Виролюция

8. Аутоиммунные заболевания

В развитых странах от аутоиммунных заболеваний страдает приблизительно каждый двадцатый. Это значит, что у большинства есть родственник, друг либо знакомый, страдающий таким заболеванием.

Различные в проявлениях и в том, какие органы и ткани поражают, эти болезни имеют общие черты. При них наблюдаются симптомы, типичные для воспалительных процессов, но без какого-либо внедрения чужеродного объекта в тело. Едины они и в своем патологическом характере, весьма странном и устрашающем: иммунные клетки и антитела начинают атаковать ткани их носителя, будто иммунная система человека, весьма гибкая и отлично приспособленная бороться с инфекциями и вторжениями чужеродных объектов, вдруг потеряла способность различать «своих» и «чужих». Это удивительное состояние предсказал в начале двадцатого столетия великий немецкий исследователь и новатор Пауль Эрлих, назвавший его «horror autotoxicus»[68]. Разгадка тайны его возникновения, несомненно, позволит узнать истинную причину аутоиммунных заболеваний. Вскоре мы приступим к обсуждению этой загадки, а пока полезно взглянуть на несколько примеров наиболее частых случаев таких заболеваний.

Одно из наиболее известных и распространенных — это системная красная волчанка, или болезнь Либмана-Сакса, зачастую называемая «СКВ» или просто «волчанкой». У женщин она встречается вдесятеро чаще, чем у мужчин, причем у людей африканского происхождения чаще, чем у европейцев, и проявляется чаще всего в возрасте от двадцати до пятидесяти лет. Волчанка — одна из рекордсменок по количеству и разнообразию поражаемых органов и тканей. При ней на лице может появляться красная чешуйчатая сыпь в форме бабочки, захватывающая нос и щеки, что обычно и служит причиной для обследования на волчанку. Но чаще и больше всего она поражает суставы, приводя к артриту пальцев на руках, а иногда поражает и большие суставы, такие, как лучезапястный и коленный суставы, хотя поражение это не столь тяжелое и обширное, как при ревматоидном артрите. Болезнь может приводить и к опасной для жизни ситуации, когда тромб закупоривает сосуды в важном органе. Однажды ко мне поступила пациентка с сердечным приступом. Каково же было мое удивление, когда рутинный анализ крови показал присутствие нейтрофильных лейкоцитов (так называемых «клеток красной волчанки») и повышенный уровень лейкоцитов, характерный для воспалительных процессов, — что и позволило мне поставить правильный диагноз. Волчанка поражает мышцы сердца, легкие, почки и мозг, причем симптомы и степень поражения могут сильно различаться — от почти незаметных до угрожающих жизни.

В последнее время волчанку зачастую пытаются диагностировать, отыскивая в крови антитела, нацеленные на ядра клеток поражаемых тканей, — хотя эти же самые антитела иногда встречаются и при других аутоиммунных заболеваниях, и у совершенно здоровых людей. Более разумным было бы исследование крови на наличие враждебных ДНК антител. Как это ни поразительно, при волчанке иммунная система тела атакует собственный генетический код! При ревматоидном артрите аутоиммунной атаке подвергаются большие и малые суставы, и поражаются суставы на удивление сходным, симметричным образом. Болезнь сопровождается воспалением синовиальных сумок, а иногда и других органов, например кровеносных сосудов кожи, легких, почек, сердца и белков глаз. Типичное для ревматоидного артрита аутоантитело «ревматоидный фактор», найденное приблизительно у восьмидесяти пяти процентов больных, направлено против важнейшего протеина нашей иммунной системы, обеспечивающего его нормальное функционирование, — против иммуноглобулина IgG.

Некоторых читателей, наверное, удивит тот факт, что диабет первого типа — недостаточность инсулина, зачастую присутствующая у молодых людей, — также числится среди аутоиммунных заболеваний. Люди склонны считать диабет попросту нехваткой гормона инсулина. В сущности, это справедливо, но причина нехватки инсулина как раз и кроется в том, что иммунные клетки и антитела нашего тела атакуют бета-клетки островков Лангерганса — крошечных скоплений производящих инсулин клеток, находящихся преимущественно в хвосте поджелудочной железы. Инсулин многофункционален в нашем метаболизме, и одна из важнейших функций инсулина — это способствовать переносу глюкозы из крови в клетки. Стандартным тестом на диабет первого типа является анализ крови на наличие антител, нацеленных против декарбоксилазы глютаминовой кислоты (ГКД65) — соединения, необходимого для нормального функционирования островков Лангерганса.

