Таинственный геном человека

9. Как изменяется наследственность

Когда в 1859 году Дарвин впервые опубликовал свою теорию эволюции в книге «Происхождение видов путем естественного отбора», она вызвала настоящий шок в цивилизованном мире. Несмотря на то что в книге не было ни слова об эволюции человека, рассуждения о ней сквозили в каждой строке и каждой мысли. Учитывая, что у Дарвина не было реального понимания принципов работы наследственности, его рассуждения и сегодня кажутся провидческими. Он предположил, что природа осуществляет отбор по неким ключевым чертам или характеристикам, которые повышают вероятность выживания, точно так же, как заводчики животных или агрономы проводят отбор по таким свойствам, как размер зерна, качество шерсти, количество мяса, устойчивость к болезням или засухе и т. д. Вот только природный способ этого действия жесток и представляет собой игру на выживание. К примеру, большинство животных оставляют более двух потомков, однако размер популяции остается более или менее одинаковым. Дарвин понял, что эти потомки должны конкурировать друг с другом за скудные ресурсы и избегать хищников. Это приводит к яростной борьбе за выживание, и те, кто получает хотя бы минимальное преимущество с точки зрения неумолимой природы, имеют больше шансов. Если это преимущество определяется наследственностью, выжившие должны передавать его своим потомкам. Со временем (а Дарвин понимал, что это должно быть очень долгое время, в течение которого мелкие изменения будут постепенно накапливаться) таких преимуществ будет становиться все больше и больше, пока, наконец, потомки не станут существенно отличаться от оригинальной родительской линии и не появится новый вид. Размывание наследственных преимуществ уменьшится, если новый вид будет географически изолирован от старого (например, если две популяции будут разделены широкой рекой или горами или одна из них будет жить на острове). Со временем новый вид станет значительно отличаться от первоначальной популяции как физически, так и репродуктивно и не сможет скрещиваться с ее представителями.

Естественный отбор — очень простая и убедительная гипотеза. Дарвин изучал различия в строении клювов птиц на Галапагосских островах, а вскоре другие натуралисты (или биологи, как мы бы сказали сегодня) обнаружили подтверждения его теории в царствах растений, животных, протистов и грибов, а также у гораздо более простых организмов, таких как бактерии и вирусы.

В то время как многие ученые были заинтригованы теорией Дарвина и разделяли ее постулаты, некоторые, например американец швейцарского происхождения Жан Луи Родольф Агассис, изучавший ледники и вымершие виды рыб, полностью отрицали любые революционные идеи по религиозным соображениям. Бывший друг Дарвина сэр Ричард Оуэн, известный натуралист и основатель Музея естественной истории в Лондоне, также часто считается противником эволюции из-за своих религиозных убеждений. Однако, судя по всему, он просто разрабатывал собственные теории и не был согласен с предложенной Дарвином концепцией естественного отбора в сочетании с постепенными изменениями. Дарвин прекрасно понимал, что естественный отбор может работать только при наличии механизмов, способных вносить изменения в наследственность живых организмов. Иными словами, для естественного отбора требуется наследственная изменчивость. Противники теории эволюции в научных кругах появлялись как раз из-за отсутствия понимания природы наследственности. По мнению сэра Джулиана Хаксли (Гексли), правнука знаменитого защитника и соратника Дарвина Томаса Генри Гексли, именно непонимание механизмов наследования подорвало веру в дарвиновскую теорию в научных кругах к концу XIX века. В первых главах своей книги «Эволюция: современный синтез» Хаксли указывает на эту проблему: «Множество критики было обрушено на голову естественного отбора как эволюционного принципа, и вся она затрагивала природу наследственной изменчивости».

Нельзя ставить Дарвину в вину то, что он не смог объяснить механизм наследственной изменчивости, ведь в его время о ней не было известно почти ничего. В своих рассуждениях ученый предполагал, что изменчивость возникает в результате некоего «смешения» наследственности обоих родителей. Первые две главы «Происхождения видов» посвящены действию такого смешения у животных и домашних растений. Но с течением времени Дарвин и сам все меньше и меньше верил в то, что этого объяснения достаточно. Эрнст Майр, один из крупнейших дарвинистов Америки, писал: «Происхождение изменчивости не давало ему покоя всю его жизнь». Сегодня мы понимаем, что под изменчивостью Дарвин имел в виду механизм или механизмы, приводящие к наследственным генетическим или геномным изменениям. Повторное открытие законов наследственности Менделя позволило ученым совершить прорыв в понимании того, как на самом деле работает наследственность. Конкретные черты или характеристики наследуются как дискретные генетические единицы, которые сегодня мы называем генами. В 1990 году голландский ботаник Хуго де Фриз сделал еще один шаг вперед, предположив, что наследственность может изменяться в результате ошибок, возникающих при копировании генов. Очевидно, самым подходящим процессом для возникновения таких ошибок (или, как назвал их де Фриз, мутаций) было размножение.

