Удивительный мир органической химии

10.1. Сколько их?

Если человек заболел, ему на помощь «спешат» различные лекарственные средства. Их число в настоящее время превышает 15 тыс.

Лечением начали заниматься еще в глубокой древности. Для этого использовали различные настои, мази, соки и т. д. Эти средства были растительного, животного и минерального происхождения.

Если в древности приготовлением лекарств занимались знахари, колдуны, жрецы, то уже в первых веках нашей эры кое-где стали появляться аптеки и аптечные лаборатории. Большой известностью в арабских странах пользовалась аптека в г. Багдаде, построенная в XIII в. В средние века появляются аптеки в Испании, во Франции, в Португалии и Германии. В конце XVI в. по приказу Ивана Грозного создается первая аптека в Московском государстве — в Москве. Ей передаются из дворцовых запасов российские и иностранные лекарственные растения. В 1620 г. была организована лаборатория, в которой изучали лечебные свойства неизвестных ранее трав и растений, готовили различные лекарства. Еще больший размах приобретает использование лекарственных растений при Петре I. Так, в 1719 г. по его указу направляется в Сибирь научная экспедиция для всестороннего изучения растительного мира.

Однако должно было пройти немало времени, прежде чем поиском лекарственных соединений занялись химики. Они стали выделять из лекарственных растений вещества, обладающие лечебным действием.

В 1638 г. появилось сообщение, что жена вице-короля Перу избавилась от малярии, принимая настой хинного дерева. Но только спустя 178 лет удалось выделить из хинной коры алкалоид хинин, известный сейчас как эффективное лекарство против малярии. В начале 50-х гг. XIX в. была сделана попытка синтезировать хинин. К сожалению, тогда у химиков ничего не получилось. Но это их не обескуражило. Они не теряли надежду на успех. Более того, при проведении некоторых синтезов химики случайно получали многие ценные продукты. Так был случайно получен первый анилиновый краситель — мовеин. Однако прошло почти три четверти столетия, и, наконец, в 1931 г. был синтезирован гидрохинон, мало отличающийся по составу от хинина. Но окончательная победа пришла через год — в 1932 г. советские химики синтезировали акрихин — еще более сильный препарат, чем хинин. Следует, однако, сказать, что хинин был все же синтезирован. Это сделал в 1944 г. «чародей органического синтеза» — американский химик Роберт Бернс Вудворд (1917-1979).

Приведенный пример — лишь единичный случай, когда химики стали смело приходить на помощь медицине. И главенствующую роль в этом стала играть органическая химия. Это не случайно. Ведь подавляющее большинство разнообразных лекарственных средств, которыми располагает сегодня медицина, — органические соединения. Химики-органики в содружестве с медиками, микробиологами и фармацевтами смогли не только установить строение многих природных соединений, используемых в медицине, но и синтезировать многие из них. Наряду с этим химики пошли по пути создания соединений, хотя и отличающихся от природных, но обладающих аналогичным, а часто и более эффективным действием. Более того, были получены новые лекарственные средства, которые не встречаются в природе, но способны излечивать многие болезни.

На чем основан поиск новых лекарственных средств? Прежде всего на установлении связи между химическим строением органических веществ и особенностями строения болезнетворных микроорганизмов, против которых создается лекарственное средство. Во всем мире ежегодно исследуются десятки тысяч химических соединений, чтобы найти «оружие» против самых распространенных болезней человека — сердечно-сосудистых, злокачественных и психических.

Известно, что лекарства бывают разными. Сколько болезней — столько и лекарств. Но часто бывает и так, что одно и то же заболевание лечат несколькими лекарственными средствами. Каждое из них по-своему ослабляет действие болезнетворных микроорганизмов или, наоборот, усиливает сопротивляемость организма.