Мой последний пример — это рассеянный, или множественный, склероз (PC), многими, хотя и не всеми, рассматриваемый как аутоиммунное заболевание. При нем поражаются миелиновые оболочки нервных волокон головного и спинного мозга. Нервные клетки сообщаются друг с другом через длинные нервные волокна аксоны, напоминающие сверхтонкие электрические провода. Их оболочки, аналогичные пластиковой или резиновой изоляции проводов, образует вещество миелин. При развитии рассеянного склероза происходит аутоиммунная атака на миелин во множестве рассеянных по центральной нервной системе мест, где образуются характерные бляшки, очаги разрушения миелина белого вещества головного и спинного мозга. Такая «демиелинизация» приводит к такому же эффекту, какой бывает при повреждении изоляции проводов. Качество передачи сигналов по аксонам ухудшается. Болезнь имеет осциллирующий характер, приступы сменяются ремиссией. Как и при всех аутоиммунных заболеваниях, приступ можно смягчить иммунодепрессантами. Недавно долговременного улучшения у многих пациентов стали добиваться, вводя бета-интерферон и другие сходные по действию препараты.

Аутоиммунных болезней слишком много, чтобы здесь описать их все хотя бы вкратце. Для нас важно подчеркнуть их общую черту: все они вызваны тем, что наша мощная, быстро реагирующая и адаптирующаяся иммунная система перестает воспринимать определенные части тела как «свои». Эти заболевания настолько распространены, проблема их лечения настолько важна, что огромные деньги и усилия тратятся на изучение иммунологических реакций, патологии, молекулярной химии внутритканевого воспаления — а также генетической подоплеки развития этих заболеваний и предрасположенности человека к ним.

В конце семидесятых и в восьмидесятых годах прошлого века мне посчастливилось внести небольшой вклад в изучение аутоиммунных заболеваний. В то время я работал под руководством гастроэнтеролога Дерека Хольдсворта и гематолога Эрика Престона и изучал неспецифический язвенный колит — аутоиммунное заболевание, при котором поражается слизистая оболочка толстой кишки. Мы впервые обнаружили, что неспецифический язвенный колит иногда сопровождается понижением функций селезенки (гипоспленизмом). Некоторые пациенты нуждались в резекции толстой кишки, сложной и тяжелой операции, при которой удаляются вся толстая кишка и прямая кишка и временами возникает опасное, угрожающее жизни осложнение: рассеянная интраваскулярная коагуляция. Я заметил, что это осложнение чаще возникает у пациентов с пораженной селезенкой, и предположил, что, возможно, оно связано с бактериальными антигенами, переносимыми кровью. Потому с согласия пациентов я повторил эксперименты с бактериофагами, которые раньше проводил с кроликами, проверяя способность иммунной системы пациентов реагировать на безвредный для них вирус. Эксперимент подтвердил мои опасения: тела пациентов с гипоспленизмом вовсе не вырабатывали антител в ответ на присутствие вируса в крови.

Мы тогда заключили, что повреждение селезенки — это лишь часть общего поражения иммунной системы, возможно тесно связанного с аутоиммунностью. Наши догадки были подтверждены коллегами, проведшими аналогичные исследования и обнаружившими, что гипоспленизм проявляется также при ревматоидном артрите и волчанке. Я же продолжил свой эксперимент, исследуя кровь больных язвенным колитом на предмет наличия аутоантител, характерных для широкого спектра аутоиммунных заболеваний. Оказалось, у многих эти антитела присутствовали, хотя признаков заболеваний не наблюдалось. Но затем я в течение длительного периода времени — десять — двенадцать лет — наблюдал за этими пациентами, и у некоторых из них развились заболевания, соответствующие обнаруженным антителам. Это подтвердило разделяемое многими убеждение: у аутоиммунных заболеваний имеется общая причина, и, скорее всего, — причина генетического характера.

