах и некоторых других заболеваниях, но редко является

причиной лейкопении. Моноцитопения, эозинопения, хотя и имеют существенное

диагностическое значение, но не отражаются на общем количестве лейкоцитов.

В основе патогенеза лейкопении (нейтропении) лежат три механизма: 1) угнетение

лейкопоэтической функции костного мозга; 2) повышенное разрушение нейтрофилов; 3) перераспределение нейтрофилов.

Нейтропении, обусловленные угнетением лейкопоэтической функции костного

мозга. Развитие их в основном связано:

1) с нарушением пролиферации и дифференцировки стволовых гемопоэтических клеток

при «внутреннем» дефекте клетокпредшественниц грануломоноцитопоэза - потере

способности их к дифференцировке в клетки нейтрофильного ряда при сохраняющейся

способности к нормальной дифференцировке в эозинофильные, базофильные и

моноцитарные клетки, при дефиците веществ, необходимых для деления и созревания

кроветворных клеток (белки, аминокислоты, витамины В12, фолиевая кислота и др.), а

также вследствие аутоиммунных механизмов, связанных с образованием антиКОЕ-ГМ

антител и аутореактивных Т-лимфоцитов;

2) с разрушением клеток-предшественниц нейтрофилов в костном мозгу при действии

токсических веществ и лекарственных препаратов;

3) с патологией гемопоэзиндуцирующего микроокружения, в том числе в случаях

выпадения стимулирующей дифференцировку стволовых клеток функции Т-лимфоцитов

(при аплазии тимуса), гипосекреции клетками ГИМ факторов роста (ГМ-КСФ, Г-КСФ, IL-3, М-КСФ и др.;

4) с уменьшением площади гранулоцитопоэза в результате замещения кроветворной ткани

костного мозга опухолевой (при лейкозах и карцинозах - метастазах рака в костный мозг), фиброзной, костной, жировой тканью.

Кроме того, формирование данного рода нейтропений может быть обусловлено

наследственным дефектом механизма обратной связи, контролирующего процесс

образования, созревания нейтрофилов в костном мозгу и их элиминацию на периферию.

Нейтропении, обусловленные повышением разрушения нейтрофилов. Разрушение

нейтрофилов в крови может происходить под влиянием антител типа лейкоагглютининов, которые образуются при переливании крови (особенно лейкоцитарной массы), при

действии некоторых лекарственных препаратов, являющихся аллергенами-гаптенами

(сульфаниламиды, амидопирин и др.), токсических факторов инфекционного

происхождения (тяжелые инфекционные заболевания, обширные воспалительные

процессы), при заболеваниях, сопровождающихся увеличением количества

циркулирующих иммунных комплексов в крови (аутоиммунные заболевания, лимфомы,

опухоли, лейкозы и др.). Причиной наследственных нейтропений этой группы может быть

преждевременная гибель клеток вследствие цитогенетической аномалии (тетраплоидия).

Наряду с этим нейтропения может развиваться вследствие повышенного разрушения

циркулирующих нейтрофилов в селезенке при заболеваниях, сопровождающихся

гиперспленизмом (коллагенозы, цирроз печени, гемолитическая анемия, болезнь Фелти и

др.).

Нейтропения, связанная с перераспределением нейтрофилов, носит временный характер

и, как правило, сменяется лейкоцитозом. Ее формирование отмечается при шоке, неврозах, острой малярии и некоторых других состояниях в результате скопления клеток в расширенных

капиллярах органов-депо (легкие, печень, кишечник). Перераспределительная нейтропения

может обусловливаться также избыточной адгезией нейтрофилов на эндотелиоцитах вследствие

активации эндотелия с последующей миграцией гранулоцитов в ткани под влиянием IL-8. Данный

механизм лежит в основе хронической идиопатической нейтропении, характеризующейся

повышенным содержанием IL-8 и растворимых лейкоцитарных адгезивных молекул к эндотелию

(sELAM, sICAM, sVCAM) в сыворотке крови.

Таблица 14-9. Варианты лейкемоидных реакций и их характеристика

Вариант ЛР

Причины развития

Картина крови

1. Миелоидного типа

Нейтрофильные:

«Выход» из иммунного

Появление большого числа

Псевдобластная

агранулоцитоза Первичный

бластоподобных клеток

туберкулез

Тяжелые токсикоинфекции

(дифтерия, столбняк

Появление большого числа

Промиелоцитарная

типичных промиелоцитов

и др.)

Сепсис

Инфекции (бактериальные,

вирусные, грибковые)

Воспаление (хронические

Нейтрофилия с

васкулиты, дерматиты, подагра,

гиперрегенераторным ядерным

С картиной

миозиты и др.)

сдвигом влево при нормальном

содержании эозинофилов и

хронического

Интоксикация (при эндокринных базофилов, дегенеративные

расстройствах, нарушениях

изменения нейтрофилов

миелолейкоза

метаболизма, уремии,

(токсогенная зернистость,

отравлениях) Злокачественные

кариопикноз)

новообразования (рак молочной

железы, почек, печени, легких)

Лимфогранулематоз

Паразитозы (филяриоз, лямблиоз,

описторхоз и ДР-)

Большая

Аллергические заболевания

(бронхиальная астма,

Увеличение числа эозинофилов

эозинофилия

аллергический ринит,

(>15%) и изменение их морфологии

лекарственная аллергия при

(вакуолизация ядра, цитоплазмы)

крови

приеме антибиотиков,

сульфаниламидов,

ацетилсалициловой кислоты)

Продолжение табл. 14-9

Коллагенозы (ревматоидный артрит,

узелковый периартериит, системная

склеродермия, системная красная волчанка)

Пристеночный фибропластический

эндокардит (эндокардит Леффлера)

Иммунодефицитные синдромы (синдром

Вискотта-Олдрича, дефицит IgA)

Злокачественные новообразования (рак

щитовидной железы, желудка,

гипернефроидный рак почки,

лимфогранулематоз, лимфома Ходжкина,

хронический миелолейкоз) Выделяют также

идиопатические и наследственные формы

2. Моноцитарно-лимфатического типа

С картиной

ОКЛ - 20-109/л и более,

острого

увеличение числа

Инфекционный мононуклеоз (болезнь

лимфоцитов и

лимфобластного Филатова)

моноцитов, «атипичных

мононуклеаров» (>10%),

лейкоза

нейтропения

Энтеровирусная инфекция, вызванная

вирусом Коксаки

Болезнь кошачьих царапин

ОКЛ - 15-100? 109/л и

Острый

более, лимфоцитоз

инфекционный

Бактериальные инфекции (коклюш,

(>60%) без изменений

лимфоцитоз

иерсиниоз,

морфологии клеток,

моноцитоз

туберкулез и др.)

Протозойная инвазия (токсоплазмоз, малярия)

Окончание табл. 14-9

Сердечно-сосудистая патология

(кардиоваскулярный коллапс, острая сердечная

недостаточность, инфаркт миокарда,

септический шок и др.)

Реакции гиперчувствительности немедленного Кратковременный

Стресс-лимфоцитозтипа

лимфоцитоз до 5-109/л

и более

Хирургические вмешательства

Травмы

Эпилепсия

Персистирующий Ревматоидный артрит

Длительный

лимфоцитоз

лимфоцитоз до 3,8-

Злокачественные новообразования (тимома)

Хронические воспалительные заболевания

(саркоидоз, гранулематоз Вегнера и др.)

109/л и более

Реакции гиперчувствительности замедленного

типа

Гипоспленизм Курение

Инфекционно-воспалительные заболевания

(туберкулез, хронический пиелонефрит,

Реактивный

саркоидоз, спру)

Увеличение числа

моноцитоз

Злокачественные новообразования (рак

моноцитов (>0,8-109/л)

молочной железы и яичников,

лимфогранулематоз, миеломная болезнь)

Примечание. ОКЛ - общее количество лейкоцитов.

Агранулоцитоз - клинико-гематологический синдром, характеризующийся полным

или почти полным отсутствием нейтрофильных гранулоцитов в крови. Условно за

агранулоцитоз принимают состояние, при котором уровень гранулоцитов ниже 0,75-109/л

и/или общее количество лейкоцитов менее 1-109/л. Иногда этим термином обозначают

тяжелую нейтропению.

Наиболее часто развитие агранулоцитоза связано с приемом медикаментов

(цитостатические препараты, амидопирин, аминазин, антитиреоидные средства,

сульфаниламиды, некоторые антибиотики и др.). Во многих случаях этиологические

факторы, приводящие к возникновению тяжелой гранулоцитопении, остаются

неустановленными («генуинные», или идиопатические агранулоциозы).

По механизму развития агранулоцитозы подразделяют на миелотоксический и иммунный

(см. табл. 14-10). В основе миелотоксического агранулоцитоза лежит угнетающее

действие медикаментозных препаратов и других повреждающих факторов на

пролиферативную активность гранулоцитарных элементов костного мозга, вследствие

чего развивается гипоплазия гранулоцитопоэза; возможность возникновения тяжелой

гранулоцитопении при этом определяется суммарной дозой принятого препарата.

Миелотоксический агранулоцитоз обычно сочетается с анемией и тромбоцитопенией.

Ведущее значение в патогенезе иммунный (гаптеновых) агранулоцитозов имеет

появление в организме антител (агглютинины, лизины и т.д.), действие которых

направлено против собственных гранулоцитов периферической крови или их клеток-

предшественниц в костном мозгу. Считается, что медикаментозные препараты выступают

в роли гаптенов, образующих комплексные соединения с белками плазмы и мембран

лейкоцитов. Вырабатываемые на образовавшийся «чужеродный» комплекс (антиген)

антитела, фиксируясь на поверхности клеток, вызывают их разрушение. Как правило, при

иммунном агранулоцитозе снижается содержание только лейкоцитов.

Классическим клиническим проявлением агранулоцитоза независимо от причин и

механизмов его развития является язвеннонекротическая ангина (angina agranulocytotica), развивающаяся вследствие подавления защитных реакций организма

(снижения резистентности к бактериальной флоре).

14.3.6. Лейкозы

Одной из наиболее опасных для жизни человека патологий системы крови являются

лейкозы, относящиеся к группе гемобластозов - злокачественных новообразований

кроветворной (миелоидной и лимфоидной) ткани. В отличие от лейкоцитозов,

лейкемоидных реакций и лейкопений лейкоз является не реактивным состоянием, а

болезнью системы крови.

Лейкоз - это опухоль, исходящая из кроветворных клеток костного мозга, в основе

развития которой лежит неконтролируемый рост клеток с преобладанием процессов

их пролиферации над дифференцировкой и образованием очагов патологического

кроветворения в органах и тканях, в норме не участвующих в гемопоэзе. При этом

утратившие способность к созреванию лейкозные клетки могут проходить значительно большее, чем нормальные клетки крови, число циклов деления, что и создает огромную клеточную

продукцию, характеризующую лейкоз.

Этиология лейкозов до настоящего времени точно не установлена. Об опухолевой

природе лейкозов свидетельствует наличие общих закономерностей, объединяющих

лейкозы и опухоли: нарушение способности клеток к дифференцировке; морфологическая

и метаболическая анаплазия клеток; способность к метастазированию; общие

этиологические факторы, способствующие развитию лейкозов и опухолей, и др.

К возможным этиологическим факторам, вызывающим развитие лейкозов, относят

ионизирующую радиацию, ряд химических веществ, вирусы. Определенное значение в

развитии лейкозов придается генетическим факторам, наследственной и приобретенной

иммунной недостаточности, действию бластомогенных метаболитов триптофана и

тирозина.

Соответственно существует несколько теорий происхождения лейкозов.

Радиационная теория. Роль ионизирующих излучений в возникновении лейкозов

доказана в эксперименте. Как однократное (в дозе 2 Гр и выше), так и хроническое (в

течение 2-3 месяцев) облучение лучами Рентгена в малых дозах может индуцировать

лейкоз у лабораторных животных (крысы, мыши). Прослежено повышение

заболеваемости острым и хроническим миелолейкозом у жителей Хиросимы и Нагасаки, у рентгенологов и радиологов. Приводятся данные об увеличении частоты лейкозов у

больных, леченных

большими дозами лучей Рентгена, иттрия, радия по поводу злокачественных

новообразований и анкилозирующего спондилоартрита, а также у детей, получавших

облучение вилочковой железы в раннем возрасте, и др. Описано учащение случаев острых

лейкозов среди больных эритремией после лечения их радиоактивным фосфором.

Теория химического лейкозогенеза. Экспериментально доказана возможность индуцирования

лейкозов у животных введением канцерогенных веществ (диметилбензантрацен, метилхолантрен

и др.). Также в эксперименте показана возможность стимуляции лейкозогенеза метаболитами

триптофана и тирозина (М.Л. Раушенбах). Однако роль этих веществ в лейкозогенезе человека не

доказана. В то же время накоплены данные, указывающие на увеличение риска заболевания

лейкозами (как правило, острыми) у людей, имеющих длительный профессиональный контакт с

бензолом и летучими органическими растворителями (шоферы, работники кожевенной и обувной

промышленности и т.д.). В последние годы отмечено заметное учащение случаев острого лейкоза

у больных злокачественными новообразованиями, леченных такими цитостатическими

препаратами, как циклосфосфан, хлорбутин, метотрексат, миелосан, адриамицин и др. К

лекарственным препаратам, способным индуцировать лейкозы, относятся также бутадион, левомицетин и некоторые другие.

