Патофизиология. Том 2

также диодраст, парааминогиппуровая кислота, различные лекарственные вещества: пенициллин, индометацин, атропин, морфин, хинин, салициловая кислота, фуросемид и др.

В дистальном отделе канальцев происходит секреция ионов Н+, К+, аммиака.

Одной из важных особенностей функционирования почек является их способность к

разведению и концентрированию мочи в зависимости от потребностей организма.

Процессы разведения и концентрирования совершаются при участии петли Генле,

собирательных трубочек, интерстиция и сосудов мозгового слоя почек в присутствии

антидиуретического гормона (АДГ). Объем и плотность мочи у здорового человека могут

колебаться в широких пределах в зависимости от количества поступившей в организм

жидкости. Способность почек к концентрированию и разведению мочи устанавливается

путем проведения пробы Зимницкого, а также проб с сухоядением и водной нагрузкой.

19.2. ПОКАЗАТЕЛИ ЭКСКРЕТОРНОЙ ФУНКЦИИ ПОЧЕК В НОРМЕ

Суточный объем мочи при обычной водной нагрузке равен 0,8-1,5 л. Относительная

плотность ее колеблется в зависимости от объема поступившей в организм жидкости в

пределах от 1002 до 1035. Реакция мочи кислая, рН колеблется от 5,0 до 7,0. В составе

мочи могут присутствовать единичные эритроциты и лейкоциты, клетки плоского

эпителия, иногда гиалиновые цилиндры, кристаллы солей.

19.3. НЕЭКСКРЕТОРНЫЕ ФУНКЦИИ ПОЧЕК

Почки играют важную роль в регуляции системного кровяного давления, эритропоэза, в

катаболизме гормонов и других биологически активных веществ.

Общеизвестно, что в юкстагломерулярном аппарате почек образуется ренин, являющийся

пусковым звеном ренин-ангиотензинальдостероновой системы (РААС), которая играет

важнейшую роль в регуляции сосудистого тонуса.

В почках образуется гормон эритропоэтин, который регулирует процессы

дифференцировки, размножения и созревания клеток, участвующих в эритропоэзе.

В первичную мочу поступают из плазмы крови различные пептиды и полипептиды, в том

числе гормоны полипептидной природы, такие, как гастрин, инсулин, глюкагон,

вазопрессин, аденокортикотропный гормон (АКТГ), паратгормон, пролактин, а также

ангиотензин-II и брадикинин. В щеточной кайме эпителия проксимальных канальцев

имеются пептидазы, которые расщепляют поступившие в первичную мочу пептиды и

полипептиды до аминокислот. При почечной недостаточности удаление этих веществ

почками снижается, а содержание их в плазме крови возрастает, что сопровождается

различными эндокринными расстройствами. В проксимальных канальцах синтезируется

активная форма витамина D - 1,25 (ОН)2 D3 (кальцитриол), которая необходима для

транспорта кальция через стенку кишечника и эпителий канальцев.

19.4. ОПРЕДЕЛЕНИЕ РАЗМЕРОВ ПОЧЕЧНОГО КРОВОТОКА

Работа почек, связанная с процессами реабсорбции и секреции, требует большой затраты

энергии, так как в значительной степени осуществляется с участием Na+, К+-АТФазы, активность которой обеспечивается присутствием в эпителии почечных канальцев

большого количества АТФ в качестве источника энергии. В ряде случаев потребление О2

в ткани почек идет более интенсивно, чем в миокарде. Доставка в почки требующегося

количества О2 и источников энергии, а также огромный объем клубочковой фильтрации

могут осуществляться лишь при обильном кровоснабжении. Через почки взрослого

человека проходит 1,1-1,2 л крови в минуту (около 20-25% минутного объема сердца).

Наибольший объем притекающей к почкам крови приходится на корковое вещество, где

находятся клубочки и проксимальные канальцы.

Объем почечного кровотока является важным показателем, позволяющим оценить

функциональные способности почек. Он рассчитывается на основании величины

почечного плазмотока и показателя гематокрита по формуле:

ПК = ПП/(1-Ht),

где ПК - объем почечного кровотока (мл/мин); ПП - величина почечного плазмотока

(мл/мин); Ht - показатель гематокрита.

Для определения почечного плазмотока устанавливается клиренс веществ, которые

полностью извлекаются из крови клетками проксимальных канальцев и секретируются в

мочу за один пассаж крови через почки. С этой целью обычно применяется

парааминогиппуровая кислота. Снижение почечного кровотока происходит при

уменьшении объема циркулирующей крови, гипотонии, атеросклерозе, тромбозе и

эмболии почечных сосудов, уменьшении массы почечной ткани.

19.5. НАРУШЕНИЕ КЛУБОЧКОВОЙ ФИЛЬТРАЦИИ

Нарушение фильтрации может выражаться в ее уменьшении или увеличении независимо от

объема поступившей в организм жидкости.

К уменьшению объема фильтрации могут привести как почечные, так и внепочечные

факторы. К почечным причинам снижения фильтрации относятся:

• уменьшение числа функционирующих клубочков вследствие замещения их фиброзной

тканью, деструктивных процессов в почках;

• снижение проницаемости фильтрующей мембраны в связи с прорастанием

соединительной тканью, осаждением на ней иммунных комплексов, аутоантител;

• склеротические изменения в приносящих артериолах и междолевых сосудах;

• увеличение давления в полости капсулы Боумена по причине повышения

внутрипочечного давления при отеке интерстиция или нарушения проходимости

канальцев и мочевыводящих путей.

Внепочечными причинами уменьшения фильтрации могут быть:

1) снижение системного кровяного давления в связи с сердечной или сосудистой

недостаточностью, кровопотерей, обезвоживанием; при падении систолического

артериального давления ниже 50 мм рт.ст. фильтрация прекращается полностью;

2) повышение онкотического давления плазмы крови в результате увеличения

концентрации белков, что может произойти при повышенном их синтезе (например, при

миеломной болезни), введении белковых препаратов или сгущении крови.

Критическое уменьшение объема клубочковой фильтрации может произойти внезапно

(например, при острой почечной недостаточности) или явиться результатом длительно

развивающейся болезни, приводящей к гибели клубочков. Такое состояние сопровождается

снижением выделительной функции почек и не может быть полностью компенсировано

изменением функции канальцев. Следствием резкого снижения клубочковой фильтрации

являются нарушение экскреторной функции почек, накопление в крови азотистых метаболитов и

ряда других веществ, подлежащих удалению из организма.

Повышение объема фильтрации может иметь место:

1) при снижении онкотического давления плазмы крови в результате гипопротеинемии

(белково-калорийное голодание, нефротический синдром, разжижение крови при

увеличенном приеме жидкости и др.);

2) при повышении проницаемости клубочковой мембраны под действием иммунных

комплексов, аутоантител, продуктов ПОЛ, кининов, гистамина;

3) при рефлекторном повышении тонуса отводящей артериолы и (или) расслаблении

приводящей, что имеет место при возбуж-

дении симпатической нервной системы на начальной стадии лихорадки, при

гипертонической болезни и др. Во всех этих случаях повышается гидростатическое и

соответственно фильтрационное давление в клубочковых капиллярах.

Изменение клубочковой фильтрации не всегда сопровождается соответствующим

изменением диуреза, так как окончательный объем мочи зависит в значительной степени

от выраженности процессов реабсорбции жидкости в канальцах.

19.6. НАРУШЕНИЕ ФУНКЦИИ КАНАЛЬЦЕВ

Нарушение процессов реабсорбции, экскреции и секреции в канальцах может

сопровождаться расстройствами водноэлектролитного обмена, кислотно-основного

равновесия, обмена глюкозы и аминокислот, гормонов.

В основе этих нарушений может лежать изолированное повреждение ферментных систем, что имеет место при наследственных и приобретенных тубулопатиях. Кроме того,

причиной нарушения функции канальцев могут быть дистрофические изменения

канальцевого эпителия, структурные изменения в окружающем интерстиции и

расстройства эндокринной регуляции.

Тубулопатии - это заболевания, обусловленные нарушением транспортных функций

эпителия почечных канальцев в связи с отсутствием или качественными

изменениями белков-переносчиков, тех или иных ферментов, рецепторов для

гормонов или дистрофическими процессами в стенке канальцев.

По этиологии различают первичные (наследственные) и вторичные (приобретенные) тубулопатии.

Вторичные тубулопатии могут развиться под действием лекарственных препаратов

(например, тетрациклина с истекшим сроком годности), при отравлении солями лития, висмута, ртути, свинца, кадмия; при обширных ожогах, гиперпаратиреозе,

злокачественных опухолях различных органов, миеломе, пиелонефрите,

интерстициальном нефрите.

В зависимости от локализации дефекта различают проксимальные и дистальные

тубулопатии.

Проксимальные тубулопатии. Обусловлены нарушением функции проксимальных

канальцев. К этой группе относятся фосфатурия, почечная глюкозурия,

гипераминоацидурия и проксимальный почечный ацидоз.

Фосфатурия. Возникает вследствие нарушения реабсорбции фосфатов; она

сопровождается гипофосфатемией, рахитоподобными изменениями в костях

(гипофосфатемический витамин D-резистентный рахит). Полагают, что в механизме

развития фосфатурии играют роль отсутствие транспортного белка для фосфатов, а также

недостаток рецепторов для связывания кальцитриола.

Почечная глюкозурия. Реабсорбция глюкозы в кровь происходит в проксимальном

канальце с помощью специального переносчика, который одновременно присоединяет и

глюкозу, и Na+-ионы. Экскреция глюкозы с мочой происходит в том случае, если

количество профильтровавшейся в клубочках глюкозы превышает реабсорбционную

способность канальцев. Почечная глюкозурия характеризуется понижением почечного

порога для глюкозы вследствие уменьшения максимальной способности канальцев ее

реабсорбировать. Почечная глюкозурия может быть самостоятельным заболеванием

наследственной природы или одним из симптомов других тубулопатий, например

синдрома де Тони-Дебре-Фанкони. В отличие от сахарного диабета при почечной глюкозурии

содержание глюкозы в крови нормально или понижено.

Почечная гипераминоацидурия. Обусловлена отсутствием одного или нескольких

транспортных белков-переносчиков, участвующих в реабсорбции аминокислот. Примером

ренальной гипераминоацидурии является цистинурия. Она возникает при изолированном

выпадении специфической транспортной системы, необходимой для реабсорбции

цистина. Заболевание наследуется по аутосомнорецессивному типу. Иногда нарушается

реабсорбция не только цистина, но и лизина, аргинина, орнитина. Цистин плохо

растворим в кислой моче и может выпадать в осадок, из которого образуются цистиновые

камни. Щелочная реакция мочи способствует растворению цистина.

Следует иметь в виду, что наряду с ренальной формой гипераминоацидурии существует

экстраренальная, обусловленная резким повышением содержания аминокислот в крови и

относительной недостаточностью функции канальцевого эпителия.

Дистальные тубулопатии. К ним относится почечный водный диабет, который чаще

является наследственным рецессивным, сцепленным с полом заболеванием. В основе его

развития лежит отсутствие реакции почек на АДГ, что ведет к нарушению реабсорбции

воды в дистальных канальцах и собирательных трубочках.

В результате развивается полиурия (до 30 л/сутки), сопровождающаяся полидипсией; почки утрачивают способность к концентрированию мочи, относительная плотность ее не

превышает 1005, т.е. имеется гипостенурия. При этом содержание АДГ в крови

нормально.

Разновидностями дистальных тубулопатий являются также псевдогипоальдостеронизм и

дистальный почечный канальцевый ацидоз.

Наряду с повреждением изолированных транспортных систем существуют тубулопатии, характеризующиеся комбинированным дефектом процессов канальцевой реабсорбции. К их

числу относится синдром де Тони-Дебре-Фанкони, проявляющийся нарушением реабсорбции

глюкозы, различных аминокислот, фосфатов и бикарбонатов.

По этиологии различают наследственную и приобретенную формы этого синдрома.

Основные клинические проявления - метаболический ацидоз, глюкозурия,

рахитоподобные изменения в костях, остеопороз; при наследственной форме - задержка

роста и развития.

19.7. РОЛЬ ПОЧЕК В РЕГУЛЯЦИИ ОБМЕНА ЭЛЕКТРОЛИТОВ И ЕГО

НАРУШЕНИЯХ

Обмен натрия. Контроль за выведением натрия осуществляют в основном почки. В

норме в почечных клубочках фильтруется 550-600 г натрия за сутки, а выделяется с мочой

только 3-6 г. Поступивший в клубочковый фильтрат натрий последовательно

реабсорбируется во всех отделах почечных канальцев. Около 65% профильтровавшегося

натрия реабсорбируется в проксимальном извитом канальце, а остальное количество - в

толстом восходящем фрагменте петли Генле, дистальном извитом канальце и

собирательной трубочке. Основное количество натрия поступает в клетки канальцевого

эпителия за счет Na+-Н+-обмена.