В 2005 году журнал «Нейчур» посвятил серию обзорных статей о состоянии исследований аутоиммунных заболеваний, включая обзоры исследований по генетике, патологии, терапии, а также анализ возможностей будущих исследований. Статьи эти в основном уделяли внимание классической генетике заболеваний и изучению воспалительных процессов при них — двух важнейших аспектов аутоиммунности. Но при этом даже не предпринималось попыток осветить роль человеческих эндогенных ретровирусов в аутоиммунных заболеваниях. Я же сейчас покажу, что HERV могут играть в этих заболеваниях весьма важную роль.

В 1990 году Артур М. Криг и Альфред Д. Штейнберг из Иммунологического отделения Национального института здоровья США опубликовали обзорную статью под названием «Ретровирусы и аутоиммунность». Изложенные там результаты экспериментов на животных позволяли утверждать: экспрессия ретровирусов тесно связана с аутоиммунностью. Артур М. Криг и Альфред Д. Штейнберг заключили: хотя изучение человеческих ретровирусов и находится на ранней стадии, есть косвенные свидетельства в пользу их соучастия в развитии аутоиммунных заболеваний[69].

Чтобы прояснить этот вопрос, нужно закрыть три объемных пробела в наших знаниях по данной теме. Прежде всего нужно детально изучить роль ретровирусов в эволюции очень важной области человеческого генома, известной как главный комплекс гистосовместимости (МНС) — он находится в шестой хромосоме. Затем следует понять молекулярную химию иммунных и воспалительных процессов, вовлеченных в аутоиммунность. И третье: опираясь на эти знания, нужно определить возможный вклад эндогенных ретровирусов в аутоиммунность, в развитие воспалительных процессов, вызванных аутоиммунным откликом организма.

Как уже говорилось, развитие иммунной системы, способной распознавать «своих» и «чужих», — важнейшее условие успешной борьбы организма с чужеродными пришельцами, подобными бактериям и вирусам. Эта же система отторгает имплантированные органы и ткани. По необходимости она должна быть гибкой и быстро реагировать на новые виды агрессивных микроорганизмов, а в особенности вирусов, поскольку они способны мутировать с ужасающей скоростью даже внутри наших тел. В отличие от беспозвоночных, чьи иммунные системы ригидны, наша иммунная система способна адаптироваться и откликаться на атаки даже быстро меняющихся агрессоров. Это единственная система нашего тела, которая откликается на изменение окружающей среды быстрыми эволюционными изменениями, — потому мы и зовем ее «системой адаптивного иммунитета». Она и определяет нашу биологическую сущность. И тут встает вопрос: как же такая сложная система, столь отличающаяся быстротой эволюции от прочих частей тела своих носителей-позвоночных, могла у этих позвоночных развиться?

Нам хорошо известно, когда именно это произошло — причем произошло фактически внезапно, с зарождением позвоночных. У нынешних костных рыб такая же иммунная система, как и у нас. Но ничто не возникает из ничего. Поэтому настоящий вопрос таков: когда же именно среди морских беспозвоночных — а возможно, и в более раннюю эпоху, когда существовали только одноклеточные, — возникло хотя бы отдаленное подобие иммунной системы и как из этой первой искры развилась сложнейшая и быстро реагирующая иммунная система человека?

В 2009 году Луис Вильярреал опубликовал большую обзорную статью об истоках адаптивного иммунитета, в которой представил данные изучения взаимодействия между вирусами и носителями, начиная с бактерий и переходя от беспозвоночных с их негибкой, но довольно эффективной иммунной системой к зарождению адаптивной иммунной системы у позвоночных и далее к иммунной системе млекопитающих, а затем приматов, включая человека. Называлась статья так: «Источник „самости“: генетические паразиты и происхождение адаптивного иммунитета». В ней Вильярреал убедительно доказывает, что первичные формы иммунной системы — а значит, первое утверждение биологической «самости» — произошли от сложного эволюционного взаимодействия между вирусами-фагами и их бактериями-носителями[70].

Ученым давно известно, что вирусы-фаги временами вступают в симбиотическое партнерство с бактерией-носителем, когда вирус присутствует в бактерии, но не размножается нормальным образом — ведь это привело бы к разрушению бактерии и выходу большого числа вирусов-потомков. Вирусологи теперь понимают: такое сосуществование вируса с бактерией — жестокая и коварная, вполне в духе Макиавелли сделка, осуществляемая при помощи механизма, известного как «модуль аддикции». Стоит посвятить несколько минут описанию работы этого механизма.

