Проницательный читатель заметит, что в этой главе до сих пор отсутствовало одно понятие: абсолютная уверенность. Мне потребовалось некоторое время, чтобы понять это, когда я перешел из математики в медицину, но в биологии мы редко можем "доказать" что-либо окончательно так, как это можно сделать в математике. Живые системы беспорядочны, запутаны и сложны, и наше понимание даже довольно простых вещей постоянно развивается. Лучшее, на что мы можем надеяться, - это уменьшение неопределенности. Хороший эксперимент в биологии только увеличивает или уменьшает нашу уверенность в вероятности того, что наша гипотеза верна или ложна. (Хотя в некоторых вещах мы можем быть вполне уверены, например в доказательствах того, что ваш врач должен мыть руки и надевать стерильные перчатки, прежде чем оперировать вас).
В отсутствие многочисленных, многократных, длившихся десятилетиями рандомизированных клинических исследований, которые могли бы с уверенностью ответить на наши вопросы, мы вынуждены мыслить категориями вероятности и риска. В каком-то смысле это похоже на составление инвестиционной стратегии: мы ищем тактику, которая, исходя из того, что мы знаем сейчас, с наибольшей вероятностью обеспечит доходность нашего капитала выше среднего, при этом не выходя за рамки нашей индивидуальной толерантности к риску. На Уолл-стрит такое преимущество называется "альфа", и мы собираемся позаимствовать эту идею и применить ее к здоровью. Я предлагаю, что с помощью некоторых неортодоксальных, но очень разумных изменений в образе жизни вы сможете свести к минимуму самые серьезные угрозы для вашей продолжительности жизни и здоровья и достичь своей собственной меры альфа-долголетия.
Моя цель - вооружить вас набором инструментов, которые вы сможете применить в своей конкретной ситуации - будь то необходимость обратить внимание на регуляцию уровня глюкозы, вес, физическое состояние, риск развития болезни Альцгеймера и так далее. Ваша личная тактика никогда не должна быть статичной, она будет меняться по мере необходимости, по мере того как вы будете идти по жизни со всеми ее неопределенностями - и по мере того как мы будем узнавать больше о науке старения и механизмах развития таких заболеваний, как рак. По мере того как меняется ваша ситуация, может (и должна) меняться и ваша тактика, потому что, как однажды сказал великий философ Майк Тайсон, "у каждого есть план, пока его не ударят по губам".
Джордж Форман мог бы воспользоваться советом.
ЧАСТЬ
II
ГЛАВА 4. Столетние люди
Чем старше вы становитесь, тем здоровее вы были
Виски - хорошее лекарство. Оно поддерживает мышцы в тонусе.
-Ричард Овертон, 1906-2018
В последние годы жизни Ричард Овертон любил разбавить свои дни рюмкой бурбона и несколькими затяжками сигары Tampa Sweet, зажженной прямо от газовой плиты в его доме в Остине, штат Техас. Он настаивал на том, что никогда не вдыхает. Мистер Овертон, как его называли, родился во времена правления Теодора Рузвельта и умер в конце 2018 года в возрасте 112 лет.
Британский ветеран Первой мировой войны Генри Аллингем не преминул приписать свою 113-летнюю жизнь " сигаретам, виски и диким, диким женщинам". Жаль, что он никогда не встречался с авантюрной француженкой Жанной Кальман, которая однажды пошутила: " У меня только одна морщина, и я на ней сижу". Она каталась на велосипеде до 100 лет и продолжала курить до 117 лет. Возможно, ей не стоило бросать, потому что она умерла через пять лет в возрасте 122 лет, став самым старым человеком, когда-либо жившим на свете.
Милдред Бауэрс в свои сравнительно молодые 106 лет предпочитала пиво, открывая его каждый день ровно в 4 часа дня - ведь сейчас пять часов, верно? Тереза Роули из Гранд-Рапидс, штат Мичиган, считает, что ежедневная диетическая кола помогла ей дожить до 104 лет, а Рут Бенджамин из Иллинойса говорит, что ключом к достижению 109-летия стала ежедневная порция бекона. "И картофель, в некотором роде", - добавила она. Все они были молодыми людьми по сравнению с Эммой Морано из Италии, которая употребляла три яйца в день, два из которых были сырыми, до самой своей смерти в возрасте 117 лет.
Если бы мы были эпидемиологами с Сатурна и все, на что нам пришлось ориентироваться, - это статьи о столетних жителях в таких изданиях, как USA Today и Good Housekeeping, мы могли бы сделать вывод, что секрет долголетия заключается в специальном завтраке в ресторане Denny's, запиваемом Jim Beam и хорошей сигарой. Возможно, так оно и есть. Другая возможность заключается в том, что эти знаменитые столетние люди разыгрывают всех нас. Мы не можем быть уверены в этом, потому что соответствующий эксперимент не может быть проведен, как бы мне ни хотелось открыть JAMA и увидеть заголовок "Продлевают ли шоколадные пончики с кремовой начинкой продолжительность жизни? Рандомизированное клиническое испытание".
-
Мы жаждем, чтобы существовал какой-то "секрет", позволяющий прожить более долгую, здоровую и счастливую жизнь. Это желание порождает нашу одержимость знанием особых привычек и ритуалов тех, кто живет дольше всех. Нас восхищают такие люди, как мадам Кальман, которые, кажется, избежали притяжения смертности, несмотря на то что всю жизнь курили или делали другие непотребные вещи. Спасло ли ее катание на велосипеде? Или что-то другое, например, фунт шоколада, который она якобы еженедельно поглощала?
В более широком смысле стоит задать вопрос: Что общего у здоровых столетних людей? И, что еще важнее, чему мы можем у них научиться - если вообще можем? Действительно ли они живут дольше благодаря своему идиосинкразическому поведению, например, употреблению виски, или вопреки ему? Есть ли какой-то другой общий фактор, объясняющий их исключительное долголетие, или это просто удача?
Более тщательное исследование больших групп столетних людей поставило под сомнение идею о том, что "здоровое" поведение, которое я не могу удержаться от заключения в пугающие кавычки, необходимо для достижения экстремального долголетия. Согласно результатам большого исследования столетних ашкеназских евреев, проведенного Ниром Барзилаем в Медицинском колледже Альберта Эйнштейна в Бронксе, столетние люди не более заботятся о здоровье, чем все остальные. Возможно, они даже хуже: большая часть из почти пятисот участников исследования Эйнштейна употребляла алкоголь и курила, в некоторых случаях на протяжении десятилетий. Кроме того, столетние мужчины, участвовавшие в исследовании, с меньшей вероятностью регулярно занимались физическими упражнениями в возрасте семидесяти лет, чем испытуемые, сопоставимые по возрасту. И многие из них имели избыточный вес. Вот вам и здоровый образ жизни.
Может быть, столетним людям просто повезло? Конечно, один только возраст делает их экстремальными статистическими исключениями. По состоянию на 2021 год в Соединенных Штатах насчитывалось чуть менее 100 000 столетних людей, по данным Бюро переписи населения. И хотя их число увеличилось почти на 50 процентов всего за два десятилетия, возрастная группа старше ста лет по-прежнему составляет всего 0,03 процента населения, или примерно 1 из каждых 3 333 человек.
После десяти десятилетий воздух становится довольно разреженным, причем довольно быстро. Те, кто доживает до своего 110-летия, попадают в ультраэлиту "суперветеранов" - самую малочисленную возрастную группу в мире, насчитывающую всего около трехсот человек во всем мире в любой момент времени (хотя это число колеблется). Чтобы вы понимали, насколько эксклюзивным является этот клуб, на каждого суперпроцентарианца в мире на данный момент приходится около девяти миллиардеров.
Однако никто и близко не подошел к рекорду мадам Кальман. Следующему самому долгоживущему человеку, уроженке Пенсильвании Саре Кнаусс, было всего 119 лет, когда она умерла в 1999 году. С тех пор возраст самого старого человека в мире редко превышал 117 лет, и почти всегда это были женщины. Хотя некоторые люди заявляли о чрезвычайно продолжительной жизни - 140 лет и более, - Калмент остается единственным человеком, чей возраст превысил 120 лет, что заставляет некоторых исследователей предполагать, что это может быть верхний предел продолжительности жизни человека, запрограммированный в наших генах.
Нас интересует несколько иной вопрос: Почему некоторые люди способны просто перешагнуть восьмидесятилетний рубеж, который является финишной чертой для большинства из нас? Может быть, их исключительное долголетие и исключительное здоровье зависят в первую очередь от их генов?
Исследования скандинавских близнецов показали, что гены могут быть ответственны лишь за 20-30 процентов общей вариативности продолжительности жизни человека. Загвоздка в том, что чем старше вы становитесь, тем большее значение приобретают гены. Для столетних людей они, похоже, имеют большое значение. Если вы являетесь сестрой столетнего человека, то вероятность того, что вы сами достигнете этого возраста, увеличивается в восемь раз, а братья столетних людей в семнадцать раз чаще празднуют свой сотый день рождения, согласно данным исследования New England Centenarian Study, в котором приняли участие тысяча человек и которое проводится с 1995 года (хотя, поскольку эти люди выросли в одних и тех же семьях, с предположительно похожим образом жизни и привычками, этот результат может быть обусловлен и некоторыми факторами окружающей среды). Если у вас нет столетних братьев и сестер, следующий лучший вариант - выбрать долгоживущих родителей.
Именно поэтому я придаю такое большое значение сбору подробной семейной истории своих пациентов: Мне нужно знать, когда умерли ваши родственники и почему. Каковы ваши вероятные "айсберги" с точки зрения генетики? И если в вашей родословной есть столетние люди, позвольте поздравить вас. Такие гены - это, в конце концов, одна из форм наследственной удачи. Но в моей семье, если вы доживали до пенсионного возраста, то все было хорошо. Так что если вы похожи на меня и большинство людей, читающих эту книгу, ваши гены вряд ли заведут вас далеко. Почему мы вообще должны заниматься этим вопросом?
Потому что мы пытаемся ответить на более актуальный вопрос: Можем ли мы своим поведением каким-то образом получить те же преимущества, которые столетние люди получают "бесплатно" благодаря своим генам? Или, говоря более техническим языком, можем ли мы подражать фенотипу столетних людей, физическим чертам, которые позволяют им сопротивляться болезням и выживать так долго, даже если у нас нет их генотипа? Можно ли пережить свою собственную продолжительность жизни, если подойти к этому с умом, стратегически и целенаправленно?
Если ответ на этот вопрос положительный, как я считаю, то понимание внутренней работы этих победителей актуарной лотереи - того, как они достигают своей исключительной долговечности, - является достойным занятием, которое может стать основой для нашей стратегии.
-
Когда я впервые заинтересовался долголетием, я больше всего боялся, что мы каким-то образом придумаем, как отсрочить смерть, не продлив при этом здоровый период жизни людей, а-ля Титонус (и а-ля Медицина 2.0). Моя ошибка заключалась в том, что я полагал, что это уже удел очень долгоживущих людей, и что все они, по сути, обречены провести свои дополнительные годы в доме престарелых или под другим долгосрочным уходом.
Более глубокий анализ данных многочисленных крупных исследований столетних людей по всему миру позволяет увидеть более обнадеживающую картину. Действительно, многие столетние люди находятся в несколько неустойчивом состоянии: Общий коэффициент смертности среди американцев в возрасте 100 лет и старше составляет ошеломляющие 36 %, а это значит, что если бабушке 101 год, то вероятность того, что она умрет в ближайшие двенадцать месяцев, составляет один к трем. Смерть стучится в ее дверь. Если копнуть глубже, то выясняется, что многие пожилые люди умирают от пневмонии и других оппортунистических инфекций, а несколько столетних стариков, таких как мадам Кальман, действительно умирают от того, что раньше называлось старостью. Но подавляющее большинство все же поддается болезням старения - Всадникам - так же, как и все мы.
Важнейшим отличием является то, что у них эти заболевания развиваются гораздо позже, чем у остальных людей, - если они вообще развиваются. Речь идет не о двух-трех или даже пяти годах спустя, а о десятилетиях. Согласно исследованиям Томаса Перлса из Бостонского университета и его коллег, которые проводят исследование New England Centenarian Study, к семидесяти двум годам у каждого пятого человека в общей популяции будет диагностирован тот или иной вид рака. Среди столетних людей этот порог достигается только в возрасте ста лет, то есть почти три десятилетия спустя. Аналогичным образом, к семидесяти пяти годам у четверти населения в целом диагностируются клинически выраженные сердечно-сосудистые заболевания, а среди столетних людей этот показатель достигается только в девяносто два года. Аналогичная картина наблюдается и в случае потери костной массы, или остеопороза, который поражает столетних людей на шестнадцать лет позже, чем в среднем, а также в случае инсульта, деменции и гипертонии: столетние люди заболевают этими болезнями гораздо позже, если вообще заболевают.
Их долголетие объясняется не только отсрочкой болезни. Эти люди также часто опровергают стереотип о старости как о периоде страданий и упадка сил. Перлз, Барзилай и другие исследователи заметили, что столетние люди, как правило, имеют довольно крепкое здоровье - что, опять же, не соответствует ожиданиям большинства людей. Это не значит, что все, кто проживет так долго, будут играть в гольф и прыгать с самолетов, но испытуемые Перлза в возрасте 95 лет и старше показали очень хорошие результаты по стандартным оценкам когнитивных функций и способности выполнять те повседневные задачи, о которых мы говорили в главе 3, например, готовить еду и стричь ногти на ногах - казалось бы, простая работа, которая в пожилом возрасте становится монументально сложной.