К факторам, стимулирующим задержку натрия почками, относится уменьшение

эффективного объема крови, что отмечается при сердечной недостаточности, циррозе

печени, нефротическом синдроме и обезвоживании. Экскреция натрия снижается также

при остром гломерулонефрите. Этот эффект осуществляется главным образом за счет

стимуляции РААС и повышенной секреции

альдостерона, который способствует раскрытию натриевых каналов в собирательных

трубочках. Кроме альдостерона, реабсорбцию Na+ увеличивают глюкокортикоиды,

эстрогены, соматотропный гормон (СТГ), инсулин.

Повышение экскреции натрия с мочой происходит под действием предсердного

натрийуретического фактора, прогестерона, паратгормона и глюкагона. К внутрипочечным

факторам, усиливающим натрийурез и диурез, относятся кинины, образующиеся в клетках

дистальных канальцев, и простагландины Е, основным местом синтеза которых является мозговое

вещество почек.

В регуляции реабсорбции натрия в проксимальных канальцах играет роль также величина

онкотического и гидростатического давления в околоканальцевых капиллярах. При

повышении онкотического давления поступление в капилляры интерстициальной

жидкости и растворенного в ней натрия возрастает, при увеличении гидростатического

давления и (или) понижении онкотического отмечается явление обратного порядка.

Установлено, что даже значительные изменения фильтрационной функции клубочков, как

правило, не нарушают обмена натрия в организме. Это объясняется наличием феномена

клубочково-канальцевого баланса. Суть его состоит в том, что изменению скорости

клубочковой фильтрации всегда сопутствует однонаправленное изменение реабсорбции

натрия. Таким образом, при снижении скорости фильтрации реабсорбция натрия

снижается, т.е. увеличивается его выделение с мочой. Только резкое уменьшение

количества нефронов в конечной стадии хронической почечной недостаточности

сопровождается задержкой натрия в организме. Усиленная потеря натрия с мочой может

происходить при поликистозе почек, пиелонефрите, гидронефрозе и других заболеваниях, сопровождающихся деструкцией мозгового слоя почек. При этом нарушается функция

дистального отдела нефронов и собирательных трубочек и снижается их способность

реагировать на действие альдостерона и АДГ, что может вызвать солевое истощение

организма.

Обмен калия. Независимо от содержания его в плазме крови, 90% поступившего в клубочковый

фильтрат калия реабсорбируется в проксимальном извитом канальце и толстом восходящем

фрагменте петли Генле. Количество выделяемого с мочой калия зависит от секреции его в

связующих канальцах и собирательных трубочках, которая усиливается при гиперкалиемии.

Последняя возникает при повышенном поступлении калия в плазму крови из

поврежденных клеток (гемолиз, синдром раздавливания), резком снижении количества

функционирующих нефронов при почечной недостаточности и др. (см. раздел 12.9).

Причинами избыточной потери калия с мочой могут быть:

1) гиперальдостеронизм (болезнь Конна, синдром Кушинга, адреногенитальный синдром), лечение глюкокортикоидами, некоторыми мочегонными препаратами;

2) повышенная скорость продвижения канальцевой жидкости;

3) проксимальный канальцевый ацидоз;

4) пенициллин и его производные, вызывающие повышенную потерю калия путем

стимуляции его секреции клетками дистального отдела нефрона; гентамицин и другие

антибиотики аминогликозидной природы способствуют повышенной экскреции калия в

связи с непосредственным повреждением эпителия канальцев.

Задержка выведения калия почками происходит при резком снижении скорости

клубочковой фильтрации (менее 10 мл/мин), обструкции мочевыводящих путей,

амилоидозе почки, ее трансплантации, а также при недостаточной секреции альдостерона

(гипокортицизм, наследственный дефект биосинтеза альдостерона, угнетение его

образования гепарином). Возникающая при этом гиперкалиемия может вызвать остановку

сердца.

Обмен кальция и фосфатов. Более половины поступившего в клубочковый фильтрат

кальция реабсорбируется в проксимальном извитом канальце. Кроме того, в реабсорбции

кальция принимают участие петля Генле (восходящий фрагмент) и дистальный каналец.

Нереабсорбировавшийся Са2+ выделяется с мочой.

Почки играют ключевую роль в регуляции концентрации фосфатов в крови, так как являются

основным органом их экскреции. Фосфаты относятся к пороговым веществам, т.е. их реабсорбция

осуществляется только в том случае, если их концентрация в сыворотке крови ниже пороговой. В

реабсорбции фосфатов принимают участие все отделы канальцев, но главную роль играет их

проксимальный сегмент. При нормальных условиях с мочой выделяется около 10% поступивших в

клубочковый фильтрат фосфатов. Если концентрация фосфатов в сыворотке крови превышает

пороговый уровень, то размер их экскреции с мочой увеличивается.

Процессы реабсорбции и экскреции кальция и фосфатов находятся под гормональным

контролем. Реабсорбция кальция стимулируется паратгормоном, тиреокальцитонином и

кальцитриолом (см. раздел 12.9). При острой и хронической недостаточности функ-

ции почек синтез последнего нарушается, снижается реабсорбция кальция не только в

почечных канальцах, но и в кишечнике; возникает гипокальциемия. СТГ увеличивает

экскрецию кальция, но повышает реабсорбцию фосфатов в почках. Такое же действие на

реабсорбцию фосфатов оказывают тироксин и витамин D3, кроме того, реабсорбция

фосфатов усиливается при гипопаратиреозе. При резком уменьшении объема клубочковой

фильтрации происходит задержка фосфатов в крови, развивается гиперфосфатемия.

19.8. РОЛЬ ПОЧЕК В ОБМЕНЕ ВОДЫ И ЕГО НАРУШЕНИЯХ

В норме из 170-180 л/сутки образующегося в клубочках ультрафильтрата в виде мочи

выводится только 0,8-1,5 л, а 99% реабсорбируется канальцами. Основным местом

всасывания воды являются проксимальные канальцы, здесь реабсорбируется 60- 65%

клубочкового фильтрата независимо от его объема. На этом основании обратный

транспорт воды в проксимальных канальцах называется облигатным. Он является

пассивным: вода увлекается в эквивалентном объеме вслед за всасывающимися

осмотически активными веществами (электролиты, глюкоза, аминокислоты и др.).

Жидкость на всем протяжении проксимального канальца изотонична клубочковому

фильтрату, т.е. концентрирование плотных веществ на этом этапе не происходит.

Следующим местом всасывания воды является нисходящее колено петли Генле, стенка

которого проницаема для воды, но малопроницаема для электролитов. Здесь стимулом

для выхода воды в интерстиций является высокая осмолярность последнего, которая

создается за счет активной реабсорбции электролитов в рядом идущем восходящем

фрагменте петли Генле (поворотнопротивоточная система). Реабсорбция большого

количества электролитов в восходящем толстом фрагменте петли Генле, стенка которого

является водонепроницаемой, обусловливает снижение осмолярности канальцевой

жидкости. Она становится гипотоничной и в таком состоянии поступает в дистальный

извитой каналец в объеме 20-25% от исходного количества. Реабсорбция воды в

дистальном канальце и собирательной трубочке подвержена значительным колебаниям в

зависимости от потребностей организма. Она называется факультативной и регулируется

антидиуретическим гормоном (АДГ). С мочой выделяется только избыточное, т.е. ненужное для

поддержания гомеостаза количество воды.

При поступлении в организм большого количества жидкости осмолярность плазмы крови

снижается и АДГ не секретируется. В его отсутствие почечные канальцы дистального

отдела нефрона непроницаемы для воды. В результате выделяется большое количество

мочи с низкой относительной плотностью. При уменьшении объема плазмы крови и

увеличении ее осмолярности АДГ секретируется и поступает в почки, где резко повышает

проницаемость для воды вышеупомянутых отделов канальцев. Вследствие этого

происходит усиленная диффузия воды из их просвета в интерстиций и затем в венозные

сосуды мозгового слоя почек, при этом движущей силой для транспорта воды является

перепад осмотического давления. Он создается благодаря высокой осмолярности

интерстиция мозгового слоя вследствие поступления сюда большого количества натрия и

других электролитов из толстого восходящего фрагмента петли Генле, а также мочевины

из нижнего отдела собирательных трубочек. Вследствие этого объем мочи снижается, а ее

осмолярность и относительная плотность возрастают.

Вышеописанный механизм регуляции водного обмена в почках лежит в основе их

способности к разведению и концентрированию мочи, которая выражается в том, что

экскретируемые электролиты и продукты обмена веществ могут выделяться как в большом, так и

в малом объеме жидкости, причем ее относительная плотность колеблется от 1002 до 1035.

Нарушение концентрационной способности почек происходит при уменьшении количества

функционирующих нефронов в случае хронической почечной недостаточности (ХПН), развитии

дистрофических изменений в канальцевом эпителии (острая почечная недостаточность, пиелонефрит, амилоидоз), при склеротических процессах в интерстиции и сосудах мозгового слоя

почек (интерстициальный нефрит), при прекращении продукции АДГ (несахарное мочеизнурение) и др.

При утрате способности почек к разведению и концентрированию мочи возникают

состояния изо- и гипостенурии. При изостенурии независимо от количества принятой

жидкости выделяется моча с относительной плотностью, близкой к таковой клубочкового

фильтрата (1010); при гипостенурии плотность мочи еще ниже. При заболеваниях почек

могут наблюдаться как повышенная задержка воды в организме, так и повышенное ее

выведение. Задержка воды происходит на стадии олигоанурии при острой почечной

недостаточности (ОПН), в конечной стадии ХПН и при остром гломерулонефрите в

результате снижения скорости клубоч-

ковой фильтрации, а также вследствие нарушения проходимости канальцев или

внепочечных мочевыводящих путей. При этом происходит увеличение объема

внеклеточной жидкости (гипергидратация), которое может осложниться развитием отеков

и артериальной гипертонии. Повышенная потеря воды с мочой отмечается на стадии

полиурии при ОПН и ХПН, при несахарном мочеизнурении и осмотическом диурезе.

Последний развивается в случаях, когда снижается реабсорбция воды в проксимальном

канальце изза повышенного содержания в клубочковом фильтрате осмотически активных

веществ (глюкоза, мочевина, маннит, сорбит и др.), удерживающих воду внутри канальца.

При этом происходит увеличение объема диуреза. Осмотический диурез имеет место

также при ХПН на стадии полиурии, когда оставшиеся немногочисленные нефроны

перегружены осмотически активными веществами, не успевающими реабсорбироваться

во время ускоренного продвижения жидкости по системе канальцев.

19.9. РОЛЬ ПОЧЕК В ПОДДЕРЖАНИИ КИСЛОТНООСНОВНОГО РАВНОВЕСИЯ

И ЕГО НАРУШЕНИЯХ

Участие почек в поддержании кислотно-основного равновесия связано с их способностью

удалять из крови избыток кислых продуктов (нелетучих кислот), секретировать и

экскретировать Н+, а также реабсорбировать и выделять с мочой ионы бикарбоната

(НСО -3). Реабсорбция бикарбоната происходит главным образом в проксимальном

извитом канальце при участии фермента карбоангидразы и Н+. Бикарбонат относится к

пороговым веществам и появляется в моче только в том случае, когда его концентрация в

плазме превышает 28 ммоль/л. Выделение бикарбоната с мочой имеет место при алкалозе

и расценивается как одно из проявлений участия почек в поддержании кислотно-

основного равновесия. Вместе с тем при алкалозе снижается выделение с мочой Н+.

Важную роль в поддержании кислотно-основного равновесия играет выделение с мочой

избытка Н+. В организме человека образуется за сутки 60-100 ммоль Н+. Они удаляются

почками посредством секреции их эпителием канальцев. Поступившие в канальцевую

жидкость Н+ выделяются с мочой преимущественно в связанной форме, посредством

присоединения к HPO 2-

4 с

образованием H

-

2PO4 и к NH3, при этом образуется ион аммония (NH4+). Аммиак

образуется в эпителии проксимальных и дистальных канальцев и собирательных трубочек

путем отщепления от глутамина под действием фермента глутаминазы. Из эпителия NH3

проникает в просвет канальцев, где превращается в NH4+ путем присоединения иона

водорода. NH

2-

-

4+ соединяется с нейтрализующими анионами (SO4 , Cl-, H2PO4 ).

Образующиеся соли выделяются с мочой. Таким образом, значительная часть Н+

выделяется из организма в составе иона NH4+. Аммонийные соли могут вступать в

обменные реакции с солями натрия, способствуя, таким образом, сохранению щелочного

резерва крови:

NaH2PO4 + NH4OH - NaOH + NH4H2PO4

NaOH + Н2СО3 - NaHCO3 + H2O

Только очень небольшое количество Н+ выделяется с мочой в свободной форме, придавая

ей кислую реакцию. В физиологических условиях рН мочи колеблется в пределах 5,0-7,0, но может достичь 4,0 при ацидозе и 8,2 при алкалозе. При нормальной функции почек

развитие ацидоза сопровождается повышенным выделением с мочой нелетучих кислот и

аммонийных солей, усилением синтеза аммиака. Вместе с тем при ацидозе возрастают

образование и реабсорбция бикарбоната.

