Таинственный геном человека

19. То, что делает нас уникальными

В праздничном издании The Daily Telegraph от 12 февраля 2001 года Роджер Хайфилд, научный редактор газеты, написал, что расшифровка загадочного кода человеческого генома позволит каждому человеку почувствовать себя особенным. Он был абсолютно прав. Правда, насколько мы особенные, предстоит выяснить.

Наше путешествие показало, что геномное наследие человечества сформировалось в течение необычной и удивительной эволюционной истории. Эта история началась с самого зарождения жизни на Земле и продолжается до нашего времени — эпохи, в которую мы предпринимаем первые попытки изучения Вселенной за пределами собственной планеты. Первое представление об этой истории мы получили в 2001 году, когда расшифровка человеческого генома показала, что мы имеем тысячи общих генов со многими другими живыми существами помимо приматов и млекопитающих в целом. Это и рептилии, и рыбы, и плодовые мушки, и нематоды. На самом деле наша история заходит даже глубже. Мой ушедший друг и блестящий ученый Линн Маргулис доказала, что значительная часть этой истории и большая доля наших внутренних химических процессов происходят еще из бактериального этапа существования жизни (говоря научным языком, протерозоя). Именно тогда зародились многие гены и метаболические пути, на которых строится жизнь сегодня. В главах этой книги мы один за другим разобрали все четыре механизма наследственной изменчивости, которые я объединил в понятие «геномная креативность». Именно она позволяет создавать вариации, необходимые для подтверждения дарвиновской теории о естественном отборе как о силе, сформировавшей наш уникальный человеческий геном.

Мы видели, как симбиотический союз геномов бывших паразитических микробов и геномов наших предков внес вклад в эту эволюцию: от поглощения цианобактериями энергии солнечного света и производства кислорода в качестве побочного продукта до вдыхания кислорода бактериальными предками митохондрий, которые добавили в каждую клетку нашего организма второй геном, а также до внедрения эндогенных ретровирусов, до сих пор изменяющих способы работы нашего генома. Мы знаем, что по мере усложнения генома в системы управления генами и другие его аспекты становились все более и более вовлечены средства эпигенетической регуляции. Некоторые ученые называют гены аппаратной частью, а регуляторные системы — программами, подразумевая, что там, где машинам требуется ремонт, программа может индивидуально подстраиваться под сигналы окружающей среды. Мы также видели, как скрещивание между родственными видами стало источником значительного генетического разнообразия генома наших предков.

Все это кажется мешаниной конкурирующих процессов, и действительно было бы так, если бы эволюция происходила случайным способом. Но благодаря Дарвину мы понимаем, что все происходит иначе. Мощная сила, которую Дарвин назвал естественным отбором, выбирает изменения наследственности, повышающие шансы на выживание, и отбрасывает те, которые их уменьшают. Выживание (а значит, и воспроизведение себе подобных) регулирует все механизмы, которые участвуют в этих конкурирующих процессах. История нашего постоянно развивающегося генома предполагает, что каждый из нас с геномной точки зрения уникален.

В первую очередь, мы уникальны потому, что все люди, кроме генетических близнецов, наследуют случайное сочетание генов двух разных людей — своих родителей. Смешение родительских геномов заложено уже в самом способе формирования зародышевых клеток из яйцеклеток и сперматозоидов наших отца и матери. Оно происходит в процессе, называемом мейозом, когда хромосомы вытягиваются параллельно друг другу, делятся на фрагменты и обмениваются ими. Этот процесс половой гомологической рекомбинации объясняет, почему братья или сестры, родившиеся у одной пары, не идентичны друг другу. Одинаковыми генами обладают только монозиготные близнецы, потому что они развиваются из одной оплодотворенной яйцеклетки. Но сейчас, после всего, что мы узнали об эпигенетике, мы понимаем, что ко времени рождения даже у них имеются различия в эпигенетических системах регуляторного контроля. Если бы мы решили изучить их геномы в течение жизни, мы заметили бы, что они сильно различаются, так как их эпигенетические системы реагируют на различные внешние стимулы.