Обычно лекарственные средства классифицируют по их основному лечебному действию. Одни из них обладают противомикробным действием (например, сульфаниламидные препараты: белый стрептоцид, норсульфазол, сульфален, фталазол, сульфадимезин и др.). С их помощью удается побороть многие инфекционные заболевания (воспаление легких, ангины и др.). Другие лекарства помогают снять боль, но не вызывают потери сознания (например, аспирин, парацетамол, анальгин и др.). Существуют лекарства, которые воздействуют на сердечно-сосудистую систему (нитроглицерин, анаприлин, дибазол, кардафен, кардарон, предуктал и др.). Получены антигистаминные (для лечения аллергических заболеваний), противоопухолевые (для лечения злокачественных заболеваний), психофармакологические препараты, влияющие на психическое состояние человека.

В большинстве своем лекарственные препараты редко бывают простыми веществами. Чаще — это сложные по химическому строению органические вещества или их смеси.

10.2. Почему лекарства лечат?

Мы расскажем только о двух самых известных и часто применяемых лекарствах — аспирине (ацетилсалициловой кислоте) и белом стрептоциде. Могли бы рассказать и о других, но остановимся на аспирине и белом стрептоциде потому, что они, во-первых, самые «почтенные» по возрасту и, несмотря на это, не потеряли своего значения в настоящее время. Во-вторых, как у всяких «долгожителей», у них своя «биография», своя история.

Итак, аспирин (правильнее — ацетилсалициловая кислота). Это очень распространенное лекарственное средство, выверенное временем и выдержавшее нелегкую конкуренцию с другими лекарствами. Аспирин обладает обезболивающим, жаропонижающим, противовоспалительным и противоревматическим действием. Используют его сейчас и при атеросклерозе сосудов.

Аспирин не встречается в природе. Его впервые синтезировали в Германии в 1853 г. при действии на салициловую кислоту уксусным ангидридом:

В этой реакции произошла замена гидроксильного водорода на ацетильную группу. Кстати, само название «аспирин» произошло от слов ацетил и спираевая кислота (старое название салициловой кислоты). Такая замена привела к тому, что салициловая кислота (обладающая не менее полезными для медицины свойствами) стала более безопасной для организма человека: она меньше раздражает слизистые желудка и кишечника.

В течение 40 лет аспирин не привлекал к себе внимания, и только в 1893 г. немецкий химик Франц Гофман (1866-1956) заново открыл для людей этот препарат, который оказался замечательным лекарством. Уже в 1899 г. аспирин был введен в медицинскую практику и вот уже более 100 лет не сходит со «сцены». Почему аспирин оказывает лечебное действие на организм? К сожалению, этот вопрос так и не решен окончательно. Известно, что аспирин не растворяется в кислой среде желудка и попадает в кишечник практически неизмененным. Растворяется он только в щелочной среде кишечника, образуя при диссоциации ацетил-салицилат-анион. Под действием щелочной среды этот анион начинает медленно гидролизоваться, образуя салицилат-анион:

Какой из этих анионов наиболее активный в организме? На этот вопрос ответить трудно. Дело в том, что аспирин — «многопрофильное» лекарство, и вряд ли можно ожидать, что его болеутоляющие и противоревматические действия будут одинаковыми по силе и вызываться одним и тем же анионом.

Аспирин реже, чем другие салицилаты, оказывает раздражающее действие на организм. Однако его длительное применение может привести к серьезным заболеваниям (язвы и кровотечения в желудке и т. д.). Поэтому аспирин нельзя принимать на пустой желудок. Но если необходимо срочно прибегнуть к аспирину, то запейте его хотя бы стаканом молока.

Приведем пример другого лекарственного средства, действие которого на болезнетворные микроорганизмы хорошо изучено. Таким соединением является пара-аминобензолсульфамид. Иначе его называют белым стрептоцидом (есть, кстати, и красный, но об этом позже). Он относится к многочисленному классу сульфаниламидных препаратов. Сульфаниламиды — первые антибактериальные средства, используемые в борьбе с такими болезнями, как ангина, пневмония, дифтерия, а также различные желудочно-кишечные заболевания. Из этих лечебных препаратов хорошо известны сульфадимезин, сульфазин, норсульфазол, этазол, сульфадиметоксин, фталазол и другие. Эти лекарственные средства можно рассматривать как производные белого стрептоцида.