При хронической почечной недостаточности вследствие уменьшения количества

функционирующих нефронов снижаются реабсорбция бикарбоната и аммониогенез, в организме

накапливаются нелетучие кислоты, развивается метаболический ацидоз.

Нарушение способности к реабсорбции бикарбоната и экскреции водородных ионов

лежит в основе развития почечного канальцевого ацидоза (ПКА). Различают

проксимальный и дистальный ПКА. Развитие проксимального ПКА связано с

понижением реабсорбции бикарбоната в проксимальных канальцах. В результате с мочой

выделяется большое количество NaHCO3, а содержание его в плазме крови снижается, вместе с тем повышается содержание ионов хлора; возникает метаболический ацидоз.

Недостаток натрия в организме сопровождается уменьшением объема внеклеточной

жидкости, повышенной секрецией альдостерона и усиленным выведением калия с мочой, развитием гипокалиемии.

Проксимальный ПКА может быть самостоятельным (наследственным) заболеванием или

вторичным явлением, возникающим при отравлении просроченным тетрациклином или

тяжелыми ме-

таллами, при амилоидозе, нефротическом синдроме и некоторых других заболеваниях.

Развитие дистального ПКА обусловлено отсутствием секреции Н+ на уровне дистальных

извитых канальцев и собирательных трубочек. Вследствие этого не происходит

подкисления мочи, она имеет щелочную реакцию. Наблюдается задержка в крови кислот, что также ведет к развитию метаболического ацидоза. Щелочная реакция канальцевой

жидкости понижает растворимость солей кальция и фосфатов, они выпадают в осадок с

образованием камней. Дистальный ПКА также может быть наследственным и

приобретенным. Последний может развиться при отравлении анальгетиками, литием,

витамином D, при нарушении оттока мочи, при пиелонефрите, гипертиреозе, первичном

гиперпаратиреозе и ряде аутоиммунных заболеваний.

19.10. РЕНАЛЬНЫЕ И ЭКСТРАРЕНАЛЬНЫЕ НАРУШЕНИЯ ПРИ

ЗАБОЛЕВАНИЯХ ПОЧЕК

19.10.1. Ренальные нарушения

Заболевания почек сопровождаются нарушениями образования и выделения мочи. Они могут

выражаться в виде изменения количества мочи, ее относительной плотности и состава (мочевой

синдром). Количество выделяемой за сутки мочи может быть повышенным (полиурия), пониженным (олигурия) или крайне низким (анурия).

Полиурия (polys - много, uron - моча) характеризуется увеличением объема суточного

диуреза свыше 2000 мл независимо от объема выпитой жидкости. В механизме развития

полиурии играют роль увеличение клубочковой фильтрации плазмы крови и (или)

уменьшение реабсорбции жидкости в канальцах. Последнее имеет место на

полиурической стадии острой и хронической почечной недостаточности, а также при

прекращении секреции АДГ. У здорового человека может формироваться временная

полиурия в результате повышенной водной нагрузки или поступления в кровь и затем в

клубочковый фильтрат большого количества осмотически активных веществ (солей,

глюкозы и др.). Полиурия может развиваться у новорожденных из-за неспособности

эпителия канальцев осуществлять реабсорбцию воды в нормальном размере.

Олигурия (olygos - малый) характеризуется снижением суточного диуреза до 500-200 мл.

Причинами этого могут являться уменьшение объема клубочкового фильтрата, усиление

реабсорбции воды в канальцах почек или затруднение оттока мочи. У здорового человека

олигурия возникает при ограничении принимаемой жидкости.

Анурия (an - отсутствие) характеризуется прекращением мочеотделения или выделением

мочи в количестве менее 200 мл/ сутки. По механизму развития различают анурию

преренальную, ренальную и постренальную. Примером преренальной анурии является

прекращение мочеотделения в результате рефлекторного торможения функции почек при

сильных болевых ощущениях. Травма, заболевание одной почки или сдавление одного

мочеточника тормозят функцию второй почки и также могут вызвать анурию. В

механизме развития рефлекторной анурии играют роль спазм приносящих артериол

почечных клубочков и стимуляция секреции АДГ.

Ренальная анурия возникает на определенной стадии острой почечной недостаточности в

связи с резким снижением объема клубочковой фильтрации и закупоркой канальцев.

Постренальная анурия имеет место при наличии препятствия для оттока мочи на каком-

либо уровне мочевого тракта, а также при параличе мочевого пузыря.

Наряду с объемом суточной мочи могут изменяться частота мочеиспускания и

распределение выделения мочи в течение суток. При ряде заболеваний почек и некоторых

нарушениях в мочевыводящих путях наблюдается превалирование ночного диуреза над

дневным - никтурия (от nictos - ночь), тогда как у здорового человека объем дневного

диуреза составляет 65-80% от общего объема суточной мочи.

Частота мочеиспускания может увеличиваться (поллакиурия, от греч. pollakis - часто) или снижаться (оллакизурия, от греч. ollakis - редко).

Относительная плотность мочи является показателем концентрационной способности

почек. У здорового человека, как уже отмечалось, она колеблется от 1002 до 1035 в

зависимости от количества поступившей в организм жидкости. В условиях патологии

относительная плотность мочи может изменяться независимо от поступления в организм

жидкости, она может увеличиваться (гиперстенурия), уменьшаться (гипостенурия) или

соответствовать относительной плотности клубочкового фильтрата (изостенурия).

Гиперстенурия (hyper - много, sthenos - сила) характеризуется увеличением

относительной плотности мочи более 1030 вследствие усиления процесса реабсорбции

воды в дистальном отделе нефрона (при сухоядении, больших внепочечных потерях

внеклеточной жидкости).

Гипостенурия (hypo - мало) означает снижение относительной плотности мочи (1002-1012); при пробе с сухоядением относительная плотность мочи не достигает 1026.

Изостенурия (isos - равный) - относительная плотность мочи очень мало колеблется в течение

суток и соответствует относительной плотности клубочкового фильтрата (1010).

Гипо- и изостенурия свидетельствуют о нарушении концентрационной способности

почек. Это происходит при ренальной форме острой почечной недостаточности,

хронической почечной недостаточности, гипофункции надпочечников, отсутствии АДГ, а

также при гиперкальциемии и дефиците калия, которые нарушают нормальное действие

АДГ на клетки собирательных трубочек и дистальных извитых канальцев.

Изменения состава мочи характеризуются появлением в ней белка (протеинурия), глюкозы (глюкозурия), аминокислот (аминоацидурия), крови (гематурия), лейкоцитов

(лейкоцитурия), цилиндров (цилиндрурия), клеток эпителия почечных канальцев или

мочевыводящих путей, кристаллов различных солей или аминокислот (кристаллурия), микроорганизмов (бактериурия).

Протеинурия. В норме проникновению белков плазмы крови в клубочковый фильтрат

препятствуют гломерулярный фильтр (эндотелий, базальная мембрана, подоциты) и

электростатический заряд этих структур, который отталкивает отрицательно заряженные

молекулы, в том числе молекулы альбумина. Заряд клубочкового фильтра обусловлен

присутствием в нем сиалогликопротеина и гликозаминогликанов.

У здорового человека в клубочках из плазмы крови фильтруется 0,5 г белка/сутки

(преимущественно альбумина). Значительная часть поступившего в клубочковый

фильтрат белка реабсорбируется в проксимальных канальцах посредством пиноцитоза.

Некоторая часть поступающего в мочу белка образуется в эпителии петли Генле и

дистальных канальцев - это уропротеин Тамма- Хорсфалля, являющийся сложным

гликопротеином. Общее количество белка, выделяющегося с суточной мочой, в норме

составляет около 50 мг и не обнаруживается обычными лабораторными

методами. Выделение с мочой более 150 мг белка/сутки называется протеинурией.

По механизму развития различают клубочковую и канальцевую протеинурию. Первая

связана с повышенной проницаемостью клубочкового фильтра, вторая - с нарушением

реабсорбции белка в проксимальном канальце вследствие недостаточности функции

эпителия или снижения оттока лимфы от ткани почек. В последнем случае белок

накапливается в интерстициальной ткани и обусловливает отек почечной паренхимы.

Кроме этого выделяют функциональную и патологическую протеинурию.

Функциональная протеинурия может иметь место у людей со здоровыми почками.

Существует несколько разновидностей функциональной протеинурии: ортостатическая, протеинурия напряжения, лихорадочная, застойная и идиопатическая. Ортостатическая

протеинурия возникает у некоторых людей (чаще в молодом возрасте) при длительном

стоянии или ходьбе; при смене положения тела на горизонтальное она исчезает.

Протеинурия напряжения наблюдается примерно у 20% здоровых людей после тяжелой

физической нагрузки. Лихорадочная протеинурия возникает чаще у детей и стариков; при

нормализации температуры тела она исчезает. Застойная протеинурия наблюдается при

застойной недостаточности кровообращения. Идиопатическая протеинурия

обнаруживается иногда у здоровых людей при медицинском обследовании, она имеет

преходящий характер. Следует также иметь в виду возможность развития протеинурии у

здоровых женщин в конце беременности. Общей особенностью всех видов

функциональной протеинурии являются ее небольшие размеры - обычно не более 1 г

белка/сутки.

Патологическая протеинурия связана с различными заболеваниями. Она подразделяется

на преренальную, ренальную и постренальную.

Преренальная протеинурия (или перегрузочная) устанавливается при повышенном

содержании в плазме крови низкомолекулярных белков, таких, как легкие цепи

иммуноглобулинов (белок БенсДжонса), миоглобин, гемоглобин, лизоцим. Эти белки легко

проходят через клубочковый фильтр, но не полностью реабсорбируются канальцевым эпителием.

Такой вид протеинурии развивается при миеломной болезни, моноцитарном лейкозе,

рабдомиолизе, внутрисосудистом гемолизе и др. Размер преренальной протеинурии может

достигать 20 г белка/сутки.

Ренальная протеинурия может быть связана с поражением как клубочков, так и

канальцев. Она развивается при гломерулонефритах, интерстициальном нефрите,

пиелонефрите, амилоидозе, остром канальцевом некрозе, тубулопатиях и некоторых

других заболеваниях. Выделение белка с мочой колеблется в пределах 1-3 г белка/сутки и

выше. Если оно превышает 3 г белка/сутки, развивается нефротический синдром.

Постренальная протеинурия (внепочечная) регистрируется при заболеваниях

мочевыводящих путей, она обусловлена поступлением в мочу экссудата.

Патологическая ренальная клубочковая протеинурия подразделяется на селективную и

неселективную протеинурию. Развитие селективной протеинурии связано с утратой

клубочковым фильтром способности отталкивать отрицательно заряженные молекулы

белка и, таким образом, препятствовать их прохождению в ультрафильтрат. Поскольку

диаметр пор фильтра (70 нм) превышает размер молекул альбумина и трансферрина, то

эти белки свободно проходят через незаряженный фильтр, и развивается массивная

протеинурия. Она наблюдается при нефротическом синдроме с минимальными

изменениями, которые выражаются в потере тонких переплетающихся ножек отростков

подоцитов.

Неселективная протеинурия возникает при утрате гломерулярным фильтром

способности регулировать прохождение молекул белка в зависимости от их размера. В

связи с этим в ультрафильтрат поступают не только альбумины и трансферрин, но и

крупнодисперсные белки плазмы, например иммуноглобулины G1, а2-макроглобулин и β-

липопротеины.

Гематурия (от греч. haima - кровь) - присутствие крови в моче. Различают микро- и

макрогематурию. Микрогематурия не изменяет цвета мочи, ее можно выявить только при

микроскопии осадка или с помощью индикаторной полоски. Макрогематурия придает моче цвет

мясных помоев. Причины развития гематурии разнообразны: 1) заболевания почек -

гломерулонефрит, тубулоинтерстициальный нефрит, поликистоз, поражение почек при системной

красной волчанке, пурпуре Шенлейна-Геноха, туберкулезе и др.; 2) повреждения мочевыводящих

путей при почечно-каменной болезни, уролитиазе, травмах, развитии опухолей и др. Гематурия

иногда обнаруживается при больших физических нагрузках.

Цилиндрурия - присутствие в осадке мочи плотных масс, подобных слепкам почечных

канальцев, в которых они формируются.

