За кровь и деньги

В ходе размещения акций Pharmacyclics Дагган привлек 28,8 млн. долл. , причем более 6 млн. долл. из этой суммы он внес сам, конвертировав свои корпоративные долговые обязательства. К этому моменту Дагган лично владел 23,5% акций Pharmacyclics, которые были несколько размыты покупкой новых акций другими инвесторами.

За пять лет, прошедших с момента первого телефонного разговора с Ричардом Миллером, Дагган приобрел долю в Pharmacyclics, которая в итоге обошлась ему в 31,8 млн. долларов, но он спас компанию и поставил ее на достаточно прочную финансовую основу. Теперь Даггану нужно было, чтобы один из препаратов Pharmacyclics показал себя с лучшей стороны.

В ТОТ САМЫЙ день, когда Боб Дагган публично объявил об успешном завершении размещения акций Pharmacyclics - 5 августа 2009 г., - в крошечную медицинскую клинику в Спрингфилде, штат Орегон, явилась восьмидесятидвухлетняя женщина.

Клиника располагалась в одноэтажном здании торгового центра, в котором находился продуктовый магазин Albertsons, и являлась филиалом Онкологического института долины Уилламетт, штаб-квартира которого находилась в соседнем городе Юджин. Женщина страдала хроническим лимфоцитарным лейкозом, или ХЛЛ, который вернулся после химиотерапии, в результате чего лимфатические узлы в одной из ее подмышек раздулись до размеров мяча для гольфа.

Наиболее распространенная форма лейкоза у взрослых, CLL ежегодно диагностируется у 21 тыс. американцев преимущественно старшего возраста, что составляет более трети всех новых случаев лейкоза в США в год. Несмотря на то, что CLL относится к относительно редким видам рака, он не является достаточно редким. Поскольку ХЛЛ является медленно прогрессирующим заболеванием, в каждый момент времени с ним сталкивается около 186 000 американцев . Средний возраст пациентов - семьдесят один год, но это не просто болезнь пожилых людей. До 11% пациентов с ХЛЛ моложе пятидесяти пяти лет, так что абсолютное число молодых пациентов все же значительно.

Для врачей лечение ХЛЛ было однообразным и скучным, и, что еще хуже, в течение длительного времени не было никаких серьезных достижений в области лечения ХЛЛ. У большинства пациентов рак рос медленно, и поначалу они просто смирились с этим. Врачи, как правило, осматривали их каждые полгода и сообщали, что анализы крови в норме. Но со временем ситуация ухудшалась, и на одном из таких приемов пациенту рекомендовалось лечение. Тогда темп и ход разговора быстро менялись, и в распоряжении врачей оставалось только два средства. Во-первых, это ковровая химиотерапия, которая без разбора уничтожает как хорошие, так и плохие клетки. Второй вариант - ритуксимаб, препарат моноклональных антител, разработанный Ричардом Миллером и командой компании Idec. Эти методы лечения часто назначались в рамках комбинированной программы лечения. Ремиссии редко длились долго.

Для подгруппы пациентов с определенной генетической мутацией более жестокая химиотерапия может оказаться более эффективной, но даже в этом случае ее могут перенести только молодые пациенты. В противном случае рак обычно возвращался в течение двух-четырех лет. По мере накопления злокачественных В-клеток в лимфатических узлах пациентов эти железы размером с фасоль, расположенные в подмышках, на шее или в желудке, разбухали до размеров апельсина. Пациенты часто теряли вес и чувствовали себя ужасно. Некоторые из них прибегали к пересадке костного мозга, чтобы справиться с сопутствующей костномозговой недостаточностью. Для большинства пациентов болезнь уже не поддавалась лечению, и они погибали от ХЛЛ или осложнений, вызванных ею и химиотерапией, которая разрушала их иммунную систему.

Именно в такой ситуации оказалась восьмидесятидвухлетняя женщина, приехавшая в клинику Willamette. Химиотерапия была уже не в силах помочь ей. Но один из двух онкологов клиники, Джефф Шарман, предложил ей принять участие в новом исследовании, которое проводила компания Pharmacyclics, предлагавшая экспериментальный препарат PCI-32765.

Множество случайных событий сошлись воедино, чтобы создать этот момент. Шарман знал все о компании Pharmacyclics и ее препарате. Он был знаком с Ричардом Миллером в Стэнфорде, где в тридцать один год Шарман, будучи гематологом-онкологом, впервые работал в лаборатории Рона Леви над идеей нарушения сигнализации рецепторов В-клеток при раке крови. Миллер часто посещал лабораторию, где Шарман первоначально нарушил сигнализацию рецепторов В-клеток, но не путем блокирования BTK, а путем воздействия на другую тирозинкиназу Syk. Некоторые врачи Стэнфорда считали, что именно работа Шармана вдохновила Миллера на первые испытания ингибитора BTK на пациентах с лимфомой. А перед уходом из Pharmacyclics Миллер включил пациентов с ХЛЛ в первое испытание PCI-32765 на людях, чтобы было удобнее проводить анализы.

Шарман приехал в Орегон годом ранее, чтобы начать карьеру практикующего врача в Институте рака долины Уилламетт. Тем временем на сайте компании Pharmacyclics под руководством Ахмеда Хамди было расширено исследование препарата PCI-32765, в которое были включены несколько новых врачей-ученых, клинических исследователей, которые могли набирать пациентов для участия в исследовании. Шарман записался сам и теперь убеждал пожилую женщину, страдающую ХЛЛ, пройти курс лечения ингибитором BTK компании Pharmacyclics.

Шарман ввел пациентку в базу данных, чтобы она могла получить доступ к экспериментальному препарату. Он также позвонил Хамди. Шарман предупредил Хамди, что количество лейкоцитов в крови пациента может увеличиться. Увеличение количества лейкоцитов обычно означает, что рак прогрессирует, но Шарман знал из своего опыта ингибирования Syk в Стэнфорде, что количество лейкоцитов может со временем снизиться.

"Не пугайтесь, - сказал Шарман.

На следующий день пациентка вернулась в клинику, чтобы сдать кровь, и оказалось, что уровень лейкоцитов в ее крови действительно повысился, как и предполагал Шарман. Вечером, стоя на грязном заднем дворе, Шарман позвонил Хамди, чтобы поговорить с ним об этом. Хамди пришел в ужас. Неужели лекарство усилило рак?

"Мы вызываем гиперпрогрессию?" Хамди рявкнул в телефонную трубку.

Но Шарман чувствовал, что под шумом происходит что-то еще, какой-то сигнал.

"Я прощупал ее подмышечные лимфатические узлы, и они стали меньше", - ответил Шарман.

Для Шармана набухшие или твердые шишки под кожей были самым верным симптомом рака крови, указывающим на то, что в лимфатических узлах скопилось большое количество раковых белых кровяных клеток. То, что лимфатические узлы уменьшились, означало, что происходит что-то хорошее. Шарман выразил уверенность в том, что со временем количество лейкоцитов начнет снижаться, как это происходило с ингибитором Syk, над которым он работал в Стэнфорде, - препаратом фостаматиниб.

Хамди назначил компьютерную томографию. И действительно, снимки показали уменьшение опухших лимфатических узлов пациента более чем на 25%.

Вскоре после этого лимфатические узлы пожилой пациентки уменьшились на более чем на 50%, и она почувствовала себя лучше. Во время недельного перерыва в лечении у пациентки снизилось количество лейкоцитов в крови. В результате была зафиксирована частичная реакция пациентки на препарат. Позже, осенью, Шарман включил в программу еще одного пациента с рецидивом ХЛЛ, 62-летнего человека, который в течение многих лет работал таксистом в Джуно, штат Аляска. У него также наблюдалась частичная ремиссия на фоне приема PCI-32765.

В Саннивейле сообщение о частичных ответах было встречено с чувством облегчения. В течение первых нескольких месяцев испытаний не было никаких признаков того, что препарат что-то делает. Вреда от него не было, что хорошо, но и улучшения состояния пациентов тоже не наблюдалось.

Когда на пятничном совещании Дагган узнал о первой частичной ремиссии, он вскочил на стол в конференц-зале и станцевал ирландскую джигу. Позже Дагган будет отрицать, что когда-либо танцевал этот танец. Но для Глена Райса этот момент стал незабываемым.

Глава 6.

The

Big

Easy

В начале декабря 2009 г. в Новом Орлеане наступило похолодание, и температура воздуха опустилась до 30 градусов. Боб Дагган появился в городе, одетый по погоде, один из двадцати одной тысячи участников ежегодной встречи Американского общества гематологии, четырехдневного собрания, известного в лекарственном бизнесе как ASH. Дагган был малоизвестен среди собравшихся, как и его компания. Pharmacyclics только недавно проявила интерес к гематологии - отрасли медицины, занимающейся заболеваниями крови.

Дагган произвел неизгладимое первое впечатление. Он ворвался в конференц-центр Ernest N. Morial Convention Center в длинной толстой шубе. Мужчины и женщины, одетые в стандартные деловые костюмы, удивленно смотрели на него. Он пронесся мимо сотен стендовых докладов, предлагавших ученым и инвесторам новые идеи и открытия. Даггана они не интересовали. Он был человеком с миссией.

Том Туральски, мельком взглянув на Даггана, почувствовал приступ паники. Его хедж-фонд вложил деньги в человека, который надел меховую шубу на медицинскую конференцию. Аналитики Perceptive Advisors были обучены своим боссом, Джо Эдельманом, обращать внимание на малейшие предупреждающие знаки со стороны руководителей компаний, на которых они делали ставки. Совсем недавно Туральски и Эдельман забеспокоились об инвестициях в другую компанию, потому что ее руководители повели себя странно, когда Туральски случайно столкнулся с ними на тротуаре Манхэттена. Туральски подумывал сообщить об этой странной сцене Эдельману, но решил, что не стоит беспокоить своего босса из-за пальто. Тем не менее, Туральски был не единственным человеком, который сомневался в своих силах.

Незадолго до конференции ASH, примерно в День благодарения, Дагган зашел в офис Ахмеда Хамди, чтобы обсудить стратегию компании в отношении этого мероприятия. Дагган понял, что медицинские конференции - это важнейшая часть метаболизма биофармацевтической отрасли, где происходят важные встречи и создаются впечатления. К ним нужно относиться серьезно. Компания представила постер с данными фазы 1, собранными для PCI-32765, ингибитора BTK. Это были первые промежуточные результаты первого исследования препарата на человеке. Дагган не был уверен, что представление столь ранних данных является хорошей идеей, и подумал, не стоит ли отказаться от плаката. Хамди с этим не согласился. Он считает, что результаты первой фазы вызовут интерес.

"Вы должны поехать на ASH, вы должны представить эти данные", - утверждал Хамди.

Взволнованный Дэниел Поллиа, молодой сотрудник Стэнфорда, отправился в Новый Орлеан, чтобы стать основным докладчиком плаката - впервые в своей карьере он будет представлять данные на конференции. На бело-красном плакате подробно описывался опыт шестнадцати пациентов в возрасте от сорока девяти до восьмидесяти двух лет, получавших препарат PCI-32765. Каждый пациент принимал по одной дозе капсул в течение двадцати восьми дней подряд, а затем неделю отдыхал. Некоторые пациенты получали более высокую дозу препарата, чем другие.

В плакате было показано, что у пяти пациентов наблюдался частичный ответ, то есть их увеличенные лимфатические узлы уменьшились по меньшей мере на 50%, а также значительно улучшились некоторые другие показатели. Из этих пациентов двое страдали от рецидивирующей или рефрактерной мантийноклеточной лимфомы, а один - от фолликулярной лимфомы. Два других пациента, получивших ответ, ранее лечились у Джеффа Шармана от хронического лим фоцитарного лейкоза. Только у троих из шестнадцати пациентов наблюдались серьезные побочные эффекты, а остальные тринадцать переносили препарат просто отлично. Тем не менее, для рядового слушателя ASH эти данные свидетельствовали о том, что препарат находится на столь ранней стадии разработки, что это не имело никакого значения. На первый взгляд, подобное случалось часто и не имело большого значения.

Поллиа выставил плакат и послушно встал у него. Подошел Дагган. Он пожал руку Поллиа, и они немного пообщались. Для Поллиа все это было волнительно. Он был простым научным сотрудником, но у него был постер в ASH. Он общался с руководителем биотехнологической компании.