Любопытно, что, несмотря на то, что женщин-столетников больше, чем мужчин, по крайней мере, четыре к одному, мужчины в целом показали более высокие результаты как в когнитивных, так и в функциональных тестах. Поначалу это может показаться парадоксальным, поскольку женщины в среднем живут дольше мужчин. Перлз считает, что здесь действует своего рода процесс отбора, поскольку мужчины более подвержены инфарктам и инсультам, начиная со среднего возраста, в то время как женщины откладывают свою уязвимость на десятилетие или два и реже умирают от этих заболеваний.
Это приводит к тому, что из мужской популяции вымываются более хрупкие люди, так что до сотого дня рождения доживают только те мужчины, которые обладают относительно крепким здоровьем, в то время как женщины, как правило, дольше живут, преодолевая возрастные болезни и инвалидность. Перлз называет это " обоюдоострым мечом", поскольку женщины живут дольше, но имеют более слабое здоровье. "Мужчины, как правило, находятся в лучшей форме", - сказал он. (Авторы не измеряли этот показатель, но я полагаю, что это может быть связано с тем, что у мужчин в среднем больше мышечной массы, которая в значительной степени коррелирует с продолжительностью жизни и лучшей функциональностью, как мы обсудим далее в главах, посвященных физическим упражнениям).
Но даже если на одиннадцатом десятке лет они не в такой прекрасной форме, эти люди уже прожили много дополнительных лет здоровой жизни по сравнению с остальным населением. Их продолжительность здоровья, как и продолжительность жизни, была необычайно велика. Что еще более удивительно, так это то, что группа Перлза обнаружила, что супер- и полу-супер-старики (в возрасте от 105 до 109 лет) имеют даже лучшее здоровье, чем обычные столетние старики. Это супервыжившие люди, и в этих преклонных возрастах продолжительность жизни и продолжительность здоровья практически одинаковы. Как выразились Перлз и его коллеги в статье под названием "Чем старше вы становитесь, тем здоровее вы были".
Говоря математическим языком, гены столетних людей обеспечили им сдвиг по фазе во времени - то есть вся их кривая продолжительности жизни и здоровья сдвинулась на десятилетие или два (или три!) вправо. Они не только живут дольше, но это люди, которые практически всю свою жизнь были здоровее своих сверстников и биологически моложе их. Когда им было шестьдесят, их коронарные артерии были такими же здоровыми, как у тридцатипятилетних. В восемьдесят пять лет они выглядели, чувствовали себя и функционировали так, как будто им было за шестьдесят. Они казались людьми на поколение моложе, чем возраст, указанный в их водительских правах. Именно этот эффект мы стремимся имитировать.
Вспомните понятие маргинального и бонусного десятилетия, которое мы ввели в главе 3, и график зависимости продолжительности жизни от продолжительности здоровья. Поскольку Медицина 2.0 часто затягивает продолжительность жизни в контексте низкой продолжительности здоровья, она удлиняет период заболеваемости, период болезни и инвалидности в конце жизни. Люди дольше болеют, прежде чем умереть. Их предельное десятилетие проходит в основном в качестве пациента. Когда столетние люди умирают, они, напротив, обычно (хотя и не всегда) болеют и/или становятся инвалидами гораздо меньше времени, чем люди, которые умирают на два или три десятилетия раньше. Это называется компрессией заболеваемости, и по сути означает сокращение или укорачивание периода ухудшения состояния в конце жизни и удлинение периода здоровой жизни, или healthspan.
Одна из целей "Медицины 3.0" - помочь людям жить так, как живут столетние люди, только лучше. Столетние люди не только живут дольше, но и живут дольше в более здоровом состоянии, а значит, многие из них успевают насладиться одним, или двумя, или даже тремя бонусными десятилетиями. В девяносто лет они зачастую здоровее, чем среднестатистический человек в шестьдесят. А когда наступает спад, он, как правило, непродолжителен. Это то, чего мы хотим для себя: жить дольше с хорошей функциональностью и без хронических заболеваний, а также с более коротким периодом заболеваемости в конце жизни.
Разница в том, что если большинство столетних людей, похоже, обретают долголетие и крепкое здоровье почти случайно, благодаря генам и/или удаче, то остальные должны стараться достичь этого намеренно. Это подводит нас к следующим двум вопросам: Как столетние люди откладывают или избегают хронических заболеваний? И как мы можем сделать то же самое?
-
Здесь, скорее всего, в дело вступают гены - гены долголетия, которых у большинства из нас нет, потому что мы не смогли выбрать правильных родителей. Но если мы сможем определить конкретные гены, которые дают столетним людям их преимущество, возможно, мы сможем изменить их фенотип, их эффект.
Казалось бы, это относительно простая задача: проанализируйте геномы нескольких тысяч столетних людей и посмотрите, какие отдельные гены или варианты генов встречаются среди них чаще, чем в общей популяции. Это и будут ваши гены-кандидаты. Но когда исследователи сделали это, изучив тысячи людей с помощью широкогеномных ассоциативных исследований, они оказались практически с пустыми руками. Оказалось, что эти люди имеют очень мало общего друг с другом в генетическом плане. И, возможно, их долголетие объясняется глупым везением.
Почему гены долголетия так неуловимы? И почему столетние люди вообще так редки? Все сводится к естественному отбору.
Погодите-ка, - скажете вы. Нас всю жизнь учили, что эволюция и естественный отбор неустанно оптимизируют нас на протяжении миллиарда лет, отдавая предпочтение полезным генам и устраняя вредные - выживание сильнейших и все такое. Так почему же мы все не обладаем этими генами долголетия, какими бы они ни были? Почему не все мы достаточно "приспособлены", чтобы дожить до ста лет?
Короткий ответ заключается в том, что эволюции на самом деле все равно, проживем ли мы так долго. Естественный отбор наделил нас генами, которые прекрасно работают, помогая нам развиваться, размножаться и воспитывать потомство, а также, возможно, воспитывать потомство наших потомков. Таким образом, большинство из нас могут дожить до пятого десятка лет в относительно хорошей форме. Однако после этого все начинает идти наперекосяк. Эволюционная причина этого заключается в том, что после достижения возраста размножения естественный отбор теряет свою силу. Гены, которые оказываются неблагоприятными или даже вредными в среднем возрасте и далее, не отсеиваются, потому что они уже переданы по наследству . Приведем один очевидный пример: ген (или гены), ответственный за облысение у мужчин. Когда мы молоды, наши волосы полны и великолепны, что помогает нам привлекать партнеров. Но естественному отбору совершенно безразлично, есть ли у мужчины в пятьдесят лет (или у женщины, если уж на то пошло) полная голова волос.
К счастью для меня, выпадение волос не имеет особого отношения к долголетию. Но этот общий феномен также объясняет, почему гены, которые могут предрасполагать к болезни Альцгеймера или другим заболеваниям на более поздних этапах жизни, не исчезли из нашего генофонда. Короче говоря, естественному отбору все равно, разовьется ли у нас болезнь Альцгеймера (или облысение) в старости. Это не влияет на нашу репродуктивную пригодность. К тому времени, когда появится слабоумие, мы, скорее всего, уже передадим свои гены по наследству. То же самое можно сказать и о генах, которые повышают риск сердечных заболеваний или рака в среднем возрасте. Большинство из нас все еще несут в себе эти паршивые гены - включая, кстати, некоторых столетних людей. Но есть вероятность того, что эти гены могли дать какое-то преимущество в более раннем возрасте - явление, известное как "антагонистическая плейотропия".
Согласно одной из правдоподобных теорий, столетние люди живут так долго потому, что обладают другими генами, которые защищают их от недостатков нашего типичного генома, предотвращая или задерживая развитие сердечно-сосудистых заболеваний и рака и сохраняя когнитивные функции спустя десятилетия после того, как другие их утрачивают. Но даже если естественный отбор позволяет вредным генам процветать в пожилом возрасте, он почти ничего не делает для развития этих более полезных генов, способствующих долголетию, по причинам, о которых говорилось выше. Таким образом, получается, что ни один из двух столетних людей не проходит абсолютно одинаковый генетический путь к достижению глубокой старости. Существует множество способов достижения долголетия, а не один или два.
-
Тем не менее, в ходе различных исследований была выявлена горстка потенциальных генов долголетия, и оказалось, что некоторые из них могут иметь отношение к нашей стратегии. Один из самых мощных индивидуальных генов, который уже обнаружен, связан с метаболизмом холестерина, метаболизмом глюкозы и риском развития болезни Альцгеймера.
Возможно, вы слышали об этом гене, который называется APOE, из-за его известного влияния на риск развития болезни Альцгеймера. Он кодирует белок под названием APOE (аполипопротеин Е), который участвует в транспортировке и переработке холестерина, и имеет три варианта: e2, e3 и e4. Из них наиболее распространен вариант e3, но наличие одной или двух копий варианта e4 увеличивает риск развития болезни Альцгеймера от двух до двенадцати раз. Именно поэтому я проверяю всех своих пациентов на генотип APOE, о чем мы поговорим в главе 9.
С другой стороны, вариант e2 APOE, похоже, защищает своих носителей от деменции, а также, как оказалось, очень сильно связан с долголетием. Согласно , проведенному в 2019 году мета-анализу семи отдельных исследований долголетия с участием почти тридцати тысяч человек, у носителей хотя бы одной копии APOE e2 (и ни одной e4) было на 30 процентов больше шансов достичь глубокой старости (девяносто семь лет для мужчин и сто лет для женщин), чем у людей со стандартной комбинацией e3/e3. В то же время у людей с двумя копиями e4, по одной от каждого родителя, вероятность прожить так долго была на 81 процент ниже, согласно результатам анализа. Это довольно большой разброс.
Более подробно мы рассмотрим функцию APOE в главе 9, но, скорее всего, она имеет отношение к нашей стратегии на нескольких уровнях. Во-первых, и это наиболее очевидно, он играет роль в задержке (или не задержке) начала болезни Альцгеймера, в зависимости от варианта. Как мы увидим, APOE играет важную роль в переносе холестерина по организму, особенно в мозг; кроме того, вариант APOE оказывает большое влияние на метаболизм глюкозы. Его сильная корреляция с продолжительностью жизни говорит о том, что мы должны сосредоточить наши усилия на когнитивном здоровье и уделить особое внимание вопросам холестерина и липопротеинов (частиц, переносящих холестерин, о которых мы поговорим в главе 7), а также метаболизму глюкозы (глава 6).
Исследователи выявили еще два гена, связанных с холестерином, известных как CETP и APOC3, которые также коррелируют с продолжительностью жизни (и могут объяснить, почему столетние люди редко умирают от сердечных заболеваний). Но один отдельный ген или даже три десятка генов вряд ли ответственны за долголетие и продолжительность жизни столетних людей. Более широкие генетические исследования позволяют предположить, что в этом процессе могут быть задействованы сотни, если не тысячи генов, каждый из которых вносит свой небольшой вклад, и что "идеального" генома столетних людей не существует.
Это хорошая новость для тех из нас, у кого в родословной нет столетних людей, поскольку она говорит о том, что даже на этом генетическом уровне волшебной пули может не быть; даже для столетних людей долголетие может быть игрой дюймов, где относительно небольшие вмешательства с кумулятивным эффектом могут помочь нам повторить более длительную жизнь и продолжительность здоровья столетних людей. Другими словами, если мы хотим увеличить продолжительность своей жизни и жить лучше, нам придется потрудиться, чтобы заслужить это - путем небольших, постепенных изменений.
-
Еще один возможный ген долголетия, выявленный в ходе многочисленных исследований столетних людей по всему миру, также дает некоторые возможные подсказки для обоснования нашей стратегии. Это варианты в конкретном гене под названием FOXO3, которые, похоже, имеют непосредственное отношение к долголетию человека.
В 2008 году Брэдли Уиллкокс из Гавайского университета и его коллеги сообщили, что генетический анализ участников длительного исследования здоровья и долголетия гавайских мужчин японского происхождения выявил три SNP (или варианта) в FOXO3, которые были тесно связаны со здоровым старением и долголетием. С тех пор в ряде других исследований было обнаружено, что мутации FOXO3 есть и в других долгоживущих популяциях, включая калифорнийцев, жителей Новой Англии, датчан, немцев, итальянцев, французов, китайцев и американских евреев-ашкенази - FOXO3 является одним из немногих генов, связанных с долголетием, который встречается в разных этнических группах и географических регионах.
FOXO3 принадлежит к семейству "факторов транскрипции", которые регулируют экспрессию других генов - то есть активируют или "глушат" их. Я думаю о нем как об отделе технического обслуживания клеток. В его обязанности входит множество задач по восстановлению клеток, регулирование метаболизма, забота о стволовых клетках и другие виды уборки, включая утилизацию клеточных отходов или мусора. Но он не выполняет тяжелую работу сам: не моет, не чистит, не ремонтирует гипсокартон и так далее. Скорее, он делегирует эту работу другим, более специализированным генам - своим субподрядчикам, если хотите. Когда FOXO3 активируется, он, в свою очередь, активирует гены, которые в целом поддерживают здоровье наших клеток. По-видимому, он также играет важную роль в предотвращении превращения клеток в раковые.
