Виролюция

13. Гений, управляющий генами

Финальная стадия нашего путешествия привела нас вплотную к загадочной, привлекательной и потенциально весьма могущественной силе, способной в будущем исполнить желание доктора Кваррелла. Называется она «эпигенетика». Эта отрасль науки изучает, как возможно произвести стабильные изменения клеток, тканей, органов либо организма в целом независимо от изменений в последовательностях ДНК. Иными словами, эпигенетика — это возможность без помощи последовательностей ДНК управлять нашими генами и даже целыми хромосомами. Удивительно, что такая возможность вообще существует, поскольку предполагает нечто способное управлять главной управляющей системой живого существа — его геномом.

Насколько же эпигенетика отличается от генетики? Это можно проиллюстрировать на простом и ярком примере: по крайней мере столетие ученые сравнивали однояйцовых близнецов, подчеркивая их сходство, имея в виду их генетическую одинаковость, — но теперь их сравнивают, подчеркивая различия, чтобы показать, насколько они отличаются с эпигенетической точки зрения. Еще одно существенное отличие генетических механизмов от эпигенетических в том, что наши гены никак не откликаются на изменения окружающей среды, они неизменны — конечно, если не повреждаются действием внешних факторов наподобие радиации. Эпигенетические же контроллеры способны откликаться на воздействия окружающей среды. Возможно, эпигенетические механизмы и были отлажены эволюцией как раз для задач подобного рода. Именно эпигенетический механизм оповещает растения о приходе весны. Как мы узнаем в этой и следующих главах, эта же система отклика на окружающее воздействие весьма интересна для медицины. Отчасти ироническим выглядит то обстоятельство, что эпигенетические изменения и механизмы, стоящие за ними, способны наследоваться — ведь именно это предположение лежало в основе многократно осмеянной и безоговорочно отвергнутой теории эволюции, впервые предложенной великим французским биологом Жаном-Батистом Ламарком. Именно Ламарк впервые определил сам термин «биология» и предложил концепцию эволюции на полстолетия раньше Дарвина — хотя ключевые положение ламарковской теории были отброшены и заменены куда более убедительной концепцией естественного отбора.

И что же могло побудить ученых в наш век, начисто отвергнувший ламарковские построения, признать, что существует некая высшая управляющая сущность, некий без малого волшебный дух, способный управлять самими генами?

Понятие эпигенетики было определено в 1930-х годах британским эмбриологом Конрадом Хэлом Ваддингтоном, попытавшимся решить одну из величайших биологических загадок: как же взрослое животное либо растение во всей его сложности вырастает строго определенным, правильным образом из одной-единственной оплодотворенной клетки (зиготы). Тайна развития эмбриона занимала умы философов, натуралистов и теологов еще с Античности. В IV столетии до н. э. Аристотель пытался разгадать ее, наблюдая яйца птиц. Он понял, что в начале развития эмбрион в яйце — отнюдь не крохотная копия птенца, но нечто бесформенное, без определенных черт, лишь постепенно принимающее форму птичьего тела. Крохотное сердце формируется и начинает биться далеко не сразу. Лишь к концу срока инкубации птенец формируется, и наконец совершается таинство появления на свет. Но даже ум столь великий был ограничен в суждениях невысоким уровнем античного знания. Аристотель не знал, что самки размножающихся половым путем животных производят на самом деле очень малое яйцо — единственную крохотную яйцеклетку, ничтожную по сравнению с яйцами птиц и рептилий, и оплодотворяется она еще меньшей мужской половой клеткой, сперматозоидом. Аристотель ошибочно посчитал женским плодотворным агентом менструальную кровь. Однако он верно рассудил, что новое существо возникает лишь тогда, когда соединяются мужские и женские плодотворные агенты (он назвал их «флюидами») — например, в курином яйце либо в матке женщины. Внутренняя сила соединившихся флюидов движет процессом развития. Аристотель полагал, что каждое живое существо нуждается в «душе» (хотя аристотелевская концепция души отличается от христианской). Он предположил: «душа» возникает именно при слиянии мужского и женского флюидов и затем руководит процессом развития. Под влиянием «души» бесформенная материя изменяется и вырастает в новое, полноценное и способное к жизни существо. Аристотель также посчитал логичным, что от слияние мужского и женского начал одного рода существ возникает существо того же «типа живого», что и родители. Среди историков бытует мнение, хотя и не бесспорное, что термин «эпигенез» ввел именно Аристотель. Греческое «эпи» как часть сложных слов означает «расположенный поверх чего-либо», возле чего-либо, следующий за чем-либо; «генез» означает «творение».