Но никто не проявил интереса к Поллиа и его плакату. К нему не подошел ни один врач из академического сообщества. Дагган продолжал стоять у плаката, внимательно наблюдая за происходящим вокруг.

В какой-то момент Сандра Хорнинг заглянула к Поллиа, чтобы проведать его и поддержать своего подопечного. Дагган, конечно же, фактически изгнал мужа Хорнинг, Ричарда Миллера, из компании Pharmacyclics, которую Миллер задумал, основал и создавал в течение семнадцати лет. Теперь они оба стояли перед плакатом с названием Pharmacyclics. Ни Хорнинг, ни Дагган не стали устраивать сцену. Хорнинг, вежливая и дипломатичная, только что покинула академические круги и получила высокую должность в компании Genentech в качестве руководителя глобального подразделения онкологии и гематологии. У нее были дела поважнее.

В то время как врачи и ученые в основном игнорировали плакат Поллиа, инвестор с Уолл-стрит нашел к нему дорогу, привлеченный почти что запахом какого-то невидимого животного. Ричард Клемм работал в OrbiMed Advisors, довольно крупном биотехнологическом хедж-фонде в Нью-Йорке. Он подошел к плакату и присмотрелся. Прочитав представленные данные, Клемм увидел, что этот экспериментальный препарат, принадлежащий компании Pharmacyclics, дал два частичных ответа при хроническом лимфоцитарном лейкозе, или ХЛЛ. Частичные ответы при ХЛЛ, едва ли не самом распространенном раке крови, - явление редкое, и помочь пациентам, когда они заболевают, практически невозможно. Плакат был размещен в секции лимфомы в постерном зале, но здесь, на сайте , он сигнализировал о лейкемии. Первые данные, представленные на плакате по лимфоме, выглядели не так интересно. Клемм позвонил своему начальнику, Свену Борхо, в Нью-Йорк. Они увидели, что акции Pharmacyclics в последний раз продавались по цене 2,35 долл. . OrbiMed начала покупать акции на следующее утро. Борхо купил свою первую акцию Pharmacyclics за 2,31 долл.

В Нью-Йорке еще один биржевой трейдер обратил внимание на данные компании Pharmacyclics по CLL. Перед открытием фондового рынка компания Pharmacyclics выпустила утренний пресс-релиз с подробным описанием промежуточных результатов первой фазы. В нем содержалась информация, которой не было на плакате, - данные, которые компания записала в течение нескольких дней после подготовки плаката. Еще у трех пациентов с ХЛЛ, принимающих препарат, в последние дни наблюдались частичные ответы. В целом, по словам представителей компании Pharmacyclics, частичные ответы были отмечены у пяти из шести пациентов с ХЛЛ, принимающих препарат.

"Ни хрена себе", - сказал себе Уэйн Ротбаум. "Пять из шести, это просто потрясающе".

Ротбаум много знал о ХЛЛ и вложил средства в летнее размещение акций компании Pharamcyclics прежде всего потому, что считал BTK интересной мишенью. Результаты Pharmacyclics, какими бы незначительными они ни были, показались ему замечательными. В этом и заключалась особенность Ротбаума: на основе небольшого количества данных построить инвестиционный тезис и проявить смелость, чтобы что-то предпринять.

В то время как всем собравшимся в Новом Орлеане медикам, казалось, было все равно (они даже не уделили ни минуты плакату Pharmacyclics), Уэйн Ротбаум, сидя в своем офисе перед торговым экраном в Нью-Йорке, позвонил своему брокеру.

"Какие бы блоки вы ни нашли, купите мне до одного миллиона акций", - сказал Ротбаум.

В то время как его брокер пытался приобрести крупные пакеты акций у институциональных участников рынка, Ротбаум начал покупать небольшие объемы акций Pharmacyclics через собственную торговую платформу. Брокер перезвонил ему и сообщил, что нашел человека, готового продать двести тысяч акций. "Берите", - сказал Ротбаум. "Все, что вы можете получить, берите!".

Наблюдая за шестью торговыми экранами, Ротбаум видел, что цена на акции неуклонно растет. Кто-то еще покупал эти акции. Брокер позвонил Ротбауму и подтвердил, что еще один крупный покупатель скупает все свободные пакеты акций Pharmacyclics. Ротбаум сказал брокеру, чтобы тот повысил ставку. "Мне все равно, сколько вы заплатите, просто купите", - рявкнул он по телефону.

Другим покупателем был Свен Борхо и компания OrbiMed Advisors. Ротбаум и Борхо были друзьями. В то время они этого не знали, но два нью-йоркских инвестора яростно торговались за акции друг с другом.

Обычно большой объем торгов для акций Pharmacyclics означает сто тысяч акций, проданных в течение сессии. Благодаря тому, что Ротбаум и OrbiMed стимулировали спрос, на сайте было продано более миллиона акций , а цена акций выросла на 17% за один день. На следующий день было продано еще 741 000 акций, и цена акций закрылась на отметке 2,93 долл. Ротбаум купил один миллион акций. Вскоре после этого хедж-фонд Perceptive Life Sciences Джо Эдельмана также стал крупным покупателем акций.

При рыночной оценке в 37 млн. долл. компания Pharmacyclics оставалась ничтожной, стоила на 96% меньше, чем десять лет назад. Но если вы внимательно следили за ситуацией, что-то в этой компании неожиданно заинтересовало кого-то или нескольких человек, что заслуживало внимания.

АХМЕД ХАМДИ рассматривал конференцию ASH отчасти как возможность рекрутинга. Ему нужно было развивать клинические операции Pharmacyclics. И вот прямо на выходе из зала стендовых докладов конференции ASH Хамди увидел Ракель Изуми.

"Вот кого я хочу видеть", - сказал себе Хамди.

Хамди знал Изуми еще со времен их совместной работы в PDL Biopharma. Они никогда непосредственно не работали вместе - даже не были ни на одной встрече друг с другом, - но между ними всегда были дружеские отношения . В PDL их объединяло то, что они оба подчинялись одному и тому же начальнику, и Хамди знал, что Изуми пользовался большим авторитетом.

"Ракель!" воскликнул Хамди.

Сорок лет назад колумбийская мать Изуми хранила свою беременность в тайне. Она въехала в Соединенные Штаты с надеждой, что ребенок, которого она вынашивала, станет американским гражданином. Изуми родилась в США и выросла в Северной Калифорнии. Когда ей было пять лет, родители Идзуми развелись, и ее удочерил отчим, американец японского происхождения, сделавший карьеру в ВВС США. Изуми любила шутить, что от отчима она получила японскую фамилию, отца-тигра и военную дисциплину. Все это помогло ей - женщине в подавляющем большинстве мужских профессий - получить степень бакалавра биологии в Калифорнийском университете в Санта-Барбаре и степень доктора философии в области микробиологии и иммунологии в Калифорнийском университете в Лос-Анджелесе.

Изуми выбрала биотехнологическую отрасль после того, как увидела мизерные зарплаты в академических кругах. Она хотела работать в области клинической разработки лекарств и нашла свой путь в относительно малоизвестной области написания медицинских текстов.

Доктора медицинских наук могли попасть в клинические разработки без особых проблем. А вот кандидаты наук, которые хотели попасть в эту сферу? Как правило, им приходилось становиться младшими научными сотрудниками по клиническим исследованиям, что требовало больших командировок в медицинские центры, где пациентам вводились экспериментальные препараты.

Поскольку дома у нее были дети, работа в качестве младшего научного сотрудника по клиническим исследованиям не устраивала Изуми. Но наставник убедил Изуми в том, что написание медицинских документов - это отличная межфункциональная должность, которая предполагает работу со всеми участниками процесса клинической разработки - врачами, учеными и регулирующими органами - и позволит Изуми взглянуть на процесс клинической разработки с высоты птичьего полета. Работа заключалась в подготовке документов, в частности для регулирующих органов и медицинских центров, с описанием исследований, испытаний, статистики и результатов. А Изуми была хорошим писателем.

Изуми прошла путь от отдела клинических разработок в таких биотехнологических компаниях, как Amgen и PDL, и в конце концов пришла в SuperGen на должность старшего директора по клиническим операциям . На ASH у SuperGen было два стендовых доклада, а Изуми вообще любила посещать крупные конференции по онкологии. Она только что сделала перерыв, обойдя зал для стендовых докладов, когда услышала голос, назвавший ее имя.

Изуми узнала Хамди, и они разговорились. Изуми даже не подозревала, что Хамди присоединился к Pharmacyclics, не говоря уже о том, что он был главным управляющим. У Хамди была для нее еще одна новость. Спокойно, словно открывая ей секрет, Хамди рассказал Изуми, что в ходе ранних испытаний препарата, ингибирующего BTK, он получил частичные ответы при раке крови. Глаза Изуми расширились. Затем Хамди ознакомил Изуми с некоторыми данными первой фазы исследований компании Pharmacyclics.

"Я очень хочу, чтобы вы пришли ко мне работать", - сказал Хамди.

За десять лет работы в биотехнологиях Изуми ни разу не сталкивалась с препаратами против рака, которые давали бы частичные ответы в первой фазе испытаний. Возможность принять участие в разработке лекарства от рака на первом этапе была гораздо более захватывающей, чем все, над чем она работала. А с учетом того, что Хамди занимал пост главного администратора в такой небольшой компании, как Pharmacyclics, у Изуми появилась бы реальная возможность внести свой вклад. Она была полна решимости принять в этом участие.

Идзуми поднялась в свой гостиничный номер и начала обновлять резюме.

Несмотря на нелепую реакцию большей части медицинского сообщества, Боб Дагган покинул конференцию ASH в Новом Орлеане воодушевленным. Вернувшись в Саннивейл, он готовился к интервью с Ракель Изуми. В такой небольшой биотехнологической компании, как Pharmacyclics, не было ничего необычного в том, что генеральный директор проводил собеседование с будущими кандидатами на работу. При взгляде на ее резюме ему бросилась в глаза степень, полученная Изуми в 1993 году в UCSB.

Несмотря на то, что Дагган так и не окончил университет, он испытывал сильную привязанность к школе, в которой изучал экономику и встретил свою жену. В течение многих лет он был попечителем Фонда UCSB. Недавно его даже пригласили выступить с речью на церемонии вручения дипломов выпускникам отделения математических, биологических и физических наук UCSB .

"Недавно я занял пост генерального директора биотехнологической компании из Северной Калифорнии, которая, откровенно говоря, находилась на грани катастрофы", - сказал Дугган выпускникам перед тем, как произнести ударную фразу. "Вот почему мне было предложено занять этот пост!"

Произнося свою речь на сайте , Дагган определил, что слово "выпускной" означает одновременно и день торжества, и новое начало. Он рассказал выпускникам, что недавно узнал из детской книжки, что человеческий организм состоит из семидесяти пяти триллионов клеток, и каждая из них выполняет свою работу. Дагган перешел на совершенно новый уровень обучения на рабочем месте. Он буквально узнавал о человеческом организме из детских книг.

Изуми готовилась к встрече с Дагганом более традиционным способом. Она планировала рассказать о своей трудовой биографии, докторской диссертации и раке крови. К ее удивлению, все интервью было посвящено UCSB. Больше они практически ни о чем не говорили. По окончании интервью Изуми пришла к выводу, что Дагган мало что знает о биотехнологической отрасли, что он увлечен тем, чем занимается, и что эта работа много для него значит. Она также поняла, что UCSB помог ей получить работу старшего директора по клиническому развитию в компании Pharmacyclics. Она будет помогать руководить испытаниями ингибитора BTK на людях и участвовать во всем - от планирования исследований до сроков и их проведения.

После конференции в Новом Орлеане Дагган решил, что компания Pharmacyclics, возможно, достигла переломного момента, даже если немногие другие смогли обнаружить этот сдвиг. Там же были представлены новые данные по ингибитору HDAC, которые привлекли внимание. Пока неясно, на какой из этих препаратов лучше сделать ставку, но Дагган видел, что, по крайней мере, его возможности расширяются.

Через несколько недель, в январе 2010 г., ингибитор BTK набрал обороты благодаря очередной попытке Лу Стаудта, выдающегося врача-ученого из Национального института рака. Группа Стаудта наконец-то опубликовала свою рецензируемую работу в журнале Nature. В статье подробно описано открытие, согласно которому различные типы лимфом развиваются под действием сигнала от рецепторов В-клеток, и этот процесс описан как зависящий от активности BTK. "BTK является критической киназой для выживания" клеток лимфомы, - пишут авторы. Штаудт даже проводил эксперименты с препаратом PCI-32765 и отметил, что на него может реагировать сигнализация рецепторов В-клеток.