В 1920–1930-х годах существование мутаций было подтверждено экспериментально эволюционными биологами Томасом Хантом Морганом, Барбарой Макклинток и Германом Дж. Мёллером. Мутация больше не была теоретической возможностью, но превратилась в факт, причем настолько распространенный, что его оказалось возможным предсказать математически. Исследователи со всего света, среди которых были Рональд Эйлмер Фишер и Джон Бердон Сандерсон Холдейн из Британии, Сьюэл Райт и Феодосий Добржанский из США и Сергей Сергеевич Четвериков из СССР, начали работать над математическими моделями проявления естественного отбора через мутации в зародышевых линиях.

Со временем генетики выяснили, что большинство мутаций в последовательностях ДНК, возникающих в процессе формирования яйцеклеток и сперматозоидов человека, не имеют почти никакого влияния на функционирование белков, а значит, и на развитие заболеваний или эволюционный процесс. Мутации, вносившие изменения в строение белков или регулирующую функцию, обычно приводили к отрицательным последствиям, но небольшой процент мутаций изменял наследственность потомства, потенциально увеличивая шансы на выживание. Например, существуют многочисленные доказательства того, что ряд мутаций в гене Prx1 мог привести к удлинению костей передних конечностей летучих мышей, благодаря чему у них могли развиться кожистые крылья.

С медицинской точки зрения мутации в ДНК также могут возникать в ходе деления клеток, которое является обычным элементом процесса обновления органов и тканей в течение жизни организма. Эти так называемые соматические мутации могут вызывать некоторые виды рака — от лейкемии и лимфомы крови и лимфатических узлов до рака груди, кожи, почек, кишечника и т. д. На самом деле все немного сложнее. Геномы эукариотических форм жизни (то есть тех, в клетках которых есть ядра, в том числе растений и животных) имеют механизмы для исправления ошибок по мере возникновения, но эти механизмы иногда дают сбой или оказываются недостаточно эффективными.

Сегодня медицинские генетики могут назвать тысячи мутаций зародшевой линии, которые приводят к возникновению разнообразных врожденных недугов, влияющих на химические процессы в организме потомства. Многие из «ошибок обмена веществ» появляются в результате мутаций отдельных генов, но некоторые вызываются мутациями кластеров генов, отклонениями в отдельных секциях хромосом, утратой или приобретением целой хромосомы. Выше мы уже говорили о том, как рецессивная мутация бета-глобина может привести к развитию серповидно-клеточной анемии. Давайте снова сядем в наш волшебный поезд, посмотрим поближе на геном человека, которому не повезло наследовать доминантную мутацию, и разберемся, как именно она возникла.

Каждую из 46 человеческих хромосом можно представить в качестве отдельной железнодорожной ветки. Поезда могут двигаться по ним от начала к концу, но не могут менять ветки, ведь каждая хромосома представляет собой независимую структуру. Сегодня мы отправимся в дорогу с четвертого пути — по человеческой хромосоме 4. Двигаясь по нему, мы видим участок, перед которым стоит знак с надписью «Гентингтин». Выйдя из вагона и осмотрев пути, мы увидим ту же генную структуру, что и в начале нашего путешествия. Перед нами секция ДНК со шпалами-нуклеотидами, на которой написано, что она является промотором гена гентингтина. Отсюда мы продолжаем двигаться на восток, в «смысловом» направлении, до тех пор, пока не прибудем к первому экзону гена. Проехав еще немного вперед, мы видим что-то странное. Судя по всему, триплет из цитозина, аденина и гуанина (ЦАГ) много раз повторяется в шпалах.

— Ну же, — предлагаю я, — посчитайте количество повторов.

Вы с удивлением обнаруживаете, что в первом экзоне гена гентингтина последовательность ЦАГ повторяется 45 раз.

— Эта мутация вызывает болезнь Хантингтона, которая приводит к расстройству деятельности головного мозга во взрослом возрасте.

— Вы имеете в виду, что повторений быть не должно?

— Все немного сложнее. Как ни странно, у всех людей в первом экзоне этого гена много раз повторяется последовательность ЦАГ. Важно лишь то, сколько именно повторений мы наследуем. Если в вашем геноме их окажется от 6 до 34, вы не заболеете. Чем повторений больше — тем больше шансов, что у вас разовьется заболевание. Более 40 повторений означает почти стопроцентную вероятность болезни, и чем их больше, тем в более раннем возрасте у человека появляются первые симптомы.

— Выходит, тот бедняга, по чьей хромосоме мы путешествуем, болен.

— Боюсь, что да. У всех людей существует два варианта четвертой хромосомы. Один мы наследуем от матери, а второй — от отца. Если бы мы отправились в путь по другому варианту и посетили этот же участок хромосомы, мы бы увидели, что он абсолютно нормален.