Вирусная теория связывает возникновение лейкозов с активацией (под действием

радиации и химических факторов) латентных лейкозогенных вирусов. Несомненно

доказанным является вирусное происхождение лейкозов у многих видов животных - птиц, мышей, крыс, хомячков, кошек, крупного рогатого скота. К настоящему времени

выделено и детально охарактеризовано несколько типов вирусов, вызывающих различные

виды лейкозов у животных. Как правило, это РНК-содержащие вирусы, а также ДНК-

содержащие вирусы, которые относятся к герпесвирусам (подробнее см. раздел 13.3).

Вопрос о роли вирусов в происхождении лейкозов у человека остается во многом

спорным. Против вирусной этиологии лейкозов у человека свидетельствует, прежде всего, факт невозможности прямой перевивки лейкозов при случайном переливании крови лиц, больных лейкозом, и отсутствие убедительных доказательств контагиозности лейкозов.

Не описаны также случаи передачи лейкоза от больной матери плоду и новорожденному в

период вскармливания грудью.

Таблица 14-10. Дифференциальные критерии лекарственных агранулоцитозов

Вид агранулоцитоза

Критерии

миелотоксический

иммунный

Вследствие

Вследствие прямого

Вследствие иммунного

иммунного

повреждения

разрушения

Патогенез

разрушения

клетокпредшественниц

клетокпредшественниц

циркулирующих

гемопоэза

гранулоцитопоэза

нейтрофилов

Начало

Постепенное

Острое

Постепенное

Лихорадка,

Лихорадка, озноб, крапивница, отек Квинке,

язвеннонекротическое изъязвление слизистых оболочек

поражение слизистых

Клинические

ротоглотки, верхних дыхательных путей,

оболочек ротоглотки и

проявления

желудочно-кишечного тракта, увеличение

желудочнокишечного

размеров лимфоузлов, печени и селезенки,

тракта, некротическая

грибковые инфекции

энтеропатия

Связь с дозой

Присутствует

Отсутствует

медикамента

Снижение общего количества лейкоцитов, нейтропения до (0,2-0,1)-

Количество

109/л, моноцитоз, лимфоцитоз,

лейкоцитов

увеличение числа плазматических клеток (только при иммунном

агранулоцитозе)

Количество

Снижено

В норме

тромбоцитов

Анемия

Определяется

Не определяется

Картина костного Тотальное угнетение

Гиперплазия

Гипоплазия

мозга

гемопоэза

гранулоцитарного гранулоцитарного

ростка

ростка

АнтилейкоцитарныеОтсутствуют

Присутствуют

антитела

Генетическая теория располагает достаточно убедительными аргументами,

указывающими на возможность наследственной предрасположенности к лейкозам.

Известны случаи семейных лейкозов, доказана роль этнических особенностей в развитии

лимфолейкоза. К возникновению лейкозов предрасполагают болезни, характеризующиеся

спонтанными разрывами хромосом и нерасхождением соматических или половых

хромосом (болезнь Дауна, анемия Фанкони, синдромы Кляйнфелтера, Тернера и др.).

Получены линии мышей, у которых частота спонтанных лейкозов близка к 100%.

Патогенез лейкозов. Согласно мутационно-клоновой теории, в основе происхождения

лейкозов лежат мутация и опухолевая трансформация ранних клеток-предшественниц

гемопоэза (клеток II и III классов) под влиянием лейкозогенного фактора (ионизирующей

радиации, химических веществ, вирусов и др.). В результате происходит выход

кроветворных клеток из-под контроля регулирующих систем макроорганизма с

активацией их деления на фоне подавления дифференцировки. Формируется клон

опухолевых (лейкозных) клеток - потомков одной первоначально мутировавшей клетки

(моноклоновая опухоль), которые заселяют (инфильтрируют) костный мозг. В

моноклоновой стадии опухолевые клетки чувствительны к химиотерапии. В процессе

развития лейкоза (опухолевая прогрессия) происходят качественные изменения

составляющих субстрат опухоли клеток, обусловленные нестабильностью их

генетического аппарата, что проявляется нарушениями структуры хромосом,

анэуплоидией, переходом части ранее неактивных в клетке генов в активное состояние

(феномен дерепрессирования генов). Эти изменения ведут к появлению новых клонов

опухолевых клеток, среди которых в процессе жизнедеятельности организма, а также под

воздействием лечебных средств, применяемых в химиотерапии заболевания,

«отбираются» наиболее автономные клоны. В результате моноклоновая опухоль

превращается в поликлоновую злокачественную опухоль. На этой стадии развития

лейкоза лейкозные клетки становятся устойчивыми к цитостатической терапии, метастазируют в

органы и ткани, в норме не участвующие в гемопоэзе, образуя очаги экстрамедуллярного

кроветворения (табл. 14-11).

Таблица 14-11. Основные стадии патогенеза лейкозов

Стадия Характеристика

Лейкозогенный фактор (радиация, вирусы и др.) действует на

стволовые кроветворные клетки II-III классов, вызывая их опухолевую

Инициация

трансформацию в результате мутационного превращения

протоонкогенов в онкогены и инактивации антионкогенов

Активация и гиперпролиферация лейкозных клеток при действии

Промоция

промотора с формированием клона лейкозных клеток, идентичных по

фенотипу и генотипу (моноклоновая стадия)

«Расселение» лейкозных клеток в костном мозгу с угнетением

Инфильтрация

нормального гемопоэза

Формирование множества клонов лейкозных клеток, различающихся по

фенотипу и генотипу (поликлоновая стадия), и естественный отбор

Прогрессия

наиболее автономных из них, что ведет к «озлокачествлению»

заболевания

Образование очагов патологического кроветворения вне костного мозга

за счет способности лейкозных клеток к инвазии, интра- и

Метастазированиеэкстравазации, миграции по сосудистой системе, имплантации и

пролиферации в различных тканях и органах

О клоновой природе лейкозов свидетельствуют возможность перевивки лейкоза мышам

путем введения одной лейкозной клетки; продукция гомогенного иммуноглобулина при

парапротеинемических гемобластозах (миеломная болезнь, макроглобулинемия

Вальденстрема и др.); однотипность лейкозных клеток (несущих на поверхности

иммуноглобулины одного класса и подкласса) при хроническом лимфолейкозе; наличие

специфических хромосомных изменений в опухолевых клетках (транслокации, делеции).

Частным подтверждением клонового происхождения лейкозов является обнаружение в

80-90% случаев хронического миелолейкоза аномальной филадельфийской (Ph')

хромосомы (рис. 14-12) в миелоидных клетках, включая гранулоцитарный, эритроидный и

мегакариоцитарный ростки. Этот факт служит неоспоримым доказательством

происхождения хронического миелолейкоза из одного патологического клона,

родоначальницей которого является

Рис. 14-12.

Аномальная Ph'-хромосома в клетке больного хроническим миелолейкозом

плюрипотентная стволовая клетка-предшественница миелопоэза (КОЕ-ГЭММ).

Общие нарушения в организме при лейкозах проявляются следующими клиническими

синдромами: анемическим (головокружение, слабость, повышенная утомляемость,

одышка и т.д.), геморрагическим (кровотечения из десен, носа, кишечника, кровоизлияния

в жизненно важные органы), инфекционным (рецидивирующие инфекции вследствие

угнетения фагоцитоза, микробицидной функции лейкоцитов, синтеза антител и т.д.),

интоксикационным (тошнота, рвота, снижение аппетита, уменьшение массы тела и т.д.) и

гиперпластическим (увеличение размеров и нарушение функции различных органов)

(табл. 14-12).

Таблица 14-12. Патогенез основных клинических синдромов лейкозов

Причинами

смерти при лейкозах являются резкое малокровие и тяжелая общая интоксикация,

поражение жизненно важных органов (лейкозная инфильтрация, обширные

кровоизлияния). Непосредственной причиной смерти больных могут стать инфекционные

осложнения (пневмонии, сепсис, перитонит).

Классификация лейкозов, особенности кроветворения и клеточного состава

периферической крови при различных видах лейкозов

По патогенетическому принципу лейкозы подразделяют на острые и хронические.

Острый лейкоз - это опухоль, исходящая из костного мозга, с полной утратой

способности кроветворных клеток к дифференцировке на

уровне клеток IV класса - бластов, составляющих морфологический субстрат опухоли.

Гематологическая картина острого лейкоза характеризуется появлением большого числа

бластных клеток в крови (до нескольких десятков процентов) и так называемым

лейкемическим зиянием (hiatus leukaemicus), проявляющимся наличием бластных и (в

небольшом количестве) зрелых клеток в крови при практически полном отсутствии их

промежуточных форм.

Хронический лейкоз - опухоль, исходящая из костного мозга, с частичной задержкой

способности кроветворных клеток к дифференцировке. При хронических лейкозах

клетки сохраняют способность к дифференцировке до стадии созревающих или зрелых

клеток, т.е. морфологическим субстратом опухоли являются клетки V и VI классов.

Диагностика лейкозов требует комплексного подхода. Она основывается прежде всего на

анализе мазков периферической крови и костного мозга. Для дифференциальной

диагностики отдельных форм и цитологических вариантов острых и хронических

лейкозов применяют цитохимические, цитологические, иммунологические,

цитогенетические и молекулярно-генетические методы.

Острые лейкозы. Острые лейкозы характеризуются высокой скоростью развития

опухолевого процесса, что при отсутствии необходимого лечения быстро приводит к

гибели больного. Выделяют следующие стадии клинического течения острых лейкозов: первая атака, развернутая стадия, терминальная стадия или выздоровление.

Стадия первой атаки охватывает период времени от проявления первых клинико-

гематологических симптомов заболевания, установления диагноза и начала лечения до

получения эффекта от проводимой терапии. Критерием лабораторной диагностики острых

лейкозов служит наличие в костном мозгу свыше 30% бластных клеток.

В зависимости от содержания бластных клеток в периферической крови острые лейкозы

подразделяются на:

• алейкемические - бластные клетки в крови отсутствуют;

• сублейкемические - бластные клетки в крови обнаруживаются в небольшом количестве

(3-5%);

• лейкемические - бласты составляют основную массу клеток крови.

Общее количество лейкоцитов (ОКЛ) в периферической крови при острых лейкозах

может быть различным:

• при алейкемическом варианте - менее 6-109/л;

• при сублейкемическом варианте - (6-60)-109/л;

• при лейкемическом варианте - более 60-109/л.

Уже на ранних стадиях болезни отмечаются нормохромная анемия и тромбоцитопения, развитие которых обусловлено угнетением нормального гемопоэза вследствие

лейкемической трансформации кроветворения.

Развернутая стадия острого лейкоза (стадия развернутых клинических проявлений)

характеризуется чередованием ремиссий и рецидивов.

Ремиссия - исчезновение проявлений патологического процесса под влиянием

цитостатической терапии. Различают полную и неполную ремиссию.

Полная ремиссия характеризуется нормализацией клинических показателей, картины

периферической крови и костного мозга в течение не менее 1 месяца.

Клинико-лабораторные критерии полной ремиссии:

• костно-мозговой - содержание в костном мозгу не более 5% бластных клеток и не более

30% лимфоцитов при нормальной его общей клеточности;

• кровяной - отсутствие бластов в периферической крови, количество гранулоцитов более

1,5-109/л, количество тромбоцитов более 100-109/л, содержание гемоглобина более 100 г/л;

• клинический - исчезновение патологических симптомов;

• субъективный - отсутствие жалоб.

Неполная ремиссия - состояние, при котором нормализуются клинические показатели и

гемограмма, но в пунктате костного мозга сохраняются бластные клетки в количестве не

более 20%.

Рецидив проявляется возвратом активной стадии заболевания после ремиссии. Рецидив

может быть:

костно-мозговым, который подразделяется на:

а) алейкемический - характеризуется обнаружением бластов в костном мозгу (свыше 20%) при отсутствии их в периферической крови;

б) лейкемический - характеризуется обнаружением бластов не только в костном мозгу (свыше

20%), но и в периферической крови;

внекостно-мозговым (местным) - присутствие лейкемических инфильтратов вне

костного мозга (в лимфоузлах, селезенке, лейкемидах кожи и др.).

Терминальная стадия острого лейкоза представляет собой завершающий этап опухолевой

прогрессии при полном истощении нормального кроветворения и резистентности к

цитостатической терапии. Причиной гибели пациентов чаще всего являются

инфекционно-воспалительные осложнения (перитонит, пневмония, сепсис и др.),

кровотечения, кровоизлияния во внутренние органы.

Под выздоровлением подразумевают полную ремиссию, сохраняющуюся в течение 5 лет

и более.