В компании Pharmacyclics статья Штаудта была воспринята как подтверждение. Компания разместила эту статью на своем сайте. Теперь Дагган и Хэмди хотели изучить, как этот препарат может помочь при ХЛЛ. Ни один из них не мог понять, что вступает на путь, который изменит многие жизни, особенно их собственную.

ЧАСТЬ 2

Глава 7. Следующий этап

Однажды днем Ахмед Хамди шел к выходу на посадку в аэропорту, когда зазвонил его мобильный телефон. На линии был Уэйн Ротбаум. Хамди уже привык к разговорам с представителями хедж-фондов. В течение нескольких месяцев ему было поручено рассказывать Уолл-стрит о продвижении Pharmacyclics в области лечения рака крови, проводя многочисленные презентации для инвесторов.

Перейдя сразу к делу, Ротбаум потребовал объяснить, почему он должен продолжать покупать акции Pharmacyclics, когда конкурирующая компания Calistoga Pharmaceuticals так далеко ушла вперед.

Калистога" - частная компания из Сиэтла, занимавшаяся испытаниями экспериментального препарата для лечения рака крови - иделализиба, который воздействовал на другую киназу, известную как PI3K delta, в рецепторном пути В-клеток. Ротбаум рассматривал возможность крупных инвестиций в Калистогу, и его исследования заставили его задуматься о том, зачем он связался с Хэмди и Дагганом.

"Если бы у меня были ваши деньги, я бы купил акции обеих компаний", - сказал Хамди.

У небольших биотехнологических компаний с экспериментальными препаратами есть, по сути, два пути финансирования своей мечты. Яркими примерами являются компании Calistoga и Pharmacyclics. Эти компании могут оставаться частными и привлекать деньги от венчурных капиталистов в ходе последовательных раундов долевого финансирования, , подобных тем, которыми прославились стартапы Кремниевой долины. Другой вариант - размещение акций на фондовой бирже путем первичного публичного предложения или, в некоторых случаях, путем обратного слияния в публичную компанию. Публичные компании могут выпускать акции для привлечения средств. Чем выше цена акций, тем больше средств они могут привлечь.

В компании Pharmacyclics самым крупным владельцем акций оставался ее генеральный директор Боб Дагган. Но и Ротбауму теперь принадлежал значительный процент акций.

Через несколько недель после конференции ASH Ротбаум встретился с Дагганом и командой Pharmacyclics в Нью-Йорке. Он подчеркнул Дуггану, насколько ценным будет новый метод лечения ХЛЛ, учитывая относительно большое количество пациентов. После этого в феврале 2010 г. Ротбаум направил Дуггану письмо, в котором изложил путь к быстрому одобрению препарата FDA. Больше всего он беспокоился о том, чтобы Дагган не сделал акцент на ингибиторе BTK в Pharmacyclics, а не на ингибиторе HDAC. Компания Pharmacyclics также работала над экспериментальным препаратом для лечения тромбообразования, поэтому ее внимание было распределено между тремя разными препаратами. Для такой небольшой компании делать три вещи одновременно было очень сложно. Ротбаум также опасался, что Дагган заключит партнерство с более крупной фармацевтической компанией для разработки ингибитора BTK, по сути, продав часть препарата. Ротбаум хотел, чтобы компания Pharmacyclics владела 100 процентами такого потенциально ценного продукта.

" Я считаю, что 32765 - это редкий и уникальный актив. Несмотря на то, что данные первой фазы еще не получены, на сегодняшний день они впечатляющие и демонстрируют исключительно четкий и надежный сигнал в отношении ХЛЛ", - написал Ротбаум. Он предупредил Даггана о том, что перспективные препараты часто "без необходимости передаются крупным фармацевтическим компаниям, ошибочно полагая, что они нуждаются в капитале и опыте этих крупных компаний". Ротбаум написал большими буквами: "НЕ ПАРТНЕРСТВУЙТЕ С PCI-32765".

Несколько дней спустя Дагган провел конференц-звонок для информирования инвесторов и фондовых аналитиков. После начала телефонного разговора Хамди сообщил инвесторам, что Pharmacyclics работает над тем, чтобы начать новую программу испытаний второй фазы для PCI-32765 в конце этого года, но при этом он нечетко и неопределенно ответил на вопрос о том, на какие заболевания будет направлена деятельность компании. Позже Дагган неопределенно ответил на вопрос биржевого аналитика о возможности поиска стратегического партнера, который мог бы взять на себя финансовое бремя разработки препаратов Pharmacyclics.

"Когда начинаешь заниматься развитием бизнеса и прогнозировать будущее, то, как я убедился в прошлом, эта дорога вымощена множеством мин и трупов", - сказал Дагган. "Мы придерживаемся политики, направленной на то, чтобы как можно быстрее вывести все наши молекулы на коммерческую основу".

Затем Ротбаум, подобно слаггеру, бьющему на чистоту, перешел к делу. Он сосредоточился на ингибиторе BTK. Ротбаум сказал, что у Даггана есть три варианта: действовать самостоятельно, найти партнера или продать компанию. Ротбаум заметил, что самостоятельная работа принесет наибольшее возможное вознаграждение, но, судя по тому, как Дагган ответил на предыдущий вопрос инвестора, создавалось впечатление, что Дагган намерен найти партнера. Ротбаум привел пример биотехнологической компании Celgene, которая на ранних этапах не стала привлекать партнеров по своим ключевым продуктам или продавать себя, а стала одной из крупнейших биотехнологических компаний.

Дагган отверг идею Ротбаума. Он отметил, что Celgene выпускала акции для финансирования программ разработки лекарств, что также размывало вознаграждение первых акционеров. "Если вы посмотрите на Celgene, то за последние десять лет, я думаю, они выросли с 45 млн. акций до примерно 450 млн. Так или иначе, разбавление происходит. Вы можете предоставить кому-то территориальные права. Вы можете предоставить акционерам собственный капитал".

"А у вас, вероятно, будет рыночная стоимость в 28 млрд. долл.", - ехидно ответил Ротбаум. Путь Celgene привел к огромной оценке акций на фондовом рынке, от которой выиграли акционеры.

"Совершенно верно", - огрызнулся Дагган.

Дагган чувствовал, что Ротбаум не до конца оценил его способность выполнять и воплощать в жизнь задуманное. И, несмотря на все, что он вложил в эту компанию - свою мучительно личную миссию, - такое пренебрежение со стороны Ротбаума было неприятно.

"Уэйн, я здесь и другие здесь на тех же условиях, что и ты", - сказал Дугган на сайте . "Мы хотим сделать эту компанию жизнеспособной, и вот какая команда менеджеров здесь работает".

Дагган только начинал.

"Год или полгода назад у нас был отрицательный чистый капитал. Сегодня мы имеем более 30 млн. долл. в банке... Наши акции торговались по несколько тысяч акций в день. Сегодня они торгуются по несколько сотен тысяч акций. . . Но самое главное - наши препараты в клинике дают результаты... Самое главное - пациенты довольны". Как правило, это трехкратные неудачники. Вам говорят, что у вас рак. Вы уходите домой в слезах, возвращаетесь в надежде, что лекарство решит проблему, узнаете, что нет, не помогло. Вы пробуете второй - извините, не помогло. Вы пробуете третий - о, это сработало, теперь у вас рецидив. Как насчет четвертого. Только 3% американцев, страдающих раком, готовы подвергнуть себя тому, что мы делаем. Но в нашей последней когорте, в нашей BTK, в течение одного дня были только стоячие места, чтобы записаться на курс".

Ротбаум не остался равнодушным к выступлению Даггана.

Он предположил, что Дагган будет склонен к партнерству в разработке ингибитора BTK путем продажи прав на часть будущих прибылей препарата, и это ему не понравилось. По мнению Ротбаума, в биотехнологиях размывание активов может быть гораздо более дорогостоящим, чем размывание акционерного капитала. Другими словами, он считал, что продажа части препарата в обмен на необходимое финансирование приведет к худшим последствиям, чем продажа акций компании, владеющей препаратом, для получения финансирования. У Ротбаума были свои представления о том, как следует вести разработку лекарств и управлять биотехнологической компанией, и он был таким же волевым человеком, как и Дагган.

Но Дагган никогда не делал того, что ему не хотелось делать. Ротбаум был всего лишь трейдером, и все, чего он мог добиться на данном этапе, - это выжать из него побольше практической информации, на которой он мог бы основывать свои инвестиционные решения.

Поэтому Ротбаум приступил к изучению следующего важнейшего этапа разработки ингибитора BTK. Ротбаум полагал, что при правильном подходе этот этап может изменить судьбу компании и сотен тысяч больных раком. Но при неправильном подходе от препарата, скорее всего, придется навсегда отказаться , став очередным многообещающим лекарством, зашедшим в тупик. Даже если ингибитор BTK окажется спасительным лекарством от рака, никто никогда не узнает об этом, если Pharmacyclics не примет правильных решений, чтобы пройти этот очередной этап. Все обещания могут быть сведены на нет неудачно проведенным исследованием.

Ротбаум задал вопрос об испытаниях фазы 2, о которых Хамди упоминал в начале разговора. Он потребовал уточнить, на какое именно заболевание оно будет направлено. Но Хэмди продолжал уклоняться от ответа. "Пока нет конкретной схемы, которую я мог бы вам представить, чтобы описать нашу вторую фазу", - сказал Хамди.

АХМЕД ХАМДИ стоял перед группой врачей, которых он пригласил в отель Garden Court в Пало-Альто (Калифорния). В поездку отправились одни из ведущих специалистов по хроническому лимфоцитарному лейкозу. Хамди хотел, чтобы они стали клиническими исследователями - врачами, под непосредственным руководством которых препарат PCI-32765 будет применяться для лечения пациентов в ходе испытаний. Вооружившись промежуточными результатами исследования фазы 1, Хамди сумел вызвать большой интерес к этому заседанию консультативного совета.

В начале встречи Боб Дагган выступил перед собравшимися, представив им компанию Pharmacyclics, которую он теперь по праву называет своей. Он рассказал о смерти своего сына и о том, как эта трагедия привела его в Pharmacyclics. О Ричарде Миллере в краткой истории компании не упоминалось. Дагган передал совещание Хамди и сел в конце зала. Хэмди представил себя, а также Ракель Изуми и начал представлять данные первой фазы. Он также попросил Джеффа Шармана, прилетевшего из Орегона, рассказать о том, как его пациенты с ХЛЛ принимали препарат. Затем Хамди дал несколько рекомендаций по организации клинических исследований.

Некоторые из присутствующих в зале врачей, например Джон Берд из Университета штата Огайо и Сьюзан О'Брайен из Техасского университета, всего несколько месяцев назад отвергали мнение Хэмди о том, что в испытаниях первой фазы, по всей видимости, проводился выборочный отбор пациентов. Но Хэмди заверил их, что теперь Pharmacyclics готова соответствовать их высоким стандартам.

Отношения между биотехнологической компанией и учеными-врачами - это тонкий танец, требующий взаимного доверия: компания должна быть уверена, что врачи действительно заинтересованы в экспериментальной терапии и готовы к ее изучению, а врачи - что наука обоснована. Ни одному из присутствовавших в зале врачей не понравилась идея испытаний Хамди, которую они сочли чрезмерно сложной. Однако Берд и О'Брайен обратили внимание на интересную закономерность в виде пилы в полученных данных.

В испытаниях фазы 1 пациенты принимали капсулы ежедневно в течение четырех недель, а затем неделю отдыхали, не принимая препарат. Данные за четыре недели приема препарата показали, что увеличенные лимфатические узлы пациентов уменьшились, а количество лейкоцитов, или лимфоцитов, увеличилось. Повышение уровня лейкоцитов, называемое лимфоцитозом, обычно рассматривается как плохой признак того, что рак прогрессирует и становится хуже. В течение недели после прекращения приема препарата уровень лейкоцитов в крови пациентов снижался. Затем пациенты снова принимали препарат, и уровень лейкоцитов снова резко повышался. Таким образом, возникала картина "пилы", которую Берд и О'Брайен сочли значимой. Несмотря на то, что повышенный уровень лейкоцитов напугал бы большинство врачей, Берд задался вопросом, не является ли такая пилообразная картина хорошим знаком. Он отметил, что с каждым новым циклом приема препарата уровень лейкоцитов в крови пациентов не достигал своего предыдущего пика.