Религия приняла известную часть аристотелевских идей и методов, но религиозные взгляды были решительно оспорены и отвергнуты материализмом XVIII столетия. Его сторонники отказались принимать телеологическое объяснение развития эмбриона и жизни в целом, посчитав, что в мире существует лишь «материя в движении». Оттого возникла доктрина «преформизма», полагающая, что в оплодотворенном яйце уже присутствует миниатюрная копия взрослого существа. И в самом деле, в 1694 году Николас Гартсекер, датский математик и натуралист, занимавшийся и микроскопией, поразил мир образом полностью сформировавшегося крошечного человечка — гомункулуса, якобы увиденного в головке сперматозоида. Споры приверженцев эпигенеза и преформизма продолжались еще и во время Дарвина, и его восторженного немецкого последователя Эрнста Геккеля. На гораздо более высоком научном уровне, с опорой на современные знания в биологии, спор этот продолжался среди эмбриологов и в XX столетии, рождая теории экзотические и забавные. Веяния в эмбриологии были настолько переменчивы и странны, что, как с толикой сарказма выразился Джеральд Вейсман (чье мнение процитировано в начале главы), подобным переменам и экзотике место, скорее, в артистических салонах либо на подиумах столиц европейской моды, а не в лабораториях.

Конечно, теперь никто всерьез о гомункулусе не говорит, но загадка остроты не потеряла: как же могла крошечная оплодотворенная клетка произвести, например, волосковые сенсорные клетки, улавливавшие звук в лабиринте внутреннего уха Моцарта, либо сложные ткани, впадины и выпуклости глаз Микеланджело либо Тёрнера? А что удивительнее всего, как из этой единственной клетки мог развиться несущий разум человеческий мозг — орган, позволяющий обсуждать философские, теологические и научные вопросы?

Неудивительно, что в молодости эта тайна захватила воображение юного Конрада Уоддингтона, обучавшегося естественным наукам в Кембриджском университете. С самого начала интересы Уоддингтона были шире, чем у большинства современников. Они включали историю арабской алхимии и александрийского гностицизма, подтолкнули к изучению философии и метафизики. Окончив университет, Уоддингтон устроился на работу в качестве эмбриолога и лектора по зоологии в лабораторию Стренджвейса в Кембридже, где занимался исследованиями под руководством выдающегося эмбриолога Б. Фелл, внесшей основополагающий вклад в изучение развития эмбриона. Там «последний из ученых-биологов Возрождения» начал протяженную серию экспериментов с эмбрионами птиц, земноводных и млекопитающих, нацеленных на объяснение эмбрионального развития в терминах науки, а не телеологии[137].

В 1939 году Уоддингтон показал, что при эмбриогенезе происходит взаимодействие между ядром и цитоплазмой яйцеклетки и это неким образом дает начало тканям и органам, изначально не присутствующим в яйцеклетке[138]. В это же время Уоддингтон ввел термин «эпигенетический» для описания предмета своих исследований и, сознательно делая отсылку к Аристотелю, включил в определение «эпигенетического» все аспекты эмбрионального развития[139]. Уоддингтон знал про гены, хотя поначалу и не был осведомлен о том, что гены состоят из последовательностей ДНК. Из работ немецких исследователей он знал, что некие химические соединения, известные как «организаторы», определяют, где головная, а где задняя часть развивающегося эмбриона. Эти же «организаторы» определяют, будет животное иметь двустороннюю симметрию, подобно человеку, с зеркально отображенными правой и левой частями, или радиальную симметрию, подобно морским звездам и ежам. Уоддингтон внес значительный вклад в изучение этих организующих факторов. Уоддингтон понял и то, что клетки развивающегося эмбриона могут взаимодействовать друг с другом. В 1947 году он занял кафедру генетики в университете Эдинбурга и там же десятилетие спустя учредил первую эпигенетическую лабораторию и внес значительный вклад в развитие биологии. Он же основал «Школу управляемого человеком будущего» и заложил основы современного комплексного, междисциплинарного подхода к изучению окружающей среды. До самой смерти в 1975 году, в возрасте семидесяти лет, Уоддингтон оставался верен концепции эпигенетики как современной интерпретации идей Аристотеля. С тех пор эпигенетика существенно продвинулась как дисциплина, расширив предмет изучения от эмбрионального развития до управления генами на всех стадиях индивидуального жизненного цикла. Например, для человека это включает эмбриональное развитие, постэмбриональное развитие ребенка от новорожденного до взрослого и управление генами в течение жизни взрослого. Универсализация эпигенетики сделала ее чрезвычайно важной для медицины.

Во времена Уоддингтона трудно было вообразить себе нынешний уровень эпигенетики, использующей теперь маркировку отдельных клеток и анализ на молекулярном уровне действия отдельных генов, что требует манипуляции отдельными молекулами. Правда, следует заметить: настоящая революция в биологии началась уже при Уоддингтоне, а после его смерти затронула каждую отрасль биологии. Одним из следствий этой революции стала новая материалистическая интерпретация старой теории преформизма.