Главной областью генома, отвечающей за нашу уникальность, является участок, который мы регулярно посещали во время нашего путешествия, — комплекс тканевой совместимости. Расположенный в хромосоме 6, он содержит более сотни генов, кодирующих белки, и обеспечивает нашему организму иммунную защиту, а также антигенную идентичность, в частности, в процессе переливания крови или пересадки органов. Ни один другой участок генома не определяет нас более точно, чем этот. Наша генетическая идентичность начинается с развития эмбриона в материнской утробе и постоянно изменяется под воздействием микробов в течение всей жизни. Из-за повреждений или отклонений в этом участке возникают аутоиммунные заболевания, такие как ревматоидный артрит, волчанка и диабет в раннем возрасте.

Мы знаем, что каждый раз при копировании генома для формирования половых клеток возникают небольшие ошибки. Эти мутации не являются результатом естественного отбора, и благодаря им появляются снипы, гаплотипы и гаплогруппы, позволяющие историкам отслеживать происхождение и мутации популяций.

При зачатии от каждого родителя нам достается половина генома, включая значительное количество однонуклеотидных полиморфизмов, или снипов. Примерно половина нашего генома вместе со снипами совпадает с геномами наших братьев и сестер. Если у вас есть идентичный близнец, то ваше эмбриологическое развитие началось с одинакового набора генов и снипов. Точно так же четверть вашего генома совпадает с геномом ваших бабушки или дедушки, одна восьмая — с геномом прадеда или прабабки и т. д. Но в этой упорядоченной системе есть потенциал для изменений. Геном настолько велик, что при его копировании неизбежно будут возникать мелкие ошибки. Эти ошибки обеспечивают отличие наших генетических последовательностей от тех, которые мы унаследуем от родителей.

Полное секвенирование генома позволило выявить частоту мутаций генома в целом. Два поколения (родителей и детей) разделяют около 70 новых мутаций. Большая их часть располагается вне 1,5 % участка генома, отвечающего за кодирование белков. В этой области одна мутация возникает в среднем каждые шесть поколений. Большая часть мутаций наблюдается в вирусных и эпигенетических регуляторных участках. Мы скоро вернемся к этому вопросу, но пока что я хочу продолжить разговор о мутационных изменениях. В рамках таких изменений у меня и у вас появляются снипы, уникальные для нашего генома. Именно наличие у генома подобных свойств сделало возможным существование метода так называемой ДНК-дактилоскопии.

Метод генетической дактилоскопии известен как способ установления родственных связей, например в тестах на отцовство, а также определения личности преступников. До 1980-х годов работа криминалистов в основном строилась на отпечатках пальцев, но часто преступники их не оставляли. Генетическое профилирование дает такую же точность идентификации, но для этого достаточно капли слюны, крови или спермы либо кусочка ткани организма, включая кости. Но чтобы этот метод мог работать, следовало решить проблему технологического характера. Ни у одного криминалиста нет времени на скрининг всего 6,4 миллиарда нуклеотидов в поисках индивидуальных отличий того или иного генома. Необходимо было создать простую и надежную систему автоматического скрининга, способную находить различия между людьми с такой же точностью, как дактилоскопия. В 1985 году такую систему разработал британский генетик из Лестера Алек Джеффрис.

Джеффрис сделал открытие случайно, изучая различия в последовательностях ДНК между членами семьи одного из сотрудников его лаборатории. Он обратил внимание на странно выглядящие последовательности ДНК из повторяющихся участков генома — длинные вирусные последовательности, разбросанные по хромосомам. То тут, то там ему встречались области ДНК, содержащие повторы одной и той же группы нуклеотидов. Такие повторы были нередки в геноме в целом, но их расположение в хромосомах и фактическое количество варьировались в зависимости от человека.