Берд и О'Брайен знали о работе Яна Бургера, коллеги О'Брайена по научной работе в Техасском университете. Бургер проанализировал образцы крови пациентов, принимавших фостаматиниб - тот самый препарат-ингибитор Syk, с которым Джефф Шарман возился, будучи научным сотрудником в Стэнфорде. Важно отметить, что Бургер показал, как сигнализация рецепторов В-клеток усиливает важнейшие сигналы выживания, поступающие извне клеток CLL, из внешней зоны тканей вокруг них, таких как лимфатическая ткань и костный мозг. У Берда был опыт работы с с другим ингибитором рецепторов В, испытываемым при раке крови, - иделалисибом компании Calistoga. В то время как Calistoga и Pharmacyclics конкурировали между собой, Берд играл беспристрастную роль. Ему было все равно, какая компания выпустила препарат, который мог бы помочь его пациентам, и он мог использовать знания, полученные при работе над препаратом одной компании, при работе над препаратом другой. Для Берда все это было частью большого научного поиска. Берд вспоминает, что препарат компании Calistoga также вначале повышал количество лимфоцитов у пациентов.

Берд задался вопросом, не мобилизует ли препарат Pharmacyclics В-клетки в костном мозге и лимфатических узлах для перемещения в кровоток. Вынужденные покинуть свои защитные и стимулирующие ниши, В-клетки будут более уязвимы в крови. Для PCI-32765 было бы легче найти злокачественные В-клетки и противостоять им, если бы они были открыты в кровотоке, а не погребены в костях и лимфатических узлах. Берд полагал, что со временем эта пилообразная картина может привести к общей тенденции к снижению заболеваемости и уменьшению количества заболеваний. Еще одна причина, по которой Берд был воодушевлен, заключалась в том, что у пациентов, участвовавших в испытаниях первой фазы, наблюдалось очень мало побочных явлений, и ни одно из них не было тяжелым.

Заинтригованные полученными данными, Берд и О'Брайен рекомендовали провести новое, очень простое исследование фазы 1В/фазы 2 с участием пациентов с ХЛЛ, которым не помогло предыдущее лечение, и пожилых пациентов с ХЛЛ, только начинающих лечение. С минуту постояв молча, Хамди внимательно слушал их слова и сделал паузу, прежде чем заговорить. Затем он отказался от своих первоначальных идей по проведению клинических испытаний, сочтя их просто "соломенным предложением". Он быстро поддержал предложения Берда и О'Брайена. Оставшаяся часть встречи была посвящена разработке относительно крупного исследования, в котором просто пытались определить, работает ли препарат при ХЛЛ.

Берд был впечатлен тем, как все складывалось. Фармацевтические и биотехнологические компании иногда благодарили таких врачей, как он, за их вклад и продолжали идти по выбранному ими пути. Хамди слушал присутствующих в комнате врачей-экспертов. Он очень хорошо умел слушать . Берд покинул Пало-Альто с желанием привлечь к участию в исследовании как можно больше пациентов с ХЛЛ.

ДЖОН К. БЕРД вырос в небольшом городке Огаста (штат Арканзас), расположенном в одном из самых бедных уголков Америки. Сыну стекольщика, управлявшего небольшой стекольной компанией, семье Берда удалось остаться за чертой бедности, но ненамного. Ни один из родителей Берда не учился в колледже. Осознав, что их сын обладает хорошими способностями и не получает должного образования в городской государственной школе, родители Берда с четырнадцати лет отправили его в католическую школу-интернат в Арканзасе. В течение нескольких лет ему требовалась стипендия для обучения. Он обнаружил, что жить вдали от дома может быть непросто. Кроме того, Берд боролся с заиканием, которое, казалось, усугублялось с возрастом. Иногда, когда он с трудом подбирал слова, у него вырывались неправильные.

Берд изучал химию в крошечном колледже Хендрикс в Конуэе, штат Арканзас. Чтобы оплатить учебу в медицинском колледже при Университете Арканзаса, он пошел в армию, которая привела его в 1991 г. в Медицинский центр армии Уолтера Рида в Вашингтоне. Ему нравилось служить в армии, где он мог совмещать клинические исследования с уходом за пациентами и стрельбой из штурмовой винтовки М-16 в тире. Иногда он брал еду в кафетерии, названном в честь Огдена Брутона, бывшего руководителя педиатрической службы в Уолтер-Рид в 1950-х годах. Там Брутон лечил мальчика, который не мог побороть обычные детские болезни. Врач обнаружил, что у мальчика было заболевание, из-за которого его организм не вырабатывал зрелые B-клетки, что препятствовало развитию иммунной системы. Спустя десятилетия фермент, ответственный за это заболевание, был открыт и назван в его честь - тирозинкиназа Брутона, или BTK.

В больнице Уолтера Рида Берд стал онкологом, специализирующимся на лейкемии. Его возмущало, что у больных ХЛЛ так мало возможностей для лечения. "Мы должны сделать лучше", - говорил он. В армии Берд проникся острой ненавистью к химиотерапии. Он видел, через какие муки и боль проходят пациенты, какой вред она наносит и телу, и психике. Его антипатия только усилилась во время химиотерапии, назначенной его матери для борьбы с раком, который в итоге унес ее жизнь.

Химиотерапия была врагом. На смену ей должны были прийти более гуманные методы лечения. Поскольку химиотерапия попадает в кровь, она циркулирует по всему организму и уничтожает делящиеся клетки, где бы они ни находились. Раковые клетки делятся чаще, чем здоровые, поэтому вероятность того, что химиотерапия найдет и уничтожит их, выше. Но неизбежно химиотерапия поражает и здоровые клетки. Весь этот медицинский подход буквально восходит к разрушениям Второй мировой войны, когда исследования иприта привели к развитию медицинской науки, которая разработала химиотерапию как способ уничтожения раковых клеток. Этот метод был далеко не точным и наносил большой побочный ущерб. Во время службы в армии Берд решил помочь пациентам выйти за рамки этой формы лечения. Он был поражен тем, что многие врачи и ученые также стремились к этой цели. Поиск новых методов лечения, направленных только на раковые клетки и не убивающих здоровые клетки, стал святым Граалем в разработке лекарств от рака.

Через десять лет Берд уволился из армии в звании майора. В 2001 г. он переехал в Колумбус и поступил на работу в Медицинский колледж штата Огайо, а к моменту начала работы над клиническим испытанием Pharmacyclics стал директором отделения гематологии, руководил более чем пятьюдесятью преподавателями и возглавил программу исследований лейкемии.

С годами католическая вера Берда укреплялась. Он пришел к убеждению, что Бог хочет, чтобы PCI-32765 был разработан для помощи пациентам. В штате Огайо у него была огромная машина для осуществления этой цели: онкологическая больница имени Артура Г. Джеймса, обычно известная как "Джеймс", - одна из крупнейших в стране онкологических больниц. Это была не одноэтажная клиника рядом с магазином Albertsons. Берд располагал большим штатом врачей, медсестер и администраторов и был готов поддержать испытание Pharmacyclics всем своим авторитетом.

Сьюзан О'Брайен, работавшая в крупнейшем в стране онкологическом центре MD Anderson Cancer Center в Хьюстоне, в свою очередь, также задействовала огромные ресурсы, имевшиеся в ее распоряжении, для поддержки исследования Pharmacyclics.

Хамди и Изуми приступили к работе над новым исследованием фазы 1B/фазы 2, которое было разработано консультативным советом в Пало-Альто. Хамди и Изуми составили план испытания, в ходе которого 130 пациентов с ХЛЛ должны были получить дозу препарата, чтобы оценить его эффективность и безопасность. Исследование не было рандомизированным, т.е. не было контрольной группы пациентов, получавших другой препарат или плацебо. Существовало только два уровня дозирования.

В такой небольшой начинающей организации, как Pharmacyclics, Изуми оказалась бесценной. В каждой биотехнологической компании, в которой она работала после Amgen, независимо от ее формальной роли, Изуми занималась составлением документов для регулирующих органов и медицинских исследователей, отличаясь умением писать обстоятельно, убедительно и быстро. Энергичная, со струящимися каштановыми волосами и зелеными глазами, Изуми сочетала в себе целеустремленность и жесткость. Поскольку она была ученым с опытом клинической работы, Изуми могла взять все данные и без проблем написать протоколы, заполнив все научные графы, но при этом составив план, который можно было бы реализовать в медицинском центре или больнице. Изуми добивалась результата и, что особенно важно, облегчала работу другим, отворяя и открывая все двери, через которые могли пройти различные коллеги-медики.

Хамди и Изуми хотели как можно быстрее привлечь к участию в исследовании как можно больше пациентов. Имея опыт написания медицинских текстов, Изуми активизировала эту работу, создавая документы. Она готовила документы для FDA, для десяти медицинских центров, участвующих в испытании, и для государственных органов управления. Эти документы представляли врачам и регулирующим органам научную информацию - от брошюр для врачей до планов исследований, договоров на проведение испытаний, отчетов о безопасности, информационных листков для пациентов, а также отвечали на вопросы сотрудников регулирующих органов. Двигатель разработки лекарственных средств требует четко разработанной дорожной карты, и Изуми доносил правила дорожного движения до пациентов, исследователей, врачей, медицинских работников и регулирующих органов. В этом лабиринте запертых дверей у нее были все ключи.

Подобная картина повторилась в Pharmacyclics, где Изуми - и поразительная пропускная способность информации, которую она держала в голове, - обеспечила PCI-32765 130 отчаявшимся пациентам. Хамди и Изуми хорошо дополняли друг друга. Хамди хорошо понимал общую картину, поддерживал отношения с ключевыми врачами и, как доктор медицины, отвечал за медицинское обеспечение испытания. Невероятная трудовая этика Изуми и его подход, ориентированный на детали, ускоряли работу. Хамди и Изуми любили работать друг с другом и находили моменты для совместного смеха, чтобы снять напряжение. Им потребовалось пятьдесят семь дней, чтобы запустить исследование в апреле 2010 года, что гораздо быстрее, чем средний период запуска клинического исследования , составляющий пять-шесть месяцев. Вскоре набор пациентов шел с бешеной скоростью.

В Университете штата Огайо Джон Берд придумал элегантный способ объяснять пациентам, как может подействовать на них лекарство. Когда они сидели в смотровой комнате, он подходил к выключателю света и выключал его. Его палец, по его словам, был похож на лекарство, ингибирующее тирозинкиназу. Когда свет горел, рак распространялся. Когда он выключал свет, рак останавливался. Затем Берд заклеивал выключатель на пленку. По его словам, лента была похожа на необратимый ингибитор; именно так работает этот новый экспериментальный препарат. Затем Берд рассказал пациентам, что химиотерапия также может выключить свет, но вместо пальца или ленты можно использовать кувалду. Многие из этих пациентов уже испытали на себе действие кувалды. Они с удовольствием попробовали ленту.

В своем кабинете Хамди держал сирену. Каждый раз, когда в исследование включался новый пациент, Хамди выходил из своего кабинета и запускал сирену, обеспечивая офису в Саннивейле громкий толчок.

Дагган постоянно требовал обновлений. Он ходил по офису, иногда сжимая в руках словарь. Обладая менталитетом инвестора, Дагган нанимал консультантов, чтобы те перепроверяли, а иногда и ставили под сомнение то, что делали Хэмди и его сотрудники. Готовясь к встречам с Дагганом на сайте , Хэмди запоминал последние изменения в базе данных по каждому пациенту, находящемуся на испытании, и был готов ответить на любые вопросы Даггана или консультантов.

Это была обстановка высокого давления. Время от времени Дагган заходила в кабинет Изуми и просила предоставить ей последнюю информацию о пациенте, заглядывая через плечо в экран компьютера. Изуми не возражала. Она была впечатлена тем, как старательно Дагган вникала в суть происходящего. Но время от времени эксцентричная натура Даггана давала о себе знать. Однажды он попытался рассказать ей о том, как клетки движутся со скоростью света. Изуми отмахнулась от него. Судебный процесс начался, и ей нужно было работать.