Хотя и нет крошечного гомункулуса, скорчившегося в головке сперматозоида, все его чертежи присутствуют в яйцеклетке с момента оплодотворения. Новомодная дисциплина эмбриологического развития, наряду с ее бурно развивающейся сестрой, эволюционным развитием (эво-дево), вместо туманных философских рассуждений представила миру неоспоримые факты. Трансляционные и регуляторные гены могут быть секвенированы, помещены в хромосомы, их действие может быть наблюдено. Теперь свет разума может осветить красоты и великолепие изумительной работы генома и проникать все дальше и глубже, пока мы наконец не выясним в мельчайших деталях, как же гены обеспечивают рост эмбриона и управляют им.

В самый первый день самого начала вашей жизни — в день зачатия, а не в день появления на свет — происходит первое деление оплодотворенной яйцеклетки (зиготы). Вы теперь — две клонированные клетки, каждая из которых унаследовала от родителей по двадцать две пары хромосом плюс две половых хромосомы. Если в добавление к Х-хромосоме, полученной от матери, вы получили Х-хромосому от отца, вы — женщина. Если от отца получили Y-хромосому, вы — мужчина. На этой очень ранней стадии вашего эмбрионального развития эпигенетический механизм отключения генов, называемый метиляцией (вскоре мы объясним его подробнее), не действует. Что это может значить в свете огромного присутствия эндогенных вирусов в нашем геноме, не совсем понятно. Но когда итальянский исследователь Коррадо Спадафора, значительно продвинувший изучение рака, применил на этой ранней стадии эмбриогенеза у мышей препарат, блокирующий обратную транскриптазу, — развитие эмбриона остановилось на четырех клетках[140]. По-видимому, эндогенные вирусы играют очень важную, хотя еще совершенно непонятую роль на ранней стадии эмбриогенеза млекопитающих.

На четвертый день вы превращаетесь в твердый шарик из 16 или 32 клеток, на следующий день превращающийся в полый эмбрион, известный как «бластула»; выглядит он так: внешняя клеточная стенка и внутренняя клеточная масса, известная как «зародышевый диск», окружают жидкую сердцевину. Затем из этой внутренней клеточной массы вы разрастаетесь и за следующую пару дней, благодаря помощи ваших симбиотических эндогенных вирусов, присоединяетесь к слизистой оболочке матки, внедряетесь, врастаете, обретаете покой, уют и пищу на все время пребывания в утробе. Тут вы решаете, что пора оповестить маму о своем присутствии, и выделяете гормон — хорионный человеческий гонадотропин (ХЧГ), попадающий в кровеносную систему матери и побуждающий ее яичники производить эстроген и прогестерон, — поскольку не хотите, чтобы клетки слизистой оболочки матки терялись при ненужном теперь механизме менструации. Вы же к этим клеткам присоединились!

Вас, развивающегося, вовсе не тревожат токсикозы вашей мамы. Кстати, популярные тесты на беременность как раз и меряют уровень зародышевого ХЧГ.

С седьмого по десятый день вашу внутреннюю полость начинают беспокоить выступы, знаменующие начало образования телесных полостей. До сих пор все ваши клетки были копиями материнской оплодотворенной яйцеклетки. Но с гаструляцией вступают в дело особые сигнальные вещества (изучаемые в «эво-дево»), оповещающие последовательности генов, нужные для первого фундаментального преобразования зародыша — дифференцирования на три типа: «эктодерму», в будущем должную превратиться в кожу и нервную систему, «экзодерму», образующую внутреннюю оболочку кишок и внутренних органов, и «мезодерму», превращающуюся в мышцы, кости и сердце. Боюсь шокировать читателя, но первый выступ, первое отверстие, соединяющее внешние и внутренние части зародыша, соответствует не рту, а окончанию желудочно-кишечного тракта, то есть анусу. Мы, люди, как и все позвоночные, начинаем развитие с анального отверстия, с него начинается построение нашего двусторонне симметричного тела — в отличие, например, от радиально симметричной морской звезды. Вашему будущему рту еще только предстоит пробиться к поверхности с другого конца. С пятнадцатого же по двадцать первый день начинают интенсивно работать унаследованные от родителей гены — в особенности НОХ-гены, учетверенные в результате «2Р», двух исторических гибридизаций человеческого генома.