В зависимости от состава различают цилиндры гиалиновые, зернистые, эпителиальные, жировые, восковидные, гемоглобиновые, эритроцитарные и лейкоцитарные. Матрицей

цилиндров являются белки. Гиалиновые цилиндры состоят почти исключительно из белка

Тамма-Хорсфалля, иногда они обнаруживаются в моче здоровых людей. В состав других

цилиндров также входят белки почечного или плазменного происхождения. Присутствие

цилиндров, как правило, свидетельствует о заболевании почек (гломерулонефриты,

острый некроз почек, амилоидоз, пиелонефрит и др.).

Лейкоцитурия - присутствие в моче лейкоцитов в количестве более 5 в поле зрения

микроскопа. Выявляется при остром и хроническом пиелонефрите и воспалительных

процессах в мочевыводящих путях.

К изменениям состава мочи, не связанным с заболеваниями почек, относятся

билирубинурия, гемоглобинурия, кетонурия; глюкозурия и аминоацидурия наблюдаются

как при заболеваниях почек (тубулопатиях), так и при заболеваниях других органов

(сахарный диабет, заболевания печени).

19.10.2. Экстраренальные нарушения при заболеваниях почек

При тяжелых заболеваниях почек, сопровождающихся их функциональной

недостаточностью, развиваются:

• гиперазотемия (повышение содержания в сыворотке крови креатинина, мочевины,

мочевой кислоты и других метаболитов белкового и пуринового обменов);

• нарушения обмена электролитов (гипер- и гипокалиемия, гипокальциемия,

гиперфосфатемия, гипермагниемия и др.);

• гипопротеинемия и диспротеинемия;

• нарушение кислотно-основного состояния (метаболический ацидоз);

• гипоили гипергидратация с развитием отеков и водянок;

• остеопороз и остеомаляция;

• неврологические расстройства (судороги, спутанность сознания, кома и др.);

• эндокринные нарушения (гиперпаратиреоз, гиперпролактинемия и др.);

• артериальная гипертония; в механизме ее развития играют роль гипергидратация и

гипернатриемия и в ряде случаев - активация РААС;

• левожелудочковая недостаточность, остановка сердца под действием гиперкалиемии;

• анемия (гипорегенеративная, нормо-, реже микроцитарная, гипоили нормохромная); в

механизме развития анемии играют роль угнетение эритропоэза вследствие

недостаточного образования эритропоэтина и токсического действия «средних молекул», повышенное разрушение эритроцитов вследствие понижения их осмотической и

механической резистентности, а также кровотечения;

• иммунодепрессия (угнетение гуморального и клеточного иммунитета), снижение

фагоцитарной активности лейкоцитов.

Большинство указанных явлений обнаруживаются при хронической и острой почечной

недостаточности, менее часто они возникают при остром и хроническом

гломерулонефрите, различных нефропатиях.

19.11. ОСНОВНЫЕ СИНДРОМЫ, СВЯЗАННЫЕ С ЗАБОЛЕВАНИЯМИ ПОЧЕК

19.11.1. Нефротический синдром

Этим термином обозначается симптомокомплекс, характеризующийся массивной

протеинурией (более 3 г белка/сутки), гипо- и диспротеинемией, гиперлипидемией, гиперхолестеринемией, распространенными отеками и водянкой серозных полостей.

По этиологии различают первичный и вторичный нефротический синдром. Причиной

развития первичного нефротического синдрома являются первично возникающие

заболевания почек, такие, как гломерулопатия с минимальными изменениями в виде слияния

малых ножек подоцитов (липоидный нефроз), мембранозный гломерулонефрит, фокально-

сегментарный гломерулосклероз, мембранозно-пролиферативный гломерулонефрит.

Вторичный нефротический синдром возникает при многих заболеваниях, в основном

системного характера, при которых почки поражаются вторично. К числу таких

заболеваний относятся сахарный диабет (диабетическая нефропатия), амилоидоз,

злокачественные опухоли, коллагенозы (системная красная волчанка, склеродермия, ревматизм, узелковый периартериит), хронические инфекционные процессы в организме, паразитарные заболевания

(токсоплазмоз, шистоматоз и др.), аллергические заболевания (сывороточная болезнь и

др.). Кроме этого вторичный нефротический синдром возникает при интоксикациях

(золото, ртуть, висмут, пенициламин, нестероидные противовоспалительные средства, яды насекомых и змей), нефропатии беременных, тромбозе почечных сосудов и др.

Этиология нефротического синдрома в значительной степени зависит от возраста.

Наиболее частой причиной развития этого синдрома у детей является нефропатия с

минимальными изменениями; у взрослых среди причин развития нефротического

синдрома на первом месте стоит мембранозный гломерулонефрит; у людей старше 60 лет, наряду с мембранозным гломерулонефритом, развитие нефротического синдрома во

многих случаях связано с диабетической нефропатией и другими системными

заболеваниями, вторично нарушающими функцию почек.

Патогенез. Во всех случаях нефротического синдрома имеет место повышенная

проницаемость базальной мембраны капилляров клубочков для белка. Протеинурия

может иметь как селективный, так и неселективный характер. При нефротическом синдроме с

минимальными изменениями повышение клубочковой проницаемости связано с уменьшением

постоянного электрического заряда стенки капиллярных петель, что обусловлено исчезновением

из нее сиалопротеида, в норме тонким слоем покрывающего эндотелий и отростки подоцитов, лежащих на базальной мембране. При мембранозном гломерулонефрите главную роль играет

потеря функции барьера, зависящего от размера пор в базальной мембране, которые в норме

ограничивают прохождение плазменных белков с молекулярной массой более 150 кД.

Повышение проницаемости фильтрующих мембран клубочков связывают с

повреждающим действием откладывающихся на них иммунных комплексов, а также

лизосомальных ферментов и активных форм кислорода, выделяемых нейтрофилами и

моноцитами. Кроме того, в плазме крови больных с нефротическим синдромом

обнаружен фактор, предположительно образуемый лимфоцитами, который повышает

проницаемость клубочкового барьера. При любом механизме повреждения происходит

повышенное поступление белков плазмы крови, преимущественно альбуминов, в

клубочковый фильтрат, и развивается резко выраженная протеинурия (более 3 г

белка/сутки, в отдельных случаях - до 50 г белка/сутки). Следствием этого является

гипопротеинемия (менее 60 г белка/л),

главным образом за счет снижения содержания альбуминов. Вызываемое гипопротеинемией

падение коллоидно-осмотического давления сопровождается усиленным выходом жидкости из

сосудов в межклеточное пространство и серозные полости тела и развитием гиповолемии, что, в

свою очередь, вызывает повышение активности РААС и усиление продукции альдостерона; последний снижает экскрецию натрия с мочой и увеличивает его концентрацию в крови. При

проведении ряда клинических и экспериментальных исследований было установлено, что, кроме

описанного механизма, развитию гипернатриемии при нефротическом синдроме способствует

снижение реакции почек на действие предсердного натрийдиуретического пептида,

стимулирующего выведение натрия с мочой. Установлено, что пониженная реакция

нефротической почки на предсердный натрийуретический пептид обусловлена пострецепторным

дефектом в механизме действия этого фактора на уровне канальцевого эпителия. Возникающее

при этом повышение осмотического давления стимулирует секрецию АДГ, который усиливает

задержку в организме воды, что ведет к развитию отеков (рис. 19-2).

Стимуляция секреции АДГ под действием гипернатриемии сопровождается увеличением

объема плазмы крови, но происходит ее разжижение, гипопротеинемия и гипоонкия

возрастают. Вследствие этого избыточная вода не задерживается в кровеносном русле, а

перемещается в ткани, что способствует дальнейшему нарастанию отеков, т.е. возникает

«порочный круг».

Развитию гипопротеинемии при нефротическом синдроме, кроме протеинурии,

способствуют повышенный выход белка в ткани в составе транссудата и потеря его через

отечную слизистую кишечника. Гипопротеинемия сочетается с диспротеинемией, так как

наряду с альбуминами нередко снижается содержание в крови γ-глобулинов, которые

также могут поступать в мочу. Вместе с тем развивается гиперлипидемия за счет

повышения содержания липопротеинов низкой и очень низкой плотности (ЛПОНП) при

нормальном или пониженном уровне липопротеинов высокой плотности. В плазме крови

повышается содержание холестерина и триацилглицеролов. За развитие гиперлипидемии

ответственны два механизма: повышение продукции липопротеинов в печени и

нарушение катаболизма хиломикронов и ЛПОНП. Предполагается, что пониженный

катаболизм липопротеинов может быть обусловлен потерей с мочой некоторых

субстанций (например, ли-

Рис. 19-2.

Механизм развития отеков при нефротическом синдроме. АДГ - антидиуретический

гормон

попротеиновой липазы). Однако ни один из компонентов, выделенных из мочи этих

больных, полностью не устраняет нарушения обмена липопротеинов.

Гиперхолестеринемия и гиперлипидемия повышают риск развития у таких пациентов

сердечно-сосудистых нарушений.

При нефротическом синдроме многие транспортные белки, связывающие эндогенные и

экзогенные субстанции, теряются с мочой. В связи с этим в плазме крови у больных с

нефротическим синдромом понижен уровень ряда микроэлементов (Fe, Cu

и Zn), метаболитов витамина D, тареоидньгх и стероидных гормонов. Многие лекарства в

плазме крови связаны с альбуминами, поэтому при гипоальбуминемии повышается

количество свободно циркулирующих форм, что может повысить их токсичность.

Развитие обширных отеков (вплоть до отека легких и мозга) и накопление транссудата в

серозных полостях могут сопровождаться тяжелыми нарушениями функции жизненно

важных органов и стать причиной летального исхода. Наряду с этим при нефротическом

синдроме возникает ряд осложнений, являющихся факторами риска для таких больных.

Главную опасность при нефротическом синдроме составляют тромбоэмболические

осложнения. У больных мембранозным гломерулонефритом часто возникает тромбоз

почечной вены (у 20-30% взрослых пациентов); нередко происходит тромбоз глубоких

вен голени. Другим опасным осложнением является эмболия легочной артерии.

Артериальные тромбозы менее часты, но они могут привести к нарушению коронарного

кровообращения, что повышает риск развития инфаркта миокарда. Главными факторами, ответственными за состояние гиперкоагуляции при нефротическом синдроме, являются

повышение содержания прокоагулянтов - фибриногена и плазменных факторов V и VIII, снижение содержания антикоагулянта антитромбина III, ослабление активности

фибринолитической системы вследствие снижения содержания плазминогена и

повышение активности а2-антиплазмина; кроме того, происходит увеличение количества

тромбоцитов и повышается их способность к адгезии и агрегации, что способствует

нарушению микроциркуляции в различных органах и тканях.

Другую опасность для больных с нефротическим синдромом представляют инфекционные

осложнения. Ранее дети с этим синдромом умирали от бактериальной инфекции, в частности от

пневмококкового перитонита. Повышенная чувствительность к бактериальной инфекции

обусловлена снижением уровня иммуноглобулинов А и G вследствие потери их с мочой.

Нередко происходит развитие гипокалыщемии, что обусловлено потерей с мочой

связанного с белком кальция и метаболитов витамина D и снижением продукции этого

витамина в проксимальных канальцах нефронов. Следствием гипокальциемии является

развитие гиперпаратиреоза и остеопороза. Из других осложнений следует указать на

возможность развития острой почечной недостаточности в связи с резко выраженной

гиповолемией.

Ренальные показатели при нефротическом синдроме в значительной степени зависят от

заболевания, на фоне которого он развился. В наиболее чистом виде они выражены при

нефропатии с минимальными изменениями. При этом состоянии развивается олигурия, относительная плотность мочи повышена (1030-1050); кроме массивной протеинурии, регистрируется липидурия; в осадке мочи обнаруживаются гиалиновые, восковидные и

эпителиальные цилиндры с жировыми включениями. При других вариантах

нефротического синдрома в осадке мочи могут присутствовать эритроциты и лейкоциты.

Массивная протеинурия повреждает эпителий канальцев, и это может сопровождаться

развитием глюкозурии, гипераминоацидурии, фосфатурии, почечного канальцевого

ацидоза; возникает состояние, подобное синдрому де Тони- Дебре-Фанкони.

Считается, что прогноз нефротического синдрома благоприятен при нефропатии с

минимальными изменениями (при условии своевременно начатого лечения). При

нефротическом синдроме другой этиологии исход зависит от вида заболевания,

возникших осложнений, возраста пациента, своевременности и правильности лечения.

19.11.2. Острая почечная недостаточность

Острая почечная недостаточность (ОПН) - это быстро возникающее, потенциально

обратимое, резкое снижение функции почек, сопровождающееся появлением

гиперазотемии и многих других нарушений гомеостаза и функций органов.

Различают три формы ОПН:

1) преренальную, характеризующуюся нарушением почечной гемодинамики без

повреждения паренхимы почек;

2) ренальную, связанную с повреждением аппарата почечных канальцев;

3) постренальную, обусловленную остро возникающей окклюзией мочевыводящих путей.