УЭЙН РОТБАУМ сохранял энтузиазм в отношении ингибитора BTK компании Pharmacyclics. Другие представители Уолл-стрит тоже начали принюхиваться к этой возможности. Акции Pharmacyclics продолжали расти. В июне 2010 года компания выпустила акции для инвесторов по цене 6,51 долл. за штуку, что позволило привлечь 50,8 млн. долл. для покрытия операционных расходов. Ротбаум стал покупателем, и к концу августа 2010 года ему принадлежало 5% акций , став вторым по величине акционером Pharmacyclics после Даггана. Джо Эдельман также приобрел больше акций, и его хедж-фонд Perceptive Advisors владел пакетом, который был примерно таким же большим, как у Ротбаума. Разница заключалась в том, что Эдельман покупал многие из этих акций на деньги других людей, а Ротбаум - только на свои собственные. Ротбаум был убежден в связи между ингибированием киназы в рецепторном пути В-клеток и лечением ХЛЛ. Он также вложил значительные средства в компанию Calistoga и ее препарат иделалисиб: возглавил раунд финансирования объемом 40 млн. долларов, объявленный в июне 2010 года, в результате которого он получил около 10% акций частной компании.

Примерно в это же время компания Pharmacyclics представила в Чикаго на ежегодном собрании Американского общества клинической онкологии обновленные данные первой фазы исследования препарата PCI-32765. Теперь они показали, что у восьми из первых тринадцати пациентов с ХЛЛ, участвовавших в исследовании, наступила частичная ремиссия. После представления данных компания Pharmacyclics устроила ужин для врачей и инвесторов. Джон Берд обязательно пришел на прием и впервые встретился там с Ротбаумом.

Когда все расселись за круглыми столами, чтобы поужинать, Ахмед Хамди начал выступать с докладом о клинической программе PCI-32765. По ходу выступления некоторые инвесторы интересовались у Хамди, почему компания Pharmacyclics не увеличила суточную дозу препарата, испытываемую на пациентах, до достижения максимально переносимой дозы - максимальной дозы препарата, не вызывающей неприятных побочных эффектов. Они задавались вопросом, почему компания Pharmacyclics не пытается найти идеальное терапевтическое окно, которое обеспечит наибольшую эффективность при минимальной токсичности. Может быть, Pharmacyclics оставляет часть эффективности препарата на потом? Препарат мог бы быть еще лучше, если бы его вводили в большем количестве. Хамди утверждал, что в этом нет необходимости, поскольку низкие дозы достигли 90-процентного целевого ингибирования сигнала BTK и нет необходимости повышать уровень безопасности для пациентов. Ротбаум внимательно слушал. В частном порядке он уже высказывал Даггану ту же мысль. Ротбаум вступил в дискуссию и заявил, что с научной точки зрения компании имеет смысл найти максимально переносимую дозу.

Обстановка за ужином становилась все более напряженной. Дагган встал и спокойно подошел к столу Ротбаума. Он схватил Ротбаума за руку, сжал бицепс и сильно выкрутил ее. Затем Дагган наклонился к нему вплотную. "Мы рассматриваем это", - прошептал Дагган на ухо Ротбауму. "А теперь просто заткнись".

Глава 8.

Fired

В октябре 2010 года отчаявшийся и измученный Роберт Азопарди совершил короткую поездку с Лонг-Айленда в Верхний Ист-Сайд Манхэттена. В возрасте шестидесяти лет Азопарди должен был попасть на прием к Ричарду Фурману, онкологу, который руководил исследовательским центром хронического лимфоцитарного лейкоза в медицинском центре Weill Cornell. Эта встреча была последней надеждой Азопарди. После нескольких раундов химиотерапии его врач исчерпал все способы борьбы с ХЛЛ. Азопарди сказали, что жить ему осталось три месяца, и посоветовали готовиться к хоспису. В качестве последней надежды его направили в клинику Furman.

Жена Азопарди привезла его на инвалидной коляске в одну из смотровых комнат Фурмана. Увеличенные лимфатические узлы в спине Азопарди давили на седалищный нерв, заставляя его сгибаться от мучительной боли. Он не ходил уже несколько месяцев. Лимфатические узлы по обеим сторонам шеи и под мышками также сильно раздулись. На приеме Фурман сказал Азопарди, что он является кандидатом на участие в клинических испытаниях препарата PCI-32765. "Я не знаю, поможет ли это вам, - сказал Фурман. "Но попробовать стоит".

Примерно через четыре недели лечения Азопарди проснулся утром и не почувствовал привычной боли в ноге. На мгновение он подумал, не умер ли он.

После месяца приема препарата Азопарди вернулся на Манхэттен и сел ждать в смотровой комнате Фурмана. Когда Фурман вошел в комнату, Азопарди поднялся и встал прямо. "Привет, док", - сказал он. "Посмотрите на меня".

Улучшение состояния Азопарди было настолько значительным, что Фурман лично позвонил Ахмеду Хамди и рассказал ему об этом. Клиническая информация о пациентах, которым для сохранения конфиденциальности присваивается номер, заносится в электронную базу данных, но при этом постоянно ведутся переговоры между компаниями-спонсорами и учеными-врачами.

Фурман был не одинок. Хамди слышал подобные истории от врачей, разбросанных по всей стране. Он постоянно получал устные сообщения об уменьшении лимфатических узлов. Ракель Изуми слышала об одном пациенте, который начал получать помощь в хосписе еще до начала приема препарата. Он чувствовал себя настолько хорошо, что купил себе мотоцикл Harley-Davidson.

В Университете штата Огайо, где Джон Берд неистово набирал пациентов для участия в исследовании фазы 2, у многих пациентов, принимавших ингибитор BTK компании Pharmacyclics, наблюдалось исчезновение увеличенных лимфатических узлов. Слухи о препарате распространялись в медицинских центрах, участвующих в исследовании, и новые пациенты с ХЛЛ спешили принять участие в исследовании. В офисе компании Pharmacyclics в Саннивейле на входе были вывешены оригами, посвященные каждому пациенту, ответившему на препарат.

Когда Берд и его команда начали принимать пациентов в клинике The James в Колумбусе (штат Огайо), они стали замечать отчетливую закономерность. Когда пациенты начинали ежедневно глотать таблетки, количество лейкоцитов в их крови возрастало, а лимфатические узлы уменьшались. Другие врачи-ученые, такие как Сьюзан О'Брайен в Хьюстоне, Ричард Фурман в Нью-Йорке и Джефф Шарман в Орегоне, наблюдали то же самое.

В первоначальном небольшом исследовании фазы 1 пациенты прекращали прием препарата после четырех недель лечения и делали недельный перерыв. Во время недельного перерыва уровень лейкоцитов в крови снижался. Затем пациенты начинали новый четырехнедельный цикл приема препарата, после чего снова делали недельный перерыв. Уровень лейкоцитов в крови пациентов то повышался, то понижался, что соответствовало . Однако при проведении исследования фазы 2 пациенты с ХЛЛ больше не делали недельного перерыва. Но и без перерыва уровень лейкоцитов у большинства пациентов повышался и оставался повышенным. В Pharmacyclics Хамди и Изуми продолжали беспокоиться, что это плохой знак. Ведь по традиционным критериям ХЛЛ такой лимфоцитоз означал прогрессирование заболевания.

Берд, О'Брайен, Фурман и Шарман знали, что делали. Они серьезно относились к лимфоцитозу, но не хотели игнорировать и другие положительные признаки. Лимфатические узлы многих пациентов с ХЛЛ, принимавших препарат, бесспорно, уменьшались. Другие важные показатели, такие как количество тромбоцитов, нейтрофилов и гемоглобина, часто восстанавливались после опасно низких уровней. В мире, где доминируют данные и статистический анализ, опыт наблюдения и ощущения резкого уменьшения лимфатических узлов у пациентов имел значение. Пациенты, которые в конечном итоге принимали решение, хотели остаться на препарате, даже после того, как им сообщили о повышении уровня лимфоцитов. Для них все было просто. Они чувствовали себя намного лучше.

В своем офисе в Саннивейле Ракель Изуми также продолжала пытаться понять, что происходит. Один ключевой показатель - количество лейкоцитов - шел в одном направлении, в то время как практически все остальные ключевые показатели - в другом. Она разделяла тот же страх, который Хамди высказал Шарману в самом начале. Может быть, препарат усугубляет болезнь? Согласно традиционным "критериям ответа", состояние пациентов улучшалось только в том случае, если их лимфатические узлы уменьшались, а количество лимфоцитов снижалось на 50%. Врачи, работающие на передовой, начали задумываться о том, что, возможно, нужны новые критерии. Может быть, достаточно увидеть уменьшение лимфатических узлов?

В декабре 2010 года команда Pharmacyclics отправилась в Орландо, где проходила ежегодная конференция ASH. Годом ранее в Новом Орлеане у компании был один простой постер по препарату PCI-32765. В этот раз на конференции препарат был представлен гораздо более широко: три тезиса для устного доклада и постер. Представители сообщества специалистов по раку крови обратили внимание на Pharmacyclics, и данные, опубликованные PCI-32765 в Орландо, хотя и были еще небольшими, еще больше их заинтриговали. Компания объединила на сайте информацию о сорока пяти пациентах с ХЛЛ, получавших ингибитор BTK в рамках первой фазы исследования и фазы 1B/2. Анализ показал, что у 80% пациентов, прошедших оценку, лимфатические узлы значительно уменьшились. С этой точки зрения лечение выглядит невероятно перспективным.

Была одна загвоздка . Компания Pharmacyclics объяснила, что по традиционным показателям частота ответов была гораздо ниже - менее 50%, в основном из-за этих досадных показателей белой крови. По утверждению Pharmacyclics, данные, полученные в ходе исследования фазы 1, свидетельствуют о том, что по мере продолжения приема препарата количество лейкоцитов в крови снижалось, и что при более длительном приеме препарата пациенты могли бы достичь частичной ремиссии.

Данные, опубликованные в Орландо, и то, как они были описаны компанией Pharmacyclics, вызвали споры. Некоторые считали, что Pharmacyclics и группа врачей придумали новые критерии реакции, чтобы соответствовать полученным данным. Но эти данные заинтересовали еще больше инвесторов на Уолл-стрит, особенно Феликса Бейкера и его брата Джулиана Бейкера, которые вместе управляли нью-йоркским хедж-фондом, специализировавшимся на акциях биотехнологических компаний. Феликс Бейкер, получивший докторскую степень по иммунологии в Стэнфордском университете, где он также окончил два года медицинского факультета, поручил своей компании Baker Brothers Advisors начать скупку акций Pharmacyclics, которые в конце года колебались в районе 6 долларов .

С другой стороны, Уэйну Ротбауму не понравилось то, что он увидел. Его отпугнула информация, опубликованная компанией Pharmacyclics. Как и врачи Джон Берд и Джефф Шарман, Ротбаум также имел опыт работы с иделалисибом - препаратом, направленным на другую киназу в рецепторном пути В-клеток, который значительно продвинулся в процессе разработки лекарства. Положение Ротбаума как 10-процентного владельца компании Calistoga, создавшей препарат иделалисиб, давало ему право быть наблюдателем в совете директоров, и он опасался, что у него есть возможность заглянуть в будущее PCI-32765.

Препарат Калистога действовал не так хорошо, как он надеялся. С самого начала иделалисиб вызывал повышение уровня лейкоцитов в крови. В основном у пациентов, принимавших иделалисиб в течение длительного времени , количество лейкоцитов в крови в конце концов снижалось до исходного уровня, существовавшего до приема препарата, но не становилось намного ниже. Препарат так и не смог полностью очистить кровь от раковых клеток.

Ротбаум опасался, что повышенное количество лейкоцитов у пациентов во втором исследовании PCI-32765 является плохим признаком. По его мнению, это может быть ранним признаком того, что конечная безопасность и эффективность препарата компании Pharmacyclics будет не очень хорошей и что между препаратом компании Pharmacyclics и препаратом компании Calistoga не так уж много различий. Это также может означать, что нарушение сигнализации рецепторов В-клеток может оказаться тупиковым путем.

Ротбаум приучил себя никогда не придерживаться какого-либо инвестиционного тезиса и всегда принимать во внимание новую информацию, которая ставит его под сомнение. Теперь он начал терять свою уверенность в Pharmacyclics.

Ротбаум и его приятель по хедж-фонду Джо Эдельман продали большую часть своих акций Pharmacyclics и получили кругленькую прибыль. Это решение изменило жизнь Ротбаума.