Составляющие субстрат опухоли бластные клетки при различных вариантах острого

лейкоза морфологически трудноразличимы. Для определения линейной принадлежности

и степени зрелости бластных клеток с целью дифференциальной диагностики отдельных

форм и цитологических вариантов острых лейкозов применяются цитохимическое

исследование и метод идентификации поверхностных, цитоплазматических и ядерных

антигенов (т.е. иммунофенотипа) бластных клеток костного мозга и крови. В качестве

базисных цитохимических методов диагностики острых лейкозов проводят определение в

бластах содержания и характера распределения липидов, гликогена, кислых

сульфатированных мукополисахаридов, активности миелопероксидазы, кислой

фосфатазы, неспецифической эстеразы (α-нафтилацетатэстеразы), хлорацетатэстеразы

(табл. 14-13).

В 1975 г. гематологами Франции, США и Великобритании была создана Франко-американо-

британская классификация острых лейкозов, базирующаяся на цитоморфологических признаках

бластных клеток - ФАБ-классификация, получившая наиболее широкое применение в практике.

Согласно цитоморфологической ФАБклассификации, острые лейкозы подразделяют на две группы

- миелоидные и лимфобластные лейкозы, в структуре которых выделены следующие

цитологические варианты:

1. Острые миелоидные лейкозы (ОМЛ)

М0 - острый миелобластный лейкоз с минимальными признаками дифференцировки

М1 - острый миелобластный лейкоз без признаков вызревания М2 - острый

миелобластный лейкоз с признаками вызревания М3 - гипергранулярный острый

промиелоцитарный лейкоз М3v - микрогранулярный острый промиелоцитарный лейкоз

М4 - острый миеломонобластный лейкоз М5а - острый монобластный лейкоз без

признаков вызревания М5b - острый монобластный лейкоз с признаками вызревания М6 -

острый эритробластный лейкоз (эритролейкоз) М7 - острый мегакариобластный лейкоз

2. Острые лимфобластные лейкозы (ОЛЛ) L1 - микролимфобластный ОЛЛ

L2 - ОЛЛ с типичными бластами L3 - макролимфобластный ОЛЛ

Таблица 14-13. Цитохимические особенности бластных клеток при острых лейкозах

различного происхождения

Окончание

табл. 14-13

Примечание.

МПО - миелопероксидаза; -НАЭ--нафтилацетатэстераза; ХАЭ - хлорацетатэстераза; КСМ

- кислые

сульфатированные мукополисахариды; «-» - отрицательная реакция; «+» - положительная

реакция в единичных клетках; «+» - слабая реакция; «++» - умеренная реакция; «+++» -

интенсивная реакция.

Выделенные нозологические формы острых лейкозов различаются по клиническим

признакам и, что особенно важно, по ответу на цитостатическую медикаментозную

терапию. У взрослых больных чаще встречаются миелобластный и лимфобластный, у

детей - лимфобластный и (реже) недифференцированный варианты острого лейкоза.

Острый недифференцированный лейкоз, вариант М0. Морфологический субстрат опухоли

представлен клетками II-III классов по современной схеме кроветворения, которые

морфологически напоминают лимфобласты, но отличаются цитохимической интактностью (см.

табл. 14-13). Из хромосомных аномалий для МО типичны моносомия 7, трисомия 4, 8, 13.

Острый миелобластный лейкоз. Представляет собой опухоль, исходящую из клетки-

предшественницы миелопоэза и состоящую преимущественно из родоначальных клеток

гранулоцитарного ряда - миелобластов. Выделяют 2 варианта ОМЛ - М1 и М2, для

которых свойственны транслокации хромосом соответственно t(9;22) и t(8;21). В костном

мозгу и крови у больных ОМЛ обнаруживаются многочисленные миелобласты средних

размеров с узким ободком незернистой цитоплазмы и крупные миелобласты с обширной

(иногда вакуолизированной) цитоплазмой с азурофильными гранулами и 1-2 палочками

Ауэра (они могут определяться в более зрелых клетках гранулоцитарного ряда). Для

зрелых нейтрофилов характерна гиперили гипосегментация ядер, «истощение»

цитоплазматической зернистости.

Острый промиелоцитарный лейкоз. Для лейкозных клеток при этой форме острого

лейкоза характерны транслокации хромосом: t(15;17), t(5;17), t(11;17). Атипичные

промиелоциты содержат большое количество крупных (при гипергранулярном варианте -

М3) или мелких (при микрогранулярном варианте - M3v) гранул и палочки Ауэра

(нередко их 1О-2О и более). При слиянии палочек Ауэра образуются «faggot cells» -

клетки с «пучком прутьев». Ядра атипичных промиелоцитов имеют рыхлую структуру

хроматина, неправильную форму со смазанными контурами (иногда их форма

неразличима из-за обилия гранул в цитоплазме).

Острый монобластный лейкоз. Существует два его варианта - без признаков вызревания

клеток (М5а) и с признаками вызревания клеток (М5Ь), при которых обнаруживаются

транслокационные перестройки хромосом t(9;11) и t(4;11). При М5а субстрат опухоли

составляют монобласты крупных размеров с обширной

серо-голубой цитоплазмой, скудной азурофильной зернистостью и вакуолизацией. При М5b преобладающим типом клеток в костном мозгу и крови являются промоноциты (количество

монобластов не превышает 10-15%).

Острый миеломонобластный лейкоз или вариант М4 острого лейкоза. В его основе лежат

перестройки хромосомы 16: inv (16), t(16;16), t (8;16). Для М4 характерно присутствие в

костном мозгу одновременно двух типов атипичных бластов - миелобластов и

монобластов. В крови могут обнаруживаться также промоноциты.

Острый эритробластный лейкоз или М6. Наиболее частой цитогенетической аномалией

при М6 является делеция длинного плеча хромосомы 5 или 7. Субстрат опухоли

составляют клетки эритроидного ряда: эритронормобласты, гигантские, многоядерные

эритрокариоциты с мегалобластическим оттенком, мегалобласты, аномальные

эритроидные клетки с вакуолизированной и отростчатой цитоплазмой, с кариорексисом. В

крови отмечаются выраженный анизо- и пойкилоцитоз, гиперхромия эритроцитов,

появление в кровотоке эритроцитов с базофильной зернистостью, кольцами Кабо,

эритробластов, полихроматофильных и оксифильных эритронормобластов.

Острый мегакариобластный лейкоз, вариант М7. Характерными цитогенетическими

признаками М7 являются inv (3), t(3;3), t(1;22). В костном мозгу и крови выявляются

мегакариобласты и их осколки. В крови обнаруживается тромбоцитоз (более 1000-109/л).

Тромбоциты имеют гигантские размеры, могут склеиваться в «кучки», имеется

качественный дефект клеток - «серые» тромбоциты (в результате дефекта α-гранул).

Острый лимфобластный лейкоз. Это опухоль, возникающая из клетки-предшественницы

лимфопоэза. В костном мозгу при ОЛЛ выявляется тотальная лимфобластная метаплазия.

Картина периферической крови при ОЛЛ характеризуется присутствием бластных клеток.

Согласно ФАБ-классификации, в зависимости от цитоморфологических признаков

лимфоидных клеток выделяют три цитологических варианта ОЛЛ: L1

(микролимфобластный), представленный однородной популяцией клеток малых размеров; L2 (с типичными бластами), характеризующийся неоднородностью клеток, среди которых

преобладают крупные клетки, реже выявляются клетки средних и малых размеров; L3

(макролимфобластный), при котором обнаруживаются клетки только крупных размеров.

В 1995 г. Европейской группой по иммунологической характеристике лейкозов (European Group for the immunological characterization of leukemias, EGIL) была предложена

классификация острых лимфобластных лейкозов по иммунологическому принципу. В

соответствии с EGIL-классификацией их подразделяют на Т- и В-линейные лейкозы (табл.

14-14).

Таблица 14-14. EGIL-классификация острых лимфобластных лейкозов

(ОЛЛ)

Хронически

е лейкозы. Несколько упрощенно классификацию хронических лейкозов можно

представить в следующем виде. 1. Хронические миелопролиферативные лейкозы:

Хронический миелолейкоз

• Ph-позитивный (типичный, взрослый тип)

• Ph-негативный (атипичный, ювенильный тип) Хронический миеломоноцитарный лейкоз

Хронический нейтрофильный лейкоз Хронический эозинофильный лейкоз Хронический

базофильный лейкоз

Хронический тучноклеточный лейкоз Истинная полицитемия (эритремия) Тромбоцитемия

Хронический идиопатический миелофиброз (сублейкемический миелоз)

2. Хронические лимфопролиферативные лейкозы:

В-клеточные хронические лимфолейкозы Хронический лимфолейкоз Волосатоклеточный

лейкоз Парапротеинемические гемобластозы

• Множественная миелома (миеломная болезнь)

• Макроглобулинемия Вальденстрема

• Болезни тяжелых цепей

Т- и ЕК-клеточные (из ЕК-клеток - естественных киллеров) хронические лимфолейкозы

Болезнь Сезари (лимфоматоз кожи)

Лейкоз из больших гранулосодержащих лимфоцитов (ЕКклеток)

В отличие от острых лейкозов моноклоновая («доброкачественная») стадия хронических лейкозов

является более продолжительной (годы, десятилетия). В развитии хронических лейкозов

выделяют хроническую фазу, которая характеризуется длительным компенсированным течением, и фазу бластной трансформации, проявляющуюся бластным кризом с резким увеличением

количества бластных клеток в костном мозгу и периферической крови (более 30%),

прогрессированием анемии, тромбоцитопении и формированием внекостно-мозговых

лейкемических инфильтратов.

Клинико-лабораторная картина хронических лейкозов характеризуются разнообразием

признаков, строго специфичных для определенной формы заболевания. Наиболее

распространенными вариантами хронических лейкозов являются хронический

миелолейкоз, хронический миеломоноцитарный лейкоз, эритремия, сублейкемический

миелоз, хронический лимфолейкоз, парапротеинемические гемобластозы и лимфоматоз

кожи.

Хронический миелолейкоз. Одно из самых частых заболеваний в группе лейкозов.

Морфологическим субстратом хронического миелолейкоза (ХМЛ) являются зрелые и

созревающие клетки гранулоцитарного ростка кроветворения (лейкоэритробластическое

отношение в костном мозгу увеличивается до 20:1 при 2:1-4:1 в норме). По современным

представлениям ХМЛ возникает в резуль-

тате соматической мутации в стволовой клетке-предшественнице миелопоэза, что в 85-95% случаев приводит к образованию хромосомного маркера - Ph'-хромосомы (см. рис.

14-12), являющейся продуктом делеции хромосомы 22 или транслокации дистальной

части длинного плеча хромосомы 22 на хромосому 9. У детей ХМЛ встречается в двух

вариантах - с филадельфийской хромосомой в кариотипе лейкозных клеток (взрослый тип

заболевания) и без нее (ювенильный тип).

Течение хронического миелолейкоза как у взрослых, так и у детей разделяют на стадии

или фазы заболевания в зависимости от степени зрелости клеточного состава крови. В

хронической фазе типичного ХМЛ общее количество лейкоцитов в периферической крови

колеблется от 50-109/л и более (у 25% больных - более 350-109/л). Отмечается

нейтрофильный лейкоцитоз с выраженным ядерным сдвигом влево: обнаруживаются

единичные миелобласты (2-3%), промиелоциты, миелоциты, метамиелоциты, палочко- и

сегментно-ядерные формы гранулоцитов. Количество промиелоцитов и миелоцитов

увеличивается по мере прогрессирования болезни при одновременном уменьшении числа

палочкоядерных и сегментно-ядерных форм гранулоцитов. Отмечаются выраженная

эозинофилия и базофилия (эозинофильно-базофильная ассоциация). В гранулоцитах

обнаруживаются признаки дегенерации - псевдопельгеризация, низкая активность

щелочной фосфатазы. У детей ювенильная (Ph-негативная) форма ХМЛ характеризуется

высоким моноцитозом и тромбоцитопенией. В период бластной трансформации

происходит резкое «омоложение» лейкоцитарной формулы за счет увеличения числа

промиелоцитов и миелобластов (не менее 30%), прогрессирует цитопения (анемия, лейко-и

тромбоцитопения), возникают лейкемические инфильтраты в коже, лимфоузлах, миокарде и

других органах. При кариологическом исследовании выявляется поликлоновость патологических

клеток (анэуплоидия), которая является основным признаком терминальной стадии - новым

этапом опухолевой прогрессии.

Хронический миеломоноцитарный лейкоз характеризуется гиперклеточностью костного

мозга за счет увеличения количества незрелых и зрелых клеток гранулоцитарного и

моноцитарного ряда (промоноцитов, моноцитов). Миелобласты и монобласты составляют

не более 5% от общего числа миелокариоцитов. В периферической крови обнаруживаются

незрелые клетки нейтрофильного ряда (не более 10% от общего количества лейкоцитов), промоно-

циты, реже - бласты. В гранулоцитах - псевдопельгеризация, «истощение» зернистости в

цитоплазме, отрицательная реакция на миелопероксидазу, низкая активность

лейкоцитарной щелочной фосфатазы. В сыворотке крови и моче устанавливается высокое

содержание лизоцима.