Здесь мы начинаем видеть некоторую надежду, потому что FOXO3 может быть активирован или подавлен нашим собственным поведением. Например, когда мы немного недополучаем питательные вещества или занимаемся спортом, FOXO3, как правило, активизируется, чего мы и хотим.
Помимо FOXO3, важную, но все еще малоизученную роль в долголетии играет экспрессия генов. Генетический анализ испанских столетних людей показал, что они демонстрировали чрезвычайно молодую картину экспрессии генов, больше похожую на контрольную группу людей в возрасте двадцати лет, чем на более старую контрольную группу восьмидесятилетних. Как именно столетние люди добились этого, пока неясно, но, возможно, это как-то связано с FOXO3 - или с каким-то другим, пока неизвестным регулятором экспрессии генов.
У нас все еще больше вопросов, чем ответов, когда дело доходит до генетики, лежащей в основе экстремального долголетия, но это, по крайней мере, указывает на более обнадеживающее направление. В то время как ваш геном неизменен, по крайней мере в ближайшем будущем, на экспрессию генов могут влиять окружающая среда и ваше поведение. Например, исследование 2007 года показало, что пожилые люди, которые регулярно занимались спортом, через полгода перешли к более молодому стилю экспрессии генов. Это говорит о том, что генетика и окружающая среда играют определенную роль в долголетии и что, возможно, удастся провести мероприятия, которые воспроизведут хотя бы часть генетической удачи столетних людей.
-
Я считаю, что столетние люди - это результаты естественного эксперимента, который говорит нам что-то важное о том, как жить дольше и жить лучше. Только в данном случае учеными выступают Дарвин и Мендель, русский генетик. Эксперимент заключается в том, чтобы взять случайную коллекцию человеческих геномов и подвергнуть их воздействию различных условий и моделей поведения. Столетние люди обладают правильной комбинацией генома X, необходимой для выживания в среде Y (возможно, с помощью поведения Z). Эксперимент не прост: вероятно, существует множество путей к долголетию, генетических и иных.
Большинство из нас, разумеется, не могут рассчитывать на то, что им сойдут с рук некоторые непотребства столетних людей, например курение и пьянство на протяжении десятилетий. Но даже если мы не будем (а во многих случаях и не должны) подражать их "тактике", столетние люди все же могут помочь нам разработать свою стратегию. Их суперсила - способность противостоять или откладывать начало хронических заболеваний на одно, два или даже три десятилетия, сохраняя при этом относительно хорошую продолжительность жизни.
Именно этот сдвиг по фазе мы хотим повторить. Но медицина 2.0, которая почти полностью сосредоточена на том, чтобы помочь нам дольше жить с болезнями, не приведет нас к этому. Ее вмешательство почти всегда происходит слишком поздно, когда болезнь уже сформировалась. Мы должны смотреть на другой конец временной линии, пытаясь замедлить или остановить болезни до их начала. Мы должны сосредоточиться на задержке начала, а не на увеличении продолжительности болезни - и не только одной болезни, но и всех хронических заболеваний. Наша цель - жить дольше без болезней.
Это указывает на еще один недостаток "Медицины 2.0", который заключается в том, что она рассматривает эти заболевания как совершенно отдельные друг от друга. Например, мы относимся к диабету так, как будто он не связан с раком и болезнью Альцгеймера, хотя он является одним из основных факторов риска для обоих заболеваний. Такой подход к каждому заболеванию отражается в "силосной" структуре Национальных институтов здравоохранения, где есть отдельные учреждения, занимающиеся раком, сердечными заболеваниями и так далее. Мы рассматриваем их как разные, в то время как должны искать их общие черты.
"Мы пытаемся бороться с болезнями сердца, раком, инсультом и болезнью Альцгеймера по очереди, как будто все эти заболевания никак не связаны друг с другом, - говорит С. Джей Ольшанский, изучающий демографию старения в Университете Иллинойса-Чикаго, - тогда как на самом деле основной фактор риска почти всего, что происходит с нами по мере старения, как в плане болезней, так и в плане хрупкости и инвалидности, связанных с этим, связан с основным биологическим процессом старения".
В следующей главе мы рассмотрим одно конкретное вмешательство - препарат, который, вероятно, замедляет или откладывает биологический процесс старения на механическом уровне. Возможно, оно будет актуально и для нашей стратегии, но пока это означает параллельное применение двух подходов. Нам нужно думать о очень ранней профилактике конкретных заболеваний, что мы подробно рассмотрим в следующих главах, посвященных болезням "всадников". И нам нужно думать об очень ранней общей профилактике, направленной на всех "всадников" сразу, через общие движущие силы и факторы риска.
Как мы увидим, эти подходы пересекаются: например, снижение сердечно-сосудистого риска с помощью , направленного на определенные липопротеины (холестерин), может также снизить риск болезни Альцгеймера, но не рака. Меры, которые мы предпринимаем для улучшения метаболического здоровья и профилактики диабета 2 типа, почти наверняка снижают риск сердечно-сосудистых заболеваний, рака и болезни Альцгеймера одновременно. Некоторые виды физических упражнений снижают риск всех хронических заболеваний, а другие помогают сохранить физическую и когнитивную устойчивость, которая досталась столетним людям в основном благодаря их генам. Такой уровень профилактики и вмешательства может показаться чрезмерным по меркам "Медицины 2.0", но я бы утверждал, что он необходим.
В конце концов, я думаю, что секрет столетних людей сводится к одному слову: стойкость. Они способны противостоять и избегать рака и сердечно-сосудистых заболеваний, даже если они десятилетиями курили. Они способны поддерживать идеальный обмен веществ, часто несмотря на отвратительную диету. И они сопротивляются когнитивному и физическому упадку гораздо дольше, чем их сверстники. Именно эту стойкость мы хотим воспитать в себе, как Али готовился к тому, чтобы противостоять Форману и в конечном итоге победить его. Он готовился разумно и тщательно, долго тренировался перед поединком и применил свою тактику с первого гонга. Он не мог продержаться вечно, но он выдержал достаточно раундов, чтобы выполнить свою задачу и выиграть бой.
ГЛАВА 5. Ешьте меньше, живите дольше?
Наука о голоде и здоровье
У ученых, которые играют по чужим правилам, мало шансов совершить открытие.
-Джек Хорнер
Осенью 2016 года я встретился с тремя друзьями в Межконтинентальном аэропорту имени Джорджа Буша в Хьюстоне, чтобы отправиться в несколько необычный отпуск. Мы совершили одиннадцатичасовой ночной перелет в Сантьяго, Чили, где выпили кофе и позавтракали, после чего сели в другой самолет, чтобы пролететь еще шесть часов на запад, через 2500 миль открытого океана, на остров Пасхи, самый изолированный участок суши в мире, заселенный людьми. Все мы были мужчинами за сорок, но это не был типичный мужской уик-энд.
Большинство людей знают об острове Пасхи из-за тысячи или около того загадочных гигантских каменных голов, называемых моаи, которые усеивают его береговую линию, но на самом деле это гораздо больше. Остров был назван европейскими исследователями, высадившимися на нем в Пасхальное воскресенье 1722 года, но местные жители называют его Рапа-Нуи. Это экстремальное, изолированное, захватывающее место. Остров в форме треугольника площадью около 63 квадратных миль - это то, что осталось от трио древних вулканов, поднявшихся со дна моря более чем на две мили миллионы лет назад. Один конец острова окружен очень высокими скалами, которые обрываются вниз в великолепный голубой океан. Ближайшее поселение людей находится более чем в тысяче миль от острова.
Мы были там не как туристы. Мы совершали паломничество к источнику одной из самых интригующих молекул во всей медицине, о которой большинство людей даже не слышали. История открытия этой молекулы и революции в изучении долголетия - одна из самых невероятных саг в биологии. Эта молекула, получившая название рапамицин, также изменила трансплантационную медицину, подарив миллионам пациентов второй шанс на жизнь. Но не за этим мы проделали путь в десять тысяч миль до этого отдаленного места. Мы приехали потому, что рапамицин продемонстрировал способность делать то, что не удавалось ни одному другому препарату: продлевать максимальную продолжительность жизни млекопитающих.
Это открытие стало возможным, по крайней мере отчасти, благодаря работе одного из членов нашей группы, Дэвида Сабатини, который в то время был профессором биологии в Институте Уайтхеда Массачусетского технологического института. Дэвид помог открыть ключевой клеточный путь, на который действует рапамицин. Также в поездке участвовал еще один биолог по имени Навдип Чандел (Нав для его друзей), друг Дэвида, который изучает метаболизм и митохондрии - маленькие органеллы, вырабатывающие энергию (и делающие многое другое) в наших клетках, в Северо-Западном университете. Завершал нашу четверку мой близкий друг Тим Феррисс. Тим - предприниматель и автор, а не ученый, но он умеет задавать правильные вопросы и привносить свежий взгляд на вещи. К тому же я знал, что он будет готов плавать со мной в океане каждый день, что снизит мои шансы быть съеденным акулой примерно на 50 процентов.
Одной из целей нашей поездки была разведка места проведения научной конференции, которая была бы полностью посвящена исследованиям этого удивительного вещества. Но в основном мы хотели совершить паломничество к месту, где появилась эта необычная молекула, и отдать дань уважения ее почти случайному открытию.
-
После того как мы сдали багаж в нашем тридцатикомнатном туристическом отеле, нашей первой остановкой стал Рано Кау, потухший вулкан высотой в тысячу футов, возвышающийся в юго-западном углу острова. Нашим пунктом назначения был центр кратера, где находится большое болотистое озеро, почти милю в поперечнике, которое имело определенную мистику среди местных жителей. Согласно местной легенде, которую мы услышали, когда люди чувствовали себя плохо или плохо себя чувствовали, они спускались в кратер и, возможно, проводили ночь в чреве вулкана, который, как считалось, обладал особыми целебными свойствами.
Именно здесь начинается история рапамицина. В конце 1964 года канадская научно-медицинская экспедиция прибыла на остров Пасхи, проделав путь из Галифакса на борту военно-морского судна. Несколько недель они проводили исследования и оказывали столь необходимую медицинскую помощь местным жителям, а также привезли домой множество образцов необычной флоры и фауны острова, в том числе образцы почвы из района кратера. Возможно, ученые слышали ту же легенду о его целебных свойствах, что и мы.
Несколько лет спустя банка с землей с острова Пасхи попала на стол биохимика из Монреаля по имени Сурен Сехгал, работавшего в канадской фармацевтической компании Ayerst. Сехгал обнаружил, что образец почвы был насыщен странным и мощным противогрибковым веществом, которое, судя по всему, вырабатывалось почвенной бактерией под названием Streptomyces hygroscopicus. Охваченный любопытством, Сехгал выделил бактерию и вырастил ее в культуре, а затем начал тестировать это загадочное соединение в своей лаборатории. Он назвал его рапамицином, в честь Рапа Нуи, родного названия острова Пасхи (мицин - суффикс, обычно применяемый к противомикробным препаратам). Но затем компания Ayerst внезапно закрыла свою монреальскую лабораторию, и начальство Сехгала приказало ему уничтожить все соединения, которые он исследовал.
Сехгал не подчинился приказу. Однажды он тайком принес домой с работы банку рапамицина. Его сын Аджай, который изначально должен был стать пятым участником нашего паломничества, вспоминает, как в детстве открыл морозильную камеру, чтобы купить мороженое, и увидел там хорошо упакованный контейнер с надписью DO NOT EAT. Баночка пережила переезд семьи в Принстон, штат Нью Джерси, куда в итоге перевели Сехгала, и когда фармацевтический гигант Wyeth приобрел Ayerst в 1987 году, его новые боссы спросили Сехгала, нет ли у него интересных проектов, которые он хотел бы реализовать. Он достал из морозилки банку с рапамицином и вернулся к работе.
-
Сехгал считал, что нашел лекарство от грибка ногтей, что было бы достаточно серьезным событием. Однажды, вспоминает его сын Аджай, он приготовил самодельную мазь с рапамицином для соседки, у которой появилась какая-то странная сыпь на теле; сыпь почти сразу же прошла. Но рапамицин оказался гораздо большим, чем очередной спрей для ног от Dr. Scholl's. Оказалось, что он оказывает мощное воздействие на иммунную систему, и в 1999 году он был одобрен Управлением по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA), чтобы помочь пациентам, перенесшим трансплантацию, принять свои новые органы. Будучи ординатором по хирургии, я раздавал его, как Tic Tacs, пациентам, которым пересаживали почки и печень. Иногда называемый сиролимусом, рапамицин также используется в качестве покрытия для артериальных стентов, поскольку он предотвращает повторное закрытие стентированных сосудов. Хиты продолжали поступать даже после смерти Сехгала в 2003 году: В 2007 году аналог рапамицина под названием эверолимус был одобрен для использования против одного из видов рака почки.
Это соединение было признано настолько важным, что в начале 2000-х годов компания Wyeth-Ayerst установила на острове Пасхи, неподалеку от кратера вулкана, мемориальную доску в честь места, где был открыт рапамицин. Но когда мы отправились на поиски этой таблички, то, к своему ужасу, обнаружили, что она была украдена.