У АХМЕДА ХАМДИ была идея, от которой он просто не мог отказаться. Первая фаза испытаний включала девять пациентов, страдающих мантийноклеточной лимфомой - неприятным раком крови, который встречается реже и растет быстрее, чем ХЛЛ. Семь из этих девяти пациентов ответили на препарат - по крайней мере, частично. Теперь Хамди хотел начать вторую фазу испытаний PCI-32765 на пациентах, страдающих мантийноклеточной лимфомой.

Убедить Даггана принять участие в дорогостоящем испытании фазы 2 было непросто. Дагган нанял Гвен Файф в качестве консультанта и добился для нее места в совете директоров Pharmacyclics. Файф только что покинула компанию Genentech, где она более десяти лет участвовала в разработке наиболее известных онкологических препаратов компании, поднявшись до должности вице-президента по развитию онкологии. Одним из препаратов, над которым Файф работала в тесном сотрудничестве, был ритуксимаб, который Genentech разрабатывала совместно с Idec. Идея Хэмди не понравилась ни Файфу, ни другим ветеранам Genentech, которых нанял Дагган.

В целом, банда Genentech не доверяла Хамди, поскольку он был урологом, в то время как Файф и другие специалисты были онкологами, имеющими специальную подготовку по раку крови. Мантийноклеточная лимфома - исключительно сложное и редкое заболевание. Ежегодно этот рак диагностируется менее чем у трех тысяч американцев , что делает его одной из самых малочисленных популяций пациентов, страдающих лимфомами. С финансовой точки зрения это крошечный рынок. Компания Pharmacyclics пойдет на огромный риск ради потенциально небольшого денежного вознаграждения, которое поможет относительно небольшому количеству людей. Учитывая ограниченность ресурсов Pharmacyclics, руководство Genentech предпочло, чтобы компания сосредоточилась на ХЛЛ, наиболее распространенной форме лейкоза у взрослых. Число пациентов с ХЛЛ, которым требовалась помощь, исчислялось сотнями тысяч. К мантийноклеточной лимфоме компания могла бы обратиться позже.

Конечно, Хамди хотел, чтобы компания разумно использовала свои ресурсы и принимала взвешенные финансовые решения. Но с точки зрения Хамди, пациенты с диагнозом мантийноклеточной лимфомы в то время были практически беззащитны. К моменту постановки диагноза рак часто уже успевал добраться до лимфатических узлов и костного мозга. Хамди считал, что обязан помочь и этим пациентам, хотя их было сравнительно немного. Он также считал, что это имеет смысл со стратегической точки зрения.

Обычно FDA требует, чтобы новые препараты проходили длительные и дорогостоящие испытания "с головы до ног" в сравнении с существующими методами лечения заболеваний, чтобы получить одобрение на рынке. В случае с мантийноклеточной лимфомой, для которой существует мало методов лечения, по мнению Хамди, FDA, скорее всего, предоставит ускоренное одобрение, то есть компании Pharmacyclics не потребуется проводить крупные и дорогостоящие испытания препарата. Ей нужно будет лишь доказать, что PCI-32765 эффективен и безопасен.

Наличие эффективного препарата, одобренного FDA даже на небольшом рынке, имеет огромную ценность. Это может облегчить получение одобрения препарата для лечения других заболеваний. Хамди утверждал, что они должны доказать, что препарат работает, что он безопасно и эффективно блокирует BTK в мантийноклеточной лимфоме, и поспешить вывести его на рынок. Как только это будет сделано, можно будет добиться одобрения препарата для других показаний, например, для ХЛЛ.

Хамди довел свою стратегию до конца и вместе с Изуми разработал и запустил испытания препарата во второй фазе у пациентов с мантийно-клеточной лимфомой.

Однако, к несчастью для Хамди, его следующее решение привело его по ложному пути. Вопреки советам ветеранов Genentech, Хамди внес изменения в протокол испытаний, увеличив дозировку PCI-32765 для некоторых пациентов, чтобы проверить, насколько эффективен препарат, что и было предложено Уэйном Ротбаумом. В итоге препарат не показал большей эффективности у пациентов, получавших более высокую дозу, но вызвал увеличение количества лейкоцитов в крови, что, как опасались некоторые, будет рассматриваться как еще один негативный фактор для препарата.

Разрыв между Хамди и бывшими руководителями Genentech становился все больше. По их мнению, уролог не знал, что делает. А ставки - жизнь, смерть и деньги - становились все выше.

ПИТЕР ЛЕБОВИЦ пробыл на новом месте работы на Восточном побережье три недели, после чего ему было поручено вылететь в Северную Калифорнию, чтобы посетить небольшую компанию, расположенную в Саннивейле. Лебовиц, новый руководитель отдела рака крови фармацевтического подразделения Janssen компании Johnson & Johnson, был принят на работу из другой компании-гиганта, GlaxoSmithKline, чтобы укрепить конвейер онкологических препаратов Janssen. Идея заключалась в том, чтобы найти препараты, находящиеся на ранней стадии разработки в небольших биотехнологических компаниях, и заключить с ними партнерские соглашения. Пол Стоффелс, руководитель отдела фармацевтических исследований и разработок J&J, разработал план поиска новых препаратов. Он назвал его Project Playbook. В нем каждое заболевание было представлено в виде схемы "яблочко", напоминающей мишень для стрельбы. Диаграмма Bullseye для рака крови включала двадцать пять экспериментальных препаратов, и PCI-32765 находился во внешнем кольце, что означало, что он находится на ранней стадии разработки.

Но несмотря на то, что Pharmacyclics находилась на внешнем кольце, Питер Лебовиц был заинтригован и позвонил Бобу Даггану, интересуясь, не может ли небольшая компания стать обладателем выигрышного лотерейного билета. Между тем Даггану нужны были деньги, по крайней мере миллиард долларов, чтобы покрыть расходы на лабораторию, клинические процедуры, мониторинг на месте, персонал и администрацию, набор пациентов, статистический анализ и соблюдение нормативных требований. Поэтому он с радостью принял звонок от Лебовица и других представителей крупных фармацевтических компаний, которые хотели сотрудничать с Pharmacyclics в создании ингибитора BTK.

Дагган поручил Хэмди вместе с Рамзесом Эрдтманом подготовить презентацию для крупных компаний. Они подготовили презентацию для Celgene, Novartis и подразделения J&J - Janssen. Хамди также организовал защищенную комнату для хранения данных, оборудованную компьютером, где руководители этих крупных компаний могли расположиться и самостоятельно ознакомиться с данными.

После прослушивания презентации Хамди и других специалистов Лебовиц провел три дня в комнате данных. Во время своей части презентации Хамди сделал акцент на только что начавшемся испытании с участием пациентов с лимфомой из клеток мантийной зоны, надеясь тем самым привлечь внимание потенциальных партнеров к своему подходу.

"Мантийные клетки могут стать нашим первым одобренным показанием", - сказал Хамди. "Мы должны направить наши ресурсы на получение одобрения по мантийным клеткам, пока мы еще проводим испытания по ХЛЛ". Гвен Файф, которая также присутствовала на презентации, вмешалась в разговор и остановила Хамди.

"Я с этим не согласен", - сказал Файф, добавив, что компания должна направить все свои силы на исследование CLL.

Во время перерыва в совещании Лебовиц подошел к Хамди и сказал ему, что идея с мантийными ячейками имеет смысл. У кого-то проявление внутренних разногласий вызвало бы подозрение, но Лебовица это не разубедило. Он покинул Саннивейл и отправился в обратный путь на Восточное побережье, уверенный в том, что его гигантская компания должна сделать все возможное, чтобы опередить конкурентов в борьбе за препарат. "Мы должны получить этот препарат", - написал Лебовиц в электронном письме своему начальнику.

Дагган выглядел довольным. Переговоры с крупными фармацевтическими компаниями прошли успешно. Его CMO поддерживал тесный контакт с Лу Стаудтом и Виндхэмом Уилсоном из Национального института рака, и Хамди был на пороге того, чтобы NCI спонсировал два испытания PCI-32765 у пациентов с неходжкинской лимфомой и множественной миеломой, что придаст препарату дополнительную убедительность.

Вместе с командой Джона Берда и доклинической группой Pharmacyclics Хамди завершал важную научную работу, которая вскоре будет опубликована на сайте в Blood, рецензируемом медицинском журнале, издаваемом Американским обществом гематологии. В статье описывалось, как PCI-32765 ингибирует ключевой сигнальный путь в клетках CLL. Но в статье также показано, что помимо воздействия на сами клетки CLL, препарат не позволяет клеткам CLL реагировать на сигналы выживания, поступающие из зоны вне клеток. Таким образом, существует как минимум два механизма, позволяющих препарату бороться с ХЛЛ.

На встрече, посвященной обсуждению данных о пациентах с ХЛЛ, получавших более высокие дозы, Дагган положил руку на плечо Хэмди и сказал, что все сложится хорошо, когда данные будут представлены на предстоящей конференции. "Ты хороший парень, - сказал Дагган.

В апреле 2011 года Дагган вызвал к себе в кабинет Ракель Изуми. Изуми неустанно работала над набором пациентов для участия в испытаниях препарата PCI-32765. Дагган знал, как много она работает, поскольку сам постоянно находился в офисе, подталкивая своих сотрудников к тому, чтобы они работали с предпринимательской скоростью и рвением. Он сообщил Изуми, что ее зарплата будет повышена почти на 30%, что стало самым большим повышением в карьере Изуми. "Ракель, - сказал Дагган, - вы являетесь стержнем этой организации".

В то же время Дагган никак не мог унять нарастающее напряжение между Хэмди и Файфом. Это отвлекало. Они открыто не соглашались друг с другом по разным вопросам и, казалось, просто не могли работать вместе. У Pharmacyclics был один шанс вывести на рынок свой новый препарат, ингибирующий BTK, и Дагган хотел разрушить временные рамки и быстро перевести Pharmacyclics из разряда компаний, занимающихся разработками на ранних стадиях, в разряд компаний, занимающихся разработками на поздних стадиях. Это был следующий большой шаг , и Дагган стремился его сделать. По его мнению, партнерство с крупным фармацевтическим игроком еще больше ускорит процесс. Кроме того, необходимо было изменить состав сотрудников. Президент Pharmacyclics Гленн Райс, имевший опыт работы с препаратами ранних стадий, уже покидал свой пост. Франциско Сальва уже был отодвинут в сторону.

Дагган гордился тем, что является руководителем, способным принимать жесткие и безэмоциональные решения. Он всегда был готов резко изменить свое решение, если ему казалось, что он может предотвратить проблему, угрожающую его успеху. Ничто и никто не был для него неприкосновенным. Он редко испытывал сожаление. Он был генеральным директором компании Pharmacyclics и председателем ее совета директоров. Ему принадлежало более пятой части акций компании. Он обладал абсолютной властью над Pharmacyclics. Все сотрудники Pharmacyclics работали на Даггана, и все они знали, что попадают туда по его прихоти.

В один из четвергов мая 2011 года Дагган решил поговорить с Хамди.

Дагган сказал, что считает Хэмди человеком, работающим на ранних стадиях, и что он думает о том, чтобы нанять кого-то выше его по уровню развития, имеющего больший опыт работы на поздних стадиях. Дагган объяснил Хэмди простые факты, как они представляются Даггану. Хэмди не был гематологом, а Pharmacyclics теперь была компанией, занимающейся лечением рака крови. Ей нужны были эксперты в этой области. Ошибка, допущенная сейчас, может привести к гибели всей компании.

Хэмди знал, что Даггану не нравились разногласия с бандой Genentech, например, ссора по поводу таргетной терапии лимфомы мантийных клеток. Частично проблема заключалась в том, что Хэмди придерживался подхода, характерного для небольших компаний, пытаясь постоянно делать несколько дел одновременно, иногда не особо советуясь друг с другом. Быстрый темп работы был эффективен, но мог и мешать. Файф и бывшие разработчики лекарств из Genentech получили опыт работы в крупных корпорациях. Они часто делали все последовательно и упорядоченно.

Хамди уехал домой на выходные, думая, что они разберутся между собой.

Сидя в понедельник утром в своем кабинете, Ахмед Хамди пытался сосредоточиться на работе, которую необходимо было выполнить. Но не успел он приступить к работе, как в кабинет вошла Маки Занганех с сообщением. "Боб хочет с тобой поговорить", - сказала она.