Если вкратце, то вирус помещает полную копию своего генома в бактерию, но геном остается изолированным от бактерии, обернутым в оболочку и представляет собой плазмид. Геном остается полностью дееспособным, способным производить агрессивные экзогенные вирусы, и потому назван «профаг». Профаг кодирует особые метаболические продукты. Первый — с долговременным эффектом, и, если нет противоядия, он является летальным для носителя токсином. Второй же как раз и есть это противоядие, и он — короткоживущий. Для бактерии, конечно же, лучше избавиться от потенциально смертельного вируса, и бактерии вполне способны избавляться от плазмид через процесс полового размножения, открытый Джошуа Ледербергом и Эдвардом Татумом. Но если бактерия выбросит плазмид, действие противоядия быстро кончится, и долгоживущий токсин убьет бактерию. Но смертью лишь этой бактерии дело не ограничится: этот же свирепый вирус распространится и убьет все бактерии, не обладающие «модулем аддикции», то есть плазмидом. Другими словами, вирус убивает все бактерии, не являющиеся носителями ему подобных вирусов.

Здесь мы видим яркий пример агрессивного симбиоза. Некоторые читатели, возможно, возразят: мол, здесь всего лишь пример «эгоистического» поведения вируса. Но если поразмыслить, прикинуть долговременные эволюционные последствия, то ясно: «модуль аддикции» делит вид бактерий надвое — на тех, у кого есть опасный, но и способный защитить модуль, и на тех, у кого нет. С иммунологической точки зрения «модуль аддикции» создал первичную биологическую «самость».

Это пример того, как сложное взаимодействие между вирусом и бактерией развилось от «эгоизма» до мутуализма. А это, в свою очередь, подразумевает, что естественный отбор уже работает на уровне партнерства. Потому неудивительно обнаружить, что со временем вирусы-фаги становятся «дефективными», теряют заразность и становятся частью целого, бактериально-вирусного голобионта, развивающегося симбиотически. Здесь картина аналогична наблюдаемой при симбиотической эволюции митохондрий либо эндогенизации ретровирусов, превращающихся в HERV либо родственные им структуры. Содержащая «защитный» вирус бактерия защищена от инфицирования сходными вирусами, как это происходит временами с эндогенными вирусами. Начиная с этого первичного «иммунитета», подробно объясняя и анализируя каждый последующий шаг, Вильярреал описывает, как принцип «модуля аддикции» работает на каждой стадии эволюции иммунной системы, от простых и неадаптивных начальных версий ее до сложной высокоадаптивной системы, какая защищает сегодня людей. Процитирую Вильярреала: «Вся адаптивная иммунная система, которая на ранних стадиях развития должна „самообучиться“ различению своего и чужого, установить биологическую самоидентичность и не допускать саморазрушения (аутоиммунности), ведет себя как один огромный модуль аддикции».

Чтобы связать этот факт с уже известными данными о генетической подоплеке аутоиммунных заболеваний, нужно обсудить подробнее человеческий главный комплекс гистосовместимости (МНС) — а вернее, его совместно с прилегающими областями. Сейчас этот комплекс генов обозначается как хМНС. Выше уже писалось: он тесно связан и с аутоиммунностью, и с откликом на инфекцию. Приблизительно каждый пятый из четырехсот двадцати одного гена хМНС играет важную роль в работе нашей иммунной системы. В 1999 году Роджер Докинз с коллегами из Университета Западной Австралии провели глубокое и детальное изучение областей генома, соседствующих с МНС и включающих его, и установили: эти области произошли посредством дублирования простых древних генных структур, развившихся впоследствии в пять различаемых теперь классов МНС[71]. При дальнейших исследованиях австралийские ученые выяснили, что, например, блок генома, содержащий ген HLA-A — тот самый, который участвует в коэволюциии с ВИЧ-1, — содержит десять идентичных генных блоков и в каждом есть последовательности МНС первого класса, тесно ассоциированные с HERV-16.