Если бы мы решили посетить такую последовательность на нашем волшебном поезде, то сделали бы остановку около освещенного участка пути и обратили внимание на четыре шпалы, с которых он начинается. Например, это могут быть Т, Ц, А и Г. Двигаясь вдоль полотна, мы увидим, что последовательность ТЦАГ повторяется, например, еще три раза. Поскольку эти повторы возникают парами, они называются тандемными. Джеффрис отметил, что они не играют роли в трансляции ДНК в белок, или, если говорить более современным языком, в геномной (генетической или эпигенетической) регуляции. Такие последовательности должны были игнорироваться естественным отбором, так как они не играют роли в выживании особи или ее способности к воспроизводству. Если исследовать геномы множества людей в одной популяции на предмет тандемных повторов, можно заметить, что они будут существенно различаться. Среди братьев и сестер (кроме однояйцовых близнецов) сходство больше, но даже у них будут присутствовать различия, вызванные половой гомологической рекомбинацией. Говоря об этой ситуации, ученые используют понятие «переменное количество тандемных повторов», или VNTR.

Затем Джеффрис разработал простую методику, основанную на количестве повторов в десяти различных локациях VNTR, разбросанных по хромосомам. Почему именно в десяти? В данном случае мы можем использовать тот же простой математический принцип, что и ранее при определении количества нуклеотидов, которые должны присутствовать в пересекающихся областях фрагментов хромосом для их точного соединения. Десяти локусов, в которых может встречаться от 1 до 4 повторов, более чем достаточно для точного установления личности. Затем Джеффрис добавил простой генетический тест, чтобы определить, являлся ли носитель генетической информации мужчиной или женщиной. Как и следовало ожидать, эффективность генетического скрининга существенно повысилась за счет ПЦР, ведь теперь для выявления совпадения требовалось лишь небольшое количество материала, содержащего ДНК. Так криминалисты получили поразительно точный инструмент для установления личности, основанный на геномной уникальности каждого человека. Теперь необходимые доказательства можно получить из мазка крови, капли другой органической жидкости, одного волоса или клеток кожи, то есть из различных материалов, которые часто находятся на месте преступления. Оставалось лишь доказать на практике, что новая генетическая методика может быть такой же эффективной, как и традиционная дактилоскопия.

Одним из первых дел, в которых применялась генетическая дактилоскопия, был поиск человека, изнасиловавшего и убившего двух девочек-подростков в графстве Лестершир. Методика Джеффриса помогла не только найти настоящего убийцу, но и оправдать мужчину, которого считали главным подозреваемым. С тех пор ее взяли на вооружение все криминологические лаборатории мира, и сегодня она используется как для раскрытия преступлений, так и для ответа на множество запросов об установлении родства. Не следует путать генетическую дактилоскопию и полное секвенирование генома человека. Секвенирование все еще остается сложной задачей, пускай сегодня ее и облегчают высокопроизводительные компьютерные технологии. Полное секвенирование генома проводится все чаще и чаще для различных целей, и это лишь подчеркивает, насколько уникален каждый человек и как его индивидуальность выходит за рамки тандемных повторов.

Одна вставка эндогенного ретровируса (локус) имеет длину примерно 10 тысяч нуклеотидов. Люди, происходящие из Африки или с Ближнего Востока, с большей вероятностью будут иметь в своих геномах локусы HERV-113 и HERV-115, чем выходцы из Западной Европы или Азии. В то же время в геномах западных европейцев будут присутствовать следы неандертальской ДНК, которая будет реже встречаться у выходцев из Африки южнее Сахары. Сколько информации о происхождении и миграциях человека, которую мы ранее считали утраченной или скрытой в окаменелостях, может дать изучение этих различий? Мы лишь начинаем исследовать последствия двух крупных волн гибридизации. При этом подобные различия не подтверждают точку зрения расистов, но указывают на то, о чем говорили еще ранние генетики, в частности Луиджи Лука Кавалли-Сфорца, — на наше единство не как вида, но как человеческой семьи.

Полное секвенирование генома по определению включает в себя изучение митохондриального и ядерного геномов. Скрининг популяций, таким образом, открывает поразительные отличия. Мы уже знаем о существенных различиях между мужчинами и женщинами, которые были выявлены в ходе секвенирования гаплогрупп европейской популяции. Женщины демонстрируют куда большую гомогенность, чем мужчины. Различия между полами в движениях гаплогрупп также проявляются и в недавних популяционных скринингах, например в изучении народностей, населяющих Британские острова. Полное секвенирование генома может объяснить, что они означают. Как и в случает с неандертальцами, скрининг митохондриального генома или, возможно, ограниченный скрининг последовательностей в Y-хромосомах может давать нам информацию, несколько отличную от той, которую мы могли бы получить при секвенировании всего генома. Было бы здорово, если бы это указывало на реальные различия в доисторических передвижениях обоих полов в рамках древних сообществ!