Хэмди встал и прошел в кабинет Боба Даггана, расположенный через две двери от его кабинета. Он не обратил внимания на то, что в комнате также находился руководитель отдела кадров Pharmacyclics. Как только Хэмди сел, Дагган перешел к делу.

"Нам придется вас отпустить", - сказал Дагган.

Ошеломленный и потрясенный, Хэмди успел спросить, почему его только что уволили. Дагган ничего не ответил. Но в частном порядке он видел, как растет разрыв между Хэмди и ветеранами Genentech, и это просто необходимо было прекратить. Он пришел к выводу, что, несмотря на прежние настроения и разговоры, это единственный выход.

Весь разговор длился менее 30 секунд.

Хамди встал, чтобы уйти. В этот момент он заметил идущую рядом с ним сотрудницу отдела кадров. Она вывела Хамди из офиса Pharmacyclics к его машине. Хамди поехал на соседнюю стоянку магазина электроники Fry's. Он просидел в машине несколько часов, пытаясь придумать, что сказать своей семье.

Несмотря на некоторые разногласия и соперничество в офисе, Хамди не ожидал такого развития событий. Теперь, оставшись без зарплаты, он начал задумываться о своих финансах и акциях Pharmacyclics.

Письмо о приеме на работу , которое Хамди получил при поступлении на работу в Pharmacyclics в 2009 году, состояло из пяти страниц, и он его запомнил. Письмо предоставляло Хамди опционы на покупку 300 000 акций по цене исполнения всего 73 цента за акцию. В письме оговаривалось, что 75 000 опционов будут исполнены после того, как Хэмди закончит первый год работы в Pharmacyclics; остальные 225 000 опционов будут исполнены и наделены правами впоследствии тридцатью шестью равными и последовательными ежемесячными платежами, то есть Хэмди придется проработать в компании четыре года, прежде чем он получит все опционы.

В письме добавлена еще одна деталь об опционах: "Все права на получение опциона прекращаются после прекращения трудовых отношений". Наконец, в письме четко указывалось, что Хамди работает "по собственному желанию" и что компания может уволить его "в любое время по любой причине, с указанием или без указания причины". Это был стандартный контракт для Кремниевой долины. Хамди не нанимал адвоката и подписал его, как только получил.

Хэмди задался вопросом, не думал ли Дагган о том, чтобы вернуть себе все супердешевые опционы Хэмди, когда Дагган принял решение о его увольнении. В результате увольнения Хэмди потерял бы 137 000 опционов, права на которые еще не наступили. Хэмди планировал продать те опционы, права на которые были подтверждены, чтобы финансировать жизнь своей семьи, пока он не разберется, что будет дальше. Ему просто придется отказаться от дальнейшего роста акций Pharmacyclics.

В тот же день Изуми вызвали к Даггану.

Идзуми заметила начальника отдела кадров в комнате еще до того, как Дагган начал говорить. Она почувствовала, что он скажет, еще до того, как он это сказал. Но ей все еще было трудно поверить, что он действительно произнесет эти слова. Затем Дагган сказал Изуми, что она больше не нужна.

За месяц до этого Дагган назначил ей самую большую зарплату за всю ее карьеру. Теперь ее увольняют. Идзуми забежала в туалетную кабинку, когда ее выводили из здания, чтобы написать мужу о том, что только что произошло. "Малыш, ты не поверишь..." Когда она вышла, ее глаза все еще были расширены от недоверия, Изуми сообщили, что ей больше никогда не разрешат войти в офис.

Глава 9. Партнеры

Ракель Изуми открыла глаза в номере чикагского отеля, который был ей не по карману. Его оплатила ее подруга, вернее, компания, в которой работала ее подруга. После увольнения Изуми несколько дней пролежала без сил на диване. Ей казалось, что она только что выполнила лучшую работу в своей карьере, возможно, лучшую работу, которую она когда-либо выполнит. И вот результат. Она понимала, что, скорее всего, ее уволили в рамках чистки Хамди, но это не притупляло остроты ощущений, когда ее провожали до машины как какую-то преступницу. Наконец муж велел ей вставать. Пора было двигаться дальше.

Изуми отправился в Чикаго, чтобы принять участие в ежегодной встрече Американского общества клинической онкологии. Джон Берд должен был представить данные по препарату PCI-32765 для лечения хронического лимфоцитарного лейкоза в большом устном докладе, и Изуми хотела присутствовать на этом мероприятии. Проблема заключалась в том, что Изуми должна была сама оплачивать свой проезд, а с деньгами стало туго. Она сама добралась до Чикаго и нашла номер в гостинице. Один из коллег ее подруги решил пропустить утренние мероприятия конференции в понедельник, и Изуми взяла у него удостоверение. Надев бейдж с мужским индейским именем, Изуми пробралась в огромный конференц-центр McCormick Place. Она направилась прямо в зал Arie Crown The ater и села в одно из пяти тысяч кресел как раз перед началом выступления Берда в 9:30 утра.

Для Изуми эти данные выглядели невероятно обнадеживающими. Промежуточные результаты исследования фазы 1B/2 , включавшего восемьдесят три пациента с ХЛЛ, показали, что после шести-семи месяцев лечения повышенное количество лейкоцитов стало снижаться и болезнь начала очищаться из крови. Две трети пожилых пациентов, у которых лечение ХЛЛ проводилось впервые, частично ответили на препарат. У многих других пациентов, ранее не получавших лечения, значительно уменьшились лимфатические узлы. Менее впечатляющее количество - чуть менее половины пациентов с ХЛЛ, которым не помогли другие методы лечения, частично ответили на препарат PCI-32765.

Только три пациента в исследовании были вынуждены прекратить прием препарата из-за умеренной диареи, тошноты и рвоты, и только у трех пациентов рак прогрессировал. По любым критериям это небольшие цифры.

Для Изуми этот момент был очень горьким. Изуми сыграла решающую роль в создании препарата, который, по ее мнению, поможет онкологическим больным. Ее имя значилось на аннотации исследования, опубликованной в Journal of Clinical Oncology, которая сопровождала презентацию. Она была так горда и так печальна, лишившись возможности продолжать работу с этим невероятным препаратом. Препарат будет двигаться дальше без нее. Пока Берд продолжал свою презентацию, Изуми сидела на своем месте в театре Ари Крауна и плакала.

Вскоре после выступления Берда Уэйн Ротбаум отправился на запланированную личную встречу на конференции с Бобом Дагганом, Маки Занганехом и Гвен Файф, чтобы обсудить новые данные, которые только что были представлены. В Чикаго был прекрасный солнечный день, и встреча проходила на открытом воздухе. Ротбаум продал более половины своих акций Pharmacyclics несколько месяцев назад, но он оставался акционером и принимал активное участие в работе компании. Как это часто бывало, рядом с Ротбаумом находился Том Туральски. Ротбаум сел и повернулся к Даггану.

"У меня только один вопрос, и, конечно, это не мое дело, и я пойму, если вы не сможете на него ответить", - сказал Ротбаум. "Что случилось с Ахмедом? Мне казалось, что он был очень хорош".

Дагган поднял голову и посмотрел на Ротбаума, прежде чем заговорить. "Уэйн, все, что я хочу сказать, это то, что когда вы гребете на лодке, все должны грести в одном направлении".

Данные, представленные на встрече, действительно свидетельствовали о том, что препарат приносит пользу пациентам с ХЛЛ, а проблема лимфоцитоза - повышенного уровня лейкоцитов в крови, - которая пугала Ротбаума, стала менее опасной. Возможно, у него закрадывалось подозрение, что он слишком рано продал значительную часть своей позиции, но Ротбаум не мог заставить себя вернуться в акции и выкупить проданные акции по более высокой цене. Не смог этого сделать и босс хедж-фонда Туральски Джо Эдельман.

Ротбаум попытался рационально выйти из ситуации. Мысленно он пытался найти бреши в убедительности полученных данных. Препарат был испытан на относительно небольшом количестве пациентов. Его долгосрочная безопасность и эффективность оставались неясными. Большинство пациентов с ХЛЛ, участвовавших во втором исследовании Pharmacyclics, принимали препарат всего шесть-семь месяцев. Промежуточные данные могут быть результатом "вишневого" отбора пациентов.

Но происходило и другое. Когда Ротбаум только начал покупать акции Pharmacyclics, они торговались в диапазоне от 1 до 2 долларов. Теперь же они продавались по 8 долларов. Он продал большую часть своих акций Pharmacyclics примерно за 6 долларов, получив прибыль от инвестиций примерно в 300 процентов. Даже если это был логичный выбор, а Ротбаум гордился своей логичностью, психологически купить акции обратно по более высокой цене было невероятно сложно.

Но несколько крупных фармацевтических компаний, оценив потенциал PCI-32765 свежим взглядом, пришли к другому выводу. Они жаждали купить и контролировать как можно больше препарата.

БОБ ДУГГАН сел в конференц-зале компании Pharmacyclics и начал вслух читать определение слова из словаря. Сидевшие с ним руководители различных функциональных групп компании внимательно слушали. Они уже привыкали к такому распорядку. Еженедельные совещания руководителей Pharmacyclics всегда начинались именно так. Дагган давал определение какому-либо слову и в течение некоторого времени философски рассуждал о том, как это определение может быть связано с тем, чего они пытаются достичь. Иногда он излагал свои принципы ведения бизнеса. Дагган выделял три ключевых критерия, с которыми следует подходить к принятию любого делового решения: качество, время и стоимость. Качество - это самое главное, говорил Дагган. Высококачественный эксперимент создает ценность. Наем качественных сотрудников создает ценность. Компания, производящая ужасные компьютеры, получала ужасную прибыль. То же самое происходило и в биотехнологиях. Дагган убеждал своих руководителей понять, как они собираются производить продукцию высочайшего качества, и понять, как это повлияет на время и стоимость. Могут ли они сократить время или затраты? Высокие затраты или увеличение времени будут оправданы, если они обеспечат высокое качество и возврат инвестиций.

Затем Дагган передавал совещание Маки Занганеху. Словно призовой боец, выходящий на ринг, Зангане начинал сыпать вопросами и директивами, расспрашивая каждого руководителя и требуя обновлений - бум, бум, бум. Отправлено ли письмо в FDA? Сколько пациентов было включено в клиническое исследование? Принял ли кандидат в сотрудники предложение? Есть ли у вас свежие новости по проекту? Не каждый мог выдержать эту комнату, а те, кто не мог с ней справиться, часто уходили или увольнялись.

Вскоре Дагган повысил Зангане до должности главного операционного директора. Но еще до этого стало ясно, что Зангане стал вторым по влиянию человеком в Pharmacyclics - человеком, которого Дагган ценил выше всех остальных. Исключительно умный и проницательный переговорщик, Зангане пользовался полным доверием Даггана. Вместе они оспаривали устоявшиеся представления об отрасли и поддерживали тесные контакты с инвестиционным сообществом - такими людьми, как братья Бейкер, Феликс и Джулиан, чей хедж-фонд стал вторым по величине акционером Pharmacyclics . И Дагган, и Занганех работали очень напряженно - они жили и дышали Pharmacyclics.

Большая часть сотрудников организации подчинялась непосредственно Зангане. Когда компания арендовала соседнее двухэтажное здание для размещения растущего числа сотрудников, Дагган позаботился о том, чтобы разместить офис Зангане рядом со своим. Он провел капитальный ремонт обоих кабинетов с полами из полированного светлого дерева и стеклянными стенами. Между кабинетами была установлена отдельная стеклянная дверь, чтобы сотрудникам не приходилось выходить в коридор для посещения друг друга. Офисное кресло Зангане было поставлено так, чтобы из него открывался вид на кабинет Даггана, где она могла видеть его, сидящего за длинным деревянным столом, который он установил. Это были невероятно близкие отношения. Их связь было трудно игнорировать, и со временем Дагган начал публично называть ребенка Занганех своим собственным сыном.

Молодой, недавно принятый на работу директор по управлению проектами Мария Фардис быстро поняла, что пытаться отличить Дуггана от Занганеха - грубейшая ошибка. Если вы имеете дело с одним из них, то вы имеете дело и с другим. Они были единым целым. Дагган мог быть обаятельным и любил поддерживать легкую атмосферу, в то время как Зангане отталкивался от мелких деталей. Вместе они управляли компанией в соответствии со своими личными достоинствами. Фардис не мог понять, как некоторые люди в Pharmacyclics не понимают этого.