Австралийские ученые предложили модель эволюции МНС, в которой важнейшую роль играют ретровирусы, — и это вполне согласуется с гипотезой Вильярреала о роли вирусов в эволюции биологической самости. Они также упомянули возможность полезной и даже защитной роли HERV для нашей иммунной системы и сделали вывод: если последовательности HERV в самом деле могут защищать организм, то открываются богатые возможности для терапии с их использованием.

Коль скоро человеческая хМНС содержит множество существенных для нашей иммунной системы генов, то неудивительна ее связь с десятками и сотнями разнообразных заболеваний. Но лишь малое их число связано с определенными генами. Например, анкилозирующий спондилоартрит связан с геном HLA В27, диабет первого типа — с генами DRB1, DQA1 и DQB1, а целиакия, или глютеновая болезнь, — с генами HLA-DQ2 и HLA-DQ8. Генетическая подоплека многих других заболеваний — таких, например, как волчанка, — более сложна. Вероятно, многие аутоиммунные заболевания — например, диабет первого типа, аутоиммунная тиреоидная болезнь, болезнь Аддисона, волчанка и миастения тяжелая псевдопаралитическая — связаны не с определенным геном (или генами), но с определенными комбинациями генов в областях, окружающих МНС.

Уже известно: вирусы могут провоцировать аутоиммунность у животных. Некоторые исследователи полагают, что вирусы способны маскироваться под антигены животного, и потому, когда включается иммунная система, она повреждает и собственные ткани животного. В 1997 году ученые из Швейцарии и Италии, работающие над совместным проектом, сообщили: эндогенный ретровирус HERV-K10 кодирует суперантиген, могущий служить причиной диабета первого типа. Суперантигены — это токсины вирусного и бактериального происхождения, действующие на иммунную систему и провоцирующие ее преувеличенную и чрезмерную реакцию. Правда, оговоримся, что результаты этой группы были оспорены несколькими другими группами, сделавшими вывод о необходимости более тщательных экспериментов.

Другие ученые, исследовавшие проблему суперантигенов, обратили внимание на связанные с HERV-K последовательности, найденные в панкреатических островках диабетиков. Эти последовательности были недавно идентифицированы как env ген HERV-K18. Известно — этот ген кодирует суперантигены. Третьи ученые показали; производство суперантигенов HERV-K18 может быть спровоцировано химическим соединением интерфероном-альфа, тесно связанным с реакцией организма на воспалительные процессы. Это соединение вызывает быстрый рост числа Т-лимфоцитов того типа, который связан с вызванными инсулиновой недостаточностью диабетами. Интерфероны — главные регуляторы иммунного отклика на вирусную инфекцию. Потому корреляция между суперантигеном и интерфероном указывает на способ, которым прибывший извне чужеродный вирус может спровоцировать опосредованное HERV производство суперантигенов, приводя к чрезмерной реакции иммунной системы в определенных органах.

Мне хотелось бы сказать подробнее о двух распространенных болезнях — рассеянном склерозе и волчанке.

В 1997 году французский ученый Эрве Перро, в чью группу входили исследователи из Лондона и Гренобля, сообщил о молекулярной идентификации нового ретровируса, выделенного у больных, страдающих рассеянным склерозом[72]; его обозначили как «ретровирус, ассоциированный с рассеянным склерозом», или MSRV. Впоследствии этот вирус идентифицировали как эндогенный вирус, принадлежащий к семейству HERV-W — тому самому, что включает HERV, кодирующий синтицин 1 в плаценте. Простоты ради я буду называть его «MS-вирус». Четыре года спустя эта же группа авторов показала: env-ген этого вируса провоцирует мощный Т-лимфоцитный иммунный отклик, возможно весьма существенный для иммунопатологического действия MS-вируса. Тип отклика указывал на возможную роль env-гена как суперантигена. Год спустя эта же группа ввела найденный вирус в брюшную полость лабораторной мыши и спровоцировала обширный иммунный отклик. Мышь погибла от летального мозгового кровотечения. Но складывавшуюся ясную картину несколько затемнили результаты польских исследователей, показавших наличие MS-вирусов в крови пациентов с другими нервными заболеваниями и даже у здоровой контрольной группы. Картина еще более разупорядочилась, когда датские исследователи обнаружили связь между MS-вирусом и парой других эндогенных ретровирусов: HERV-H/RGH — одним из двух ретровирусов, еще способных производить вирусные частицы в тканях, и ERV-9.