Этиология ОПН

Преренальная ОПН возникает при значительном снижении перфузии почечных сосудов, обусловленном острой системной гипотонией (шок, коллапс), снижением объема

экстрацеллюлярной жидкости (кровопотеря, обезвоживание), уменьшением эффектив-

ного объема кровотока при обширных отеках и водянках (цирроз печени, сердечная

недостаточность).

К этиологическим факторам реналыной формы ОПН относятся такие воздействия, которые обусловливают не только снижение клубочковой фильтрации, но и резко

выраженное нарушение функции канальцев вследствие развития в них дистрофических

изменений вплоть до острого некроза. По этиологии различают два типа острого

канальцевого некроза (ОКН) - ишемический и нефротоксический. Причинами первого из

них может быть резкое снижение системного артериального давления, особенно в

сочетании с ДВС-синдромом и сладжем, при тех же состояниях, которые играют роль в

развитии преренальной ОПН, но более резко выраженных и длительно действующих;

нередко такое состояние может развиться после обширных хирургических операций,

особенно осложненных сепсисом.

Нефротоксический ОКН развивается при прямом повреждающем действии на эпителий канальцев

промышленных ядов (соли ртути, меди, платины, висмута, хрома, серебра, урана, мышьяка), радиоконтрастных средств, лекарственных препаратов (аминогликозидные антибиотики, нестероидные противовоспалительные средства, цисплатин, сульфаниламиды! и др.), грибных и

змеиных ядов, бактериальных токсинов (при сепсисе, анаэробной инфекции). Кроме того, к

факторам, вызывающим ренальную ОПН, относят блокаду почечных канальцев миоглобином при

рабдомиолизе (краш-синдром, чрезмерные физические нагрузки, приступы судорог и др.), гемоглобином (при резко выраженном гемолизе), легкими цепями иммуноглобулинов (при

миеломе), уратами (при чрезмерно выраженном распаде нуклеопротеидов в связи с

противоопухолевой терапией). Примерно в 15-25% случаев ренальная ОПН обусловлена

воспалительными процессами в почечной паренхиме, такими, как острый гломерулонефрит и

пиелонефрит, интерстициальный нефрит, васкулит и др.

Причинами развития постренальной ОПН могут являться нарушение проходимости

обоих мочеточников (закупорка камнями, кровяными сгустками и др.), рак мочевого

пузыря, простаты и др.

Патогенез ОПН

Основными патогенетическими факторами при развитии ОПН являются резкое снижение

клубочковой фильтрации и повреждение канальцевого эпителия в связи с ишемией или

действием

нефротоксинов, что сопровождается нарушением процессов реабсорбции, секреции и

экскреции (рис. 19-3). Снижение фильтрации может быть обусловлено спазмом почечных

артериол в связи с падением системного артериального давления (централизация

кровообращения); нарушением их проходимости из-за сладжа эритроцитов или

образования микротромбов (ДВС-синдром), замедлением кровотока и снижением

фильтрационного давления при обезвоживании. Констрикция почечных артериол может

быть результатом внутрипочечной перестройки кровотока, проис-

Рис. 19-3.

Патогенез острой почечной недостаточности (по P.W. Wustenberg)

ходящей независимо от состояния системного кровообращения: вследствие пониженной

реабсорбции натрия из-за повреждения эпителия канальцев повышается концентрация его

в канальцевой жидкости. Это стимулирует через рецепторы, заложенные в macula densa, продукцию ренина и ангиотензина-II, который вызывает констрикцию афферентных

артериол почечных клубочков, что сопровождается шунтированием крови на уровне

кортикомедуллярной зоны. В патогенезе расстройств почечного кровообращения важную

роль играет нарушение равновесия между NO, расширяющим сосуды, и эндотелином,

вызывающим их спазм.

Различные нефротоксины в большинстве случаев оказывают прямое повреждающее

действие на эпителий канальцев, вызывая нарушение ферментативно-обменных реакций, окислительных процессов, структуры и функции клеточных мембран. В повреждении и

гибели канальцевого эпителия играет роль нарушение внутриклеточного гомеостаза

кальция (содержание его в цитоплазме возрастает). Это сопровождается повреждением

митохондрий, усилением перекисного окисления липидов (ПОЛ) и активацией

фосфолипаз, в том числе фосфолипазы А2. Под действием последней высвобождается

арахидоновая кислота. При ее расщеплении образуются тромбоксаны и лейкотриены,

являющиеся хематтрактантами для нейтрофилов, повреждающих клетки своими лизосомальными

ферментами и активными радикалами кислорода.

В патогенезе ОПН при остром гломерулонефрите играют роль нарушения

кровообращения в клубочках и интерстициальной ткани, заполнение капсулы Боумена

экссудатом и пролиферирующими клетками, отек интерстиция, повышение

внутрипочечного давления, нарушение проходимости канальцев в результате обтурации

кровяными сгустками. В механизме развития постренальной ОПН главную роль играет

повышение внутрипочечного давления в связи с наличием препятствия для оттока мочи

(см. раздел 19.1).

Нарушение функции почек при ОПН

Преренальная ОПН характеризуется снижением скорости клубочковой фильтрации, уменьшением объема первичной мочи. Происходит недостаточное очищение крови от

азотистых метаболитов. Функция канальцев не нарушена. Поскольку расстройства

кровообращения, приводящие к снижению перфузии почек, сопровождаются повышением

активности РААС и усиленной продукцией

альдостерона, то увеличивается реабсорбция натрия в дистальном отделе нефрона,

экскреция его с мочой уменьшается. Наряду с натрием повышается и реабсорбция

мочевины, которая пассивно следует за ним. Развивается олигурия, чему способствуют не

только снижение фильтрации, но и увеличение реабсорбции воды под действием АДГ, продукция которого стимулируется импульсами, поступающими в гипоталамус от осмо- и

волюморецепторов. Концентрационная способность почек сохранена, об этом

свидетельствует повышение отношения креатинина мочи к креатинину плазмы крови. В

моче могут присутствовать небольшое количество белка и гиалиновые цилиндры.

Ренальная ОПН независимо от этиологии характеризуется наличием четырех

периодов: 1) начального действия этиологического фактора; 2) олигурии, иногда анурии; 3) восстановления диуреза; 4) выздоровления (при благоприятном исходе).

Начальный период имеет длительность от нескольких часов до 1-3 суток, проявляется

симптомами основного заболевания; признаки нарушения функции почек еще отсутствуют; как

правило, на первый план выступают нарушения гемодинамики.

Период олигурии (длительность от 5 суток до 2-3 недель) характеризуется объемом

суточного диуреза менее 500 мл; олигурия может смениться анурией (диурез менее 200

мл/сутки). У 10-30% больных с острым канальцевым некрозом олигурия отсутствует

(диурез более 500 мл/сутки); в таких случаях прогноз является более благоприятным.

В механизме развития олигоанурии играют роль: 1) снижение скорости клубочковой

фильтрации в связи с нарушением кровотока в капиллярах клубочков; 2) нарушение

проходимости (блокада) канальцев из-за набухания поврежденного эпителия или его

отторжения в просвет канальцев при некрозе и их сдавления отечной интерстициальной

тканью; кроме того, просвет канальцев может быть заполнен цилиндрами, кристаллами

миоглобина (при рабдомиолизе), гемоглобина (при внутрисосудистом гемолизе), уратов, лекарственных препаратов; 3) повышение внутрипочечного давления вследствие

неизбирательной диффузии клубочкового фильтрата через поврежденную стенку

канальцев в интерстициальную ткань почек, что ведет к нарастанию давления в капсуле

Боумена и препятствует процессу фильтрации.

Относительная плотность мочи падает до 1010-1012 в связи с утратой почками

концентрационной способности. Моча темного

цвета, содержит белок, цилиндры (пигментные, зернистые, лейкоцитарные), эпителий

почечных канальцев или клеточный детрит, иногда эритроциты.

Период восстановления диуреза (продолжительность 5-10 дней) характеризуется

увеличением объема выделяемой мочи, что объясняется: 1) прекращением вазоконстрикции и

восстановлением проходимости сосудов, вследствие этого нормализуется клубочковая

фильтрация; 2) восстановлением проходимости канальцев, при сохранении базальной мембраны

и наличии некоторого количества жизнеспособных клеток происходит регенерация канальцевого

эпителия; 3) уменьшением отека интерстиция, что обусловливает снижение внутрипочечного

давления, в том числе в капсуле клубочков.

Объем мочи возрастает сначала до нормы, а затем превышает ее - возникает полиурия, при этом суточный диурез может достигать нескольких литров. Развитие полиурии

объясняется недостаточной способностью канальцев реабсорбировать воду вследствие

функциональной неполноценности регенерировавшего эпителия. Таким образом, функция

клубочков восстанавливается раньше, чем функция канальцев. Моча имеет низкую

относительную плотность - это свидетельствует о недостаточной концентрационной

способности почек.

Период выздоровления занимает от 6 до 12 месяцев. Он характеризуется постепенной

нормализацией объема диуреза, функций канальцевого эпителия, величины клиренса

инулина и эндогенного креатинина.

Постренальная ОПН, в случае полной непроходимости мочевыводящих путей,

характеризуется анурией. Если закупорка является частичной, количество мочи может

быть нормальным. Анализ мочи чаще дает нормальные результаты, иногда

обнаруживаются слабая протеинурия, эритроциты и кристаллы. Если закупорка

устраняется в течение недели, то функция почек может восстановиться полностью. При

более длительной закупорке полного восстановления функции почек не происходит,

может развиться хроническая почечная недостаточность.

Функционально-метаболические расстройства при ОПН

В период олигоанурии, в связи с резким снижением экскреторной функции почек,

возникают гиперазотемия и водно-электролитные расстройства. Концентрация мочевины

в сыворотке

крови может достигать 120-150 ммоль/л, остаточного азота - 200- 300 ммоль/л; увеличивается

также содержание креатинина (1,3- 1,7 ммоль/л), мочевой кислоты, аминокислот, «средних

молекул», гуанидинов и др. Развитию гиперазотемии в ряде случаев способствует также

усиленный распад белков в травмированных тканях.

Нарушения водно-электролитного обмена проявляются в виде гипергидратации,

гиперкалиемии, гипермагниемии, гиперфосфатемии; экскреция почками натрия, хлора и

кальция также затруднена, но концентрация их в сыворотке снижена из-за гидремии и

нарушения кишечной абсорбции кальция в связи с пониженным синтезом витамина D3.

Гипергидратация сопровождается развитием периферических отеков и водянок, иногда

отека легких и мозга; в ряде случаев могут развиться артериальная гипертония и

левожелудочковая недостаточность. В целях профилактики этих нарушений следует

ограничивать поступление жидкости извне. Гиперкалиемия может возникнуть в первые

дни олигурического периода и вызвать остановку сердца. Гипокальциемия способствует

появлению судорог и развитию гиперпаратиреоза.

У большинства больных ОПН возникает метаболический ацидоз. Этому способствует

нарушение образования в почечных канальцах бикарбоната натрия и аммония, в составе

которого экскретируются Н+. Уровень бикарбоната в сыворотке снижается до 13 ммоль/л

(в норме - 24 ммоль/л). Происходит задержка в крови анионов SO 2-

3-

4 и PO4 , которые

устраняются только через почки. При развитии некомпенсированного ацидоза появляется

дыхание Куссмауля, возникают нарушения функции ЦНС. Перечисленные нарушения

гомеостаза обусловливают появление симптомов уремии; иногда на 5-7-е сутки ОПН

возникает состояние уремической комы (при анурии).

В период восстановления диуреза (полиурии) может развиться состояние обезвоживания

(дегидратации), происходит повышенная потеря с мочой натрия и калия из-за пониженной

способности вновь образованного почечного эпителия к реабсорбции этих ионов. В связи с

нарушением баланса электролитов возникают гипотония мышц, гипорефлексия, возможно

появление парезов и параличей. Основную роль в генезе этих расстройств играет гипокалиемия.

Уровень остаточного азота, мочевины и креатинина в сыворотке крови остается еще

повышенным, но постепенно снижается.

Исходы ОПН зависят в значительной степени от ее вида: при преренальной форме

смертность составляет около 7%, а при ренальной, с наличием острого канальцевого

некроза, - 80%; в среднем летальный исход имеет место в 40-45% случаев. Основными

причинами наступления смерти являются остановка сердца под действием

гиперкалиемии; осложнения, связанные с гипергидратацией; уремическая кома;

присоединение инфекции (пневмония, пиелонефрит, сепсис и др.). Развитию

инфекционных заболеваний на фоне ОПН способствуют снижение клеточного и

гуморального иммунитета, угнетение фагоцитарной функции и хемотаксиса лейкоцитов.

Половина летальных исходов приходится на восстановительный период (инфекция,

эмболия). При отсутствии лечения ренальная форма ОПН заканчивается смертью.