Отныне выросты в сторону от центральной линии образуются под управлением НОХ-генов, передняя часть зародыша приобретает признаки головы, задняя же часть становится рудиментарным хвостом. Вдоль оси голова — хвост образуются параллельные борозды, возвещая образование «нервной бороздки». Ее края со временем сомкнутся, образовавшийся цилиндр — это ваш будущий спинной хребет. Головной же ее конец преобразуется в мозг, который в данный момент воспринимает, осмысливает и запоминает эти слова. К двадцать первому дню у вас появляются рудиментарные жабры, наследие морского прошлого, известные занимающимся эмбриональным развитием биологам как «глоточные арки», и четче обозначается короткий толстый хвостик. Если глоточные арки останутся на поздних стадия развития зародыша и далее, уже после рождения, они могут привести к образованию кисты и прочих патологий, требующих хирургического вмешательства. Уже в двенадцать недель почти все органы и части тела изрядно развиты и различимы — за исключением мозга и легких. С этого времени большинству ваших органов и частей остается лишь расти. Но даже при рождении ваш мозг, столь сложный и большой по отношению к прочим частям тела, еще в значительной мере недоразвит. В первые дни после рождения мозг прибавляет по четверти миллиона нервных клеток каждую минуту, и это колоссальное увеличение размеров и сложности продолжается первые два года жизни. Если сравнить нас с нашими ближайшими эволюционными родственниками — шимпанзе, то окажется: отношение массы мозга к массе тела при рождении у человека и шимпанзе одинаково. Но после рождения человеческий мозг растет с такой скорость, что ко времени взросления весит в три с половиной раза больше, чем мозг шимпанзе.

Ваше развитие как на стадии эмбриона, так и после рождения — чрезвычайно сложный, заранее запрограммированный и скрупулезно, до мельчайших мелочей отлаженный процесс. Но и он временами дает сбой. Потому вряд ли удивительно то, что, по разным критериям, проблемы развития встречаются у значительной части человеческой популяции: от двух с половиной до пяти процентов ее. Путешествуя по страницам этой книги, вы уже видели: в механизмах, управляющих нашим развитием, в изощренных процессах, сопровождающих наше эмбриональное развитие, может крыться генетическая подоплека заболеваний, проявляющихся как при рождении, так и позднее, в течение жизни. Хотя факторы окружающей среды долгое время считали способными повлиять на проявления болезни при эмбриональном развитии либо после рождения, только сейчас врачи стали понимать, как именно на молекулярном уровне эти факторы сказываются на функционировании генома. И сколь же знаменательным выглядит то, что мы, исследуя сложности взаимодействия окружающей среды и генома, оказываемся перед тайной, столь привлекавшей и мучившей Уоддингтона — и Аристотеля!

Выше я описал, как все без исключения клетки нашего тела — клетки кожи, печени, глаза, мозга и прочие — происходят из единственной всепорождающей оплодотворенной яйцеклетки, зиготы. Нам известно: ядерный геном этой клетки содержит генетический код, унаследованный от отца и матери. Митохондрии же мы наследуем только от матерей. Все наши весьма отличающиеся клетки во всех тканях и органах наших тел содержат тот же ядерный и митохондриальный геном, что и зигота. Все они содержат те же самые ядерные ДНК — как вирусные, так и «позвоночные», и те же самые митохондриальные ДНК, упакованные в бактериальное кольцо. Но когда зигота делится, производя дочерние клетки, а они, в свою очередь, делятся снова и снова, наделяя потомство все тем же генетическим набором зиготы, — что же заставляет эти идентичные клетки измениться, утратить идентичность, превратиться в разные ткани и органы, позволяя нам развиться и вырасти в полноценное взрослое существо?

В 1958 году американский биолог Дэвид Л. Нэнни из университета Мичигана предложил возможный ответ на этот вопрос[141]. Нэнни отнюдь не игнорировал открытую за пять лет до того ДНК, признавая, что «генетический материал», хотя еще и не «исследованный в достаточной степени, находит значительное подтверждение в экспериментах». Разделяя растущее увлечение научного сообщества ДНК, восхищаясь ее гениальной простотой как носителя генетического кода, Нэнни заглянул дальше — причем гораздо дальше. Вот что он пишет: «Обнаружение ДНК позволяет провести гораздо более четкое, нежели ранее, концептуальное различие между двумя типами управляющих систем клетки». Курсив — мой. Одна такая система — это, по выражению Нэнни, «библиотека клеточных черт», основанная на ДНК как генном материале. Вторая, названная им «вспомогательным механизмом с другими принципами функционирования», определяет, «какие именно черты проявятся в определенной клетке». Думаю, вряд ли кто-либо во времена Нэнни четче обозначил различие между двумя важнейшими системами управления разной природы, названными Нэнни «генетической» и «эпигенетической».

Уже в то время были если не прямые, то косвенные свидетельства в пользу того, что бактерии с абсолютно одинаковым геномом могут выглядеть по-разному и различно вести себя. Поскольку бактерии едва ли меняют геном в течение жизни, разница подразумевает действие эпигенетического механизма. Более того, эти эпигенетически произведенные изменения воспроизводятся при делении клеток и повторяются бесконечно — другими словами, эпигенетические изменения закрепляются и воспроизводятся при бактериальном эквиваленте митоза, дающего начало клеткам, формирующим наши органы и ткани.