Причина столь широкого применения рапамицина кроется в свойстве, которое Сехгал заметил, но так и не исследовал: он замедляет процесс клеточного роста и деления. Дэвид Сабатини был одним из немногих ученых, которые подхватили эстафету Сехгала, пытаясь объяснить этот феномен. Понимание рапамицина стало делом всей его жизни. Еще будучи аспирантом, работая с пачкой документов , которые Сехгал сам же и отксерокопировал, Сабатини помог выяснить, как это уникальное соединение действует на клетку. В конце концов он и другие исследователи обнаружили, что рапамицин действует непосредственно на очень важный внутриклеточный белковый комплекс под названием mTOR (произносится "эм-тор"), что означает "механистическая мишень рапамицина".
Почему нас волнует mTOR? Потому что этот механизм оказывается одним из важнейших медиаторов долголетия на клеточном уровне. Мало того, он очень "консервативен", то есть встречается практически во всех формах жизни - от дрожжей до мух, червей и вплоть до нас, людей. В биологии термин "сохранился" означает, что что-то было передано через естественный отбор множеству видов и классов организмов - признак того, что эволюция сочла это очень важным.
Это было удивительно: эта экзотическая молекула, найденная только на изолированном клочке суши посреди океана, действует почти как переключатель, тормозящий очень специфический клеточный механизм, который существует почти во всем живом. Это было идеальное совпадение, и этот факт до сих пор взрывает мой мозг каждый раз, когда я думаю о нем.
Работа mTOR заключается в том, чтобы уравновешивать потребность организма в росте и размножении с доступностью питательных веществ. Когда пищи много, mTOR активируется, и клетка (или организм) переходит в режим роста, вырабатывая новые белки и подвергаясь клеточному делению, что является конечной целью размножения. Когда питательных веществ не хватает, mTOR подавляется, и клетки переходят в режим своеобразной "переработки", расщепляя клеточные компоненты и в целом наводя порядок в доме. Деление и рост клеток замедляются или прекращаются, а размножение приостанавливается, чтобы позволить организму сохранить энергию.
"В какой-то степени mTOR - это как генеральный подрядчик для клетки, - объясняет Сабатини. Он находится в узле длинной и сложной цепи восходящих и нисходящих путей, которые в основном работают вместе, чтобы регулировать метаболизм. Он чувствует присутствие питательных веществ, особенно определенных аминокислот, и помогает собирать белки, необходимые клеточные строительные блоки". По его словам, "mTOR, по сути, палец во всех основных процессах в клетке".
-
9 июля 2009 года в газете The New York Times появилась короткая, но важная научная статья: "Антибиотик задерживает старение в экспериментах с мышами", - гласил заголовок. Зевота. Антибиотиком" был рапамицин (который на самом деле не является антибиотиком), и, согласно исследованию, мыши, которым давали этот препарат, жили в среднем значительно дольше, чем контрольные особи: 13 процентов дольше для самок и 9 процентов для самцов.
История была затеряна на странице A20, но это был потрясающий результат. Несмотря на то что препарат был введен в конце жизни, когда мыши уже были "старыми" (шестьсот дней, что примерно соответствует шестидесятилетнему возрасту человека), он все равно увеличил оставшуюся продолжительность жизни животных на 28 % для самцов и на 38 % для самок. Это было эквивалентно таблетке, которая могла бы заставить шестидесятилетнюю женщину дожить до девяноста пяти лет. Авторы исследования, опубликованного в журнале Nature, предположили, что рапамицин может увеличить продолжительность жизни " за счет отсрочки смерти от рака, замедления механизмов старения или того и другого". Однако настоящим заголовком исследования стало то, что ни одна другая молекула не способна увеличить продолжительность жизни млекопитающих. Никогда.
Результаты были особенно убедительны, потому что эксперимент проводился тремя разными группами исследователей в трех разных лабораториях с использованием в общей сложности 1 901 генетически разнообразного животного, и результаты были одинаковыми во всех случаях. Более того, другие лаборатории быстро и легко воспроизвели эти результаты, что является относительной редкостью, даже если речь идет о широко разрекламированных открытиях.
Возможно, это покажется вам удивительным, но многие из самых громких исследований, о которых вы читаете в газетах или видите в новостях, никогда не повторяются. В качестве примера можно привести широко разрекламированное в 2006 году исследование, согласно которому вещество, содержащееся в кожице винограда (и в красном вине), ресвератрол, увеличивало продолжительность жизни мышей с избыточным весом. Это породило бесчисленное количество новостных статей и даже -сегмент на канале 60 Minutes о пользе этой удивительной молекулы (и, соответственно, красного вина). Продажи добавок с ресвератролом взлетели до небес. Но другие лаборатории не смогли воспроизвести первоначальные результаты. Когда ресвератрол подвергли таким же тщательным испытаниям, как и рапамицин, в рамках программы Национального института старения по проверке потенциальных антивозрастных средств, он не увеличил продолжительность жизни в такой же разнообразной популяции нормальных мышей.
То же самое можно сказать и о других разрекламированных добавках, таких как никотинамид рибозид, или NR: они тоже не смогли продлить продолжительность жизни мышей. Конечно, нет никаких данных о том, что какая-либо из этих добавок продлевает жизнь или улучшает здоровье человека. Но исследование за исследованием, начиная с 2009 года, подтвердило, что рапамицин может довольно надежно продлить жизнь мышей. Также было показано, что он делает это на дрожжах и плодовых мушках, иногда вместе с генетическими манипуляциями, которые снижают активность mTOR. Таким образом, здравомыслящий человек мог бы сделать вывод, что есть что-то хорошее в том, чтобы, по крайней мере временно, отключить mTOR, и что рапамицин может иметь потенциал в качестве препарата, увеличивающего продолжительность жизни.
-
Для ученых, изучающих старение, эффект рапамицина, продлевающий жизнь, был чрезвычайно интересным, но и не совсем неожиданным. Он стал кульминацией десятилетий, если не столетий, наблюдений за тем, что количество потребляемой пищи как-то коррелирует с продолжительностью жизни. Эта идея восходит к Гиппократу, но более современные эксперименты раз за разом демонстрируют, что сокращение потребления пищи лабораторными животными может удлинить их жизнь.
Первым человеком, который действительно воплотил идею о том, что нужно есть меньше, в жизнь, причем строго и документально, был не древний грек или современный ученый, а итальянский бизнесмен XVI века по имени Альвизе Корнаро. Самобытный девелопер, ставший невероятно богатым благодаря осушению болот и превращению их в плодородные сельскохозяйственные угодья, Корнаро (друзья называли его "Луиджи") имел красивую молодую жену и виллу под Венецией с собственным театром. Он любил устраивать вечеринки. Но ближе к сорока годам он обнаружил, что страдает от "целого ряда недугов", как он сам выразился, - болей в желудке, увеличения веса и постоянной жажды, классического симптома зарождающегося диабета.
Причина была очевидна: слишком частые застолья. Лекарство тоже было очевидным: отказаться от обильных застолий и вечеринок, посоветовали ему врачи. Нетопырь Луиджи воспротивился. Он не хотел отказываться от своего роскошного образа жизни. Но по мере того как его симптомы становились все более невыносимыми, он понял, что ему нужно срочно менять курс, иначе он никогда не сможет увидеть, как растет его маленькая дочь. Собрав всю свою силу воли, он вернулся к спартанской диете, состоявшей из двенадцати унций пищи в день, обычно в виде какого-нибудь тушеного мяса на основе курицы. Это было сытно, но не слишком. "[Я] постоянно вставал из-за стола с желанием есть и пить еще больше", - писал он позже.
Через год такого режима здоровье Корнаро значительно улучшилось. По его словам, "я обнаружил, что... полностью освободился от всех своих жалоб". Он придерживался диеты, и к восьмидесяти годам был настолько восхищен тем, что прожил так долго в таком хорошем состоянии, что почувствовал себя обязанным поделиться своим секретом с миром. Он написал автобиографический трактат, который назвал "Рассуждения о трезвой жизни", хотя это был отнюдь не трезвенник, поскольку он запивал свое долголетие двумя бокалами вина каждый день.
Рецепты Корнаро продолжали жить еще долго после его смерти в 1565 году. Его книга переиздавалась на нескольких языках в течение следующих нескольких столетий, ее восхваляли Бенджамин Франклин, Томас Эдисон и другие светила, что сделало ее, возможно, первым в истории бестселлером о диете. Но только в середине XX века ученые начали тщательно проверять идею Корнаро о том, что меньшее количество пищи может продлить жизнь человека (или, по крайней мере, жизнь лабораторных животных).
Речь идет не о том, чтобы просто посадить животных на диету Weight Watchers. Ограничение калорийности без недоедания, обычно сокращенно называемое CR, - это точный экспериментальный метод, при котором одну группу животных (контрольную) кормят ad libitum, то есть они едят столько, сколько хотят, а экспериментальной группе или группам дают аналогичную диету, содержащую все необходимые питательные вещества, но на 25 или 30 процентов меньше общих калорий (больше или меньше). Затем животных с ограниченным рационом сравнивают с контрольной группой.
Результаты оказались удивительно последовательными. Исследования, проведенные еще в 1930-х годах, показали, что ограничение калорийности рациона может удлинить продолжительность жизни мыши или крысы на 15-45 % в зависимости от возраста и степени ограничения. Мало того, недокормленные животные также выглядят заметно здоровее для своего возраста, у них развивается меньше спонтанных опухолей, чем у нормально питающихся мышей. Похоже, что CR не только увеличивает продолжительность жизни, но и улучшает их здоровье. Можно подумать, что голод вреден для здоровья, но ученые обнаружили, что чем меньше они кормят животных, тем дольше они живут. Похоже, что его действие зависит от дозы, до определенного момента, почти как у наркотиков.
Эффект продления жизни от CR кажется почти универсальным. Многочисленные лаборатории обнаружили, что ограничение калорийности рациона увеличивает продолжительность жизни не только у крыс и мышей (как правило), но и у дрожжей, червей, мух, рыб, хомяков, собак и даже, как ни странно, пауков. Было обнаружено, что она увеличивает продолжительность жизни практически у всех модельных организмов, на которых она была опробована, за странным исключением домовых мух. Похоже, что голодные животные становятся более выносливыми и способны выживать, по крайней мере, в хорошо контролируемых лабораториях без микробов.
Однако это не значит, что я буду рекомендовать такое радикальное ограничение калорий в качестве тактики для своих пациентов. Во-первых, польза CR остается сомнительной за пределами лаборатории: очень худые животные могут быть более восприимчивы к смерти от инфекций или низких температур. И хотя Луиджи Корнаро, а также некоторым моим пациентам удавалось есть немного меньше, длительное жесткое ограничение калорий для большинства людей трудно, а то и невозможно. Более того, нет никаких доказательств того, что экстремальное ограничение калорий действительно максимизирует функцию долголетия в таком сложном организме, как человек, который живет в более изменчивой среде, чем животные, описанные выше. Хотя кажется вероятным, что это снизит риск стать жертвой по крайней мере некоторых из Всадников, не менее вероятно, что рост смертности из-за инфекций, травм и хрупкости может свести на нет эти преимущества.
Настоящая ценность исследований по ограничению калорийности заключается в том, что они способствовали нашему пониманию самого процесса старения. Исследования CR помогли раскрыть важнейшие клеточные механизмы, связанные с питательными веществами и долголетием . Уменьшение количества питательных веществ, доступных клетке, по-видимому, запускает группу врожденных путей, которые повышают стрессоустойчивость клетки и эффективность метаболизма - все они так или иначе связаны с mTOR.
Первый из них - фермент под названием AMP-активируемая протеинкиназа, или сокращенно AMPK. AMPK - это как лампочка низкого уровня топлива на приборной панели вашего автомобиля: , когда он чувствует низкий уровень питательных веществ (топлива), он активируется, запуская каскад действий. Хотя обычно это происходит в ответ на недостаток питательных веществ, AMPK также активируется при физической нагрузке, реагируя на кратковременное снижение уровня питательных веществ. Точно так же, как вы измените маршрут, если загорится лампочка топлива, и направитесь к ближайшей заправке, а не к бабушке, AMPK побуждает клетку экономить и искать альтернативные источники энергии.
Сначала он стимулирует производство новых митохондрий - крошечных органелл, вырабатывающих энергию в клетке, - с помощью процесса, называемого биогенезом митохондрий. Со временем - или при неправильном использовании - наши митохондрии становятся уязвимыми к окислительному стрессу и геномным повреждениям, что приводит к дисфункции и отказу. Ограничение количества доступных питательных веществ с помощью диеты или физических упражнений запускает процесс производства новых, более эффективных митохондрий, которые заменяют старые и поврежденные. Эти новые митохондрии помогают клетке производить больше АТФ - клеточной энергетической валюты - из имеющегося у нее топлива. AMPK также побуждает организм предоставить больше топлива для этих новых митохондрий, вырабатывая глюкозу в печени (о чем мы поговорим в следующей главе) и высвобождая энергию, запасенную в жировых клетках.
Что еще более важно, AMPK подавляет активность mTOR, регулятора клеточного роста. Точнее, похоже, что снижение количества аминокислот вызывает отключение mTOR, а вместе с ним и всех анаболических процессов (роста), которые контролирует mTOR. Вместо того чтобы производить новые белки и делить клетки, клетка переходит в более экономичный и стрессоустойчивый режим, активируя важный процесс клеточной утилизации, называемый аутофагией, что означает "самопоедание" (или, лучше сказать, "саморазрушение").