19.11.3. Хроническая почечная недостаточность

Хроническая почечная недостаточность (ХПН) характеризуется медленно

прогрессирующей утратой функции почек, обусловленной постепенной гибелью

нефронов с замещением их соединительной тканью, что приводит к образованию

сморщенной почки. Этот процесс необратим.

Этиология. К развитию ХПН приводят такие заболевания, как хронический пиелонефрит, хронический гломерулонефрит, тубулоинтерстициальный нефрит, диабетическая

нефропатия, амилоидоз, поликистоз, системная красная волчанка, длительная обструкция

мочевых путей, сосудистая патология - атеросклероз почечных сосудов, артериальная

гипертензия и некоторые другие заболевания.

Постепенность развития ХПН объясняется не только медленной гибелью нефронов, но и

компенсаторно усиленной функцией нефронов, оставшихся неповрежденными.

Стадии развития ХПН. В зависимости от степени нарушения функции почек и расстройств

гомеостаза выделяется несколько стадий. Предложено различать три стадии, каждая из которых

подразделяется на фазы А и Б.

Стадия I - латентная. Фаза IA характеризуется нормальными показателями содержания

креатинина в плазме крови и скорости клубочковой фильтрации, но при проведении

нагрузочных проб на концентрацию и разведение выявляется уменьшение

функционального резерва почек. В фазе IБ уровень креатинина в сыворот-

ке соответствует верхней границе нормы, а скорость клубочковой фильтрации составляет

50% от должного. Обнаруживается понижение концентрационной способности почек.

Стадия II - гиперазотемическая (концентрация креатинина в сыворотке крови 0,13

ммоль/л и выше, мочевины - 11 ммоль/л и выше). В фазе IIA клубочковая фильтрация

понижена до 40-20%, а в фазе ПБ - до 19-10% от должной.

Стадия III - уремическая, характеризуется снижением скорости клубочковой фильтрации

до 10-5% от должного, имеется высокая степень гиперазотемии и клинические признаки

уремии.

Особенности функционирования почек при ХПН. В процессе развития болезни

изменяются объем и относительная плотность выделяющейся мочи. Различают стадии

полиурии и олигурии. В стадии полиурии объем суточной мочи возрастает до 2-4 л, причем наиболее ранним отклонением от нормы является увеличение объема ночного

диуреза (никтурия). Вместе с тем моча имеет низкую относительную плотность, близкую

к таковой первичной мочи (1010-1014). Для объяснения механизма развития этих

изменений предложена гипотеза «интактного нефрона», согласно которой

неповрежденные, продолжающие функционировать нефроны гипертрофируются и

работают с повышенной нагрузкой. В них увеличивается скорость клубочковой

фильтрации за счет расширения афферентных и повышения тонуса эфферентных

артериол. В результате увеличивается гидростатическое давление в полости капсулы

клубочка, что сопровождается ускоренным перемещением жидкости по канальцам и

сокращением времени пребывания ее в контакте с канальцевым эпителием. Это

ограничивает процесс реабсорбции растворенных в первичной моче веществ, и они

удерживают внутри канальцев воду, препятствуя ее всасыванию. В результате развивается

осмотический диурез. Кроме того, обнаружено снижение чувствительности эпителия

дистальных канальцев и собирательных трубочек к действию альдостерона и АДГ. Вследствие

этого в еще большей степени снижается реабсорбция натрия, воды и мочевины и выделяется в

повышенном объеме слабо концентрированная моча. Уменьшению концентрационной

способности также способствует укорочение времени пребывания жидкости в петле Генле. В

результате снижается поступление в интерстиций мозгового вещества почек различных

электролитов, привлекающих сюда воду из дистальных отделов нефрона. Поскольку общий объем

клубочковой фильтрации понижен из-за уменьшения

количества функционирующих нефронов, то выведение с мочой большого количества

воды и натрия рассматривается как приспособительная реакция, препятствующая

развитию гипергидратации и гипернатриемии.

Длительное повышение гидростатического давления в клубочках интактных нефронов

вызывает их повреждение в виде дилатации и фокального гломерулосклероза.

В результате количество действующих нефронов продолжает снижаться, что и

обусловливает переход в стадию олигурии, когда клубочковая фильтрация уменьшается

до 10 мл/мин или в еще большей степени, а объем суточной мочи становится менее 500

мл. На этой стадии полностью утрачивается способность почек к разведению и

концентрированию мочи, наблюдается изостенурия. Расстройства гомеостаза достигают

выраженной степени. Развивается уремия.

Функционально-метаболические расстройства при ХПН

Развитие ХПН сопровождается гиперазотемией, ацидозом, нарушениями

электролитного, водного и других видов обмена. Гиперазотемия обусловлена

уменьшением скорости клубочковой фильтрации. Стойкое увеличение содержания в

крови креатинина, мочевины и мочевой кислоты происходит на той стадии болезни, когда

скорость фильтрации составляет менее 40% от нормы. Показателем развития хронической

почечной недостаточности является концентрация креатинина 0,13 ммоль/л и выше, а

мочевины - 10 ммоль/л и выше. В поздние сроки ХПН концентрация этих веществ в крови

возрастает в 4-5 раз и более по сравнению с нормой.

При задержке экскреции с мочой конечных продуктов обмена отмечается выделение мочевины и

других азотистых метаболитов через пищеварительный тракт, потовые железы, дыхательные

пути, а также через серозные оболочки и в полость суставов. Задержка в организме мочевой

кислоты сопровождается отложением уратов в тканях, развитием подагры. Нарушения

минерального обмена проявляются в виде гипокальциемии, гиперфосфатемии, гиперкалиемии, гипоили гипернатриемии, гипермагниемии.

Развитие гипокальциемии связано с нарушением образования в проксимальных канальцах

витамина D3, при недостатке которого снижается всасывание кальция в кишечнике.

Вместе с тем снижа-

ются клубочковая фильтрация и выделение с мочой неорганических фосфатов, что ведет к

развитию гиперфосфатемии. Избыток фосфатов в сыворотке сопровождается

образованием нерастворимой фосфорно-кальциевой соли, которая откладывается в мягких

тканях, в том числе и в почках. Это способствует развитию еще более выраженной

гипокальциемии, которая стимулирует секрецию паратгормона. В результате возникает

состояние вторичного гиперпаратиреоза. Для предупреждения этого необходимо

ограничить поступление фосфатов с пищей.

Гиперкалиемия развивается у больных ХПН только на поздней стадии болезни, когда

клубочковая фильтрация становится ниже 15 мл/мин, а диурез - менее 600 мл/сутки. В

течение длительного срока резкое снижение фильтрации калия в клубочках

компенсируется усиленной секрецией его в канальцевую жидкость в дистальных отделах

нефрона, а также повышенной экскрецией через стенку толстого кишечника. При

повышенном поступлении калия с пищей механизм компенсации становится

недостаточным, поэтому потребление его следует ограничить.

В течение довольно длительного времени почки сохраняют способность освобождать

организм от избытка натрия благодаря тому, что наряду с резким ограничением

фильтрации снижается реабсорбция его в канальцах и повышается размер экскреции. В

некоторых случаях на стадии полиурии наблюдается чрезмерная потеря натрия с мочой, в

результате происходит «солевое истощение», возникает гипонатриемия,

сопровождающаяся гипотонией и слабостью. В поздние сроки в связи с прогрессирующим

снижением клубочковой фильтрации развивается гипернатриемия. Поэтому на стадии

олигурии необходимо ограничить прием соленой пищи. Развитию гипоили

гипернатриемии способствуют нарушения водного баланса. Почки утрачивают

способность контролировать объем внеклеточной жидкости путем удаления избытка воды

при водной нагрузке или задержки ее при недостаточном поступлении извне. Стойкая

задержка воды в организме происходит на стадии олигурии. Это ведет к

гипергидратации, которая в сочетании с гипернатриемией способствует развитию

отеков и артериальной гипертензии.

При ХПН развивается метаболический ацидоз, чему способствует потеря бикарбонатов с

мочой вследствие понижения их реабсорбции в канальцах оставшихся немногочисленных

нефронов. Кроме того, снижается экскреция почками Н+ в связи с недоста-

точным аммониогенезом. Играет роль также задержка в организме фосфатов и сульфатов.

Больным ХПН часто требуется введение щелочей для нейтрализации задержанных в

организме кислот.

Другие нарушения метаболизма связаны с гипоксией, недостаточностью функции печени

и гормональными расстройствами, которые обусловлены понижением катаболизма в

почках гормонов полипептидной природы (глюкагон, инсулин, СТГ, пролактин,

вазопрессин, гормоны гипоталамуса); содержание их в крови повышается. Снижается

использование глюкозы тканями. Замедлен метаболизм триацилглицеролов. Развивается

гиперлипидемия. Усилен катаболизм белков. Развитие гипоксии связано с анемией и

сердечно-сосудистыми расстройствами.

19.12. УРЕМИЯ

Уремия (мочекровие, от греч. uron - моча и haima - кровь) - клинический синдром

прогрессирующей почечной недостаточности, характеризующийся разнообразными

нарушениями метаболизма и функций многих органов.

Уремия может развиться на второй и третьей стадиях ОПН и закономерно возникает на

терминальной стадии ХПН.

19.12.1. Клинические проявления уремии

Наиболее ранними являются неспецифические общие симптомы - слабость, быстрая

утомляемость, бессонница.

Далее появляются симптомы нарушения функций и структуры различных органов:

• органов пищеварения (анорексия, тошнота, рвота, диарея, глоссит, стоматит, колит, гастродуоденит, гепатит, изъязвления слизистой, что в значительной степени связано с

экскрецией через нее азотистых шлаков);

• сердечно-сосудистой системы (артериальная гипертензия, сердечная недостаточность, аритмия, перикардит, остановка сердца);

• органов дыхания (одышка, кашель, отек легких, дыхание Куссмауля);

• системы крови (анемия, лейкоцитоз, тромбоцитопатия);

• системы гемостаза (кровоизлияния в кожу, маточные, из слизистой пищеварительного

тракта, носовые кровотечения);

• центральной и периферической нервной системы (головная боль, ослабление памяти, спутанное сознание, психическая депрессия, кома, судороги, тремор, мышечные

подергивания, зуд, полиневриты);

• иммунной системы (угнетение гуморального и клеточного иммунитета, понижение

устойчивости к инфекции);

• кожи - обнаруживается желтоватая окраска, налет на ней мочевины, расчесы,

петехиальная сыпь;

• остеопороз, остеомаляция.

19.12.2. Патогенез уремии

В механизме развития наблюдаемых при уремии нарушений большое значение имеют

расстройства метаболизма, отравление эндогенными токсинами, гормональные

расстройства.

К метаболическим сдвигам, которые играют роль в развитии синдрома уремии, относятся: гиперкалиемия, гиперфосфатемия, гипермагниемия, гипоили гипернатриемия,

гипокальциемия, гипергидратация, ацидоз и др.

Гиперкалиемия вызывает снижение потенциала покоя, приближает его к потенциалу

действия, что сопровождается вначале повышением возбудимости нервных и мышечных

клеток (это может быть причиной мышечных подергиваний, судорог), а затем, когда

потенциалы покоя и действия сравняются, возбудимость утрачивается и могут произойти

паралич мышц, остановка сердца. В развитии неврологических расстройств, кроме того, играют роль гипермагниемия, гипернатриемия, гипокальциемия, ацидоз.

Гиперфосфатемия, гипермагниемия и гипокальциемия способствуют развитию

остеопороза, фиброзной остеодистрофии и остеомаляции.

Гипернатриемия в сочетании с гипергидратацией является основной причиной развития

артериальной гипертензии, сердечной недостаточности и отеков, в том числе отека мозга и

легких.

В развитии сердечной недостаточности играют роль и другие электролитные

расстройства, гиперпаратиреоз и анемия. Метаболический ацидоз, к которому может

присоединиться газовый ацидоз при отеке легких, обусловливает появление дыхания

Куссмауля, оказывает влияние на активность различных ферментов и сосудистый тонус.

В развитии уремии общепризнанной является роль эндогенных токсинов. Первоначально

к ним относили продукты азотистого

обмена, однако в экспериментах на животных была установлена очень слабая токсичность

мочевины. Креатинин также малотоксичен, но повреждающее действие могут оказать

продукты его распада, такие, как саркозин, метиламин, N-метилгидантоин. Главный

токсический эффект связывают с накоплением в крови фенолов и «средних молекул»

(олигопептиды с молекулярной массой от 300 до 5000 Да). Предполагается, что одни из

них являются продуктами внутриклеточной деградации белков, другие образуются из

белков пищи под действием кишечной микрофлоры. При введении животным они

вызывают ряд изменений, подобных наблюдаемым при уремии (замедление проведения

нервных импульсов, понижение активности ряда ферментов, состояние

иммунодепрессии). В настоящее время роль универсального уремического токсина

отводится паратгормону, с гиперпродукцией которого под действием гипокальциемии и

гиперфосфатемии связывают нарушение функции сердца, развитие остеодистрофии,

полиневропатии, анемии, гипертриацилглицеролемии и др. Токсическое действие

приписывается также производным пиридина, полиаминам, маннитолу и сорбитолу.