Учитывая степень лихорадочного оживления, последовавшего за открытием ДНК, не удивительно, что сменилось поколение, а то и два перед тем, как биологи осознали: все удивительные действия и свойства «кода жизни» и связанной с ним молекулярной химии недостаточны. Факт остается фактом: разницу между клетками печени, сердца, мозга нельзя объяснить исключительно действием генов либо управляющих генетических последовательностей, либо даже изумительно точных и отлаженных генетических сигнальных последовательностей, контролирующих процессы включения и работы генов. Слова Нэнни оказались пророческими. В клетке есть некий механизм, управляющий самими генами, и, вероятно, этот же механизм регулирует генную управляющую и сигнальную системы.

Спустя три года после публикации новаторской работы Нэнни английский биолог Мэри Ф. Лайон предположила, что у самок млекопитающих одна из Х-хромосом должна быть деактивирована на ранней стадии эмбрионального развития. Здесь уже неоднократно писалось о том, что у самок — две Х-хромосомы, а у самцов лишь одна. Это значит, что, если у самок будут задействованы обе хромосомы, геном самок при развитии будет задействован принципиально иным образом, чем геном самцов. Лайон, окончившую Кембриджский университет, Уоддингтон зазвал работать в Институте генетики в Эдинбурге. Именно там, изучая генетику мышей, Лайон предположила: деактивация второй Х-хромосомы у самок важна при эмбриогенезе, поскольку гарантирует, что и мужские, и женские эмбрионы будут подвергаться действиям одной и той же «дозы» Х-хромосомных генов[142]. Предсказание Лайон должным образом подтвердилось: у женских эмбрионов отключение в самом деле происходит на шестнадцатый день эмбриогенеза и служит важным стабилизирующим механизмом развития эмбриона.

Мы с вами уже сделали два очень существенных шага в сторону понимания современной эпигенетики, но остается главный вопрос: каким образом эпигенетический механизм действует? Как это часто случается в биологии, ответ подсказали микробы, в чьем поведении ученые заметили необычные черты.

В бактериях действует особый специализированный химический инструмент, на биологическом жаргоне называемый «ограничивающим энзимом». Он рвет ДНК на куски. Эти химические «секиры» реагируют на последовательности ДНК, модифицированные добавлением небольшого радикала метила. Метил — это одновалентный радикал простейшей органической молекулы, состоящий из единственного атома углерода, присоединенного к трем атомам водорода. Поскольку углерод имеет валентность четыре, у метиловой группы остается свободная связь, и посредством ее этот радикал может присоединяться к атомам и молекулам (обозначается он так: — СН₃). Генетики обнаружили удивительный факт: метилированную ДНК химические «секиры» не трогают, но если ДНК не метилирована, «секиры» рубят ее на части. У бактерий это служит защитой от вирусов — ДНК вторгающихся вирусов не метилированы. Потому бактерия может распознать чуждость вторгшейся ДНК, и «секиры» тут же исполняют защитную функцию, уничтожая агрессора. Потому исследователи предположили: метилирование ДНК сделает ее невидимым для мощных химических анализаторов клетки.

В год смерти Уоддингтона (1975) Робин Холлидей, глава Отделения генетики Национального института медицинских исследований в Лондоне, вместе со своим аспирантом Джоном Е. Пью сделал еще один принципиальный шаг к пониманию эпигенетического механизма. По их мнению, присоединение метиловой группы к одной из четырех кодирующих «букв» ДНК, нуклеотиду цитозину, по всей длине гена либо управляющей последовательности может играть важную роль в регулировке действия этого гена. А от этого всего шаг до осознания того, что подобное регулирование может определять судьбу клеток в процессе нормального развития эмбриона[143]. Ныне известно, что процесс, названный «цитозиновой метиляцией», — один из главнейший эпигенетических механизмов, решающих судьбу каждой отдельной клетки при развитии эмбриона. Он продолжает играть фундаментальную роль в управлении клетками каждой ткани и органа на протяжении всей жизни взрослого человека.

Теперь самое время повторить вопрос Уоддингтона: как же возникают очень разные клетки, формирующие наши органы и ткани? В статье, написанной совместно с Пью, Холлидей дал ответ на него. Эпигенетические процессы включают и выключают определенные гены в различных клетках. Именно такое управление экспрессией генов, в особенности «генов развития», определяющих ключевые стадии развития эмбриона, приводит к тому, частью чего станет клетка — кожи, печени, глаза или мозга.

В 2009 году я связался с Холлидеем, в то время жившим в Австралии, чтобы поговорить о его открытии. Я поинтересовался, что же особенного в метиле и его связи с ДНК?