Одним из первых полностью расшифрованных человеческих геномов были геномы Джона Крейга Вентера, предпринимателя и ученого, руководившего коммерческой группой по составлению проекта генома еще в 2001 году, и первооткрывателя ДНК Джеймса Уотсона. Когда корейские исследователи сравнили эти геномы с геномами китайца народности хань, представителя народа йоруба из Нигерии, женщины, больной лейкемией, и корейского ученого, они с удивлением обнаружили, что у двоих американцев было больше общего с их корейским коллегой, чем друг с другом. Стоит добавить, что корейские исследователи сравнивали не все геномные последовательности ДНК, а лишь паттерны снипов, что привело к открытию 420 083 новых полиморфизмов, ранее не включенных в базу данных снипов, а также к обнаружению поразительных сходств и различий, указанных выше.

Еще одним интересным примером может служить проведенная в 2008 году расшифровка генома Эци, ледяной мумии из Тироля возрастом 5300 лет, обнаруженной при таянии альпийского ледника. Секвенирование показало, что Эци принадлежал к митохондриальной гаплогруппе К1, которая до этого момента не соотносилась с европейской популяцией. Проведенный в 2011 году снип-анализ ядерного генома выявил у мумии недавнего общего предка с жителями побережья Тирренского моря — части Средиземноморья, находящейся к западу от Италии и включающей прибрежную часть Тосканы, Корсику и Сардинию. В отчете, составленном группой Келлера, говорится, что Эци имел карие глаза и группу крови 0 (I), непереносимость лактозы и генетическую предрасположенность к заболеваниям сердечно-сосудистой системы.

В ходе скрининга древних геномов Паабо и его коллеги сделали еще несколько поразительных открытий. Различные участки наших хромосом имели разное палеонтологическое происхождение и по времени, и по принадлежности к народностям. Судя по всему, посещая разные области геномного ландшафта на нашем волшебном поезде, мы имеем возможность взглянуть на различные народы, жившие в античные времена. Некоторые части нашего генома представляют собой недавнее эволюционное приобретение, а другие остаются неизменными на протяжении миллионов лет. Когда Паабо и его коллеги попытались рассчитать время существования общего носителя «справочного современного генома» и генома неандертальцев, они пришли к цифре 830 тысяч лет назад. При таком же расчете для народности сан в Африке было получено значение 700 тысяч лет назад. Еще более странно, что когда они попытались выявить последнего общего предка для определенных участков хромосом у людей, происходящих из различных регионов планеты, оказалось, что для некоторых участков он существовал всего каких-то 30 тысяч лет назад, а для некоторых — 1,5 миллиона лет назад, еще во времена Homo erectus. Паабо пишет об этом так: «Если бы кто-то мог совершить прогулку вдоль моих хромосом и сравнить их с хромосомами неандертальца и читателя этой книги, он обнаружил бы, что в одних случаях я больше похож на неандертальца, в других — на читателя, а в некоторых неандерталец и читатель похожи друг на друга».

Что ж, мы использовали этот метод, только вместо того, чтобы идти пешком, проехались на поезде.

Поразительно, что разные участки нашего генома могут иметь различное эволюционное происхождение. Но, возможно, не стоит так удивляться. Подумайте, что около тысячи наших генов совпадает с генами червей и плодовых мушек. По мнению моего друга и коллеги, блестящего эволюционного вирусолога Луиса Вильярреала, мы унаследовали ключевые гены для управления ДНК и РНК от вирусов, существовавших миллиарды лет назад. Иногда развитая генетическая или геномная система работает настолько хорошо, что в течение миллионов или даже миллиардов лет не требует изменений. Именно об этом и рассуждал Дарвин еще до публикации своей книги. Наши общие предки, поколение за поколением, от видов до семей, от типов до царств, восходят к самому моменту происхождения жизни на Земле.