По данным группы Перро, экспрессия MS-вируса гораздо выше в областях мозга, поврежденных склерозом, — так называемых «бляшках». В 2002 году группа итальянских исследователей подтвердила экспрессию генных транскриптов MS-вируса в здоровом мозге и показала усиленную в двадцать — двадцать пять раз экспрессию у пациентов с рассеянным склерозом вкупе с мощной иммунореактивностью к вирусу в поврежденных областях. Выяснилось, что экспрессия происходит не в самих нервных клетках, а в клетках воспомогательных, известных как «микроглии» и «астроциты». Наиболее интенсивное окрашивание было обнаружено у астроцитов в самом центре пораженных областей. Несомненно, это очень значимая находка — хотя и не окончательное доказательство того, что MS-вирус является причиной болезни[73].

Доказательная база весьма усилилась, когда Джозеф М. Энтони сообщил в 2004 году результаты совместного исследования канадских, американских, французских и британских исследователей, обнаруживших факт активной экспрессии синтицина-1, кодируемого env-геном MS-вируса, в микроглиях и астроцитах больных рассеянным склерозом[74]. Экспрессия синтицина-1 наблюдалась в областях активной демиелинизации. В роли синтицина-1 сомнений не было — именно он провоцировал выделение соединений, убивающих олигодендроциты — клетки, формирующие миелиновую оболочку. Подобные действия синтицина-1 озадачивают. С какой стати белку, вовлеченному в нормальный метаболизм мозга, провоцировать воспалительный процесс? Возник вопрос: быть может, существуют различные модификации синтицина-1? Или же его «сбивают с пути истинного» некие иные действующие лица?

В 2007 году группа итальянских исследователей сделала следующий шаг, показав: провоспалительные химические соединения цитокины, обеспечивающие мобилизацию воспалительного ответа, активно участвуют в регуляции экспрессии синтицина-1 в астроцитах. Этих исследователей, как и многих других, накопленные доказательства подтолкнули к однозначному выводу: MS-вирус — в особенности его env-ген — играет одну из главных ролей в патологии рассеянного склероза. Энтони даже предложил MS-вирус в качестве «мишени для терапевтического вмешательства». Тем не менее нужны дальнейшие исследования — ведь многое остается непонятным. Почему синтицины вовлечены в настолько разные процессы? Они способствуют развитию плаценты, они участвуют в нормальной работе здорового мозга — и вдруг провоцируют воспалительный процесс.

Несомненно, в будущем нас ожидают новые интересные результаты исследования очевидной тесной связи между MS-вирусом и рассеянным склерозом. Я же пока оставлю эту тему и перейду к результатам исследований связи HERV и их производных с одним из наиболее известных и распространенных аутоиммунных заболеваний — системной красной волчанкой.

На сегодняшний день ученые детально исследовали воспалительные процессы, происходящие при этой часто встречающейся болезни, и ее симптомы. Известно: она поражает женщин гораздо чаще, чем мужчин, сопровождается значительными иммунными расстройствами, касающимися белых кровяных телец, и выработкой антигенов, атакующих ядра клеток, и, в частности, двойные спирали ДНК. С этой болезнью связаны мутации нескольких генов хМНС, но непосредственного гена-«виновника» пока не нашли. Правда, недавно направление поиска, возможно, было указано экспериментами на мышах, у которых отсутствует фермент панкреатическая дезоксирибонуклеаза (ДНКаза), помогающий клетке избавиться от продуктов разрушения ДНК (гидролизирующий ДНК). У этих мышей наблюдались симптомы заболевания, весьма схожие с симптомами человеческой волчанки. Заметим: название энзима принято писать обычным прямым шрифтом, название же кодирующего энзим гена — курсивом. То есть кодирующий ДНКазу ген обозначается как «ДНКаза1». Полученные в экспериментах с мышами результаты побудили японских исследователей в поисках мутаций, возможно нарушающих нормальное функционирование гена, секвенировать[75] ген ДНКаза1 у двадцати страдающих волчанкой пациентов. Эти мутации были найдены у двух пациенток, тринадцати и семнадцати лет[76].