Его синтезировали впервые во Франции в 1908 г. Вначале это соединение использовали в качестве промежуточного продукта при получении красителей. Благодаря присутствию в этом соединении аминогруппы он стал родоначальником азокрасителей, которые давали на тканях прочную окраску. Белый стрептоцид получили из двух продуктов — ацетанилида и хлорсульфоновой кислоты. Вначале образуется хлорангидрид ацетилсульфаниловой кислоты, который при обработке аммиаком дает белый стрептоцид:

Как и в случае аспирина, синтез белого стрептоцида не вызвал особого интереса. Прошло почти четверть века, прежде чем этим соединением заинтересовались медики. В 1936 г. появилось сообщение о том, что белый стрептоцид способен излечивать разные инфекционные заболевания, которые часто были для человека смертельными.

Как же действует молекула белого стрептоцида на бактерию, убивая ее и в то же время не принося вреда живой клетке организма?

Известно, что для жизнедеятельности многих микроорганизмов необходима пара-аминобензойная кислота, которая входит в состав фолиевой кислоты — витамина В₉ (фолацина). Этот витамин очень важен для бактерии: без фолиевой кислоты они не могут развиваться. И тут было сделано очень интересное открытие. Оказывается, молекула белого стрептоцида по химическому строению очень похожа на молекулу пара-аминобензойной кислоты. Но — только похожа! А по характеру влияния на клетку микроба является антагонистом последней, так как не ускоряет, а тормозит рост микробов. Это означает, что молекула белого стрептоцида не может служить «строительным материалом» для молекулы фолиевой кислоты. Поскольку фолиевая кислота не синтезируется в организме человека, а поступает в него с пищей, то появляется возможность обмануть бактерии — «подсунуть» им другой продукт. Если принять в качестве лекарства белый стрептоцид, то он вместо пара-аминобензойной кислоты включается в процесс синтеза фолиевой кислоты в микробных клетках. Но поскольку белый стрептоцид — «ложная» разновидность пара-аминобензойной кислоты, то вместо фолиевой кислоты образуется также «ложная» кислота, но очень похожая на фолиевую. Образовавшийся продукт уже не может служить для бактерии фактором роста. В результате развитие бактерий в организме прекращается.

Посмотрите на структурные формулы настоящей фолиевой кислоты и другой — «ложной», которая и явилась причиной гибели бактерии:

Вот такая хитрость, созданная руками химиков, излечивает человека.

Но почему все же белый стрептоцид назвали белым? Оказывается, первым сульфаниламидным препаратом, внедренным в медицинскую практику, был... красный стрептоцид. Получен он был не для медицинских целей. Это соединение оказалось стойким азокрасителем и в течение 25 лет использовалось для окрашивания тканей в красный цвет (отсюда и название «красный»). Лечебное действие красного стрептоцида было открыто немецким микробиологом Герхардом Домагком (1895-1964). В 1935 г. ученый сообщил о первых результатах клинического изучения красного стрептоцида, названного им пронтозилом.

Однако было обнаружено, что в организме пронтозил расщепляется на пара-аминобензолсульфамид (белый стрептоцид!) и 1,2,4-триаминобензол.

Если белый стрептоцид — активное лекарственное средство, то 1,2,4-триаминобензол не только не активен против микроорганизмов, но и очень токсичен. Поэтому пронтозил (красный стрептоцид) был запрещен для медицинского применения.

10.3. Атака на боль

Люди веками мечтали победить боль. При операциях человек часто погибал не только от заражения, потери крови, ошибок хирурга, но и от болевого шока. История медицины — это история поиска обезболивающих средств.