— В метиле всего четыре атома — очень простая группа. Ее присоединение не мешает химической активности цитозина, то есть связи цитозина с гуанином. В 1975 году мы уже знали: в ДНК присутствует метилированный цитозин. Правда, мы не знали, зачем он там и какие функции несет, хотя, конечно, ожидали, что он вовлечен во что-то важное. А теперь уже знаем: он — маркер, сигнал, который могут распознать протеины (такие, как факторы транскрипции), участвующие в процессе экспрессии генов.

Упоминаемые Холлидеем факторы транскрипции — это связывающиеся с ДНК управляющие структуры, определяющие, какой ген включить, а какой выключить и в какое время это должно произойти в течение эмбриогенеза. Если цитозины в какой-либо фазе транскрипции метилированы, ген отключается. Если цитозины деметилированы, ген включается. Холлидей и Пью предложили также оригинальную модель того, как сами метиловые группы могут быть присоединены к генетическим последовательностям либо удалены, причем безо всяких изменений в последовательности ДНК.

Год 1975-й оказался в особенности важным для развития эпигенетики. Одновременно с Холлидеем и Пью, но независимо от них работающий в Медицинском центре «Город надежды» Артур Д. Риггс предложил объяснение механизма отключения Х-хромосомы посредством ее метилирования[144]. А чуть позже еще двое американских биологов, Руфь Сагар и Роберт Китчин, согласившись с Холлидеем и Пью, предположили, что могут существовать и другие механизмы эпигенетического управления[145].

Забавно, но в статьях, увидевших свет в 1975 году, исследователи, столь продвинувшие эпигенетику, термина «эпигенетика» не употребляли ни в заглавии, ни в тексте. Об этом поведал сам Холлидей в очень важной своей статье, опубликованной в 1987 году в «Сайнс». Статья называлась «Наследование эпигенетических дефектов»; в ней рассказывалось о наследовании эпигенетических механизмов контроля от родительской клетки к дочерней[146].

Открытия вызвали новые вопросы. Как присоединяются и отсоединяются метиловые группы? Если, как сейчас полагают почти все, метилирование — не единственный эпигенетический механизм, какие еще козыри у эпигенетики в рукаве? И важнейший вопрос: способны ли эпигенетические механизмы изменить наследственность живого существа? При положительном ответе на него биологи должны согласиться с наличием еще одной движущей силы эволюции.

В 1989 году Ева Яблонка, работавшая в Еврейском университете, Иерусалим, и Мэрион Дж. Лэмб, работавшая на факультете биологии в Биркбек-колледже при Лондонском университете, попытались дать ответ на часть этих вопросов. Во введении к своей новаторской статье они предложили, в сущности, принципиально новую концепцию наследственности[147]. Признавая, что генетическая информация содержится в закодированном виде в ДНК, исследователи предположили, что при наследственности переносится не только геном, но и сложная структура, известная теперь как «хроматин». Читателям хорошо известно, что человеческие гены — это линейные последовательности ДНК, занимающие определенные места в сорока шести хромосомах. Но хромосомы не плавают свободно в ядре, они тесно связаны с особыми РНК, протеинами и прочими молекулами, образуя плотно упакованные объекты, — вот они и составляют химическое содержание хроматина.

Как уже писалось, маркировка может осуществляться присоединением метиловой группы к молекуле нуклеотида цитозина. Как объяснили Яблонка и Лэмб, это всего лишь один (хотя и очень важный) механизм, посредством которого эпигенетическая система управляет генами. Многие годы генетики замечали: экспрессия гена, хромосомы или даже набора хромосом зависит от пола родителя, передавшего этот ген либо хромосому(ы). С точки зрения классической менделевской генетики это бессмысленно и необъяснимо. Это ведь подразумевает, что геном неким образом определяет, от матери или отца пришла каждая определенная ДНК. Выражаясь на эпигенетическом жаргоне, упакованная в хроматин ДНК неким образом «импринтирована», и геном может распознать ее происхождение. Мы вернемся к этой концепции в следующей главе, где я обсужу применение ее в медицине, а пока я хочу вкратце воспроизвести рассуждения Яблонки и Лэмб из их новаторской статьи.

Основываясь на предположении, что эпигенетическая система управления передается от родителей потомству, Яблонка и Лэмб предложили «модель наследования приобретенных эпигенетических изменений», согласно которой система эпигенетического управления (а управляет она генами) откликается на воздействия окружающей среды, а изменение, вызванное откликом, может наследоваться будущими поколениями. Предположение смелое, даже дерзкое, и сводится оно к тому, что внешние факторы способны привести к долговременным изменениям формы жизни — то есть к эволюционным изменениям.

Современная синтетическая концепция эволюции полагала, что действия естественного отбора на фоне постоянных небольших генетических изменений, происходящих вследствие мутаций, достаточно для возникновения новых видов. Яблонка и Лэмб же предположили, что накопление эпигенетических изменений в геноме может быть не менее важным источником создания новых биологических видов — за счет репродуктивной изоляции популяций, претерпевших разные эпигенетические изменения. Они хорошо понимали, что выдвинуть такую концепцию перед эволюционистами традиционного толка — все равно что махать красной тряпкой перед быком. Повторим еще раз: Яблонка и Лэмб предположили возможность образования новых видов через наследование приобретенных эпигенетических изменений, то есть оживили призрак давно осмеянной и отвергнутой ламарковской теории эволюции.