— Иными словами, болезнь Хантингтона — это состояние, наследуемое по доминантному признаку?

— Все верно. Это также означает, что если бы медицина научилась отключать такой поврежденный ген, то парный ему здоровый ген начал бы действовать вместо него и болезнь можно было бы излечить.

Поначалу мутации рассматривались исключительно как изменения, влияющие на гены, которые кодируют белки. Но с течением времени ученые осознали важность генов, кодирующих регуляторные последовательности, в том числе отвечающих за белки, участвующие в генной регуляции. Генетики поняли, что мутация, воздействующая на регуляторную последовательность, которая определяет эмбриологические процессы, также может повлиять на физическое и умственное развитие плода. В последующих главах мы рассмотрим этот вопрос более подробно. Сейчас я лишь хочу объяснить вам, что те же мутационные паттерны могут иногда изменять наследственность потомства в лучшую сторону, то есть повышать его шансы на выживание. Поскольку такая мутация является наследственной, она будет передаваться следующим поколениям. Это правило действует не только для людей, но и для всех животных, растений, грибов и живых организмов в целом. Оно является ключевым для понимания того, как работает эволюция.

В течение почти целого столетия эволюционные генетики исследовали, как мутации в кодирующих белки и регуляционных последовательностях повлияли на возникновение всего разнообразия жизни на Земле — от эволюции китов и дельфинов из сухопутных млекопитающих до появления у насекомых и птиц способностей к полету. Они также обнаружили некоторые доказательства эволюции генов, которые могли отвечать за увеличение объема и сложности человеческого мозга. Однако мутации не всегда бывают такими масштабными. Небольшие изменения, которые влияют на длительность действия пищеварительного энзима лактазы в человеческом организме, могут рассказать нам очень многое об истории миграции человечества. Как мы узнаем позднее, эволюционная генетика вступает в золотой век. Сегодня восстанавливаются и исследуются геномы наших далеких предков и вымерших родственников. Очень скоро мы сможем с абсолютной точностью установить, почему европейцы могут переваривать козье и коровье молоко, а люди азиатского происхождения — не всегда. Благодаря восстановленным геномам мы уже знаем, где и как у европейцев появились голубые глаза и светлые или рыжие волосы. Благодаря геномным исследованиям ископаемых останков мы можем определить, насколько темной была кожа наших предков, а благодаря анализу зубов — как быстро росли их дети и чем они питались.

Открытие и последующее изучение мутаций дало эволюционным биологам неисчерпаемый источник информации о развитии жизни на Земле. Но случайность мутаций и возможность измерения их накопления — это лишь часть всей правды. Самих по себе случайных мутаций недостаточно для появления биологического разнообразия. Естественный отбор воздействует на вариации, возникающие в результате мутаций, но сам по себе он не случаен. Он выбирает лишь те мутации, которые способствуют выживанию и воспроизведению.

Сочетание мутаций и естественного отбора вскоре было признано важнейшим механизмом эволюции, в частности, человеческого генома. В нем также присутствует некоторая математическая привлекательность: так как мутации возникают с достаточно определенной частотой (в результате чего становятся возможными так называемые молекулярные часы, о которых мы поговорим позднее), принцип «мутации + отбор» позволял осуществлять математические экстраполяции, которые все чаще казались ученым основным, если не единственным, механизмом эволюционных изменений. На них строится неодарвинизм — современная версия дарвиновского учения. Многие преподаватели в школах и вузах до сих пор учат своих студентов, что мутации и отбор являются главнейшим, а то и основным источником наследственных изменений. Однако сегодня мы знаем, что это не так. Мутации — это лишь один из нескольких природных механизмов, приводящих к изменениям в наследственности живых существ.

В течение почти ста лет биологи и молекулярные генетики собирали информацию еще о трех механизмах, которые также приводят к возникновению наследственных изменений, необходимых для эволюции: эпигенетических системах наследования, генетическом симбиозе и гибридизации. Все эти механизмы вместе с мутацией я объединил под общим термином «геномная креативность». Это понятие я создал для своей публикации в Biological Journal of the Linnean Society, чтобы подчеркнуть, какой творческий потенциал скрыт в каждом из них. Я использовал слово «геномная», а не «генетическая», потому что само название эпигенетических систем указывает на то, что они работают не на генетическом уровне. Каждый из трех механизмов сильно отличается от мутации и имеет другое генетическое и геномное действие. После публикации этой же идеи в моей книге Virolution Гордон Н. Даттон, почетный профессор Каледонского университета Глазго, предложил мне использовать для обозначения этих механизмов аббревиатуру MESH — мутация (mutation), эпигенетика (epigenetics), симбиоз (symbiosis) и гибридизация (hybridization). Спасибо, профессор, так я и поступлю. Как и мутация, остальные три компонента MESH идеально сочетаются с дарвиновским принципом естественного отбора.