Аутофагия представляет собой катаболическую сторону метаболизма, когда клетка перестает производить новые белки и вместо этого начинает расщеплять старые белки и другие клеточные структуры на аминокислотные компоненты, используя отходы для создания новых. Это своего рода клеточная переработка, очистка клетки от накопившегося в ней хлама и его повторное использование или утилизация. Вместо того чтобы идти в Home Depot и покупать новые пиломатериалы, гипсокартон и шурупы, клеточный "подрядчик" перебирает обломки только что снесенного дома в поисках запасных материалов, которые он может использовать повторно либо для строительства и ремонта клетки, либо для сжигания с целью получения энергии.
Аутофагия необходима для жизни. Если она полностью прекращается, организм погибает. Представьте, если бы вы перестали выносить мусор (или перерабатывать его); ваш дом вскоре стал бы непригодным для жизни. Только вместо мусорных пакетов уборкой клеток занимаются специализированные органеллы - лизосомы, которые собирают старые белки и прочий мусор, включая патогены, и перемалывают их (с помощью ферментов) для повторного использования. Кроме того, лизосомы разрушают и уничтожают так называемые агрегаты - сгустки поврежденных белков, которые накапливаются со временем. Белковые агрегаты были связаны с такими заболеваниями, как болезнь Паркинсона и болезнь Альцгеймера, поэтому избавление от них полезно. Нарушение аутофагии было связано с патологией, связанной с болезнью Альцгеймера, а также с боковым амиотрофическим склерозом (БАС), болезнью Паркинсона и другими нейродегенеративными заболеваниями. Мыши, у которых отсутствует один конкретный ген аутофагии, погибают от нейродегенерации в течение двух-трех месяцев.
Очищая клетки от поврежденных белков и другого клеточного мусора, аутофагия позволяет клеткам работать более чисто и эффективно и делает их более устойчивыми к стрессу. Но с возрастом аутофагия снижается. Считается, что нарушение аутофагии является важной движущей силой многочисленных фенотипов и заболеваний, связанных со старением, таких как нейродегенерация и остеоартрит. Таким образом, меня восхищает тот факт, что этот очень важный клеточный механизм может быть запущен определенными видами вмешательств, такими как временное сокращение количества питательных веществ (как при физических нагрузках или голодании), а также лекарством рапамицином. (Нобелевский комитет разделяет это восхищение, присудив в 2016 году Нобелевскую премию по физиологии и медицине японскому ученому Йошинори Охсуми за его работу по выяснению генетической регуляции аутофагии).
-
Однако его эффект, способствующий развитию аутофагии, - лишь одна из причин, по которой рапамицин может стать лекарством для долголетия, считает Мэтт Кэберлейн, исследователь из Университета Вашингтона. Кэберлейн, который изучает рапамицин и mTOR уже несколько десятилетий, считает, что польза от препарата гораздо шире и что рапамицин и его производные имеют огромный потенциал для использования в организме человека с целью продления жизни и укрепления здоровья.
Несмотря на то, что рапамицин уже одобрен для применения у людей по множеству показаний, существуют серьезные препятствия для запуска клинических испытаний по изучению его возможного влияния на старение человека - прежде всего, его потенциальные побочные эффекты у здоровых людей, в первую очередь, риск иммуносупрессии.
Исторически рапамицин был одобрен для неограниченного лечения пациентов после трансплантации органов в составе коктейля из трех или четырех препаратов, призванных подавить ту часть иммунной системы, которая в противном случае атаковала бы и разрушила новый орган. Этот иммуноподавляющий эффект объясняет нежелание рассматривать возможность использования (или даже изучения) рапамицина в контексте замедления старения у здоровых людей, несмотря на многочисленные данные о животных, свидетельствующие о том, что он может удлинить продолжительность жизни и здоровье. Его предполагаемые иммуноподавляющие эффекты казались слишком сложными для преодоления. Таким образом, казалось маловероятным, что рапамицин когда-либо сможет реализовать свои обещания в качестве препарата, способствующего долголетию, для людей.
Но все изменилось в конце декабря 2014 года, когда было опубликовано исследование, показавшее, что аналог рапамицина эверолимус фактически усиливает адаптивный иммунный ответ на вакцину у группы пожилых пациентов. В исследовании, проведенном под руководством ученых Джоан Манник и Ллойда Кликштейна, которые в то время работали в компании Novartis, группа пациентов, принимавших еженедельно умеренную дозу эверолимуса, показала наилучшую реакцию на вакцину против гриппа, а также наименьшее количество зарегистрированных побочных эффектов. Это исследование позволило предположить, что рапамицин (и его производные) на самом деле может быть скорее иммунным модулятором, чем "иммуносупрессором", как его почти всегда описывали до этого исследования: то есть при одних режимах дозирования он может усиливать иммунитет, а при совершенно других - подавлять его.
До появления этого исследования я (как и многие другие) практически не верил в возможность использования рапамицина в качестве профилактической терапии у здоровых людей. Я полагал, что его очевидные иммуносупрессивные эффекты слишком серьезны. Но это очень хорошо проведенное и хорошо контролируемое исследование фактически свидетельствовало об обратном. Оказалось, что подавление иммунитета происходит в результате ежедневного применения рапамицина в низких или умеренных дозах. Испытуемые получали умеренные и высокие дозы, после чего наступал период отдыха, и такое циклическое применение оказывало противоположный, повышающий иммунитет эффект.
Кажется странным, что разные дозы одного и того же препарата могут оказывать такое разное действие, но это имеет смысл, если вы понимаете структуру mTOR, который на самом деле состоит из двух отдельных комплексов, называемых комплексом mTOR 1 (mTORC1) и комплексом mTOR 2 (mTORC2). Эти два комплекса выполняют разные задачи, но (рискуя слишком упростить) преимущества, связанные с долголетием, по-видимому, обусловлены ингибированием комплекса 1. Ежедневный прием препарата, как это обычно делается с пациентами, перенесшими трансплантацию, по-видимому, ингибирует оба комплекса, в то время как кратковременный или циклический прием препарата ингибирует в основном mTORC1, раскрывая его преимущества, связанные с продолжительностью жизни, с меньшим количеством нежелательных побочных эффектов. (Аналог рапамицина или "рапалог", который избирательно ингибирует mTORC1, но не mTORC2, был бы более идеален для целей долголетия, но пока никто не смог его успешно разработать).
Известные побочные эффекты рапамицина препятствуют любым клиническим испытаниям рапамицина для геропротекции (замедления старения) у здоровых людей. Чтобы обойти эти возражения, Кеберляйн проводит крупное клиническое исследование рапамицина на собаках-компаньонах (домашних животных), которые являются неплохим аналогом человека - они большие, они млекопитающие, они живут в нашей среде и стареют так же, как и мы. На предварительном этапе этого исследования, которое он называет "Проект собачьего старения", Кэберлейн обнаружил, что рапамицин , похоже, улучшает сердечную функцию у пожилых животных. " "Одна вещь, которая меня удивила, - говорит он, - это различные способы, с помощью которых рапамицин не только задерживает ухудшение, но и улучшает ситуацию. Очевидно, что, по крайней мере в некоторых органах, рапамицин выполняет омолаживающую функцию".
Кеберлейн также заметил, что рапамицин, похоже, уменьшает системное воспаление, возможно, сдерживая активность так называемых сенесцентных клеток - "старых" клеток, которые перестали делиться, но не умерли; эти клетки выделяют токсичный коктейль воспалительных цитокинов - химических веществ, которые могут нанести вред окружающим клеткам. Рапамицин, по-видимому, снижает уровень этих воспалительных цитокинов. Он также улучшает наблюдение за раком - способы, с помощью которых наш организм, скорее всего иммунная система, обнаруживает и уничтожает раковые клетки. В другом недавнем исследовании группа Кеберлейна обнаружила, что рапамицин улучшает состояние пародонта (десен) у пожилых собак.
Сейчас идет основная фаза проекта "Собачье старение", в которой участвуют около 600 домашних собак; результаты этого более масштабного клинического испытания ожидаются в 2026 году. (Собаки в этом исследовании также следуют еженедельному циклическому графику дозирования рапамицина, аналогичному протоколу исследования иммунитета у людей в 2014 году. Если результаты окажутся положительными, я не удивлюсь, если использование рапамицина в целях долголетия станет более распространенным. Небольшое, но растущее число людей, в том числе я и несколько моих пациентов, уже принимают рапамицин не по назначению из-за его потенциальных геропротекторных преимуществ. Я не могу говорить за всех, но, по моему опыту, циклический прием рапамицина действительно снижает количество нежелательных побочных эффектов.
Тем не менее, препятствия, которые придется преодолеть, чтобы получить разрешение на широкое применение препарата у людей, остаются весьма серьезными. Подавляющее большинство людей, которые в настоящее время принимают рапамицин, - это пациенты, перенесшие трансплантацию, у которых уже есть серьезные проблемы со здоровьем и многочисленные сопутствующие заболевания. В таких группах населения побочные эффекты рапамицина кажутся менее значительными, чем у более здоровых людей.
"Если речь идет о лечении здорового человека, то общественность и регулирующие органы очень плохо относятся к побочным эффектам", - говорит Кеберлейн. "Цель - замедлить старение людей до того, как они заболеют, чтобы они дольше оставались здоровыми, так что во многих отношениях это противоположно традиционному биомедицинскому подходу, когда обычно мы ждем, пока люди заболеют, а затем пытаемся вылечить их болезни".
Реальным препятствием здесь является нормативная база, основанная на Медицине 2.0, которая (пока) не признает "замедление старения" и "отсрочку болезни" в качестве вполне законных конечных целей. В этом случае препарат будет использоваться в рамках "Медицины 3.0", а не для лечения или облегчения конкретного недуга, чтобы помочь здоровым людям оставаться здоровыми. Таким образом, он будет подвергаться гораздо более тщательному изучению и скептицизму. Но если мы говорим о предотвращении болезней старения , от которых умирает 80 % людей, то, конечно, стоит серьезно поговорить о том, какой уровень риска допустим и недопустим для достижения этой цели. Частично моя цель при написании этой книги заключается в том, чтобы продвинуть этот разговор.
Возможно, это уже начинает происходить. Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) дало добро на клинические испытания другого препарата, обладающего потенциальной пользой для долголетия, - метформина для лечения диабета. Это испытание называется TAME (Targeting Aging with Metformin), и возникло оно совсем по другому поводу. Метформин принимали миллионы людей на протяжении многих лет. Со временем ученые заметили (а исследования подтвердили), что у пациентов, принимающих метформин, частота возникновения рака ниже, чем у населения в целом. Один крупный анализ 2014 года показал, что диабетики, принимающие метформин, живут дольше, чем недиабетики, что поразительно. Но ни одно из этих наблюдений не "доказывает", что метформин обладает геропротекторными свойствами - отсюда и необходимость в клинических испытаниях.
Но само старение трудно - или даже невозможно - измерить с какой-либо точностью. Вместо этого ведущий исследователь TAME Нир Барзилай, с которым мы познакомились в предыдущей главе, решил посмотреть на другую конечную точку: задерживает ли прием метформина здоровыми людьми наступление болезней, связанных со старением, как косвенный показатель его влияния на старение. Я надеюсь, что когда-нибудь, возможно, в ближайшем будущем, мы сможем провести аналогичное испытание рапамицина на людях, который, как я считаю, обладает еще большим потенциалом в качестве средства, способствующего долголетию.
Пока же давайте подумаем о том, что все, о чем мы говорили в этой главе, - от mTOR и рапамицина до ограничения калорийности - указывает в одном направлении: то, что мы едим, и то, как мы это метаболизируем, играет огромную роль в долголетии. В следующей главе мы более подробно рассмотрим, как метаболические нарушения способствуют возникновению и развитию хронических заболеваний.
ГЛАВА 6. Кризис изобилия
Могут ли наши древние гены справиться с современной диетой?
Неизбежные человеческие страдания чаще всего вызваны не столько глупостью, сколько невежеством, особенно нашим незнанием самих себя.
-Карл Саган
Когда речь идет об управлении младшими хирургическими ординаторами, существует некое неписаное правило, которое Гиппократ, возможно, сформулировал следующим образом: Во-первых, пусть они не причиняют вреда. Это правило в полной мере действовало в первые месяцы моей работы в Джонсе Хопкинсе, в 2001 году, в отделении хирургической онкологии. Мы удаляли часть раковой восходящей ободочной кишки пациента, и одной из моих обязанностей была "предоперационная подготовка", которая, по сути, представляла собой инструктаж/полудопрос за день до операции, чтобы убедиться, что мы знаем все, что нужно знать о его истории болезни.
Я встретился с этим пациентом, рассказал ему о предстоящей процедуре, напомнил, чтобы он не ел ничего после восьми вечера, и задал ему ряд обычных вопросов, в том числе о том, курит ли он и сколько алкоголя он пьет. Последний вопрос я практиковал задавать обезоруживающе, как бы невзначай, но я знал, что это один из самых важных пунктов в моем контрольном списке. Если мы считали, что пациент употребляет значительное количество алкоголя (обычно более четырех-пяти напитков в день), мы должны были убедиться, что анестезиологи знают об этом, чтобы они могли ввести специальные препараты во время восстановления, обычно бензодиазепины, такие как валиум, чтобы предотвратить алкогольную абстиненцию. В противном случае пациент может оказаться в группе риска по развитию делириума тременс, или ДТ, - потенциально смертельного состояния.