Эритремия (истинная полицитемия, болезнь Вакеза). Заболевание опухолевой природы, характеризующееся относительно доброкачественным течением. Источником роста

опухоли является клетка-предшественница миелопоэза, основной субстрат опухоли -

эритроциты. Наиболее характерны изменения со стороны периферической крови:

количество эритроцитов достигает (6-12)-1012/л, уровень гемоглобина - 180-220 г/л, показатель гематокрита увеличивается до 60-80%. Уровень эритропоэтина в крови и моче

в отличие от симптоматических эритроцитозов остается нормальным. Имеются лейко- и

тромбоцитоз, уменьшается СОЭ, возрастает вязкость крови. Важным диагностическим

признаком является увеличение массы циркулирующих эритроцитов, опосредующее

гиперемию кожи и слизистых, окклюзию микрососудов и связанные с ней головные боли, боли в суставах, позвоночнике, эпигастрии и др.

Сублейкемический миелоз характеризуется гиперклеточностью костного мозга за счет

гиперплазии гранулоцитарного, эритроидного и мегакариоцитарного ростков, а также

миелофиброзом и миелосклерозом, при прогрессировании которых клеточность костного

мозга постепенно снижается. В крови обнаруживаются незрелые клетки гранулоцитарного

ряда, гипо- и гиперсегментированные нейтрофилы, миелобласты (1-5%). Количество

тромбоцитов варьирует. Нередко выявляются крупные гипогранулярные тромбоциты:,

аномальные мегакариоциты и их фрагменты. Гематологическими признаками

сублейкемического миелоза, позволяющими дифференцировать его с ХМЛ, наряду с

выраженным фиброзом и склерозом костного мозга, являются: увеличение общего

количества лейкоцитов в крови не более 50-109/л (при ХМЛ более 50-109/л), умеренная

базофилия при нормальном содержании эозинофилов (при ХМЛ сочетанное увеличение

количества базофилов и эозинофилов - эозинофильно-базофильная ассоциация) и

высокая активность щелочной фосфатазы в нейтрофилах (при ХМЛ активность лейкоцитарной

щелочной фосфатазы низкая).

Хронический лимфолейкоз. Это опухоль иммунокомпетентной ткани, состоящая

преимущественно из зрелых лимфоцитов, пред-

ставленных в большинстве случаев В-клетками. Характерен лейкоцитоз; в мазках крови

преобладают зрелые узкоцитоплазменные лимфоциты, содержание которых может

доходить до 80% и более. Важным признаком служит появление дегенеративных форм

лимфоцитов - теней Гумпрехта (результат раздавливания качественно неполноценных

лимфоцитов при приготовлении гематологических мазков), голых ядер лимфоцитов и

форм Ридера. Количество лимфоцитов в костном мозгу составляет не менее 30% всех

миелокариоцитов. Разрастание лимфоидной ткани имеет место в лимфатических узлах, селезенке и печени, что сопровождается увеличением указанных органов.

Функциональная неполноценность образующих опухоль лимфоцитов приводит к

нарушению иммунологического гомеостаза у больных, что, в свою очередь, становится

причиной аутоиммунных конфликтов (аутоиммунные гемолитические анемии и

тромбоцитопении); инфекционных осложнений (вследствие нарушения

антителообразования) и т.д.

В отличие от хронического миелолейкоза бластные кризы наблюдаются крайне редко, не

развивается также вторичной резистентности к цитостатическим препаратам.

Парапротеинемичские гемобластозы. К парапротеинемическим гемобластозам относятся

миеломная болезнь (множественная миелома, плазмоцитома), макроглобулинемия

Вальденстрема и болезни тяжелых цепей - опухоли В-клеточного происхождения. Главной

особенностью данных лейкозов является сохранение способности В-клеток к дифференцировке

до стадии иммуноглобулинсекретирующих клеток. При этом секретируемые ими

иммуноглобулины отличаются однообразием структуры (моноклональные парапротеины), что

объясняется их происхождением из одного клона опухолевых клеток. Парапротеины

соответствуют разным вариантам нормальных иммуноглобулинов (чаще IgG или IgM), отличаясь

от них строгой однотипностью тяжелых и легких цепей, либо представляют собой структурно

аномальные молекулы иммуноглобулинов (изолированные фрагменты тяжелых цепей,

свободные легкие цепи).

При множественной миеломе имеет место диссеминированная злокачественная

пролиферация клона В-лимфоцитов на уровне плазматических клеток. Множественная

миелома составляет около 1% всех злокачественных новообразований, частота

встречаемости миеломной болезни колеблется в разных этнических группах

от 1 до 10 на 100 000 населения. Плазматические клетки наиболее часто пролиферируют

диффузно по костному мозгу, но иногда формируют солитарную опухоль, называемую

плазмоцитомой. Из-за остеолитических повреждений, обусловленных продукцией

опухолевыми клетками остеокластактивирующих факторов (IL-1, TNF-α, TNF-β),

развивается гиперкальциемия и связанные с ней поражения нервной, сердечно-сосудистой

системы, почек, желудочно-кишечного тракта, формируются тромбоцитопения, анемия, лейкопения. Одновременно подавляется формирование нормальных плазматических

клеток, что приводит к нарушению образования других иммуноглобулинов, развивается

синдром возвратных инфекций.

В случае выявления парапротеинов при электрофорезе сыворотки крови обязательным

является электрофоретическое исследование мочи. В 20% случаев миеломной болезни

опухоль продуцирует только легкие цепи иммуноглобулинов, которые из-за низкой

молекулярной массы быстро фильтруются в почках и могут не обнаруживаться в

сыворотке, но выявляются в моче (протеинурия Бенс-Джонса). В связи с этим для

подтверждения диагноза методом электрофореза определяют белок Бенс-Джонса в моче, который располагается недалеко от старта соответственно М-градиенту в сыворотке, между γ- и β-глобулинами.

Макроглобулинемия Вальденстрема характеризуется тем, что опухолевые В-лимфоциты

продуцируют макромолекулярные моноклональные парапротеины класса IgМ. Из-за накопления

высокомолекулярных белков характерны повышение вязкости крови, нарушение

микроциркуляции, сладж-синдром, предрасположенность к тромбозам, геморрагический

синдром. Болеют преимущественно мужчины после 60 лет. Картина крови характеризуется

анемией, в патогенезе которой играют роль опухолевое подавление эритропоэза, кровопотери, нередко развивается лейкопения с нейтропенией, моноцитоз, тромбоцитопения присоединяется

по мере прогрессирования заболевания. СОЭ всегда резко увеличена, в сыворотке

гиперпротеинемия, а на электрофореграмме - М-градиент за счет IgМ. В моче белок Бенс-Джонса

встречается примерно в 80% случаев, но количество его значительно меньше, чем при

множественной миеломе. В отличие от миеломной болезни при макроглобулинемии

Вальденстрема обычно обнаруживаются увеличение лимфоузлов и гепатоспленомегалия, но

лимфоидная инфильтрация прогрессирует, как правило, относительно медленно.

При этом поражение костей и гиперкальциемия отмечаются редко. Проявления болезни

исчезают при замещающей гемотрансфузии.

Болезни тяжелых цепей представляют собой В-клеточные лимфатические опухоли с

разнообразной клинической и морфологической картиной и секрецией фрагментов

тяжелых цепей различных классов иммуноглобулинов. Это обычно α-цепи, но могут быть

также γ- или μ-цепи. Выделяют две формы течения болезни: абдоминальную и легочную.

Абдоминальная форма характеризуется диффузной инфильтрацией слизистой тонкой

кишки и мезентериальных лимфатических узлов лимфоидными и плазматическими

клетками, макрофагами, тучными клетками. Поражение желудочно-кишечного тракта

приводит к атрофии ворсинчатого эпителия и развитию синдрома мальабсорбции.

Легочная форма протекает с бронхопульмональными поражениями и медиастинальной

лимфаденопатией. Протеинурия отсутствует. Диагностика основана на

иммунохимическом анализе сывороточных белков, позволяющем выявить тяжелые цепи

иммуноглобулинов.

Болезнь Сезари (лимфоматоз кожи) проявляется генерализованной эритродермией, алопецией, поражением век, дистрофией ногтей, интенсивным зудом кожи. У 30%

больных отмечается спленомегалия, у 60% - лимфаденопатия смешанной природы (одни

лимфатические узлы увеличиваются реактивно вследствие присоединения кожных

инфекций, другие - в связи с их лейкемической инфильтрацией). При исследовании

трепанобиоптатов костного мозга обнаруживаются очаги лимфоидной инфильтрации из

малых лимфоцитов и клеток Сезари - атипичных Т-лимфоцитов со светлой цитоплазмой и

складчатыми (конволютными) ядрами. Содержание гемоглобина, количество эритроцитов

и тромбоцитов в крови обычно сохраняется в пределах нормы. Характерен лимфоцитоз

(до 70-109/л), наличие клеток Сезари в мазках крови.

14.4. ИЗМЕНЕНИЯ ФИЗИКО-ХИМИЧЕСКИХ

СВОЙСТВ КРОВИ

14.4.1. Изменения количества крови

Общее количество крови взрослого человека составляет у мужчин 5,2 л, у женщин - 3,9 л

(около 6-7,5% массы тела), большая часть которой находится в циркуляции (ОЦК 3,5-4,0

л), меньшая - в депонированном состоянии.

Периферическая кровь состоит из форменных элементов (эритроциты, лейкоциты,

тромбоциты) и жидкой части - плазмы в соотношении 45:55.

Гиперволемия - увеличение общего объема крови. Различают три формы гиперволемии

(табл. 14-15).

Гиперволемия простая, когда при увеличении общего объема крови сохраняется

нормальное соотношение между объемами форменных элементов и плазмы. Отмечается в

ранние сроки после переливания большого количества крови, при интенсивной

физической нагрузке, когда в сосудистое русло поступают депонированная кровь и

тканевая жидкость, при высокой температуре окружающей среды.

Гиперволемия олигоцитемическая, когда увеличение общего объема крови связано с

увеличением объема плазмы крови (гидремия). Наблюдается при нарушениях выведения

воды из организма (диффузный гломерулонефрит, острая и хроническая почечная

недостаточность), в период схождения отеков при сердечной недостаточности, патологии

почек, а также после введения кровезаменяющих жидкостей (кратковременная

гиперволемия).

Гиперволемия полицитемическая, когда увеличение общего объема крови связано с

преимущественным увеличением количества эритроцитов. Наблюдается при гипоксиях

различного генеза - у жителей высокогорья (понижение атмосферного давления), у больных с

эмфиземой легких и врожденными пороками сердца (как компенсаторная реакция костного

мозга на гипоксию), при эритремии. При этом ОЦК может возрасти на 40-60% за счет увеличения

массы эритроцитов.

Таблица 14-15. Типовые формы изменений объема циркулирующей крови и гематокрита

Показатель

Вид нарушений

гематокрит,

ОЦК, % массы тела%

Нормоволемия простая (нормоцитемическая)6,9-7,5

40-45

Нормоволемия олигоцитемическая

6,9-7,5

<40

Нормоволемия полицитемическая

6,9-7,5

>45

Гиперволемия простая (нормоцитемическая) >7,5

40-45

Окончание табл. 14-15

Гиперволемия олигоцитемическая

>7,5<40

Гиперволемия полицитемическая

>7,5>45

Гиповолемия простая (нормоцитемическая)<6,940-45

Гиповолемия олигоцитемическая

<6,9<40

Гиповолемия полицитемическая

<6,9>45

Гиповолемия (или олигемия) - уменьшение общего объема крови - может встречаться в

трех вариантах.

Гиповолемия простая, когда при уменьшении общего объема крови пропорционально

уменьшается количество плазмы и форменных элементов крови. Регистрируется в ранние

сроки после кровопотери.

Гиповолемия полицитемическая, когда уменьшение общего объема крови связано с

уменьшением объема плазмы. При этом имеют место относительное увеличение

содержания эритроцитов в 1 мкл, сгущение и повышение вязкости крови. Развивается при

обезвоживании организма (профузные поносы и рвота, перегревание организма,

интенсивное потоотделение, отек легких, ожоговый шок).

Гиповолемия олигоцитемическая, при которой уменьшение объема крови связано

главным образом с уменьшением содержания эритроцитов. Выявляется после острых

кровопотерь, при анемиях, когда объем крови восстанавливается за счет поступления в

сосудистое русло тканевой жидкости (олигоцитемическая нормоволемия).

14.4.2. Изменения вязкости и осмотического давления крови

Вязкость крови определяется по отношению к вязкости воды и зависит от содержания

форменных элементов (главным образом эритроцитов) и белков плазмы. Если принять

вязкость воды за 1, то средняя относительная вязкость крови у здорового взрослого

человека составляет 4,5 (3,5-5,4), а вязкость плазмы - 2,2 (1,9- 2,6). При этом вязкость

венозной крови выше, чем артериальной, что связано с поступлением в эритроциты

углекислоты, обусловливающей увеличение размера клеток.

У новорожденных в первые сутки после рождения вязкость крови выше, чем у взрослого

человека, и достигает 10-14 за счет

высокого содержания зрелых эритроцитов [(5,4-7,2)-1012/л], ретикулоцитов (от 8-13%с до

42%с), эритро- и нормобластов (до нескольких десятков процентов) в результате

гипоксической стимуляции эритропоэза в период внутриутробного развития и в родах. К

5-7 дню после рождения вязкость крови снижается в связи с установлением внешнего

дыхания (гипоксия сменяется гипероксией), разрушением HbF-содержащих эритроцитов.