Древние египтяне и ассирийцы, чтобы избавиться от боли, применяли всевозможные снадобья — жир крокодила и порошок из его кожи. Греки и римляне использовали тертые корни мандрагоры (род многолетних трав семейства паслёновых). Об этом средстве говорится в одном из старинных русских «лечебников». Использовались и наркотические средства (опий, алкоголь и др.). Однако в небольших дозах они не вызывали заметного обезболивания, а в больших нередко сами приводили к смерти. Прибегали и к сильному охлаждению организма с помощью льда и снега. Но все эти попытки были далеки, по словам Гиппократа, от «божественного искусства уничтожать боль».

Стремительное развитие химии, которое началось в конце XVIII в., помогло за сравнительно короткий срок приблизиться к заветной цели — получению веществ, способных уменьшить или вообще снять боль.

В 1800 г. английский ученый Г. Дэви много времени уделял изучению физиологического действия различных газов на организм человека. С риском для своего здоровья он испытывал действие различных газов на себе и неожиданно открыл опьяняющее и обезболивающее действие закиси азота N₂O («веселящий газ»). Однако ученый даже не подумал об использовании этого газа в хирургии, хотя и был в юные годы учеником хирурга.

Прошло 18 лет, и ученик Г. Дэви — М. Фарадей, один из самых знаменитых ученых XIX в., случайно обнаружил, что пары этилового эфира (С₂Н₅—О—С₂Н₅), как и закись азота, вызывают потерю чувствительности. Но и тут медики прошли мимо этого факта.

16 октября 1846 г. произошло событие, которое можно считать настоящей революцией в хирургии — в этот день была сделана первая операция под наркозом. Доктор Уоррен из г. Бостона (США) безболезненно удалил опухоль на шее больного. В качестве наркотического средства хирург использовал этиловый эфир.

Однако этому предшествовала такая история.

Зубной техник Уильям Мортон решил изучать медицину у доктора Чарлза Джексона, который был одновременно и профессором химии. Ч. Джексон многое поведал ученику о действии этилового эфира. У. Мортон жадно впитывал все, что рассказывал ему учитель. Узнавая каждый раз новое об эфире, зубной техник начал эксперименты на собаках. Все шло настолько хорошо, что он решил испытать действие эфира на себе. Он несколько раз усыплял себя и настолько убедился в необычайных свойствах этого вещества, что предложил использовать это обезболивающее средство доктору Уоррену. Однажды, усыпив больного, У. Мортон обратился к хирургу со словами: «Приступайте, мистер Уоррен. Ваш пациент уже так далеко!» После операции хирург не мог скрыть изумления и восторга: «Джентльмены, это не обман!..»

Итак, У. Мортон и Ч. Джексон — «первооткрыватели» эфирного наркоза. Потомки оказались благодарными этим людям. Стоматологу Уильяму Томасу Мортону в г. Бостоне был воздвигнут памятник. Надпись на нем гласит: «Открывшему наркоз Мортону». Однако в другом городе США — в Джефферсоне — стоит еще один памятник с похожей надписью на постаменте: «Первому изобретателю обезболивания». Этот памятник увековечил имя другого доктора — Уильяма Кроуфорда Лонга. Два похожих памятника в двух городах США. Однако тут нет никакого противоречия. У. Лонг и У. Мортон, независимо один от другого, еще в середине XIX в. первыми применили этиловый эфир для обезболивания. Правда, У. Лонг сделал это на четыре года раньше У. Мортона, в 1842 г.

Эфирный наркоз уверенно начал завоевывать материки. Уже в начале 1847 г. наркоз применяли во Франции, в Германии, Австрии, Англии, России.