Токсическое действие оказывает алюминий, поступающий в организм с водой (в

особенности при гемодиализе) и пищей.

В развитии уремического синдрома играют роль гормональные нарушения,

обусловленные почечной недостаточностью, в связи с которой происходит задержка в

организме гормона роста, глюкагона, инсулина, пролактина и др. Следствием этих

гормональных сдвигов являются расстройства углеводного и жирового обмена, развитие

аменореи и импотенции. Недостаточное образование в почках эритропоэтина

сопровождается развитием анемии, а понижение синтеза в проксимальных канальцах

кальцитриола играет главную роль в развитии гипокальциемии со всеми вытекающими из

этого последствиями. В механизме развития комы, которой завершается уремический

синдром, наряду с нарушениями обмена электролитов, гипергидратацией и ацидозом играют

роль гипоксия, возникающая в связи с анемией, сердечной недостаточностью и нарушением

газообмена в легких, а также интоксикация центральной нервной системы эндогенными

токсинами. Нередко причиной летального исхода является присоединение инфекции, например

пневмонии. Этому способствует снижение активности иммунной системы (ослабление реакции

лимфоцитов на антигенное воздействие, снижение хемотаксиса лейкоцитов и др.). Воз-

можна смерть от остановки сердца под действием гиперкалиемии и гипермагниемии.

Развитие различных проявлений уремии значительно замедляется при длительном

лечении гемодиализом, который позволяет снизить азотемию, нарушения электролитного

баланса и очистить кровь от эндогенных токсинов. Радикальным методом лечения

является пересадка донорской почки.

19.13. ПОЧЕЧНОКАМЕННАЯ БОЛЕЗНЬ (НЕФРОЛИТИАЗ)

Почечнокаменная болезнь (nephrolithiasis) - хроническое заболевание, характеризующееся образованием плотных конкрементов (камней) в ткани почек,

чашечках и лоханках. Нефролитиаз относится к наиболее частым проявлениям

мочекаменной болезни (уролитиаза), под которой подразумевается образование

мочевых камней не только в почках и лоханках, но и в других отделах мочевых

путей. В составе большинства мочевых камней обнаруживаются соли кальция (оксалаты, сульфаты, карбонаты, фосфаты, ураты); камни образуются также из мочевой кислоты и

цистина. Кроме кристаллических соединений, в состав мочевых камней входят

органические примеси - белки, гликозаминогликаны, слущенный эпителий, тканевой

детрит и др.

Кристаллизации растворенных в моче солей и мочевой кислоты способствуют:

• присутствие их в моче в высоких концентрациях вследствие повышенной экскреции или

выведения в малом объеме жидкости;

• пониженное содержание в моче ингибиторов камнеобразования (солюбилизаторов и

комплексообразователей) - цитратов, солей магния и др.;

• резкие сдвиги рН мочи в кислую и щелочную сторону (при рН 5,0 происходит

осаждение солей мочевой кислоты; щавелевая кислота кристаллизуется и выпадает в

осадок в виде оксалата кальция при рН 5,5-5,7; в щелочной моче происходит осаждение

фосфатов);

• присутствие в моче веществ, способствующих процессу кристаллизации, таких, как белки, мукопротеины, гликозаминогликаны, клеточный детрит, а также наличие поврежденных тканей

при травме, пиелонефрите и др.;

• нарушение оттока мочи и ее инфицирование.

Рис. 19-4.

Факторы, способствующие образованию мочевых камней

Существуют внешние и внутренние факторы, способствующие появлению

вышеперечисленных условий (рис. 19-4). К внешним факторам относятся:

1) особенности питания (присутствие в пище большого количества щавелевой и мочевой

кислот, нуклеопротеидов, дефицит витаминов А и В6, гипервитаминоз D); длительный

прием витамина С и теофиллина повышает образование оксалата;

2) прием щелочных минеральных вод;

3) употребление жесткой воды;

4) жаркий климат, обусловливающий потерю жидкости с потом, следствием чего является

повышение концентрации мочи.

Внутренние факторы, играющие роль в развитии нефролитиаза, могут быть

внепочечными и почечными. К внепочечным факторам относятся возраст, патологическая

наследственность и ряд приобретенных заболеваний. Дети составляют только 2-3%

больных уролитиазом. Существуют врожденные формы гипероксалатурии и

гиперкальциемии. Развитие гиперурикемии и урикурии наблюдается при лейкозах, в

особенности при миеломной болезни, а также при подагре. При гиперпаратиреозе имеет

место гиперкальциурия; первичный гиперпаратиреоз обнаруживается у 3-5% больных

мочекаменной болезнью.

К почечным факторам, способствующим камнеобразованию, относятся заболевания почек

и мочевыводящих путей, сопровождающиеся повышением содержания в моче

минеральных веществ, - это почечная фосфатурия, синдром де Тони-Дебре- Фанкони и

другие тубулопатии, а также цистиноз, при котором могут образовываться цистиновые

камни. Почечный канальцевый

ацидоз сопровождается сдвигом рН мочи в щелочную сторону, что ведет к снижению

растворимости фосфатов и солей кальция. Ощелачивание мочи происходит также при ее

инфицировании, так как многие микроорганизмы разлагают мочевину с образованием аммиака.

Развитию инфекции способствует нарушение оттока мочи, что происходит при окклюзии

мочеточников, стриктуре уретры, заболеваниях простаты (простатит, аденома, рак). Другим

важным фактором, ведущим к развитию нефролитиаза, является повреждение почечной

паренхимы, например при пиелонефрите, что сопровождается появлением центров

кристаллизации.

Механизм образования мочевых камней (патогенез) окончательно невыяснен.

Существуют две теории - кристаллизационная и теория «матрицы». Согласно первой

образование камня является результатом выпадения кристаллов тех или иных веществ

(соли, мочевая кислота, цистин) из насыщенного раствора, чему способствуют

соответствующее рН и недостаток ингибиторов кристаллизации. Процесс кристаллизации

сопровождается образованием плотных конгломератов, способных включать в свой состав

различные органические вещества и структуры. Теория «матрицы» ставит процесс

камнеобразования в зависимость от появления центров кристаллизации, роль которых

могут играть белки (например, белок Тамма-Хорсфалля, фибрин), сгустки крови,

клеточный детрит и др.

Осложнениями нефро(уро)литиазиса могут являться гидронефроз вследствие окклюзии

мочеточника, почечная недостаточность, артериальная гипертензия.

ГЛАВА 20 ПАТОФИЗИОЛОГИЯ

ЭНДОКРИННОЙ СИСТЕМЫ

20.1. ОБЩАЯ ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ЭНДОКРИННОЙ СИСТЕМЫ

Характер и локализация патологического процесса в эндокринной системе определяют

особенности патогенеза и клинические проявления эндокринопатий. Выделяют

следующие основные механизмы нарушения функции желез внутренней секреции: 1)

нарушение центральных механизмов регуляции железы; 2) патологические процессы в

самой железе и 3) периферические (внежелезистые) механизмы нарушения активности

гормонов.

20.1.1. Нарушение центральных механизмов регуляции

Частыми причинами, приводящими к нарушению гипоталамической регуляции функции

желез внутренней секреции, являются инфекционные и воспалительные процессы,

сосудистые и травматические повреждения, опухоли. Патологические процессы, первично

развивающиеся в гипоталамусе, ведут к нарушению: а) трансгипофизарного и б)

парагипофизарного путей регуляции функции желез внутренней секреции. Деятельность

гипоталамических центров может нарушаться и вторично в связи с нарушениями в

лимбической системе (гиппокамп, миндалина, обонятельный мозг) и вышележащих

этажах центральной нервной системы, которые тесно связаны с гипоталамусом. В этой

связи необходимо указать на большую роль психических травм и других стрессовых

состояний в развитии эндокринных нарушений. Так, например, под их влиянием

угнетается функция половых желез, что может выражаться в снижении половой потенции

у мужчин и расстройствах менструального цикла у женщин.

Нарушение трансгипофизарной регуляции. Трансгипофизарная регуляция является

основной для щитовидной, половых и коры надпочечных желез. Она представляет собой

трехступенчатый каскад усиления первичного регуляторного сигнала. Первая ступень

включает образование в нейросекреторных клетках медиобазальной части подбугорья

нанограммовых количеств олигопептидов, которые опускаются по аксонам до капилляров

срединного возвышения и через венозные сосуды ножки гипофиза достигают

аденогипофиза. Здесь они либо стимулируют, либо тормозят образование тропных

гормонов. Стимулирующие олигопептиды получили название либеринов или рилизинг-

факторов (от англ. release - освобождать). К их числу относятся тиреолиберин, гонадолиберины, соматолиберин и др. Тормозящие олигопептиды называют статинами, например тиростатин, соматостатин и др. Их соотношение между собой определяет образование соответствующего

гормона.

Вторая ступень начинается с образования в аденогипофизе тропных гормонов (уже в

микрограммовых количествах) - соматотропного (СТГ), или соматотропина,

гонадотропных (ГТГ) и др. Эти тропные гормоны, действуя на соответствующие мишени, включают третью ступень. Из них тиреотропный, гонадотропные, адренокортикотропный

гормоны стимулируют в соответствующих железах внутренней секреции образование

гормонов, а СТГ вызывает в разных органах образование соматомединов - полипептидных

гормонов, через которые и оказывает свое действие. Этих продуктов образуется уже

намного больше. Они осуществляют генерализованное и относительно длительное

влияние.

Избирательное нарушение образования в гипоталамусе того или иного либерина, а

возможно и усиление образования статина, приводит к нарушению образования

соответствующего тропного гормона в аденогипофизе. Так, например, недостаточное

образование гонадолиберинов вызывает сокращение продукции гонадотропных гормонов, снижение выработки тиреолиберина, торможение продукции тиреотропного гормона и

т.д.

Первичное поражение лимбических структур головного мозга с расстройством контроля

секреции кортиколиберина и последующим вовлечением в патологический процесс

аденогипофиза и коры надпочечников лежит в основе развития болезни Иценко-Кушинга

и характеризуется усилением секреции кортизола с развитием синдрома

гиперкортизолизма (см. раздел 20.2.2). Одновременно при

этом заболевании снижается чувствительность соответствующих центров гипоталамуса и

аденогипофиза к кортизолу, что нарушает работу механизма обратной связи, в результате чего

повышенная концентрация кортизола в крови не угнетает секреции кортиколиберина в

гипоталамусе и продукции адренокортикотропного гормона (АКТГ) в гипофизе.

Важным фактором нарушения регуляции эндокринной системы являются сосудистые

поражения. Так, например, иногда при поражении портальных сосудов срединного

возвышения возникают ишемия гипофиза и его некроз. Это ведет к развитию

гипопитуитаризма и выпадению второй ступени трансгипофизарной регуляции желез.

Нарушение парагипофизарной регуляции. Парагипофизарный путь является главным

образом нервно-проводниковым. Через этот путь осуществляется секреторное, сосудистое

и трофическое влияние центральной нервной системы на функцию желез внутренней

секреции. Для мозгового слоя надпочечников, островков Лангерганса и паращитовидных

желез это важнейший путь регуляции. В функции других желез играют важную роль оба

пути регуляции. Так, например, функция щитовидной железы определяется не только

выработкой тиреотропного гормона (ТТГ), но и симпатической импульсацией. Прямое

раздражение симпатических нервов увеличивает поглощение йода железой, образование

тиреоидных гормонов и их освобождение. Денервация яичников вызывает их атрофию и

ослабляет реакцию на гонадотропные гормоны.

Нарушения транс- и парагипофизарной регуляции являются важнейшим механизмом дисфункции

желез внутренней секреции. Выделяют различные варианты нарушений функции железы.

Гипофункцией обозначают снижение образования гормонов данной железой, гиперфункцией -

усиление их образования. При нарушении функции одной железы говорят о моногландулярном

процессе, расстройство функций нескольких желез обозначают как плюригландулярный процесс.

Нарушения функции железы могут быть парциальными, когда страдает образование какого-либо

одного из нескольких секретируемых железой гормонов (например, в надпочечниках), либо

тотальными, когда нарушается образование всех секретируемых железой гормонов. Нередко

нарушение функций желез сопровождается вовлечением в патологический процесс центров

вегетативной нервной системы. Примером последнего является адипозогенитальная дистрофия.