К концу первого месяца жизни она приближается к цифрам, характерным для взрослого

человека.

У взрослых вязкость крови увеличивается с возрастом. Ее повышение отмечается также на

фоне обильного белкового питания, при дегидратации, истинной полицитемии,

опорожнении депо (селезенка, печень, легкие, костный мозг и др.), нарушении

деформируемости и агрегации эритроцитов, активации факторов гемокоагуляции и др.

Увеличение вязкости крови является неблагоприятным прогностическим признаком у

больных атеросклерозом и людей, предрасположенных к таким заболеваниям, как

ишемическая болезнь сердца (стенокардия, инфаркт миокарда), облитерирующий

эндартериит, инсульт.

Осмотическое давление крови - сила, с которой растворитель (для крови это вода) переходит

через полунепроницаемую мембрану из менее концентрированного в более концентрированный

раствор. Осмотическое давление крови вычисляют криоскопическим методом путем определения

точки замерзания крови (депрессии), которая равна 0,56-0,58 °С. Осмотическое давление крови

при температуре 37 °С составляет 7,5-8,1 атм. Оно обусловлено растворенными в ней осмотически

активными веществами, главным образом (на 99,5%) неорганическими веществами (около 60%

осмотического давления создается солями натрия (NaСl)), безазотистыми органическими

веществами (глюкоза) и мелкодисперсными белками (альбуминами). Создаваемое белками

осмотическое давление называется онкотическим давлением, в норме оно не превышает 0,03-0,04 атм (или 25-30 мм рт.ст.).

Осмотическое давление крови играет важную роль в регуляции распределения воды

между тканями и сосудами, межтканевой жидкостью и клетками. Функции клеток

организма могут осуществляться лишь при его относительной стабильности, которая

обеспечивается нейрогуморальными механизмами - антидиуритической и

антинатрийуритической системами (см. разд. 12.8.1). На осмотическое давление крови

могут оказывать влияние продукты

переваривания белков, жиров и углеводов, всасывающиеся в кровь и лимфу, а также

низкомолекулярные продукты: метаболизма клеток. При повышении осмотического

давления на фоне увеличения концентрации солей в крови (при гипертонической

дегидратации, гиперосмолярной гипергидрии) эритроциты сморщиваются в результате

обезвоживания. При снижении осмотического давления крови (на фоне гипоосмолярной

гипергидрии, гипотонической дегидратации) эритроциты набухают посредством

поглощения воды и подвергаются гемолизу, что приводит к развитию гемолитической

анемии.

14.4.3. Изменение скорости оседания эритроцитов

Скорость оседания эритроцитов (СОЭ) - скорость разделения стабилизированной

антикоагулянтами крови на два слоя: верхний - из прозрачной плазмы и нижний - из

осевших эритроцитов. Основное влияние на скорость оседания эритроцитов, взвешенных

в плазме, оказывает их агрегация, сила которой зависит от поверхностного заряда

эритроцитов и концентрации в плазме асимметричных молекул (белков). Агрегация

приводит к образованию скоплений и слипанию эритроцитов («монетные столбики»),

смещающихся в нижние слои при отстаивании крови.

Величина СОЭ зависит от возраста и пола. В норме СОЭ составляет у женщин от 2 до 15, у мужчин -

от 1 до 10 мм/ч. У новорожденных СОЭ не превышает 1-2 мм/ч, что в значительной степени

связано с низкой концентрацией глобулинов и фибриногена, а также высоким содержанием

эритроцитов в крови. Начиная со второго месяца после рождения, СОЭ возрастает и к концу

первого года жизни приближается к 4-10 мм/ч. У девочек с появлением менструаций СОЭ может

достигать 15 мм/ч.

При патологии величина СОЭ может изменяться, что зависит от следующих факторов: 1. От изменения соотношения различных фракций белков крови. При увеличении

концентрации мелкодисперсных альбуминов в крови СОЭ уменьшается. Повышенное

содержание крупнодисперсных белков (α-глобулины, γ-глобулины, фибриноген) при

стрессе, интоксикации, воспалительных, инфекционных, онкологических заболеваниях

ведет к увеличению СОЭ - слабозаряженные крупнодисперсные белки, адсорбируясь на

отрицательно заряженных эритроцитах, уменьшают их поверхностный заряд и

способствуют

тем самым сближению, агглютинации и более быстрому оседанию последних (табл. 14-16), увеличивают массу оседающих эритроцитов. Особенно выраженное ускорение СОЭ

(60-80 мм/ч) характерно для заболеваний, сопровождающихся продукцией и накоплением

в крови моноклональных иммуноглобулинов (парапротеинов), - при

парапротеинемических гемобластозах (множественная миелома, макроглобулинемия

Вальденстрема и др.) и симптоматических парапротеинемиях, сопутствующих

злокачественным новообразованиям, хроническому гепатиту, циррозу печени,

туберкулезу, амилоидозу, коллагенозам.

Таблица 14-16. Влияние белков плазмы на скорость оседания эритроцитов

2. От объема,

числа и диаметра эритроцитов. Их увеличение замедляет, а уменьшение ускоряет

оседание эритроцитов.

3. От содержания холестерина, лецитина, желчных кислот и желчных пигментов в крови.

Холестерин, адсорбируясь на эритроцитах, ускоряет, а лецитин, желчные кислоты и

пигменты, напротив, замедляют СОЭ.

4. От рН крови. При увеличении рН (алкалозе) отмечается ускорение, при уменьшении рН

(ацидозе) - замедление СОЭ. При гиперкапнии (асфиксия, сердечная декомпенсация) СОЭ

замедляется вследствие увеличения диаметра эритроцитов и уменьшения их относительной

плотности.

5. От вязкости крови. Гидремия приводит к ускорению оседания эритроцитов, с

увеличением вязкости крови (при обезвоживании) СОЭ замедляется.

Большое влияние на СОЭ оказывают прием некоторых лекарств и терапевтические

мероприятия. Так, ускорение оседания эритроцитов отмечается при специфической и

неспецифической раздражающей терапии, вакцинотерапии, переливании крови,

длительных приемах соды, витамина А, контрацептивов и т.д. Замедление СОЭ

наблюдается при приеме салициловых, ртутных и кальциевых препаратов, диуретиков, снотворных и противомалярийных средств.

Ускорение оседания эритроцитов отмечается также при сухоядении, голодании, что

связано с увеличением в крови содержания фибриногена и глобулинов из-за распада

белков тканей.

В физиологических условиях СОЭ ускоряется при интенсивной физической работе за счет

распада миоглобина, во время беременности и в послеродовом периоде (в течение

нескольких недель после родов) - в результате увеличения объема плазмы, повышения

концентрации глобулинов, холестерина и падения уровня кальция в крови.

14.4.4. Изменение резистентности эритроцитов

Резистентность (стойкость) эритроцитов - способность их противостоять различным

разрушительным воздействиям: осмотическим, механическим, химическим, физическим и

пр. Наибольшее практическое значение имеет определение осмотической резистентности

- устойчивости эритроцитов в гипотонических растворах. Осмотическая резистентность

эритроцитов определяется по соотношению площади поверхности клетки к ее объему.

Объемные эритроциты (сфероциты, стоматоциты) характеризуются пониженной, а

плоские (гипохромные, мишеневидные) эритроциты - повышенной осмотической

резистентностью.

Как уже указывалось выше (см. разд. 14.4.2), в гипертонических солевых растворах эритроциты

теряют воду и сморщиваются, а в гипотонических - поглощают воду и набухают. При значительном

набухании происходит гемолиз. Изотоническим раствором для эритроцитов является 0,85%

раствор хлорида натрия. В 0,48-0,44% растворах NaCl разрушаются наименее резистентные

эритроциты (минимальная осмотическая резистентность, верхняя граница резистентности). При

концентрации 0,32-0,28% полностью гемолизируются все эритроциты (максимальная

осмотическая резистентность, нижняя граница резистентности).

Уменьшение осмотической резистентности эритроцитов (повышение показателей

минимальной и максимальной резистентности) отмечается при аутоиммунной

гемолитической анемии, обусловленной тепловыми антителами, гемолитической болезни

новорожденных и наследственных микросфероцитозе, стоматоцитозе, а также (в слабой

степени выраженности) при токсикозах, бронхопневмониях, гемобластозах, циррозах

печени и др. Увеличение осмотической резистентности эритроцитов имеет место при

механической желтухе, в некоторых случаях полицитемии и железодефицитной анемии, а

также при талассемии, гемоглобинозе S и после массивных кровопотерь.

14.4.5. Изменения количественного и качественного состава гемоглобина

Гемоглобин - основной компонент эритроцитов (составляет около 95% сухого остатка).

По химической природе гемоглобин относится к хромопротеидам и имеет в своем составе

белок (глобин) и комплексное соединение железа и протопорфирина IX (гем).

Различие аминокислотного состава полипептидных цепей глобина определяет

гетерогенность молекулы гемоглобина. В эритроцитах человека на разных этапах

развития в норме определяются 6 типов гемоглобина: эмбриональный (Gower 1, Gower 2,

Portland), фетальный (HbF), взрослый (НЬА1, НЬА2). Время появления гемоглобинов в

организме и их количественное соотношение представлено в табл. 14-17.

Таблица 14-17. Типы гемоглобина в онтогенезе человека (по А.В. Папаян, Л.Ю. Жуковой, 2001)

У взрослого

человека основную массу гемоглобина в эритроцитах составляет гемоглобин А

(гемоглобин взрослых): А1 и А2. Около 1-2% приходится на гемоглобин F. Увеличение

содержания HbF в крови отмечается при гетерозиготном и гомозиготном вариантах β-

талассемии, у больных гемоглобинопатиями с дефектами β-цепей (HbSS, SС и др.), при

апластических анемиях, лейкозах. При α-талассемии могут обнаруживаться тетрамеры γ-

или β-цепей. Уровень HbА2 повышается (свыше 3,4%) также у носителей гена β-

талассемии, при мегалобластных анемиях, связанных с недостаточностью витамина В12 и

фолиевой кислоты. Снижение уровня HbА2 характерно для α-талассемии, железодефицитной

и сидеробластной анемий.

Мутации в генах, ответственных за синтез гемоглобина, сопровождаются образованием

аномальных гемоглобинов, что характерно, в частности, для серповидно-клеточной

анемии (HbS), гомозиготных гемоглобинопатий (HbСС, HbEE, HbDD и др.).

Гемоглобин определяет цвет крови. В крови гемоглобин существует в двух основных

формах: оксигемоглобин (HbO2), придающий артериальной крови ярко-красный цвет, и

дезоксигемоглобин (восстановленный гемоглобин, HbH), обусловливающий

темнокрасную с синеватым оттенком окраску крови. Некоторые патологические формы

гемоглобина, неспособные к переносу кислорода к тканям, могут изменять цвет крови. К

ним относятся метгемоглобин (гемиглобин, HbMet) и сульфгемоглобин (SHb), образующиеся в результате токсического действия различных химических веществ

(нитраты и нитриты, анилин, бензол, пиридин и др.). Их физиологический уровень в крови

не превышает 1%. Присутствие в крови HbMet, SHb свыше 15% придает крови

коричневый цвет («шоколадная кровь»). В противоположность HbMet и SHb,

карбоксигемоглобин (HbCO), формирующийся при отравлении угарным газом (СО) и

карбонилами металлов (Ni(CO)4; Fe(CO)5), имеет яркий вишнево-красный цвет, и его

присутствие нельзя ви-

зуально определить по цвету крови. Для определения содержания СО в крови проводятся

спектрофотометрический анализ крови, а также цветовые химические пробы с

формалином, дистиллированной водой, меняющими ярко-красный цвет СО-содержащей

крови на малиновый, или реакция с 50% раствором КОН, придающим крови в

присутствии СО коричневато-красный оттенок.

14.4.6. Активация протеолитических систем плазмы крови

К протеолитическим системам плазмы крови относятся системы комплемента, калликреин-

кининовая, а также фибринолитическая и свертывания крови (подробнее см. ниже раздел 14.5).

Все они играют определенную роль в физиологических процессах, а также участвуют в развитии

некоторых компенсаторных приспособительных реакций организма при действии на него

различных повреждающих факторов. И только в случаях, когда активация этих систем становится

неоптимальной, несоответствующей данным конкретным условиям, они превращаются в

патогенный фактор, обусловливающий развитие патологического процесса.

Калликреин-кининовая система. Активация этой системы приводит к образованию

кининов (рис. 14-13). Кинины - группа биологически активных нейровазоактивных

полипептидов. Наиболее изученными являются калликреин-кининовая система плазмы

крови и один из кининов - нонапептид брадикинин.

Физиологическое значение кининов основано на том, что они оказывают

непосредственное влияние на тонус и проницаемость

Рис. 14-13.