Я почувствовала облегчение, когда он сказал мне, что пьет по минимуму. Одним поводом для беспокойства стало меньше. На следующий день я отвез пациента в операционную и выполнил свой контрольный список рутинных дел на внутреннем уровне. Анестезиологам потребуется несколько минут, чтобы усыпить его, после чего я смогу установить катетер Фолея в мочевой пузырь, промокнуть кожу Бетадином, наложить хирургические повязки, а затем отойти в сторону, пока старший ординатор и лечащий хирург будут делать первый разрез. Если мне везло, я мог ассистировать при вскрытии и закрытии брюшной полости. В противном случае я втягивал печень, держа ее в стороне, чтобы старшие хирурги могли беспрепятственно видеть орган, который им нужно было удалить и который был как бы запрятан под печенью.
Когда операция началась, не было ничего необычного. Хирургам пришлось пробиться через небольшой слой брюшного жира, прежде чем они смогли добраться до брюшины, но ничего такого, чего мы не видели бы в большинстве дней. Невероятный прилив предвкушения испытываешь перед тем, как разрезать последнюю из нескольких мембран, отделяющих внешний мир от внутренней брюшной полости. Одно из первых, что вы видите, когда разрез увеличивается, - это верхушка печени, которую я всегда считал очень недооцененным органом. Крутые ребята" в медицине специализируются на мозге или сердце, но печень - это настоящая рабочая лошадка организма, и к тому же от ее вида просто захватывает дух. В норме здоровая печень имеет глубокий темно-фиолетовый цвет и великолепную шелковисто-гладкую текстуру. Ганнибал Лектер был не так уж далек от истины: она действительно выглядит так, как будто ее можно вкусно подать с фасолью фава и хорошим кьянти.
Печень этого пациента выглядела не слишком аппетитно, когда показалась из-под сальника. Вместо здорового, насыщенного пурпурного цвета она была пестрой и как бы оранжированной, с выступающими узелками желтого жира. Это было похоже на испортившуюся фуа-гра . Лечащий врач резко поднял на меня глаза. "Вы сказали, что этот парень не пьет!" - рявкнул он.
Очевидно, что этот человек очень сильно пил; его печень показывала все признаки этого. И поскольку мне не удалось получить эту информацию, я подверг его жизнь потенциальной опасности.
Но оказалось, что я не ошибся. Когда пациент очнулся после операции, он подтвердил, что редко употребляет алкоголь, если вообще употребляет. По моему опыту, пациенты, столкнувшиеся с операцией по поводу рака, редко лгали о выпивке или о чем-либо еще, особенно если признание означало получение валиума или, еще лучше, пары бутылок пива с больничным ужином. Но у него определенно была печень алкоголика, что показалось всем странным.
Это происходило много раз за время моей ординатуры. И каждый раз мы недоумевали. Мы не знали, что являемся свидетелями начала или, возможно, расцвета тихой эпидемии.
-
Пятьюдесятью годами ранее хирург из Топики, штат Канзас, по имени Сэмюэл Зельман столкнулся с похожей ситуацией: он оперировал пациента, которого знал лично, поскольку тот был санитаром в больнице, где он работал. Он точно знал, что этот человек не употребляет алкоголь, и поэтому был удивлен, обнаружив, что его печень забита жиром, как и у моего пациента, спустя десятилетия.
Этот человек действительно пил много кока-колы. Зельман знал, что он потребляет ошеломляющее количество газировки - до двадцати бутылок (или больше) за один день. Это были старые, меньшие по размеру бутылки кока-колы, а не те, что сейчас, но все равно, по подсчетам Зельмана, его пациент потреблял дополнительно 1600 калорий в день к своим и без того обильным порциям. Среди своих коллег, отметил Зельман, он "отличался аппетитом".
Проявив любопытство, Зельман набрал для клинического исследования девятнадцать других людей, страдающих ожирением, но не страдающих алкоголизмом. Он проверил их кровь и мочу и провел биопсию печени - серьезную процедуру, выполняемую серьезной иглой. У всех испытуемых были обнаружены те или иные признаки нарушения функции печени, до жути похожие на хорошо известные стадии поражения печени, наблюдаемые у алкоголиков.
Этот синдром часто замечали, но мало понимали. Обычно его приписывали алкоголизму или гепатиту. Когда в 1970-х и 1980-х годах он стал наблюдаться у подростков, обеспокоенные врачи заговорили о скрытой эпидемии подросткового пьянства. Но алкоголь оказался не виноват. В 1980 году группа специалистов из клиники Майо назвала эту "доселе безымянную болезнь" неалкогольным стеатогепатитом, или НАСГ. С тех пор это заболевание превратилось в глобальную чуму. Более чем у каждого четвертого жителя планеты в той или иной степени присутствует НАСГ или его предшественник, известный как неалкогольная жировая болезнь печени, или НАЖБП, что мы и наблюдали у нашего пациента в тот день в операционной.
NAFLD сильно коррелирует как с ожирением, так и с гиперлипидемией (избытком холестерина), но при этом часто остается незамеченным, особенно на ранних стадиях. Большинство пациентов не подозревают о наличии у них этого заболевания, как и их врачи, поскольку у НАЖБП и НАСГ нет явных симптомов. Первые признаки обычно проявляются только в анализе крови на печеночный фермент аланин-аминотрансферазу (сокращенно АЛТ). Повышение уровня АЛТ часто является первым признаком того, что с печенью что-то не так, хотя это может быть и симптомом чего-то другого, например, недавней вирусной инфекции или реакции на лекарство. Но есть множество людей, чьи врачи даже не подозревают, что они находятся на ранних стадиях этого заболевания, потому что их уровень АЛТ по-прежнему "в норме".
Следующий вопрос: Что такое норма? По данным Labcorp, ведущей компании по проведению анализов, допустимый диапазон для АЛТ составляет менее 33 МЕ/л для женщин и менее 45 МЕ/л для мужчин (хотя в разных лабораториях этот диапазон может отличаться). Но "нормальный" - это не то же самое, что "здоровый". Референсные диапазоны для этих тестов основаны на текущих перцентилях, но по мере того, как население в целом становится менее здоровым, средние показатели могут отклоняться от оптимальных уровней. Это похоже на то, что произошло с весом. В конце 1970-х годов средний американский взрослый мужчина весил 173 фунта. Сейчас средний американский мужчина весит почти 200 фунтов. В 1970-х годах мужчина весом 200 фунтов считался очень тучным, сегодня же он просто средний. Таким образом, вы видите, что в XXI веке "средний" вес не обязательно является оптимальным.
Что касается уровня АЛТ в печени, то Американский колледж гастроэнтерологии недавно пересмотрел свои рекомендации и рекомендует проводить клиническое обследование на предмет заболевания печени у мужчин с уровнем АЛТ выше 33 и у женщин с уровнем АЛТ выше 25 - значительно ниже нынешних "нормальных" значений. Но даже это может оказаться недостаточно низким: в исследовании 2002 года, в котором исключались люди, уже имеющие жировую болезнь печени, верхняя граница нормы для мужчин составляла 30, а для женщин - 19. Так что даже если ваши печеночные пробы находятся в пределах нормы, это не означает, что ваша печень действительно здорова.
NAFLD и NASH - это, по сути, две стадии одного и того же заболевания. NAFLD - это первая стадия, вызванная тем, что (вкратце) в печень поступает или вырабатывается больше жира, чем выходит из нее. Следующий шаг по метаболической лестнице - NASH, который представляет собой NAFLD плюс воспаление, похожее на гепатит, но без вирусной инфекции. Это воспаление приводит к образованию рубцов в печени, но, опять же, очевидных симптомов нет. Это может показаться пугающим, но еще не все потеряно. И НАЖБП, и НАСГ все еще обратимы. Если вы сможете каким-то образом удалить жир из печени (чаще всего с помощью снижения веса), воспаление пройдет, и функция печени вернется к норме. Печень - очень живучий орган, почти чудодейственный. Возможно, это самый регенеративный орган в человеческом теле. Когда здоровый человек отдает часть своей печени, и донор, и реципиент получают почти полноразмерную, полностью функционирующую печень примерно через восемь недель после операции, причем большая часть этого роста происходит всего за первые две недели.
Другими словами, печень может восстановиться после довольно обширного повреждения, вплоть до частичного удаления. Но если не сдерживать или не обратить вспять NASH, повреждение и рубцевание могут перерасти в цирроз. Это происходит примерно у 11 процентов пациентов с НАСГ и, очевидно, гораздо серьезнее. Теперь он начинает влиять на клеточную архитектуру органа, что значительно усложняет процесс. Пациент с циррозом, скорее всего, умрет от различных осложнений, вызванных разрушением печени, если ему не будет проведена трансплантация печени. В 2001 году, когда мы делали операцию человеку с жирной печенью, на долю НАСГ официально приходилось чуть более 1 процента трансплантаций печени в США; к 2025 году НАСГ с циррозом, как ожидается, станет ведущим показанием для трансплантации печени.
Как бы ни был разрушителен цирроз печени, это не единственная конечная точка, о которой я беспокоюсь. Меня волнуют НАЖБП и НАСГ - и вас тоже, потому что они представляют собой верхушку айсберга глобальной эпидемии метаболических нарушений, начиная с инсулинорезистентности и заканчивая диабетом 2-го типа. Технически диабет 2-го типа - это отдельное заболевание, четко определяемое по показателям глюкозы, но я рассматриваю его как последнюю остановку на железнодорожной ветке, проходящей через несколько других станций, включая гиперинсулинемию, преддиабет и НАЖБП/НАСГ. Если вы оказались на этом пути, даже на ранних стадиях НАЖБП, то, скорее всего, вы также находитесь на пути к одной или нескольким из трех других болезней-всадников (сердечно-сосудистые заболевания, рак и болезнь Альцгеймера). Как мы увидим в следующих главах, метаболическая дисфункция значительно повышает риск развития всех этих заболеваний. Поэтому вы не сможете бороться с "всадниками", не взявшись сначала за метаболическую дисфункцию.
Заметьте, я сказал "метаболическая дисфункция", а не "ожирение", всеми любимый гопник общественного здравоохранения. Это важное различие. По данным Центров по контролю заболеваний (CDC), более 40 процентов населения США страдают ожирением (определяется как ИМТ больше 30), а еще примерно треть имеет избыточный вес (ИМТ от 25 до 30). По статистике, ожирение означает повышенный риск хронических заболеваний, поэтому много внимания уделяется "проблеме ожирения", но я придерживаюсь более широкой точки зрения: ожирение - это всего лишь один из симптомов основного нарушения обмена веществ, например гиперинсулинемии, которая также приводит к набору веса. Но не все, кто страдает ожирением, метаболически нездоровы, и не все, кто метаболически нездоров, страдают ожирением. Метаболическое здоровье - это нечто большее, чем кажется на первый взгляд.
Еще в 1960-х годах, до того как ожирение стало широко распространенной проблемой, эндокринолог из Стэнфорда Джеральд Ривен заметил, что лишний вес часто сопровождает некоторые другие маркеры плохого здоровья . Он и его коллеги заметили, что у пациентов, перенесших инфаркт, часто наблюдался высокий уровень глюкозы натощак и триглицеридов, а также повышенное артериальное давление и абдоминальное ожирение. Чем больше этих признаков было у пациента, тем выше был риск сердечно-сосудистых заболеваний.
В 1980-х годах Ривен назвал этот набор связанных между собой расстройств "синдромом Х", где фактором Х, как он в итоге определил, была инсулинорезистентность. Сегодня мы называем этот набор проблем "метаболическим синдромом" (или MetSyn) и определяем его по следующим пяти критериям:
высокое кровяное давление (>130/85)
высокий уровень триглицеридов (>150 мг/дл)
низкий уровень холестерина ЛПВП (<40 мг/дл у мужчин или <50 мг/дл у женщин)
центральное ожирение (окружность талии >40 дюймов у мужчин или >35 у женщин)
повышенный уровень глюкозы натощак (>110 мг/дл)
Если вы отвечаете трем или более из этих критериев, значит, у вас метаболический синдром - как и у 120 миллионов других американцев, говорится в статье, опубликованной в журнале JAMA в 2020 году. Около 90 процентов населения США соответствует хотя бы одному из этих критериев. Но заметьте, что ожирение - это всего лишь один из критериев; для постановки диагноза метаболического синдрома оно не обязательно. Очевидно, что проблема глубже, чем просто нежелательное увеличение веса. Это подтверждает мою точку зрения, что ожирение само по себе не является проблемой, а лишь симптомом других проблем.
Исследования показали, что примерно треть людей, страдающих ожирением по индексу массы тела, на самом деле являются метаболически здоровыми по многим из тех же параметров, которые используются для определения метаболического синдрома (артериальное давление, триглицериды, холестерин и уровень глюкозы натощак, среди прочих). В то же время некоторые исследования показали, что от 20 до 40 процентов взрослых людей, не страдающих ожирением, могут быть метаболически нездоровыми по тем же показателям. Конечно, большой процент людей с ожирением также метаболически нездоровы, но, как показано на рисунке 3, многие люди с нормальным весом находятся в той же лодке, что должно стать тревожным сигналом для всех. Дело не в том, сколько вы весите. Даже если вы худой, вам все равно нужно прочитать эту главу.