При более детальном обследовании этих пациенток выяснилось: уровень антиядерных антител в их крови в семь — восемь раз выше, чем у пациентов, не имеющих данной мутации, и в семьдесят — восемьдесят раз выше, чем у людей, не страдающих волчанкой. Уровень направленных против ДНК антител у этих пациенток был также намного выше. Ученые заключили: мутации гена ДНКаза1 мешали нормальному лизированию ДНК в клетках и это, в свою очередь, способствовало развитию болезни.

В 2003 году Секигава с коллегами из Токио опубликовал очень интересные результаты, касающиеся связи с волчанкой вируса HERV клон 4–1, который принадлежит к семейству HERV-E[77]. Это целиком сохранившийся эндогенный ретровирус, способный к экспрессии протеинов, с целыми и невредимыми генными областями gag, env и pol. Этот вирус размножился до такой степени, что по нашим хромосомам разбросано восемьдесят пять его копий. Секигава, во-первых, показал, что количество несущих gag-последовательности транспортных РНК — то есть РНК, переносящих код из ядра к производящим белки частям клетки, — в лимфоцитах больных волчанкой существенно увеличивается по сравнению с лимфоцитами здоровых людей. И во-вторых, что лекарства, используемые для лечения болезненных проявлений волчанки, стероиды и иммунодепрессанты, подавляют экспрессию этого вируса. Результаты очень интересные — но и они, как мне кажется, не могут служить доказательством безусловной виновности HERV в развитии аутоиммунных заболеваний.

В 2008 году Д. Стетсон от имени целой группы коллег из Йеля в США и Вильжю во Франции доложил об открытии нового механизма, посредством которого эндогенные ретровирусы могут способствовать развитию аутоиммунности[78]. Читатели уже знают о способности клеток крови реагировать на присутствие вируса. Но и в клетках тканей есть структуры, способные обнаруживать чужеродную ДНК. Эта внутриклеточная сигнальная система также способна включить мощный антивирусный отклик. Хотя механизм его функционирования пока не очень понят, известно, что он координируется особыми интерферонами. Они регулируют выполнение многосторонней реакции отклика на вирус: ограничивают его размножение в пораженных клетках, сигнализируют соседним клеткам о присутствии инфекции и дают сигнал к увеличению популяции лимфоцитов, предназначенных защитить клетки от агрессора. К сожалению, эта внутриклеточная система не всегда способна различить человеческую и вирусную ДНК либо РНК — чаще всего сбой происходит тогда, когда клетку заполняют неубираемые продукты распада своих ДНК и РНК. Таким образом провоцируется мощная, опосредованная интерферонами аутоиммунность.

Изучая иммунную систему тканевых клеток, Стетсон с коллегами идентифицировали принципиально важный энзим Trex 1, удалявший продукты распада ДНК из клеток. Известно, что мутации гена Trex 1 приводят к синдрому Айкарди, который влечет за собой задержки в умственном и физическом развитии. Другие мутации гена Trex 1 приводят к разновидности волчанки — волчанке Хатчинсона. Стетсон с соавторами в экспериментах на мышах выяснили: неадекватное функционирование Trex 1 ведет к накоплению продуктов распад ДНК внутри клетки, что провоцирует аутоиммунный отклик и летальное поражение сердца.

Следующая находка оказалась еще более интригующей. При анализе накопления продуктов распада ДНК в клетке выяснилось: большая их часть происходит из областей LINE-1, LTR и SINE. То есть из эндогенных ретровирусов. В полной мере значение этой находки до конца не осознано. Больше похоже на то, что разрушение и последующее удаление ретровирусных ДНК — часть нормального метаболизма клетки. В нормальных условиях энзим Trex 1 удаляет эти продукты распада из клетки. Но при дефиците Trex 1 продукты накапливаются и провоцируют опосредованный интерферонами отклик, ведущий к аутоиммунности.

Обобщая полученные результаты, Стетсон и его коллеги сделали вывод, что, учитывая активное участие эндогенных ретровирусов и их последовательностей в нормальном метаболизме, возможно, Trex 1 был создан эволюцией как защитный механизм против аутоиммунности и, вероятно, он связан с широким спектром аутоиммунных заболеваний. Таким образом, мы подходим к мысли, что при исследованиях адаптивного иммунитета и аутоиммунных заболеваний нельзя не учитывать возможное влияние человеческих эндогенных ретровирусов.