Активация калликреин-кининовой системы

сосудистой стенки, вызывая расширение прекапиллярных сосудов и увеличивая

проницаемость капилляров. В связи с этим кинины играют особую роль в органах,

периодически экскретирующих значительные количества жидкости (слюнные железы,

поджелудочная железа, потовые железы, желудок, кишечник).

Активация калликреин-кининовой системы происходит при действии на организм

различных повреждающих факторов, нарушающих целостность клеток и тканей и

приводящих, как правило, к активации фактора Хагемана. Это - травмы, токсины, облучение, накопление продуктов обмена веществ (например, кристаллов мочекислого

натрия), ишемия и др. Обычно в результате местных повреждающих воздействий

развивается воспаление. В его развитии определенную роль играет увеличение

содержания кининов, которые через изменение сосудистой реакции оказывают влияние на

интенсивность и характер воспаления, а также участвуют в формировании чувства боли.

Участвуют кинины и в развитии общих реакций организма на повреждение, причем

главным образом в формировании компенсаторно-приспособительных механизмов, и

только в случаях неадекватного их образования кинины могут стать патогенетическим

фактором различных расстройств.

Одно из таких компенсаторно-приспособительных влияний выявляется в генерализованном

действии на гемодинамику. При определенной концентрации кинины уменьшают

периферическое сопротивление сосудов малого и большого кругов кровообращения, что

увеличивает возврат крови к сердцу, а это, в свою очередь, увеличивает ударный объем обоих

желудочков сердца. Этот механизм может включаться при срочных или длительных адаптивных

реакциях организма в условиях действия на него различных факторов в виде эмоциональных или

физических нагрузок, тепла, гипоксии и др. При острой ишемии и инфаркте миокарда

компенсаторная роль увеличенного образования кининов сводится к расширению сосудов

миокарда и увеличению сердечного выброса, а также к развитию гипотензии, что облегчает

работу сердца и вызывает перераспределение крови. Неадекватность активации калликреин-

кининовой системы может стать патогенетическим фактором развития фатальной гипотензии, шока, болевого эффекта (кардиогенный шок).

Кинины принимают участие в развитии реакций при аллергической альтерации тканей.

Аллергическое воспаление, как и обычное, также сопровождается увеличением

концентрации кининов.

Их обнаруживают в довольно значительной концентрации в экссудате суставов при

ревматоидном артрите. Кроме того, увеличение их содержания в крови и спинно-мозговой

жидкости выявляется у собак с экспериментальным аллергическим энцефаломиелитом, в

миокарде и плазме крови кроликов с экспериментальным аллергическим миокардитом.

Установлено 10-15-кратное увеличение содержания кининов в крови больных людей во

время обострения бронхиальной астмы. Очевидно, кинины играют определенную роль в

развитии бронхоспазма, так как обладают способностью вызывать при определенной

концентрации спазм гладкой мускулатуры бронхиол. Сокращение гладкомышечных

клеток при взаимодействии кининов со специфическими мембранными рецепторами

приводит к активации кальциевых каналов и поступлению кальция в цитоплазму, где он и

стимулирует процесс сокращения. Это действие усиливается на фоне снижения

активности β-адренергических рецепторов, что, в частности, имеет место у больных

бронхиальной астмой. В такой ситуации концентрация кининов, недостаточная для

индукции бронхоспазма у здорового человека, способна вызвать его у больного,

имеющего пониженную активность β-адренергических рецепторов.

Активация калликреин-кининовой системы обнаружена при шоках различной этиологии, ревматизме, нефритах, артритах, карциноидном и демпинг-синдромах, атеросклерозе, гипертонической болезни и ряде других заболеваний. Соотношение защитного и патогенного

компонентов в каждом конкретном случае различно. Применяя ингибиторы протеолиза, можно

ограничить активность калликреин-кининовой системы, а следовательно, выраженность

соответствующих симптомов и интенсивность развития патологического процесса.

Комплемент - система функционально связанных сывороточных белков (C1, C2 и т.д.), активация которых приводит к образованию биологически активных веществ,

участвующих в защитных реакциях организма. Различают два пути активации

комплемента: классический и альтернативный.

Классическийпутьактивируетсякомплексом«антиген+антитело» (рис. 14-14). В процессе

активации происходит расщепление ряда компонентов комплемента (С) с образованием

активных продуктов. Некоторые из них удаляются из цепи активации, другие

объединяются. Конечным этапом активации является образова-

Рис. 14-14.

Классический путь активации комплемента и биологические эффекты продуктов его

активации

ние комплекса С5-9, оказывающего цитотоксическое действие на клетки-мишени (клетки

тканей, микробы с фиксированными на них антителами). Если проанализировать эффекты

различных компонентов С, то окажется, что все они участвуют в развитии того или иного

компонента воспалительной реакции. Поэтому сложилось представление, что

биологический смысл активации С

заключается в подключении к иммунной (специфической) реакции неспецифических

механизмов зашиты - фагоцитоза, воспаления, при помощи которых образовавшийся

комплекс фиксируется и фагоцитируется.

Альтернативный путь активации С является важнейшим механизмом противоинфекционной

защиты и активируется бактериальными полисахаридами. Он включается быстро и без участия

иммунных механизмов. В отличие от классического пути активация начинается с расщепления С с

участием ряда дополнительных факторов. Процессы активации комплемента контролируются

ингибиторами различных звеньев этой системы. Наиболее изучены С1- и С3-ингибиторы. Cl-

ингибитор эстеразы блокирует спонтанную активацию С1. Кроме того, он ограничивает активность

калликреин-кининовой и фибринолитической систем.

Неконтролируемая активация комплемента приводит к развитию патологических

процессов. Возможны генетически детерминированные дефициты отдельных

ингибиторов, передающиеся по аутосомно-рецессивному типу. Так, при дефиците Cl-

ингибитора различные, даже не очень выраженные повреждения запускают начальную

цепь классического пути активации комплемента до С3, которая обрывается С3-

ингибитором. В результате формируется врожденный ангионевротический отек в связи с

образованием С2в фрагмента, обладающего кининоподобной активностью (см. рис. 14-14). При дефиците С3-ингибитора усиливается действие С3 и нарушается

функционирование альтернативного пути активации, что приводит к снижению

противоинфекционной защиты с развитием тяжелых бактериальных инфекций

(пневмония, отиты, гаймориты, менингиты).

Встречаются случаи дефицитов отдельных компонентов системы С. Они обычно

передаются также по аутосомно-рецессивному типу и служат причиной бактериальных

инфекций и волчаночноподобных синдромов.

Избыточная активация того или иного компонента комплемента является

патогенетическим фактором ряда патологических процессов. Она лежит в основе многих

случаев неиммунологических аллергических реакций (псевдоаллергических) на

лекарственные препараты, принимает в той или иной степени участие в развитии

некоторых видов шока, особенно септического. Последнее связано с выраженными

активирующими свойствами эндотоксина. Эндотоксин является универсальным

активатором ряда протеоли-

Рис. 14-15.

Эндотоксины как активаторы протеолитических систем плазмы крови

тических систем (рис. 14-15) плазмы крови. И если эта активация не носит лавинообразного

характера, то только потому, что она ограничивается различными ингибиторами и механизмами

обратной связи.

Активирующим действием обладают и некоторые эндогенно образующиеся ферменты.

Так, трипсин, плазмин, калликреин могут запускать альтернативный путь активации

комплемента. Все эти энзимы обычно активируются при различных повреждающих

воздействиях.

14.5. ПАТОЛОГИЯ СИСТЕМЫ ГЕМОСТАЗА. ГЕМОРРАГИЧЕСКИЕ ДИАТЕЗЫ И

СИНДРОМЫ. ТРОМБОФИЛИИ

Система гемостаза - совокупность биологических и биохимических механизмов,

обеспечивающих сохранение жидкого состояния циркулирующей крови,

поддержание целостности кровеносных сосудов и купирование кровотечения при их

повреждении. От функционирования системы гемостаза в значительной степени зависят

состояние микроциркуляции в органах и тканях и уровень их кровоснабжения. Патология

этой системы проявляется кровоточивостью либо развитием тромбозов сосудов, ишемий и

инфарктов органов.

Осуществляется гемостаз тремя взаимодействующими между собой

морфофункциональными компонентами: стенками крове-

носных сосудов, клетками крови (в первую очередь тромбоцитами) и плазменными

системами - свертывающей, антикоагулянтной, фибринолитической (плазминовой) и

калликреин-кининовой.

Первыми на повреждение реагируют кровеносные сосуды и тромбоциты. Именно этой

реакции отводится ведущая роль в предупреждении и остановке кровотечений из

поврежденных микрососудов. Поэтому сосудисто-тромбоцитарная реакция на

повреждение обозначается как первичный гемостаз, а последующее свертывание крови

при участии плазменных факторов - как вторичный, хотя оба эти механизма взаимно

потенцируют друг друга и функционируют сопряженно.

14.5.1. Сосудисто-тромбоцитарный гемостаз

14.5.1.1. Функции эндотелия

В нормальных условиях эндотелий кровеносных сосудов обладает высокой

тромборезистентностью, поддерживает жидкое состояние крови и препятствует образованию

тромбов, что обеспечивается следующими его свойствами:

• отрицательным зарядом и контактной инертностью внутренней (обращенной в просвет

сосуда) поверхности эндотелиальных клеток;

• синтезом и высвобождением в кровь веществ, инактивирующих тромбоциты

(простациклин, оксид азота - NO) и обладающих фибринолитической активностью

(тканевой активатор плазминогена - t-PA (tissue plasminogen activator));

• наличием АДФазы - фермента, который расщепляет АДФ, являющийся одним из

основных стимуляторов агрегации тромбоцитов;

• синтезом гепарина и гепариноподобных сульфатированных гликозаминогликанов

(дерматансульфат, гепарансульфат), усиливающих действие ингибиторов протеаз

свертывания крови - естественных антикоагулянтов, в частности антитромбина III

(гепарин образует комплекс с антитромбином III на эндотелии);

• способностью связывать и инактивировать тромбин, что обеспечивается присутствием

на мембране эндотелиоцитов особого гликопротеина - тромбомодулина. В результате

тромбин утрачивает способность вызывать свертывание крови, но сохраняет свое

активирующее действие на систему двух

важнейших антикоагулянтов - протеинов С и S (см. ниже). Благодаря связыванию

тромбина с тромбомодулином на цитоплазматической мембране эндотелия тромбин

трансформируется из главного фактора свертывания крови в противосвертывающий

агент;

• элиминацией из крови активированных факторов свертывания крови и их метаболитов;

• метаболизмом биологически активных веществ, прямо или косвенно влияющих на

систему гемостаза и стенку кровеносных сосудов (простагландины, тромбоксан А2 (ТхА^, фактор активации тромбоцитов (ФАТ), плазменные кинины и др.).

Вместе с тем эндотелий обладает уникальной способностью менять свой

антитромботический потенциал на тромбогенный, что происходит при его повреждении

экзо- и эндотоксинами, антителами и иммунными комплексами (при иммунных

васкулитах и инфекционно-иммунных процессах), медиаторами воспаления (цитокины, фактор некроза опухоли), лейкоцитарными протеазами (эластазой и др.), при

повреждающем действии Н2О2 и ряде метаболических поражений сосудов (диабет,

гиперлипидемии, гипергомоцистеинемия и др.). В последнем случае эндотелий сохраняет

морфологическую целостность, но утрачивает тромборезистентность.

При гибели эндотелиальных клеток обнажается субэндотелий, содержащий

фибриллярный белок - коллаген, при контакте с которым происходят фиксация,

распластывание и активация тромбоцитов на стенке сосуда (рис. 14-16) с последующим

образованием в районе повреждения эндотелия тромбоцитарного (белого) тромба. С

другой стороны, коллаген активирует плазменные факторы свертывания крови с

образованием коагуляционных (красных) тромбов.

Рис. 14-16.

Тромбоциты: интактный (слева), при распластывании (в центре), с псевдоподиями

(справа)

Повреждение эндотелия является также важным фактором развития и прогрессирования

атеросклероза, утолщения сосудистой стенки и возникновения облитерирующих

заболеваний артерий. Дефекты субэндотелия и его обеднение коллагеном лежат в основе

ряда наследственных мезенхимальных дисплазий, протекающих с кровоточивостью и

развитием аневризм сосудов и их шунтов (телеангиэктазия, или болезнь Рандю-Ослера, аневризмы аорты при синдроме Марфана и др.).

14.5.1.2. Тромбоциты и их участие в гемостазе

Тромбоциты играют главную роль в поддержании нормальной жизнедеятельности и

функции эндотелиальных клеток и в осуществлении первичного гемостаза при

повреждении сосудов.

Образуясь путем отшнуровывания от цитоплазмы полиплоидных клеток костного мозга -

мегакариоцитов, тромбоциты в виде округлых или овальных плоских дисков (кровяные

пластинки) диаметром 2-4 мкм поступают в кровь, в которой у человека их количество

колеблется в пределах (150-400)-109/л. Продолжительность жизни тромбоцитов составляет

8-11 дней. Тромбоциты частично депонируются в селезенке и печени (20-25% клеток), откуда осуществляется вторичный их выход в кровоток. Разрушаются тромбоциты в

селезенке, печени и легких.