Первую в России операцию под эфирным наркозом сделал хирург Федор Иванович Иноземцев в Москве 7 февраля 1847 г. На неделю позже, 14 февраля того же года, первую операцию под наркозом выполнил величайший русский хирург — Николай Иванович Пирогов. Уже к маю на его счету было пятьдесят хирургических вмешательств, более сорока опытов усыпления здоровых людей и почти шестьдесят экспериментов над животными. Если за год в 13 городах России было проделано 690 операций под наркозом, то 300 из них осуществил Н. И. Пирогов. «Отныне, — говорил Пирогов, — эфирный прибор будет составлять, точно так же как хирургический нож, необходимую принадлежность врача...»

В г. Эдинбурге (Англия) акушер Симпсон обнаружил, что в качестве обезболивающего средства можно с успехом использовать еще одно вещество — хлороформ (СНСl₃). Он доложил о своем открытии 10 ноября 1847 г. Хлороформ показался многим хирургам удобнее эфира. Его усыпляющее действие было сильнее, а для применения не требовалось специальной аппаратуры. Платок или кусок марли, смоченной в хлороформе, мог заменить маску. Это сделало применение хлороформа популярным средством среди хирургов. Русские хирурги стали использовать хлороформ уже через месяц после сообщения Симпсона. Так, в конце декабря 1847 г. хлороформ при хирургических операциях стал использовать и Н. И. Пирогов. К началу 1849 г. он уже сделал 300 операций под хлороформным наркозом.

Как же обстоит дело с обезболиванием в наше время? Сейчас эфирный наркоз используется крайне редко. Что же касается хлороформа, то из-за его высокой токсичности он практически не используется. В этом нет необходимости. В арсенале современной медицины имеется много веществ, которые с успехом используются при хирургических операциях. Одно бы перечисление их заняло значительное место в книге. Отметим только такие средства, как кетамин, тиопентал-натрия, фентанил, фторотан. Они оказывают различное наркотическое действие — от быстрого и непродолжительного эффекта до длительного и мощного воздействия на человека с полной утратой чувствительности к боли. При этом их токсичность в десятки раз меньше, чем этилового эфира и хлороформа.

При небольших и кратковременных хирургических операциях используют местные анестезирующие средства. Они оказывают обезболивающее действие без потери сознания. Например, к таким препаратам относится новокаин:

Новокаин был получен в Германии в 1905 г.

С этими целями применяется также и анестезин:

Оба эти вещества являются производными пара-аминобензойной кислоты:

Для небольших хирургических вмешательств на коже используются метилхлорид (СН₃Сl) и этилхлорид (С₂Н₅Сl). На время операции они делают кожу нечувствительной.

10.4. Полимеры в медицине

Еще в глубокой древности люди умели делать некоторые пластические операции. Например, индийские жрецы владели этим искусством за тысячу лет до нашей эры. Если нужно было восстановить поврежденный нос, то вырезали кусочки кожи на лбу или щеке и затем накладывали их на поврежденное место. Для восстановления пораженных органов и тканей в древние времена применяли самые различные протезы из золота, слоновой кости и даже из скорлупы кокосового ореха, которыми закрывали, например, дефекты черепа. Однако большинство этих материалов отторгалось организмом.

В настоящее время современные хирурги выполняют очень сложные пластические операции. Эти операции требуют большого мастерства, опыта, но, главное, — безвредных для организма заместительных материалов. Чаще всего с этой целью используют синтетические полимеры. Их применяют при операциях на костях и суставах, при закрытии дефекта черепа, восстановлении суставных связок, сухожилий и т. д. Из полимеров изготавливают различные протезы внутренних органов — кровеносных сосудов, пищевода, желчных протоков, клапанов сердца. С помощью пластиков исправляют отдельные дефекты лица. Огромное значение имеют полимеры для восстановления кровеносных сосудов. Для этого применяют материал из лавсана, полипропилена, капрона и кремнийорганических полимеров. Сосудистый протез из этих полимеров «врастает» в ткани организма, выполняя роль своеобразного каркаса, на котором формируется новая стенка сосуда.