Со времен формирования синтетической концепции дарвинизма в тридцатых годах прошлого столетия любая попытка реанимировать предложенный Ламарком эволюционный механизм неизбежно встречала яростное неприятие. В 2009 году я взял интервью у Яблонки и Лэмб и поинтересовался, какова была реакция коллег, занимающихся эволюционной биологией, на то, что они приняли ламарковскую концепцию.

— Мы с самого начала думали о проблеме, формулировали ее и полученные результаты в терминах, разработанных Нэнни, — ответила Ева Яблонка. — А что касается слова «ламарковский», то употребление его было и осталось проблематичным. Но мы питаем активный интерес к истории науки, потому видим себя сторонниками неоламаркизма, продолжателями традиции этого учения. Я считаю, неправильно было бы это не признавать. Поэтому мы не избегаем упоминать имя Ламарка, причем отнюдь не из желания эпатировать — мы в самом деле считаем себя его последователями… Когда мы впервые послали статью о наследовании приобретенных изменений в различные биологические журналы, то встретились с полным безразличием, даже с враждебностью. Серьезно нас воспринял лишь Джон Мейнард Смит, и лишь благодаря его ободрению и помощи мы смогли опубликовать статью. Джон не согласился с нашими выводами и предположениями, но посчитал наши идеи в достаточной степени важными, чтобы их опубликовать.

Я был весьма заинтригован тем, что выдающийся неодарвинист Джон Мейнард Смит занял столь взвешенную позицию, хотя мог бы просто и бесповоротно отвергнуть идею, идущую вразрез с его убеждениями. Поэтому я посчитал своим долгом спросить, как же получилось, что Мейнард Смит решил помочь.

— Произошло так, — отвечала Ева, — что уже после нескольких отказов из журналов Мэрион случайно повстречалась с Мейнардом Смитом на конференции. Мэрион была его аспиранткой, и они остались в очень хороших отношениях, хотя не встречались уже очень долго. Вот Мэрион и рассказала про нашу отвергнутую журналами статью и дала ему рукопись. Он прочел ее в самолете и был впечатлен в достаточной мере, чтобы рекомендовать ее для публикации в «Журнал теоретической биологии». Позже он написал на нее критический комментарий[148]. Мы же, в свою очередь, привели в ответ доказательства, описание механизмов и моделей того, что понимали как наследование приобретенных свойств[149]. Приблизительно в это же время я написала статью «Системы наследования и эволюция новых уровней индивидуальности», которую также не пропускали в печать целых четыре года. Два с половиной года из них она лежала в единственном журнале по эволюционной биологии, в конце концов отвергнувшем ее по причине «необоснованности» сделанных там выводов. Статья сообщала о переходах на новые уровни индивидуальности и по духу была близка к идеям книги, которую писал в то время Джон совместно с Ёрсом Шатмари, хотя в то время мы о ней не знали[150]. Затем в 1993 году на конференции эволюционистов в Монпелье я доложила результаты своей неопубликованной статьи. Джон присутствовал на конференции, и мой доклад произвел на него сильное впечатление. Он предложил мне присоединиться к группе теоретической биологии, организуемой Шатмари в Будапеште. Я согласилась. К нам приезжали с визитами и Мэрион, и сам Джон. Конечно же, споры об эволюции и роли наследования эпигенетических изменений продолжались, но тем большим они делали удовольствие от работы. Джон чудесный человек и великий ученый. За время моего пребывания в Будапеште я опубликовала несколько хороших статей, и одна из них была об эволюции путем эпигенетического наследования.

В 1995 году, невзирая на сопротивление сторонников традиционалистских взглядов, Яблонка и Лэмб опубликовали свою первую совместную книгу с вызывающим названием: «Эпигенетическое наследование и эволюция: ламаркианский взгляд»[151].

Во введении они описали то смешение отрицания и энтузиазма со стороны коллег, которое подвигло написать книгу: «Эмоциональная и агрессивная реакция, столь часто встречаемая нами при рассказе о наших взглядах и идеях, не оставила сомнений: мы затрагиваем очень чувствительное место». Замечательным выглядит то, что Джон Мейнард Смит, несмотря на неприятие изложенных в книге взглядов, как и в случае со статьей, помог с публикацией.

— И что же происходит сейчас, спустя полтора десятилетия после опубликования книги? — спросил я. — Коллеги все так же агрессивно воспринимают неоламаркианские идеи, как и в девяностых годах прошлого века?