Тромбоциты выполняют различные функции в организме. Они способны адсорбировать и

транспортировать биологически активные вещества, циркулирующие иммунные комплексы

(сорбционнотранспортная функция); оказывать провоспалительное действие путем

высвобождения кислых гидролаз, серотонина, бактерицидного, хемотаксического и других

факторов, содержащихся в гранулах тромбоцитов (воспалительная функция); поглощать и

разрушать чужеродные частицы, вирусы и антитела (защитная функция).

Участие тромбоцитов в гемостазе определяется следующими их свойствами:

• поддержание нормальной структуры, функции и адекватной проницаемости стенок

микрососудов (ангиотрофическая функция);

• реэндотелизация сосудистой стенки при повреждении путем высвобождения ростового

фактора, стимулирующего размножение эндотелиоцитов и гладкомышечных клеток,

образование коллагена (репарационная функция);

• поддержание спазма поврежденных сосудов путем секреции вазоактивных веществ -

серотонина, катехоламинов, β-тромбоглобулина и др. (ангиоспастическая функция);

• регуляция свертывания крови и фибринолиза, экспонирование тромбогенной

фосфолипидной поверхности для взаимодействия плазменных факторов и

антикоагулянтов (коагуломодулирующая функция);

• уплотнение (ретракция) тромба (ретрактильная функция);

• прилипание к субэндотелиальным структурам поврежденной сосудистой стенки

(адгезия), образование скоплений (агрегация) (адгезивно-агрегационная функция).

Адгезия и агрегация тромбоцитов осуществляются посредством поверхностных

рецепторов - гликопротеинов (ГП), встроенных в фосфолипидную мембрану

тромбоцитарных клеток: ГП Ia/IIa- рецепторов к коллагену; ГП Iβ, взаимодействующего с

фактором Виллебранда; ГП IIβ/IIIα, связывающихся с фибриногеном, АДФ, адреналином, арахидоновой кислотой, простагландинами и др. агонистами агрегации; ГП IIIβ (или ГП

IV)-рецептора для тромбоспондина. Адгезивно-агрегационная функция тромбоцитов в

значительной степени зависит от транспорта в клетки Са2+ и образования арахидоновой

кислоты и циклических производных простагландинов из фосфолипидов мембраны тромбоцитов.

Из внутренних органелл, локализующихся в цитоплазме (гиаломере) тромбоцитов, наиболее

важны в функциональном отношении система микротрубочек и микрофиламентов, содержащих

сходный с актомиозином сократительный белок (тромбастенин), и гранулярный аппарат

(грануломер), состоящий из гранул высокой плотности (плотные гранулы, или плотные тельца), α-

гранул и лизосом. При активации тромбоцитов содержимое гранул (табл. 14-18) высвобождается.

Высвободившиеся компоненты гранул опосредуют агрегацию тромбоцитов и образование

тромба.

Таблица 14-18. Компоненты гранул тромбоцитов

Примечание. ФСФ - фибринстабилизирующий фактор.

14.5.1.3. Механизм сосудисто-тромбоцитарного гемостаза

Активация сосудисто-тромбоцитарного (первичного) гемостаза обусловливает полную

остановку кровотечения из капилляров и венул и временную остановку кровотечения из

вен, артериол и артерий путем формирования первичной гемостатической пробки, на

основе которой при активации вторичного (коагуляционного) гемостаза формируется

тромб. Ключевыми механизмами тромбообразования являются: повреждение сосудистого

эндотелия; локальный ангиоспазм; адгезия тромбоцитов к участку обнаженного

субэндотелия; агрегация тромбоцитов; активация свертывающей способности крови при

снижении ее литических свойств.

Стадии сосудисто-тромбоцитарного гемостаза (рис. 14-17):

1. Повреждение эндотелия и первичный спазм сосудов.

На повреждение микрососуды отвечают кратковременным спазмом, в результате чего

кровотечение из них в первые 20-30 с не возникает. Эта вазоконстрикция определяется

капилляроскопически при нанесении укола в ногтевое ложе и регистрируется по

начальной задержке появления первой капли крови при проколе кожи скарификатором.

Она обусловлена рефлекторным спазмом сосудов за счет сокращения гладкомышечных

клеток сосудистой стенки и поддерживается вазоспастическими агентами,

секретируемыми эндотелием и тромбоцитами - серотонином, ТхА2, норадреналином и др.

Повреждение эндотелия сопровождается снижением тромборезистентности сосудистой

стенки и обнажением субэндотелия,

Рис. 14-17.

Схема сосудисто-тромбоцитарного гемостаза. PG - простогландины, ТхА - тромбоксан

ФАТ - фактор активации тромбоцитов

который содержит коллаген и экспрессирует адгезивные белки - фактор Виллебранда, фибронектин, тромбоспондин.

2. Адгезия тромбоцитов к участку деэндотелизации осуществляется в первые секунды

после повреждения эндотелия посредством сил электростатического притяжения в

результате снижения величины поверхностного отрицательного заряда сосудистой стенки

при нарушении ее целостности, а также рецепторов тромбоцитов к коллагену (ГП Ia/IIa) с

последующей стабилизацией образовавшегося соединения белками адгезии - фактором

Виллебранда, фибронектином и тромбоспондином, образующих «мостики» между

комплементарными им ГП тромбоцитов (см. выше - 14.5.1.2.) и коллагеном.

3. Активация тромбоцитов и вторичный спазм сосудов.

Активацию вызывают тромбин, образующийся из протромбина под влиянием тканевого

тромбопластина, ФАТ, АДФ (высвобождаются одновременно с тромбопластином при

повреждении сосудистой стенки), Са2+, адреналин. Активация тромбоцитов является

сложным метаболическим процессом, связанным с химической модификацией

тромбоцитарных мембран и индукцией в них фермента гликозилтрансферазы, который

взаимодействует со специфическим рецептором на молекуле коллагена и обеспечивает

тем самым «посадку» тромбоцита на субэндотелий. Наряду с гликозилтрансферазой

активируются и другие мембраносвязанные ферменты, в частности фосфолипаза А2,

обладающая наибольшей аффинностью по отношению к фосфатидилэтаноламину.

Гидролиз последнего запускает каскад реакций, включающих высвобождение

арахидоновой кислоты и последующее образование из нее под действием фермента

циклооксигеназы короткоживущих простагландинов (PGG2, PGH2), трансформирующихся

под влиянием фермента тромбоксансинтетазы в один из самых мощных индукторов

агрегации тромбоцитов и вазоконстрикторов - ТхА2.

Простагландины способствуют накоплению в тромбоцитах цАМФ, регулируют

фосфорилирование и активацию белка кальмодулина, транспортирующего ионы Са2+ из

плотной тубулярной системы тромбоцитов (эквивалент саркоплазматического ретикулума

мышц) в цитоплазму. В результате происходит активация сократительных белков

актомиозинового комплекса, что сопровождается сокращением микрофиламентов

тромбоцитов с образованием псевдоподий. Это еще более усиливает адгезию тромбоцитов

к поврежденному эндотелию. Наряду с этим за счет Са2+-индуцированного сокращения

микротрубочек гранулы тромбоцитов «подтягивают-

ся» к плазматической мембране, происходит слияние мембраны депонирующих гранул со

стенкой мембраносвязанных канальцев, через которые происходит опорожнение гранул.

Реакция высвобождения компонентов гранул осуществляется в две фазы: первая фаза

характеризуется выбросом содержимого плотных гранул, вторая - α-гранул (см. табл. 14-18).

ТхА2 и освобождаемые из плотных гранул тромбоцитов вазоактивные вещества вызывают

вторичный спазм сосудов.

4. Агрегация тромбоцитов.

ТхА2 и высвобождаемые при дегрануляции тромбоцитов АДФ, серотонин, β-

тромбоглобулин, пластиночный фактор 4, фибриноген и др. компоненты плотных гранул

и α-гранул обусловливают слипание тромбоцитов друг с другом и с коллагеном. Кроме

того, появление в кровотоке ФАТ (при разрушении эндотелиоцитов) и компонентов

тромбоцитарных гранул приводит к активации интактных тромбоцитов, их агрегации друг

с другом и с поверхностью адгезированных на эндотелии тромбоцитов.

Агрегация тромбоцитов не развивается при отсутствии внеклеточного Са2+, фибриногена

(обусловливает необратимую агрегацию тромбоцитов) и белка, природа которого пока не

выяснена. Последний, в частности, отсутствует в плазме крови больных тромбастенией

Гланцмана.

5. Образование гемостатической пробки.

В результате агрегации тромбоцитов образуется первичная (временная) гемостатическая

пробка, закрывающая дефект сосуда. В отличие от сгустка крови тромбоцитарный агрегат

не содержит нитей фибрина. Впоследствии на поверхности агрегата из тромбоцитов

адсорбируются плазменные факторы свертывания и запускается «внутренний каскад»

коагуляционного гемостаза, завершающийся выпадением нитей стабилизированного

фибрина и формированием на основе тромбоцитарной пробки сгустка крови (тромба).

При сокращении тромбастенина (от греч. stenoo - стягивать, сжимать) тромбоцитов тромб

уплотняется (ретракция тромба). Этому также способствует снижение фибринолитической

активности крови, ответственной за лизис фибриновых сгустков.

Наряду с «внутренним каскадом» в процесс тромбообразования включается и «внешний

каскад» свертывания крови, связанный с высвобождением тканевого тромбопластина.

Кроме того, тромбоциты могут самостоятельно (при отсутствии контактных факторов) запускать свертывание крови путем взаимодействия экспони-

рованного на их поверхности фактора Уа с фактором плазмы Ха, катализирующим

превращение протромбина в тромбин.

Таким образом, тромбоциты выполняют роль поверхности, на которой формируется

тромб. При отсутствии этой поверхности тромбообразование в артериальной циркуляции

невозможно изза высокой скорости кровотока и связанного с ней разведения и удаления

активированных белков свертывания крови из области повреждения сосуда.

Для оценки сосудисто-тромбоцитарного гемостаза определяют:

• резистентность (ломкость) сосудов с помощью манжеточной пробы (в норме не более

10 петехий, образующихся в круге диаметром 5 см на ладонной поверхности предплечья

при дозированном повышении венозного давления);

• время кровотечения из прокола кожи на ладонной поверхности верхней трети

предплечья по методу Айви (в норме 5- 8 мин) или из мочки уха - проба Дьюка (норма 2-4

мин);

• количество, размеры, спонтанную и индуцированную (АДФ, адреналином, коллагеном, арахидоновой кислотой и др.) агрегацию тромбоцитов;

• уровень фактора Виллебранда в плазме крови (при использовании метода

фотоэлектроколориметрии - 80-120%, при использовании агрегометра - не менее 40%);

• ретракцию кровяного сгустка (в норме 48-60%).

При уменьшении количества тромбоцитов в крови, а также при ряде качественных дефектов

тромбоцитов эндотелий становится неполноценным, вакуолизируется, слущивается, повышается

ломкость микрососудов. Одновременно нарушается адгезивноагрегационная функция

тромбоцитов. Это приводит к удлинению и усилению кровоточивости из поврежденных

микрососудов. Исследование различных видов агрегации тромбоцитов (агрегатометрия), изучение их ультраструктуры (определение наличия плотных гранул и α-гранул), определение

структуры и функции основных рецепторов этих клеток и фактора Виллебранда позволяют

уточнить природу тромбоцитопатии.

С другой стороны, повышение количества тромбоцитов, их адгезивности и агрегации (так

называемый синдром вязких, или липких, тромбоцитов), содержания и мультимерности

фактора Виллебранда способствуют возникновению у больных тромбозов, ишемий и

инфарктов органов, облитерирующих заболеваний артерий конечностей (см. раздел

14.5.6).

Помимо тромбоцитов, в образовании внутрисосудистых тромбов принимают участие и

другие клетки крови, в частности эритроциты и лейкоциты. Способность указанных

клеток к индукции тромботического процесса связана не только с пассивным захватом их

фибриновой сетью, но и с активным воздействием на гемостатический процесс.

Последнее особенно наглядно выявляется при гемолизе эритроцитов, сопровождающемся

обильным «наводнением» плазмы АДФ и развитием необратимой агрегации тромбоцитов.

Нередко причиной развития артериального тромбоза являются эритроцитоз, приводящий

к увеличению вязкости крови и застою ее в системе микроциркуляции, сфероцитоз и

серповидно-клеточная анемия, при которой закупорка мелких сосудов может произойти

вследствие потери эритроцитами эластичности и деформируемости. Имеются

доказательства того, что эритроциты в силу крупных размеров оттесняют циркулирующие

рядом с ними в потоке крови тромбоциты к периферии и облегчают адгезию последних к

субэндотелию.

Роль лейкоцитов в механизмах тромбообразования изучена менее подробно, однако

известно, что в лейкоцитах активно синтезируются продукты липоксигеназного пути

метаболизма арахидоновой кислоты, и в частности лейкотриены, которые способны

оказывать существенное влияние на активность тромбоцитарной тромбоксансинтетазы с

образованием ТхА2. К тому же в нейтрофилах и других клетках гранулоцитарного ряда

синтезируется тромбоцитактивирующий фактор, который тоже может стимулировать

повышенную агрегацию тромбоцитов и развитие тромбоза.