Еще за несколько веков до нашей эры пытались заменить недостающие или сломанные зубы искусственными. С этой целью использовали слоновую кость или зубы разных животных. Умели делать искусственные зубы из золота. В середине XVIII в. зубы стали изготавливать из перламутра, а в конце того же века появилась новинка — фарфоровые зубы. В 40-х гг. XIX в. для протезирования зубов начали применять каучук. Впервые это проделал француз Делабар в 1848 г., после чего каучук повсеместно вошел в зубоврачебную практику. Из каучука делали зубы и даже челюсти. Однако у каучука для этих целей оказались большие недостатки, поэтому для искусственных зубов продолжали искать более подходящий материал. Выход был найден позже, когда появились различные полимерные материалы. Наиболее подходящим для этих целей оказались полиакриловые полимеры, которые не поглощают остатков пищи и недоступны для микробов. Кроме того, они хорошо окрашиваются под цвет натуральных зубов и десен. В то же время они достаточно эластичны и прочны. Полиакриловый пластик стали применять и для исправления костных дефектов черепа. В последнее время для этого стали использовать фторопласт.

Для изготовления искусственного хрусталика глаза нашли применение полиметилметакрилат и биологически инертные кремнийорганические полимеры.

При авариях на транспорте или несчастных случаях на производстве для спасения человека часто требуются большие количества крови. Причем восполнить потерю крови необходимо немедленно, еще по пути в больницу. Хорошо, если в тот момент имеется достаточное количество крови, а если ее нет? Известно, что потеря человеком половины крови приводит к смерти. Но это происходит не из-за уменьшения числа эритроцитов, а в результате падения кровяного давления. Кровообращение замедляется, температура тела падает, нарушается обмен веществ, наступает кислородное голодание центральной нервной системы. Это приводит к остановке дыхания и сердца. Вот тут и приходят на помощь кровезаменители. В качестве таких заменителей применяют высокомолекулярные химические соединения, которые по физико-химическим свойствам близки к плазме крови. Такими соединениями являются поливиниловый спирт и поливинилпирролидон. Но, к сожалению, они не могут связывать кислород. Поэтому сейчас идет поиск таких кровезаменителей, которые могли бы связывать кислород и доставлять его к клеткам организма, а из организма выводить оксид углерода (IV). Среди полимеров-кровезаменителей появились и такие, которые не только заменяют на короткое время кровь, но и лечат. В молекулы таких соединений вводятся лекарственные препараты, способные излечивать туберкулез, склероз и другие заболевания. Получены сочетания полимеров-кровезаменителей с антибиотиками и противораковыми препаратами. Образуя устойчивые водные растворы, они совмещаются с кровяной плазмой и не оказывают на живой организм отрицательного воздействия. Так решается задача использования полимеров в качестве пролонгаторов — средств, продлевающих действие лекарств.

Полимерные материалы применяют для создания сложных медицинских приборов (аппараты «искусственное сердце» — автоматы искусственного кровообращения (АИК), «искусственная почка» и др.). А кто не знает о шприцах одноразового пользования? Они были сконструированы еще в 1928 г. Но массовое применение нашли только в 1954 г., когда их использовали в США при вакцинации 3 млн детей. Шприцы одноразового пользования настолько быстро вошли в медицинскую практику, что сразу же потеснили шприцы традиционные — стеклянные. А разве можно не упомянуть о хирургическом шовном материале, который легко стерилизуется, а после операции бесследно рассасывается в тканях организма?

С каждым годом расширяется перечень полимерных материалов, используемых в медицине. Это — полиэтилен низкого давления, пенополиуретан, эпоксидные, полиэфирные и кремнийорганические полимеры. Нашли применение и специальные клеи, которые при хирургических операциях могут склеивать ткани, заменяя шовный материал. Не отказались в медицине и от обычной резины: от спринцовки и грелки до специальной резиновой надувной кровати для больных с обширными ожогами.