Источник: Внутренний анализ на основе данных Национального института диабета и болезней органов пищеварения и почек (2021).
Относительная распространенность метаболической дисфункции ("MetSyn") среди населения с ожирением и без него.
Эта цифра (основанная на данных NIH, а не на только что упомянутой статье JAMA) наглядно показывает, что ожирение и метаболическая дисфункция - это не одно и то же, а совсем другое. Около 42 процентов населения США страдает ожирением (ИМТ>30). Из 100 миллионов американцев, которые, по самым скромным подсчетам, соответствуют критериям метаболического синдрома (то есть нездоровы в плане обмена веществ), почти ровно треть не страдает ожирением. Многие из этих людей имеют избыточный вес по ИМТ (25-29,9), но около 10 миллионов американцев имеют нормальный вес (ИМТ 19-24,9), но метаболически нездоровы.
Некоторые исследования показывают, что эти люди могут находиться в самой серьезной опасности. Крупный метаанализ исследований со средним сроком наблюдения 11,5 лет показал, что у людей этой категории риск смертности от всех причин и/или сердечно-сосудистых событий более чем в три раза выше, чем у метаболически здоровых людей с нормальным весом. В то же время у метаболически здоровых, но страдающих ожирением людей в этих исследованиях не было значительного повышения риска. В итоге получается, что не только ожирение приводит к плохим последствиям для здоровья, но и метаболическая дисфункция. Именно это нас и интересует в данном случае.
-
Метаболизм - это процесс, в ходе которого мы получаем питательные вещества и расщепляем их для использования в организме. В здоровом организме эти питательные вещества перерабатываются и отправляются по назначению. Но если метаболизм нездоров, многие из потребляемых калорий оказываются в лучшем случае там, где они не нужны, а в худшем - откровенно вредны.
Если вы, например, съедите пончик, организму придется решать, что делать с калориями, содержащимися в этом пончике. Рискуя немного упростить, можно сказать, что у углеводов из нашего пончика есть две возможные судьбы. Во-первых, он может быть преобразован в гликоген, запасную форму глюкозы, пригодную для использования в ближайшем будущем. Около 75 процентов этого гликогена попадает в скелетные мышцы, а остальные 25 процентов - в печень, хотя это соотношение может меняться. Взрослый мужчина обычно может хранить в этих двух местах в общей сложности около 1600 калорий гликогена, что примерно достаточно для двух часов энергичных упражнений на выносливость. Именно поэтому, если вы бежите марафон или совершаете длительную поездку на велосипеде и не пополняете запасы топлива каким-либо способом, вы, скорее всего, "задохнетесь" или исчерпаете энергию, что не очень приятно.
Одна из важных задач печени - преобразовывать гликоген в глюкозу и затем выделять ее по мере необходимости, чтобы поддерживать уровень глюкозы в крови на постоянном уровне, что называется гомеостазом глюкозы. Это невероятно тонкая задача: у среднестатистического взрослого мужчины в крови в любой момент времени циркулирует около пяти граммов глюкозы, то есть примерно чайная ложка. Этой чайной ложки хватит не более чем на несколько минут, поскольку глюкоза поглощается мышцами и особенно мозгом, поэтому печень вынуждена постоянно подкармливать ее, точно дозируя, чтобы поддерживать более или менее постоянный уровень. Считайте, что пять граммов глюкозы, распределенные по всей кровеносной системе, - это нормально, а семь граммов - полторы чайные ложки - означают, что у вас диабет. Как я уже говорил, печень - удивительный орган.
У нас гораздо больше возможностей, практически неограниченных, для хранения энергии в виде жира - второго возможного назначения калорий в пончике. Даже относительно худой взрослый человек может иметь в своем теле десять килограммов жира, что составляет девяносто тысяч калорий запасенной энергии.
Решение о том, куда девать энергию из пончика, принимается с помощью гормонов, главным из которых является инсулин, выделяемый поджелудочной железой, когда организм чувствует присутствие глюкозы - конечного продукта распада большинства углеводов (таких, как в пончике). Инсулин помогает доставить глюкозу туда, где она необходима, поддерживая при этом гомеостаз глюкозы. Если во время поедания пончика вы едете на этапе "Тур де Франс" или занимаетесь другой интенсивной физической нагрузкой, то калории будут почти мгновенно израсходованы мышцами. Но у обычного человека, ведущего сидячий образ жизни и не истощающего быстро мышечный гликоген, избыток энергии, полученной от пончика, в основном окажется в жировых клетках (точнее, в виде триглицеридов, содержащихся в жировых клетках).
Суть в том, что жир, то есть подкожный жир, слой жира под кожей, на самом деле является самым безопасным местом для хранения избыточной энергии. Сам по себе жир - это не плохо. Это то место, куда мы должны откладывать излишки калорий. Так мы эволюционировали. Хотя в современном мире жир может быть нежелательным с культурной или эстетической точки зрения, на самом деле подкожный жир играет важную роль в поддержании метаболического здоровья. Эндокринолог Джеральд Шульман из Йельского университета, один из ведущих исследователей диабета, однажды опубликовал элегантный эксперимент, демонстрирующий необходимость жира: когда он хирургическим путем имплантировал жировую ткань мышам с инсулинорезистентностью, тем самым сделав их более жирными, он обнаружил, что их метаболическая дисфункция была излечена практически мгновенно. Их новые жировые клетки всасывали избыток глюкозы в крови и надежно хранили ее.
Считайте, что жир - это своего рода буферная зона метаболизма, поглощающая избыток энергии и надежно хранящая ее до тех пор, пока она не понадобится. Если мы съедаем лишние пончики, эти калории откладываются в подкожном жире; когда мы отправляемся, скажем, в длительный поход или плавание, часть этого жира высвобождается для использования мышцами. Этот поток жира происходит постоянно, и до тех пор, пока вы не превысили свои собственные возможности по хранению жира, все в полном порядке.
Но если вы продолжаете потреблять энергию сверх своих потребностей, эти подкожные жировые клетки будут постепенно заполняться, особенно если запасенная энергия расходуется слабо. Когда человек достигает предела своих возможностей по накоплению энергии в подкожном жире, но при этом продолжает потреблять избыточное количество калорий, вся эта энергия все равно должна куда-то деваться. Пончики или то, что они едят , вероятно, все еще преобразуются в жир, но теперь организму нужно найти другое место для его хранения.
Это похоже на то, как если бы у вас была ванна, и вы наполняли ее из крана. Если вы продолжаете держать кран включенным даже после того, как ванна наполнена и слив закрыт (то есть ведете малоподвижный образ жизни), вода начинает переливаться через бортик ванны, стекая туда, где она не нужна, например на пол в ванной, в вентиляционные отверстия или вниз по лестнице. То же самое происходит с лишним жиром. По мере того как все больше калорий поступает в подкожно-жировую клетчатку, она в конце концов достигает своей емкости, и излишки начинают перетекать в другие области тела: в кровь - в виде избытка триглицеридов; в печень - для развития НАЖБП; в мышечную ткань - для развития инсулинорезистентности в мышцах (как мы увидим); и даже вокруг сердца и поджелудочной железы (рис. 4). Очевидно, что ни одно из этих мест не является идеальным для накопления жира; NAFLD - это лишь одно из многих нежелательных последствий такого перетока жира.
Источник: Tchernof and Després (2013)
Жир также начинает проникать в брюшную полость, скапливаясь между органами. Если подкожный жир считается относительно безвредным, то этот "висцеральный жир" - совсем не то. Эти жировые клетки выделяют воспалительные цитокины, такие как TNF-альфа и IL-6, ключевые маркеры и факторы воспаления, в непосредственной близости от ваших важнейших органов. Возможно, именно поэтому висцеральный жир связан с повышенным риском развития как рака, так и сердечно-сосудистых заболеваний.
Объем жировых запасов у разных людей варьируется в широких пределах. Возвращаясь к нашей аналогии с ванной, можно сказать, что у одних людей емкость для хранения подкожного жира эквивалентна обычной ванне, в то время как у других она может быть ближе к полноразмерной джакузи или гидромассажной ванне. У других же он может быть эквивалентен пятигаллонному ведру. Разумеется, имеет значение и то, сколько "воды" поступает в ванну через кран (в виде калорий, содержащихся в пище), а сколько вытекает через слив (или расходуется во время физических упражнений или другими способами).
Индивидуальная способность к накоплению жира, по-видимому, зависит от генетических факторов. Это обобщение, но люди азиатского происхождения (например), как правило, обладают гораздо меньшей способностью к накоплению жира, в среднем, чем европеоиды. Здесь действуют и другие факторы, но отчасти это объясняет, почему некоторые люди могут страдать ожирением, но быть метаболически здоровыми, а другие могут казаться "худыми", но при этом иметь три или более маркеров метаболического синдрома. Именно эти люди подвергаются наибольшему риску, согласно исследованию Митча Лазара из Университета Пенсильвании ( ), поскольку "худой" человек может просто обладать гораздо меньшей способностью к безопасному накоплению жира. При прочих равных условиях человек с небольшим количеством жира в организме может обладать большей способностью к отложению жира, а значит, и большей свободой метаболизма, чем тот, кто выглядит более стройным.
Не нужно много висцерального жира, чтобы создать проблемы. Допустим, вы сорокалетний мужчина, который весит двести фунтов. Если у вас 20 процентов жира в организме, что делает вас более или менее средним (50-й процентиль) для вашего возраста и пола, это означает, что вы носите 40 фунтов жира по всему телу. Даже если всего 4,5 фунта из них - это висцеральный жир, вы будете считаться человеком с исключительно высоким риском сердечно-сосудистых заболеваний и диабета 2 типа, входящим в первые 5 процентов риска для вашего возраста и пола. Именно поэтому я настаиваю на том, чтобы мои пациенты ежегодно проходили сканирование DEXA - и меня гораздо больше интересует висцеральный жир, чем общий жир в организме.
-
Возможно, вы долго к этому шли, но теперь у вас проблемы - даже если вы и ваш врач, возможно, еще не осознаете этого. Жир накапливается во многих местах, где его не должно быть, например в печени, между органами брюшной полости и даже вокруг сердца - независимо от вашего веса. Но одно из первых мест, где этот переполненный жир создаст проблемы, - это мышцы, поскольку он прокладывает себе путь между мышечными волокнами, подобно мрамору на стейке. По мере того как это продолжается, микроскопические капельки жира даже появляются внутри мышечных клеток.
Именно здесь, скорее всего, начинается инсулинорезистентность, делает вывод Джеральд Шульман на основании исследований, проведенных за три десятилетия. Эти жировые капли могут быть одним из первых пунктов назначения избытка энергии/жира, и по мере их накопления они начинают нарушать сложную сеть инсулинозависимых транспортных механизмов, которые обычно доставляют глюкозу для питания мышечной клетки. Когда эти механизмы утрачивают свою функцию, клетка становится "глухой" к сигналам инсулина. В конце концов, эта инсулинорезистентность переходит на другие ткани, например, на печень, но Шульман считает, что она зарождается в мышцах. Стоит отметить, что одним из ключевых ингредиентов этого процесса, по-видимому, является бездеятельность. Если человек физически не активен и не потребляет энергию через мышцы, то резистентность к инсулину, вызванная перетоком жира, развивается гораздо быстрее. (Именно поэтому Шульман требует от своих подопытных, в основном молодых студентов колледжа, воздерживаться от физической активности, чтобы подтолкнуть их к инсулинорезистентности).
Инсулинорезистентность - термин, который мы часто слышим, но что он означает на самом деле? Технически это означает, что клетки, в первую очередь мышечные, перестали реагировать на сигналы инсулина, но можно представить себе клетку как воздушный шар, который надувают воздухом. В конце концов, воздушный шар расширяется до такой степени, что становится все труднее нагнетать в него воздух. Приходится дуть все сильнее и сильнее. Именно здесь на помощь приходит инсулин, который помогает облегчить процесс надувания воздуха в шарик. Поджелудочная железа начинает выделять еще больше инсулина, чтобы попытаться удалить избыток глюкозы из кровотока и запихнуть ее в клетки. Пока это работает, и уровень глюкозы в крови остается нормальным, но в конце концов вы достигаете предела, когда "воздушный шарик" (клетки) не может принять больше "воздуха" (глюкозы).