При этом заболевании

находят изменения в паравентрикулярных и вентромедиальных ядрах гипоталамуса, что

приводит к снижению образования гонадотропинов и развитию гипогонадизма, а также

повышенного аппетита с развитием ожирения. Патогенез ожирения сложен. В нем играют

роль: а) недостаточное образование в гипофизе (или освобождение) жиромобилизующих

полипептидов или тех фрагментов молекул СТГ и АКТГ, которые активируют

мобилизацию жира из жировых депо, повышают содержание жирных кислот в крови и

стимулируют их окисление; б) поражение трофических центров гипоталамуса, что

снижает активирующее действие симпатической нервной системы на мобилизацию жира

из жировых депо; в) усиление образования или активности инсулина, который

стимулирует переход углеводов в жиры.

Роль механизма обратной связи. Независимо от патогенетического пути нарушения

функции желез внутренней секреции, как правило, в той или иной степени страдает

механизм обратной связи, и это нарушение может стать причиной других расстройств.

Механизм обратной связи является обязательным звеном в саморегуляции деятельности

желез. Сущность регуляции заключается в том, что регулируемый параметр оказывает

обратное влияние на активность железы. По характеру регулируемого параметра

механизмы обратной связи можно разделить на два типа.

Первый тип - регулируемым параметром является концентрация гормона в крови. Механизм

саморегуляции заключается в том, что повышение концентрации гормона в крови тормозит

активность гипоталамического центра, секретирующего либерины. Это приводит к снижению

образования тропного гормона и, следовательно, к уменьшению образования гормона. При

уменьшении концентрации гормона возникает обратная ситуация. Так осуществляется регуляция

секреции кортизола, тиреоидных и половых гормонов.

Второй тип - регулируемым параметром является содержание регулируемого вещества, например концентрация глюкозы в крови или ионов кальция. В этих случаях активность

железы определяется концентрацией регулируемого вещества, которое действует

непосредственно на данную железу. Знание типа механизма обратной связи важно для

патофизиологического анализа нарушений и выяснения их механизмов. Допустим, при

обследовании двух больных сахарным диабетом выявлены два вида изменений в

механизме обратной связи. В первом случае в крови оказались увели-

ченными концентрация инсулина и глюкозы, а во втором - только глюкозы, а

концентрация инсулина снижена. В обоих случаях увеличение концентрации глюкозы

свидетельствует об инсулиновой недостаточности. Однако в первом случае концентрация

инсулина увеличена. Следовательно, функция железы не нарушена, а действие инсулина

блокируется где-то на периферии, вне железы, т.е. речь идет о внепанкреатическом, так

называемом инсулинонезависимом сахарном диабете. Во втором же случае повышение

концентрации глюкозы сопровождается снижением концентрации инсулина, что дает

основание говорить о недостаточной функции островков Лангерганса и, следовательно, предполагать наличие инсулинозависимого сахарного диабета.

Механизм обратной связи включается и при лечении гормонами. При этом вводимый извне

гормон тормозит функцию соответствующей железы и при длительном введении приводит к ее

атрофии. Об этом очень важно помнить при лечении кортикостероидными гормонами. Они

применяются с лечебной целью очень широко и нередко длительно, что приводит к атрофии коры

надпочечников. Известно, что стрессовые состояния в связи с действием на организм различных

повреждающих факторов (операционная или бытовая травма, холод, токсины, аллергическая

альтерация и др.) сопровождаются активацией функции коры надпочечников и усилением

секреции кортикостероидов. Это позволяет организму приспособиться к новым условиям.

Больные, которые лечились кортикостероидами и прекратили это лечение, также могут попасть в

такую ситуацию, когда под влиянием повреждающих факторов у них разовьется стрессовое

состояние. Однако, в отличие от здоровых, у лечившихся кортикостероидами атрофированные

надпочечники не отвечают адекватным усилением секреции кортикостероидов. В результате

развивается острая надпочечниковая недостаточность, которая может закончиться гибелью

больного.

При нарушении центральных механизмов регуляции также нарушается механизм

обратной связи. Нередко он отключается, и изменение концентрации гормона в крови уже

не изменяет секреции рилизинг-фактора. Выше, например, уже указывалось, что при

болезни Иценко-Кушинга снижается чувствительность гипоталамических центров,

воспринимающих колебания концентрации кортизола в крови. В этих случаях обычная

концентрация кортизола не тормозит образования кортиколиберина, а это ведет к

увеличению его образования и, соответственно, к увеличению

секреции АКТГ. Для оценки функции желез, имеющих трансгипофизарную регуляцию,

важно определять концентрацию тропного гормона в крови. Это может помочь

установить локализацию патологического процесса. Так, например, при гипотиреозе

значительное увеличение концентрации ТТГ (в 4-10 раз) свидетельствует о поражении

щитовидной железы, которая не реагирует на ТТГ, а снижение его концентрации до

следовых количеств заставляет предполагать локализацию процесса в гипофизе или в

центральной нервной системе.

20.1.2. Патологические процессы в самой железе

Различные патологические процессы могут развиваться в самой железе и тем самым

вызывать нарушение ее функции.

Инфекционные процессы и интоксикации

Острые инфекционные заболевания могут приводить к нарушению функции желез внутренней

секреции. Так, например, менингококковая инфекция может сопровождаться кровоизлиянием в

надпочечники, что приводит к разрушению ткани железы и развитию острой надпочечниковой

недостаточности. Подобная недостаточность может возникать при дифтерии в связи с

коагуляционными некрозами в надпочечниках. Эпидемический паротит у взрослых мужчин часто

вызывает орхит, который в 30-50% случаев заканчивается одноили двусторонней атрофией яичек.

Тестикулы могут поражаться и при гонорее в связи с восходящей инфекцией уретры. Такие

инфекционные заболевания, как туберкулез и сифилис, также поражают различные железы. При

туберкулезе отмечается постепенное разрушение ткани железы в связи с творожистым некрозом

туберкулезных бугорков, а при сифилисе - в связи с некрозом сифилитической гранулемы (гуммы).

При локализации процесса в надпочечных железах развивается хроническая надпочечниковая

недостаточность, которая называется аддисоновой болезнью по имени врача Аддисона, впервые

описавшего это заболевание. При локализации процесса в тестикулах развивается гипогонадизм, характеризующийся снижением образования андрогенов и нарушением сперматогенеза. При

локализации в паращитовидных железах развивается гипопаратиреоз и т.д.

Опухолевые процессы в железах

Это один из частых патологических процессов в железах внутренней секреции. Опухоль

может развиваться в любой железе. Клиника заболевания будет определяться характером

и количеством секретируемых гормонов и влиянием опухоли на окружающую ткань

железы. Есть опухоли, которые не секретируют гормоны, а только сдавливают и приводят

к атрофии нормальные участки железы. Клинически это будет выражаться в гипофункции

соответствующей железы, как, например, при хромофобных аденомах гипофиза. Среди

других опухолей гипофиза эта опухоль встречается чаще всего. Она не секретирует

гормоны, но сдавливает гипофиз, вызывая его гипофункцию. Уменьшается секреция

тропных гормонов, что приводит к гипофункции половых желез, щитовидной железы и

надпочечников. Одновременно она может сдавливать зрительные нервы и хиазму. Это

приводит к выпадениям полей зрения вплоть до полной слепоты.

Чаще всего развитие опухоли сопровождается избыточным образованием гормона и

клиникой гиперфункции. Так, например, при эозинофильной аденоме гипофиза - опухоли, происходящей из эозинофильных клеток, продуцируется избыточное количество СТГ. В

период роста организма это приводит к развитию гигантизма, а после окостенения

эпифизарных хрящей - к акромегалии (от греч. akros - крайний, megas - большой). В

последнем случае происходит непропорциональное увеличение и утолщение концевых

частей скелета (кисти рук, стопы ног) и костей черепа вследствие периостального роста

(рис. 20-1). Одновременно увеличиваются внутренние органы.

При базофильной аденоме гипофиза - опухоли из базофильных клеток, продуцируется

избыточное количество АКТГ. Это приводит к увеличению секреции кортизола надпочечными

железами и развитию синдрома гиперкортизолизма. Данный же синдром может быть вызван и

опухолью пучковой зоны коры надпочечников, которая секретирует избыточные количества

кортизола. Определенная роль в развитии указанных изменений при этом синдроме

принадлежит механизму обратной связи. Если при базофильной аденоме избыточная секреция

АКТГ вызывает гиперплазию обоих надпочечников, то при опухоли пучковой зоны одного

надпочечника механизм обратной связи выключает секрецию АКТГ и это ведет к тому, что второй

- нормальный - надпочечник атрофируется (рис. 20-2).

Рис. 20-2.

Механизмы развития гиперкортизолизма: А - саморегуляция продукции кортизола в

норме; Б - при аденоме пусковой зоны коры надпочечников; В - при снижении

чувствительности гипоталамических центров, регулирующих образование фактора,

освобождающего кортикотропин; Г - при базофильной аденоме гипофиза; АКТГ -

адренокортикотропный гормон

При опухолях тестикул, происходящих из клеток Лейдига, усиливается образование

андрогенов. Если опухоль возникает у мальчиков до 9-летнего возраста, то это ведет к

преждевременному половому созреванию, характеризующемуся быстрым ростом тела и

развитием вторичных половых признаков. Однако опухолевый процесс не

сопровождается сперматогенезом и непораженные участки железы остаются незрелыми.

Опухоли сетчатой зоны коры надпочечников продуцируют гормоны, обладающие

андрогенными и эстрогенными свойствами, и приводят к развитию адреногенитальных

синдромов (см. ниже).

Иногда опухоли поражают несколько эндокринных желез. Описаны аденомы,

одновременно развивающиеся в аденогипофизе, паращитовидных железах и островках

поджелудочной железы. Одна или все они могут быть гормонально-активными, и клиника

будет зависеть от количества и вида секретируемых гормонов. Иногда этот синдром носит

семейный характер и сопровождается развитием пептических язв. Примером является

синдром Золлингера-Эллисона (синдром ульцерогенных аденом островков

Лангерганса). Его развитие связано с наличием гастринсекретирующей опухоли

поджелудочной железы, вызывающей высокую желудочную секрецию соляной кислоты,

развитие пептических язв и диарею.

Железа внутренней секреции может быть не только источником опухоли, но и местом, куда

метастазируют опухоли из других органов. В этих случаях растущая опухоль будет сдавливать

железу, вызывать ее атрофию и гипофункцию. Так, при метастазе рака молочной железы в

заднюю долю гипофиза нарушается выделение антидиуретического гормона (АДГ) и развивается

несахарный диабет. Рак легкого, помимо костей, дает метастазы в надпочечники, а рак желудка -

нередко в яичники (так называемый крукенбергский рак яичников).

Иногда опухоли эндокринных желез или даже неэндокринных органов начинают

продуцировать гормоны, не свойственные данной железе или вообще клеткам данного

органа. Например, опухоль щитовидной железы или бронхогенный рак начинает

продуцировать АКТГ с развитием как следствие синдрома гиперкортизолизма. Такое

изменение фенотипа клеток связано с их опухолевой трансформацией, при которой

происходит дерепрессия не функционирующих в норме участков клеточного генома.

Генетически обусловленные дефекты биосинтеза гормонов

Биосинтез любого гормона представляет собой сложный многозвеньевой процесс, в

котором принимает участие множество ферментов. При этом образование любого

фермента, точнее, его апофермента, определяется активностью соответствующего гена.

Мутация гена может привести к недостаточности образования апофермента или такому

его изменению, при котором образующийся фермент теряет свою активность. В этом

случае нарушается последовательный ход биосинтеза соответствующего гормона, что

обусловливает: 1) гипофункцию железы; 2) накопление в железе промежуточных

продуктов биосинтеза, образующиеся до места блокады, которые выделяются в кровь и

оказывают специфический патофизиологический эффект; 3) нарушение механизма

обратной связи и развитие дополнительных патологических процессов. Иллюстрацией к

этому служат два примера.

Первый пример. На рис. 20-3 в общих чертах представлен биосинтез кортизола и участки

его блокады. В настоящее время хорошо изучены два вида блокады образования

кортизола в связи с дефицитом ферментов - 21-гидроксилазы (I) в одном случае и 11 β-

гидроксилазы (II) - в другом. При дефиците 21-гидроксилазы (I) процесс биосинтеза

заканчивается образованием прогестерона и 17а-оксипрогестерона. Кортизол не

образуется. Это по механизму обратной связи растормаживает секрецию кортиколиберина

в гипоталамусе, что, в свою очередь, ведет к усилению образования АКТГ. АКТГ

стимулирует стероидогенез до места блокады, и так как кортизол не образуется, то вся эта

стимуляция переключается на образование D4-андростен-3,17-диона, обладающего андроген-

Рис. 20-3.

Участки блокады биосинтеза кортизола

ными свойствами. Его поступление в кровь значительно увеличивается. Образующиеся в

надпочечниках андрогены включаются в механизм обратной связи, регулирующей

развитие половых желез, и приводят к выключению этой регуляции, что сопровождается

атрофией половых желез как у мальчиков, так и у девочек. Дефект выявляется уже в