Из других внутриклеточных компонентов лейкоцитов, высвобождение которых при

острых или хронических воспалительных процессах, а также сепсисе способно

активировать циркулирующие в крови интактные тромбоциты и запускать

внутрисосудистую агрегацию, наибольшее значение имеют супероксидные и

гидроксильные анионрадикалы, лизосомальные гидролазы, ферменты, расщепляющие

гепарин, протеиназы типа нейтрофилина и др.

К тромбогенным компонентам лимфоцитов относятся лимфокины, высвобождающиеся, к

примеру, из Т-эффекторов при реакциях замедленного типа.

14.5.2. Коагуляционный гемостаз

В процессе коагуляционного (вторичного) гемостаза на субэндотелии на основе

тромбоцитарного агрегата формируется сгусток

крови, который на завершающей стадии подвергается сжатию (ретракции). Таким

образом, первичная или временная гемостатическая пробка, представляющая собой

рыхлый тромбоцитарный агрегат, превращается во вторичную гемостатическую пробку

(тромб), в которой тромбоцитарный агрегат консолидируется фибрином и подвергается

дополнительному уплотнению. Вторичный гемостаз обеспечивает полную остановку

кровотечения из артериол, артерий и вен. Активации плазменного звена гемостаза в венах

при отсутствии предварительной активации сосудисто-тромбоцитарного гемостаза

благоприятствует гемодинамическая ситуация, создающаяся вблизи венозных клапанов и

в местах бифуркаций с замедленным турбулентным потоком крови.

Вторичный (коагуляционный) гемостаз - многоступенчатая реакция, в которой принимает участие

ряд белков, обозначаемых как факторы свертывания крови (см. табл. 14-19). Одни из этих белков

являются протеазами (факторы II, VII, IX, X,XI, XII, XIII), другие - акцелераторами (ускорителями) ферментных реакций (факторы У и VIII), третьи - конечным субстратом процесса (фактор I, или

фибриноген). Взаимодействие факторов свертывания крови, их активация, а затем и инактивация

практически на всем протяжении процесса происходят на фосфолипидных мембранах (ФЛМ) клеток (тромбоциты, эритроциты и др.). При этом способностью к фиксации и активации

плазменных факторов свертывания, а также инактивирующих их факторов антисвертывающей

системы обладают только обращенные к наружной стороне мембраны головки отрицательно

заряженных фосфолипидов - фосфатидилсерина, фосфатидилэтаноламина и др.

Синтез большинства факторов свертывания (см. табл. 14-19), а также двух основных

физиологических антикоагулянтов - протеинов С и S - осуществляется паренхиматозными

клетками печени - гепатоцитами. При этом для того, чтобы факторы II, VII, IX, X и

протеины С и S могли участвовать в гемостазе, они должны подвергнуться γ-

карбоксилированию витамин К-зависимой карбоксилазой.

14.5.2.1. Механизм коагуляционного гемостаза

Различают три этапа процесса свертывания крови (рис. 14-18). Первый этап завершается

образованием активного протромбиназного комплекса на ФЛМ, в состав которого входят

факторы X, У

Рис. 14-18.

Схема коагуляционного гемостаза (по З.С. Бар кагану, А.П. Момоту, 1999-2001) АРС -

активированный протеин С; ВМК - высокомолекулярный кининоген; ППК - плазменный

прекалликреин; TFPI - ингибитор внешнего пути свертывания; t-PA - тканевой активатор

плазминогена; PAI - ингибитор активатора плазминогена; ПДФГ - продукты деградации

фибриногена; ПДФ - продукты деградации фибрина; VII - фактор неактивный; Vila -

фактор активный

и Са2+. Второй этап характеризуется образованием тромбина - активной формы фактора

II. На третьем этапе (конечная фаза свертывания крови) происходят формирование и

стабилизация сгустка фибрина.

Первый этап каскадно-комплексной схемы свертывания крови включает активацию

коагуляционного гемостаза по внутреннему и внешнему механизмам.

Внутренний (контактный) механизм характеризуется последовательной активацией

факторов XII, XI, IX, VIII, X. В результате повреждения сосудистой стенки на

поверхности тромбоцитарного агрегата образуется комплекс из трех белков - фактора XII (фактор Хагемана), плазменного прекалликреина (ППК) и высокомолекулярного

кининогена (ВМК). После связывания с ВМК и калликреином (образуется из ППК под

влиянием ВМК) фактор XII превращается в активную протеазу - XIIa, которая

взаимодействует с неактивным фактором XI на ФЛМ и активирует его - образуется

фактор XIa. Далее фактор XIa комплексируется с неактивным фактором IX и Ca2+ на

ФЛМ, что в условиях вспомогательной активации фактором VIIa сопровождается

формированием IXa, последующее взаимодействие которого с активной формой фактора

VIII-VIIIa (ее образование происходит под действием тромбина - IIa) и Ca2+ на ФЛМ

приводит к активации фактора Х.

Внутренний механизм первого этапа свертывания протекает намного медленнее, чем

внешний. Он определяется:

• временем свертывания крови (5-11 мин в норме);

• каолиновым временем - временем свертывания рекальцифицированной цитратной

плазмы в условиях контактной (каолин) активации факторов XII и XI (77-116 с при

использовании нефракционированного каолина и 60-98 с при применении легкой фракции

каолина);

• активированным парциальным тромбопластиновым временем (АПТВ) - временем

свертывания рекальцифицированной цитратной плазмы в условиях контактной (каолин) и

фосфолипидной (кефалин) активации факторов XII, XI, IX, VIII (в норме соответствует

30-42 с).

Внешний механизм активации гемостаза предполагает наличие в крови внешнего (в

обычных условиях не присутствующего в крови) фактора III (тканевого фактора - ТФ, или

тканевого тромбопластина), высвобождающегося из эндотелиоцитов и гладкомышечных

клеток поврежденных сосудов. Под его влиянием происходит

активация фактора VII c образованием VIIa. Реакция стимулируется следовыми

количествами плазменных протеиназ - IIa, VIIa, IXa, Xa, циркулирующих в крови.

Взаимодействие факторов III и VIIa на ФЛМ в присутствии ионов Са2+ сопровождается

активацией фактора Х с образованием Ха.

Свертывание крови по внешнему пути, который в пробирке имитируется добавлением к

рекальцифицированной плазме тканевого тромбопластина, обозначается как

протромбиновый (тромбопластиновый) тест. Нормальное время свертывания плазмы в

присутствии тканевого тромбопластина (протромбиновое время - ПВ) колеблется в

пределах 12-15 с. На основе ПВ рассчитываются протромбиновое отношение - ПО

(отношение ПВ исследуемой плазмы к ПВ нормальной плазмы; в норме 0,7-1,1) и

международное нормализованное отношение - МНО (ПОМИЧ, где МИЧ - международный

индекс чувствительности тромбопластина; в норме от 1,0 до 1,4).

Таблица 14-19. Плазменные факторы свертывания крови

Номер, наименование и

Место образования.

Факторы активации и

природа фактора

Содержание в плазме

механизм действия

Под действием тромбина

превращается в фибрин (Ia -

I

Гепатоциты 1,8-4,0 г/л (80-120% основное вещество тромба)

Фибриноген (структурный активности)

Участвует в агрегации

белок)

тромбоцитов Способствует

репарации тканей

II

Гепатоциты (в присутствии

Под действием активной

витамина К) Около 0,1 г/л

протромбиназы

Протромбин (профермент

превращается в тромбин

сериновой протеазы

(IIa)

тромбина)

Активирует фибриноген с

образованием фибрина

III

Эндотелиоциты, макрофаги Не Кофактор фактора VII,

Тканевой тромбопластин

содержится (высвобождается призапускает внешний путь

или апопротеин III

повреждении стенки сосуда,

свертывания крови

(трансмембранный белок)

тканей)

Продолжение табл. 14-19

Участвует в образовании комплексов

плазменных факторов и липидов

Гранулы

Входит в состав активной

тромбоцитов

IV

протромбиназы Способствует

(плотные тельца),

агрегации тромбоцитов Связывает

Ионы кальция - Са2+

всасывается из

гепарин Принимает участие в

кишечника 1,1-1,4

образовании первичной

ммоль/л

гемостатической пробки и ретракции

тромба Тормозит фибринолиз

V

Гепатоциты,

Проакцелерин

мегакариоциты,

Активируется фактором IIа

или лабильный фактор

тромбоциты

Входит в состав активной

протромбиназы Создает оптимальные

(церулоплазмино-

Около 0,01 г/л

условия для взаимодействия факторов

Ха и II

подобный

(70-150%

связывающий белок)

активности)

VII

Гепатоциты (в

Активируется фактором

присутствии

Проконвертин

витамина К) Около III

0,005 г/л

или стабильный фактор

Активирует факторы IX, Х (участвует

(80-120%

(профермент сериновой

в образовании протромбиназы по

внешнему пути)

активности)

протеазы)

VIII:C

Гепатоциты 0,01-0,02 Активируется тромбином Создает

Антигемофильный глобулин г/л (60-250%

оптимальные условия для

(церулоплазминоподобный активности)

взаимодействия факторов Ка и X

связывающий белок)

VIII:ΒΦ

Эндотелиоциты,

Стабилизирует фактор VIII

Фактор Виллебранда

мегакариоциты 80-

Способствует адгезии тромбоцитов

(структурный белок)

120% активности

Окончание табл. 14-19

IX

Фактор Кристмаса

или компонент

Гепатоциты (в

плазменного

Активируется факторами

присутствии витамина XIa, VIIa

К) Около 0,003 г/л (70-

тромбопластина,

130% активности)

Активирует фактор X

РТС-фактор

(профермент сериновой

протеазы)

Гепатоциты (в

присутствии витамина Активируется факторами

X

К) Около 0,01 г/л

VIIIа и VIIа Входит в состав

Фактор Стюарта-Прауэра

активной протромбиназы

(профермент сериновой протеазы)

(80-120%

Переводит протромбин в

тромбин (IIa)

активности)

XI

Гепатоциты

Плазменный предшественник

Около 0,005 г/л (70-

Активируется фактором

тромбопластина или PTA- фактор,

130%

Активирует фактор IX

фактор Розенталя (профермент

сериновой протеазы)

активности)

Активируется калликреином

XII

и ВМК Запускает

Гепатоциты Около

Фактор Хагемана или контактный

внутренний путь

0,03 г/л (70-150%

фактор (профермент сериновой

свертывания крови

активности)

протеазы)

Активирует ППК, систему

фибринолиза

XIII

Гепатоциты,

Фибринстабилизирующий

мегакариоциты 0,01-

Активируется тромбином и

0,02 г/л

Ca2+

фактор

Стабилизирует фибрин

(70-130%

Способствует репарации

(профермент

тканей

активности)

трансглутаминазы)

Активируется ВМК,

Плазменный прекалликреин (ППК) Гепатоциты Около

фактором XIIa Активирует

или фактор Флетчера (профермент

0,05 г/л (60-150%

факторы VII, XII, ВМК,

плазменного калликреина)

активности)

плазминоген

Высокомолекулярный кининоген

Гепатоциты Около

Активирует факторы XI, XII,

(ВМК) или фактор Фитцджеральда 0,06 г/л (80-130%

плазминоген, ППК

(гликопротеин)

активности)

Внутренний и внешний механизмы гемостаза тесно взаимосвязаны, их разделение

является в некоторой степени условным. Так, фактор VIIa активирует факторы

свертывания XII и (в присутствии тканевого тромбопластина и ионов кальция) IX (рис.

14-18). В свою очередь, фактор VII может быть активирован факторами XIIa и XIa.

Предполагается, что внешний механизм обеспечивает фоновое свертывание крови.

Инициация внешнего пути гемостаза протекает быстрее (12-15 с), чем внутреннего

механизма (30-42 с). Это приводит к формированию базового количества тромбина,

достаточного для последующей активации факторов внутреннего каскада

гемокоагуляции.

После активации фактора X внутренний и внешний пути имеют одинаковое (общее)

развитие, и поэтому дальнейшие превращения факторов свертывания крови обозначают

как общий путь свертывания крови.

Второй этап характеризуется активацией фактора V и образованием активного

протромбиназного комплекса (активной протромбиназы) на ФЛМ из факторов Vа, Ха и

Са2+, способствующего превращению протромбина (фактор II) в тромбин (фактор IIa).

Третий этап - конечная фаза свертывания крови, характеризующаяся трансформацией

растворенного в плазме фибриногена в фибрин, образующий каркас сгустка крови. На

этом этапе происходит отщепление тромбином от молекулы фибриногена двух

фибринопептидов А и двух фибринопептидов В с образованием фибрин-мономеров,

полимеризующихся в димеры и далее - в тетрамеры и более крупные олигомеры,

трансформирующиеся в волокна фибрина, образующие сгусток (см. рис. 14-19).

Стабилизация сгустка фибрина осуществляется фактором XIII, активирующимся под

действием тромбина (IIa) в присутствии ионов кальция, в результате чего водородные