— Думаю, сейчас люди гораздо восприимчивее к нашим идеям, и тому есть несколько причин, — сказала Ева Яблонка. — Прежде всего наследование эпигенетических изменений стало общеизвестным и достоверным фактом. Постоянно появляются все новые его примеры, их трудно игнорировать. Молодое поколение исследователей не видит в нашей концепции ничего противоестественного, они могут промоделировать подобное наследование и вызванные им эволюционные изменения на компьютере. Так что смена научных поколений, численное моделирование и большое число обнаруженных случаев эпигенетического наследования сделали нашу точку зрения более приемлемой для исследователей.

В 2005 году Яблонка и Лэмб опубликовали вторую книгу, ставшую для любознательного читателя, профессионально не занимающегося биологией, введением в эпигенетику и эпигенетические системы наследования. Называется эта книга «Эволюция в четырех измерениях»[152].

Сейчас уже ясно, что идея гена как отдельного участка ДНК, кодирующего единственный протеин, идея возможности узнать все об особи, посмотрев на ее гены, — идея, считавшаяся без малого священной в генетике и эволюционной биологии, — более не выдерживает критики. Она на самом деле заслуживает данного ей Яблонкой и Лэмб названия «генетической астрологии».

Еще в 1989 году они, несмотря на тогда еще весьма слабое понимание эпигенетических процессов, предположили, что эпигенетический контроль над экспрессией генов осуществляется не только посредством метилирования цитозина, но и через другие механизмы, влияющие на структуру и функции цитозина. Теперь известно, что существует несколько таких механизмов — химических реакций, действующих на ядерные белки (гистоны) на краях хромосом. Эти белки могут взаимодействовать с различными простыми химическими группами. Одна из этих групп — ацетиловая группа, и ацетилизация гистона — важный механизм эпигенетического контроля за экспрессией генов. Другой важный и весьма избирательный механизм известен как «регуляторные РНК» — речь идет о коротких молекулах РНК, способных интерферировать с процессом трансляции генов. Этот процесс часто называют «РНК-интерференцией», он способен уничтожать транспортные РНК, несущие код от определенного гена, — и тем препятствовать трансляции гена в определенный протеин. Эти три эпигенетических механизма — метилирование, модификация гистонов и РНК-интерференция — имеют чрезвычайно большое значение для медицины.

Яблонка и Рац из университета Тель-Авива изучили широкий спектр разновидностей эпигенетического наследования у различных форм жизни, включая бактерии, протесты, растения и животных. Опубликованная ими по результатам этих исследований статья весьма обширна и содержит примеры эпигенетического наследования, осуществляемого посредством различных механизмов — таких, как метилирование, модификация гистонов, РНК-интерференция и некоторые другие[153]. В заключение статьи авторы просчитали нужным поставить под сомнение прежние концепции эволюции.

Как мы уже видели на примере генетики митохондрий, эпигенетическое наследование нарушает каноны классической генетики и не следует правилам Менделя. Несмотря на это, появляется все больше оснований полагать, что эпигенетические изменения, хотя и не имеют мутационной природы, сыграли весьма важную роль в эволюции жизни на Земле. Мы уже поняли и узнали, сопоставляя мутационный механизм эволюционных изменений с генетическим симбиогенезом, что эпигенетические механизмы могут действовать одновременно и притом влиять друг на друга, вместе составляя совокупность правил и инструкций для развития и дифференциации клеток. Примите к тому же во внимание, что эпигенетические механизмы необходимо как-то контролировать и упорядочивать и что они подвержены влиянию окружающей среды — ведь они и развились в качестве реакции на такие влияния. Таким образом, получается картина, важность которой не уступает ее сложности.

В 1989 году легендарный открыватель ДНК Джеймс Уотсон провозгласил: «Раньше мы считали, что нашей судьбой управляют звезды. Теперь нам известно: в значительной мере судьбой нашей управляют наши гены»[154]. Это утверждение не потеряло своей верности — но теперь оно видится хотя и неотъемлемой частью общей картины, но далеко не всей картиной. А картина эта весьма удивительна: она включает не только генетику с ее экстраполяцией на «эво-дево», но и стремительно развивающуюся эпигенетику, повлекшую за собой переосмысление многих аспектов развития организма от зиготы до старости. Эпигенетика развивается сейчас настолько интенсивно и влечет за собой настолько далеко идущие последствия для нашего понимания биологии и эволюции, что два оксфордских исследователя, Роберт Грант-Даунтон и профессор Хью Р. Дикинсон, пропели настоящую хвалебную оду ей во введении к своей фундаментальной обзорной работе об отношении эпигенетики к эволюции, морфологии и таксономии растений: «Мы верим, что, когда исключительную значимость новой исследовательской дисциплины — эпигенетики — признает большинство ботаников, это повлечет за собой революционное переосмысление традиционных ботанических дисциплин»[155].