В этот момент проблема проявляется в стандартном анализе крови: уровень глюкозы в крови начинает повышаться. Это означает, что у вас высокий уровень инсулина и высокий уровень глюкозы в крови, и ваши клетки закрывают ворота для поступления глюкозы. Если так будет продолжаться и дальше, поджелудочная железа устанет и станет менее способной к инсулиновому ответу. Это усугубляется, как вы уже догадались, жиром, который теперь находится в самой поджелудочной железе. Вы можете видеть, как формируется порочная спираль: переток жира способствует возникновению инсулинорезистентности, которая приводит к накоплению еще большего количества жира, что в конечном итоге нарушает нашу способность откладывать калории в виде чего-либо, кроме жира. В производстве и распределении жира участвует множество других гормонов, включая тестостерон, эстроген, гормон-чувствительную липазу и кортизол. Кортизол - особенно мощный гормон, обладающий обоюдоострым действием: он уничтожает подкожный жир (который в целом полезен) и заменяет его более вредным висцеральным жиром. Это одна из причин, по которой уровень стресса и сон, влияющие на выброс кортизола, имеют большое значение для метаболизма. Но инсулин, по-видимому, является самым мощным фактором, способствующим накоплению жира, поскольку он действует как своего рода односторонние ворота, позволяя жиру проникать в клетку и одновременно препятствуя высвобождению энергии из жировых клеток (через процесс, называемый липолизом). Инсулин способствует накоплению жира, а не его утилизации.
Когда инсулин хронически повышен, возникает еще больше проблем. Набор жира и в конечном итоге ожирение - лишь один из симптомов этого состояния, известного как гиперинсулинемия. Я бы утверждал, что это даже не самые серьезные симптомы: как мы увидим в следующих главах, инсулин также является мощным гормоном роста, способствующим развитию атеросклероза и рака. А когда начинает развиваться инсулинорезистентность, поезд уже мчится по рельсам к диабету 2-го типа, который влечет за собой множество неприятных последствий.
-
Постепенное осознание того, что такое НАЖБП и НАСГ, напоминает возникновение глобальной эпидемии диабета 2-го типа столетие назад. Подобно раку, болезни Альцгеймера и сердечно-сосудистым заболеваниям, диабет 2-го типа известен как "болезнь цивилизации", то есть он стал известен только в современную эпоху. В первобытных племенах и в прежние времена он был практически неизвестен. Его симптомы были известны уже тысячи лет, еще в Древнем Египте (а также в Древней Индии), но именно греческий врач Аретей Каппадокийский дал ему название - диабет, описав его как "расплавление плоти и конечностей в мочу".
В те времена он был исчезающе редок и встречался лишь изредка. Когда диабет второго типа появился в начале 1700-х годов, сначала он был в основном болезнью высшей элиты, пап и художников, богатых купцов и дворян, которые могли позволить себе этот новомодный продукт роскоши, известный как сахар. Считается, что этим заболеванием страдал композитор Иоганн Себастьян Бах, а также другие известные личности. Это заболевание также совпадало с подагрой, более распространенной жалобой декадентской верхушки общества. Как мы вскоре увидим, это не было совпадением.
К началу двадцатого века диабет стал массовым заболеванием. В 1940 году знаменитый диабетолог Эллиот Джослин подсчитал, что диабетом страдает примерно один человек из каждых трех-четырех сотен, что было огромным ростом по сравнению с несколькими десятилетиями ранее, но все еще оставалось относительно редким явлением. К 1970 году, когда я родился, распространенность этого заболевания достигла одного человека из каждых пятидесяти. Сегодня более 11 процентов взрослого населения США, каждый девятый, страдает клиническим диабетом второго типа, согласно отчету CDC за 2022 год, включая более 29 процентов взрослых старше шестидесяти пяти лет. Еще 38 процентов взрослого населения США - более чем каждый третий - отвечают хотя бы одному из критериев преддиабета. Это означает, что почти половина населения находится на пути к диабету второго типа или уже находится на этом пути.
Небольшое примечание: диабет занимает лишь седьмое или восьмое место среди основных причин смерти в Соединенных Штатах, уступая таким заболеваниям, как болезни почек, несчастные случаи и болезнь Альцгеймера. В 2020 году чуть более ста тысяч смертей будут связаны с диабетом 2 типа, что в разы меньше, чем от сердечно-сосудистых или онкологических заболеваний. Судя по цифрам, это едва ли можно назвать "Всадником". Но я считаю, что реальное количество смертей от диабета 2 типа гораздо больше и что мы недооцениваем его истинное влияние. Пациенты с диабетом имеют гораздо больший риск сердечно-сосудистых заболеваний, а также рака, болезни Альцгеймера и других деменций; можно утверждать, что диабет с сопутствующей метаболической дисфункцией - это то, что объединяет все эти заболевания. Вот почему я придаю такое значение метаболическому здоровью и почему меня давно беспокоит эпидемия метаболических заболеваний не только в Соединенных Штатах, но и во всем мире.
Почему эта эпидемия происходит именно сейчас?
Самое простое объяснение заключается в том, что наш метаболизм, развивавшийся тысячелетиями, не приспособлен к ультрасовременному питанию, которое появилось только в прошлом веке. Эволюция больше не является нашим другом, потому что наша окружающая среда изменилась гораздо быстрее, чем мог бы измениться наш геном. Эволюция хочет, чтобы мы толстели при изобилии питательных веществ: чем больше энергии мы могли накопить в прошлом, тем выше были наши шансы на выживание и успешное размножение. Мы должны были быть в состоянии переносить периоды без пищи, и естественный отбор обязал нас, наделив генами, которые помогали нам сохранять и накапливать энергию в виде жира. Это позволило нашим далеким предкам пережить периоды голода, холодный климат и физиологические стрессы, такие как болезни и беременность. Но эти гены оказались менее выгодными в наших современных условиях, когда многие люди в развитых странах мира имеют доступ к практически неограниченному количеству калорий.
Другая проблема заключается в том, что не все эти калории одинаковы, и не все они метаболизируются одинаково. Один из богатых источников калорий в нашем современном рационе, фруктоза, также оказывается очень мощным фактором метаболической дисфункции, если потреблять ее в избытке. Фруктоза, разумеется, не является новым питательным веществом. Это форма сахара, содержащаяся почти во всех фруктах, и как таковая она необходима в рационе многих видов, от летучих мышей и колибри до медведей, обезьян и людей. Но, как выяснилось, мы, люди, обладаем уникальной способностью превращать калории из фруктозы в жир.
Многие люди любят демонизировать фруктозу, особенно в виде кукурузного сиропа с высоким содержанием фруктозы, не понимая, почему она якобы так вредна. История сложна, но увлекательна. Ключевым фактором здесь является то, что фруктоза метаболизируется иначе, чем другие сахара. При метаболизме фруктозы, а также некоторых других видов продуктов, образуется большое количество мочевой кислоты, которая наиболее известна как причина подагры, но также связана с повышением кровяного давления.
Более двух десятилетий назад нефролог из Университета Колорадо по имени Рик Джонсон заметил, что потребление фруктозы является особенно мощным фактором не только повышения кровяного давления, но и увеличения жировой массы. " Мы поняли, что фруктоза оказывает эффект, который нельзя объяснить содержанием калорий, - говорит Джонсон. Виновником оказалась мочевая кислота. Другие млекопитающие и даже некоторые приматы обладают ферментом под названием уриказа, который помогает им очищать мочевую кислоту. Но у нас, людей, этот важный и, по-видимому, полезный фермент отсутствует, поэтому мочевая кислота накапливается со всеми вытекающими отсюда негативными последствиями.
Джонсон и его команда начали изучать историю нашей эволюции в сотрудничестве с британским антропологом Питером Эндрюсом, отставным научным сотрудником Музея естественной истории в Лондоне и экспертом по эволюции приматов. Другие исследователи заметили, что наш вид утратил этот фермент уриказу в результате случайной генетической мутации, произошедшей далеко в прошлом, но причина этого оставалась загадочной. Джонсон и Эндрюс изучили эволюционную и ископаемую историю и пришли к интригующей теории: эта мутация, возможно, была необходима для самого появления человеческого вида.
История, которую они раскрыли, гласит, что миллионы лет назад наши предки-приматы мигрировали из Африки на север, на территорию нынешней Европы. В те времена Европа была пышной и полутропической, но по мере постепенного похолодания климата леса изменились. Лиственные деревья и открытые луга заменили тропический лес, а фруктовые деревья, от которых обезьяны зависели как от пищи, стали исчезать, особенно фиговые деревья, составлявшие основу их рациона. Хуже того, обезьянам пришлось пережить новый, некомфортно холодный сезон, который мы знаем как "зима". Чтобы выжить, обезьянам нужно было запастись жиром. Но запасание жира не было для них естественным, поскольку они развивались в Африке, где пища была всегда доступна. Поэтому в их метаболизме не было приоритета для откладывания жира.
В какой-то момент у наших предков-приматов произошла случайная генетическая мутация, которая фактически отключила их способность превращать фруктозу в жир: ген фермента уриказы был "заглушен", или потерян. Теперь, потребляя фруктозу, эти обезьяны вырабатывали много мочевой кислоты, что позволяло им откладывать гораздо больше калорий фруктозы в виде жира. Эта обретенная способность накапливать жир позволила им выжить в более холодном климате. Они могли проводить лето, объедаясь фруктами, и откладывать жир на зиму.
Эти же виды обезьян или их эволюционные преемники мигрировали обратно в Африку, где со временем превратились в гоминидов, а затем и в Homo sapiens, передав нам, людям, мутацию, препятствующую выделению мочи. Это, в свою очередь, позволило людям распространиться по всему земному шару, поскольку мы могли накапливать энергию, чтобы пережить холодную погоду и сезоны без обильной пищи.
Но в нашем современном мире этот механизм накопления жира изжил себя. Нам больше не нужно заботиться о том, чтобы добывать фрукты или откладывать жир, чтобы пережить холодную зиму. Благодаря чудесам современных пищевых технологий мы почти буквально купаемся в море фруктозы, особенно в виде безалкогольных напитков, но также скрытой в более невинных на первый взгляд продуктах, таких как заправка для салата в бутылках и стаканчики с йогуртом. [*4]
В какой бы форме она ни содержалась, фруктоза не представляет проблемы, если употреблять ее так, как это делали наши предки до того, как сахар стал повсеместным товаром : в основном в виде настоящих фруктов. Например, очень трудно потолстеть от большого количества яблок, потому что фруктоза в яблоках поступает в наш организм относительно медленно, смешиваясь с клетчаткой и водой, и наш кишечник и наш метаболизм могут нормально с ней справиться. Но если мы пьем кварты яблочного сока, то это уже совсем другая история, о которой я расскажу чуть позже.
Фруктоза - не единственное вещество, образующее мочевую кислоту: продукты с высоким содержанием химических веществ, называемых пуринами, такие как некоторые виды мяса, сыры, анчоусы и пиво, также вырабатывают мочевую кислоту. Именно поэтому подагра, состояние избытка мочевой кислоты, была так распространена среди чревоугодников-аристократов в старые времена (да и сейчас). Я проверяю уровень мочевой кислоты у своих пациентов не только потому, что высокий уровень может способствовать отложению жира, но и потому, что он связан с высоким кровяным давлением. Высокий уровень мочевой кислоты - это ранний признак того, что нам необходимо обратить внимание на метаболическое здоровье пациента, его диету или и то, и другое.
Еще одна проблема заключается в том, что глюкоза и фруктоза совершенно по-разному метаболизируются на клеточном уровне. Когда клетка мозга, мышечная клетка, клетка кишечника или любая другая клетка расщепляет глюкозу, в ее распоряжении почти мгновенно оказывается больше АТФ (аденозинтрифосфата), клеточной энергетической "валюты". Но эта энергия не бесплатна: клетка должна потратить небольшое количество АТФ, чтобы произвести больше АТФ, подобно тому, как иногда приходится тратить деньги, чтобы их заработать. В метаболизме глюкозы этот расход энергии регулируется особым ферментом, который не позволяет клетке "тратить" слишком много АТФ на метаболизм.
Но когда мы метаболизируем фруктозу в больших количествах, за дело берется другой фермент, и этот фермент не тормозит "трату" АТФ. Вместо этого уровень энергии (АТФ) в клетке быстро и резко падает. Это быстрое падение уровня энергии заставляет клетку думать, что мы все еще голодны. Механизмы немного сложны, но суть в том, что, несмотря на то, что фруктоза богата энергией, она, по сути, обманывает наш метаболизм, заставляя думать, что мы истощаем запасы энергии и должны потреблять еще больше пищи и запасать больше энергии в виде жира.
На более макроуровне потребление большого количества жидкой фруктозы просто превышает способность кишечника справляться с ней; излишки перебрасываются в печень, где многие из этих калорий, скорее всего, окажутся в виде жира. Я видел, как пациенты доводили себя до NAFLD, выпивая слишком много "здоровых" фруктовых коктейлей, по той же самой причине: они принимали слишком много фруктозы, слишком быстро. Таким образом, почти бесконечная доступность жидкой фруктозы в нашем и без того высококалорийном современном рационе приводит нас к метаболическому сбою, если мы не будем осторожны (и особенно если мы не физически активны).
ТЕЛЕГРАМКанал с обзорами, анонсами новинок и книжными подборками
Книжный Вестник
Бот для удобного поиска книг (если не нашлось на сайте)
Поиск книг
Свежие любовные романы в удобных форматах
Любовные романы
О психологии, саморазвитии и личностном росте
Саморазвитие
Детективы и триллеры, все новинки
Детективы
Фантастика и фэнтези, все новинки
Фантастика
Отборные классические книги
Классика
ВКОНТАКТЕБиблиотека с любовными романами, которая наверняка придётся по вкусу женской части аудитории
Любовные романы
Библиотека с фантастикой и фэнтези, а также смежных жанров
Фантастика
Самые популярные книги в формате фб2
Топ фб2
книги