Имея степень доктора философии по органической химии, полученную в Калифорнийском университете в Беркли, а также степень MBA, полученную в Университете Голден Гейт, Фардис пришла в Pharmacyclics из крупной биотехнологической компании Gilead Sciences. Фардис родилась в Иране, но открывшиеся перед ней в Америке возможности поразили ее. Она была полна решимости использовать их по максимуму. Амбициозная и способная, Фардис хорошо вписалась в западную культуру и была полна решимости стать звездой в своей области, хотя дивный персидский акцент, с которым она говорила, постоянно напоминал ей о ее прошлом.

Дагган всегда старался нанимать людей, подобных Фардису. "Никогда не берите на работу человека, который вас угнетает", - говорил Дагган людям, которые приводили к нему ученых из Массачусетского технологического института или гарвардских врачей, независимо от того, насколько они были гениальны. "Я не мог дождаться, когда этот парень уйдет". По мнению Даггана, ученые также должны быть продавцами, которые могут продать исследование и убедить врачей включить в него своих пациентов или убедить других участников процесса разработки, например, регулирующие органы, сделать то, что требуется. Ему нужны были такие экстраверты, как Фардис. Фардис также сблизило с Занганехом ее общее происхождение, и они разговаривали на фарси в офисе, иногда даже на совещаниях.

Нередко Зангане вела открытые беседы на непонятных для других языках. Иногда на совещаниях она обращалась к Рамзесу Эрдтманну, другому известному сотруднику, верному Дуггану, и делала замечания на немецком языке. Дугган, Зангане и Эрдтманн с удовольствием привносили в биотехнологию взгляд со стороны. Никто не мог утверждать, что Дагган не разбирается в бизнесе. Но работа в столь жестко регулируемой отрасли порой усложняла задачу по расширению границ. При тщательной проверке расходов Эрдтманн с немецким акцентом спрашивал: "Мы покупаем Volkswagen или Mercedes?". Аналогия, которая может быть обыденной в контексте недвижимости или автомобилей, не всегда уместна в биотехнологии. На одном из совещаний, где обсуждались усилия по увеличению набора пациентов для участия в испытаниях, Занганех высказал идею о том, что врачам, набравшим наибольшее количество пациентов, можно было бы давать какое-то вознаграждение, например, автомобиль. В другой момент Дагган поинтересовался, почему компания Pharmacyclics не может организовать рекламную кампанию для продвижения своего экспериментального препарата среди потенциальных пациентов. Дагган задался вопросом. Почему они не могут получить скидку на компьютерную томографию, которую они заказывают для исследований пациентов? Ветеранам биологических наук пришлось тщательно объяснять, что подобная тактика не допускается в отрасли, поскольку при принятии решения о включении пациента в клиническое исследование не может быть предвзятости. Дагган и Занганех в основном смирились с отказом, но продолжали побуждать людей к инновациям.

Несмотря на полученную динамику, реалии бизнеса диктовали, что для разработки PCI-32765 компании Pharmacyclics нужны еще деньги и еще больше опыта, и Боб Дагган был уверен, что партнерство с крупной фармацевтической компанией - лучший способ получить и то, и другое. Получить финансирование на фондовом рынке, где акции Pharmacyclics осенью 2011 г. стоили еще довольно скромно - 11 долларов , оценивая всю компанию менее чем в 800 млн. долларов, было бы дорого. Не только такие люди, как Уэйн Ротбаум и Джо Эдельман, охладели к истории Pharmacyclics. Ингибитор BTK компании Pharmacyclics по-прежнему не вызывал особого ажиотажа на Уолл-стрит.

Проблема лимфоцитоза продолжала омрачать перспективы препарата для многих убежденных инвесторов в биотехнологии. Компания OrbiMed Advisors, которая первоначально подняла цену на акции, когда Ротбаум пытался их купить, вскоре также продала свою позицию. Летом Дагган отправился в Нью-Йорк, чтобы привлечь дополнительный интерес инвесторов, но многие инвесторы сочли Даггана и Pharmacyclics странными. Резкое увольнение Ахмеда Хамди, который играл важную роль в общении с представителями Уолл-стрит, заставило некоторых инвесторов еще больше насторожиться. А Дагган продолжал вести себя необычно. На пляжной вечеринке, организованной Trout Group холодным августовским вечером в Хэмптоне, Дагган снял рубашку, надел плавки и нырнул в Атлантический океан. Остальные участники остались на берегу пляжа Flying Point Beach чистыми, одетыми и накрашенными, а Дагган в одиночестве плескался в волнах.

С другой стороны, Дагган вызвал интерес у некоторых крупных фармацевтических компаний. Однако этот интерес был далеко не полным. Не все фармацевтические компании хотели вести переговоры с Дагганом. AstraZeneca, крупный британо-шведский фармацевтический конгломерат, взглянув на Pharmacyclics, быстро отступила. Но Celgene, Novartis и подразделение Janssen компании Johnson & Johnson продолжали упорствовать. Переговоры продолжались несколько месяцев.

Помимо денег, Дагган хотел получить от любого партнерства с крупной фармацевтической компанией по PCI-32765 несколько основных моментов. Он настаивал на том, чтобы Pharmacyclics сохранила контроль над коммерческими операциями с препаратом в США. Дагган хотел, чтобы Pharmacyclics создала свой собственный отдел продаж в США и получала прибыль на крупнейшем в мире рынке, где он мог бы наклеить название Pharmacyclics на упаковку с таблетками. Для него также было важно сохранить регуляторную ответственность за препарат в США. Дагган планировал всегда присутствие сотрудников Pharmacyclics в зале заседаний FDA. Если препарат будет одобрен, то именно регуляторная стратегия Pharmacyclics позволит добиться успеха.

Для Даггана идея заключалась в создании жизнеспособной компании. Он сделал это первой целью в программном заявлении Pharmacyclics. Дагган также хотел, чтобы Уолл-стрит рассматривала ингибитор BTK как лекарство Pharmacyclics. Независимо от того, придет ли когда-нибудь время продавать Pharmacyclics, компания должна была выглядеть как жизнеспособное предприятие, а не просто поток роялти, стекающий со спины кита биотехнологий.

Как ни упорно Дагган торговался по этим пунктам, не все были готовы уступить ему. Цена, которую Дагган требовал за партнерство по PCI-32765, была недешевой и превышала всю рыночную оценку самой Pharmacyclics. Некоторые руководители компаний Novartis и Celgene, участвовавшие в переговорах, просто не собирались тратить большие деньги и позволять этим персонажам без опыта работы в области биологических наук - Дуггану и Маки Занганеху - руководить процессом.

Именно в компании J&J Дагган обнаружил наибольшую готовность к партнерству на своих условиях. Слова Питера Лебовица (Peter Lebowitz), руководителя подразделения Janssen Pharmaceuticals компании J&J по борьбе с раком крови, о том, что компания должна сделать все возможное, чтобы получить этот препарат, были услышаны на самом высоком уровне организации. Пол Стоффелс, руководитель отдела фармацевтических исследований J&J, начал прилетать в Саннивейл с Восточного побережья, чтобы напрямую вести переговоры с Дагганом.

Динамика власти в биофармацевтике менялась, и Стоффельс рано почувствовал это. Именно поэтому он нанял Лебовица. Крупные фармацевтические компании становились все более зависимыми от лекарств, разработанных более мелкими и узконаправленными биотехнологическими компаниями. Все меньше лекарств J&J создавалось собственными силами, и вскоре в ее конвейере разработок стали преобладать препараты, впервые созданные в других компаниях. Это были сейсмические изменения, которые только начали происходить в отрасли.

Крупный, с темными бровями, которые все чаще не сочетались с его седеющими волосами, Стоффельс быстро сблизился с Дагганом, и они вдвоем продвигали сделку. Юристы J&J и сотрудники отдела развития бизнеса спорили по пунктам договора. Затем состоялись финальные переговоры в офисе юридической фирмы Wilson Sonsini в Пало-Альто. По окончании переговоров Дагган и Стоффелс одновременно встали и схватили друг друга за руки, а их лейтенанты зааплодировали.

В результате сделки, заключенной Дагганом со Стоффелсом, они стали партнерами и получили от Pharmacyclics более 1 млрд. долл.

Две компании договорились о сотрудничестве в разработке препарата PCI-32765. J&J приобрела половину будущей мировой прибыли препарата за 975 млн. долл. в виде авансовых и веховых платежей, включая 150 млн. долл., выплаченных сразу же. Janssen, принадлежащая J&J, также согласилась покрыть 60% всех расходов на разработку. По сути, J&J будет оплачивать разработку препарата.

Даггану удалось добиться того, что Pharmacyclics сохранила за собой контроль над коммерческими и регуляторными операциями в Америке. Доходы от продаж препарата в США будут учитываться Pharmacyclics и отражаться в ее финансовой отчетности, а J&J будет заниматься в основном коммерциализацией и регуляторной деятельностью за пределами США. Pharmacyclics даже сохранила за собой роль в производстве препарата. Даггану не удалось выиграть несколько технических моментов. Ему не удалось сохранить за собой единоличный контроль над некоторыми функциями, такими как отчетность по безопасности препарата и медицинские вопросы, но это были мелочи. С точки зрения Даггана, сделка с J&J должна была профинансировать участие Pharmacyclics в разработке PCI-32765, обеспечить компании международное присутствие для продажи препарата, которое Pharmacyclics никогда не смогла бы создать самостоятельно, и придать препарату авторитет, который может исходить только от такой известной фармацевтической компании, как J&J.

Дагган назначил Фардиса ответственным за отношения с J&J. И для Даггана, и для Фардис это партнерство символизировало важный шаг в достижении поставленных целей. Быстрое продвижение Фардис по карьерной лестнице в Pharmacyclics сделало ее одним из самых важных людей в компании.

Компания Pharmacyclics сохранила возможность дать PCI-32765 официальное непатентованное название, и у Даггана было свое видение этого. Дагган считал, что названиям непатентованных препаратов, которые соответствуют общепризнанной номенклатуре, не хватает изюминки. Он понимал, что после утверждения препарата отдел маркетинга поможет дать новому лекарству броское фирменное название с большой буквы и запоминающейся каденцией. Но существовали правила. В непатентованном названии препарата компании Pharmacyclics должно было присутствовать обозначение "тиниб" для обозначения ингибитора тирозинкиназы и "бру" для обозначения киназы, которую он блокирует, - тирозинкиназы Брутона. Как же сделать привлекательным такое многозначительное слово, как "брутиниб"?

Дагган хотел, чтобы препарат воспринимался как новаторский продукт. Как и многие другие руководители, Дагган восхищался Стивом Джобсом и тем, как он сделал свои технологические гаджеты повсеместно распространенными, например iPhone и iPad. Дагган взял строчную букву "i" из продуктов Apple и поставил ее перед необходимым компонентом своего противоракового препарата - ибрутинибом.

Глава 10. Переход на голландский язык

Через несколько дней после того, как Ахмеда Хамди выпроводили из Pharmacyclics, он начал сочувствовать Франциско Сальве, которого Боб Дагган также бросил на произвол судьбы. В самые тяжелые моменты Хамди казалось, что он стал мишенью и его обманули. Но именно в этот момент Сальва обедал с Хамди и делал все возможное, чтобы изменить ситуацию к лучшему для них обоих.

"Забудьте о Pharmacyclics", - сказал ему Сальва. "Чем вы действительно хотите заниматься в ближайшие пять лет?"

Хамди задумался над вопросом Сальвы. "Я действительно хочу разработать хорошие лекарства", - ответил он.

"Так давайте так и сделаем", - пробурчал Сальва.

Хамди с недоумением посмотрел на Сальву. "Ты что, с ума сошел? Как мы собираемся найти наркотик или финансировать его?" Сальва на мгновение задумался. "Ты уже делал это в Pharmacyclics. Почему ты не можешь сделать это снова?"

Сальва, так же как и Хамди, понимал, что это в основном счастливые разговоры. Вероятность того, что им удастся добиться чего-то подобного в Pharmacyclics, была близка к нулю.

Вечером того же дня Хамди позвонила Ракель Изуми. После взлетов и падений в Pharmacyclics Изуми не могла представить себе жизнь со скучной корпоративной работой . На Изуми давило личное финансовое давление, но ей было необходимо ощутить прилив сил, чтобы стать частью биотехнологического авангарда. Она прочитала статью одного знакомого, работавшего в Онкологическом институте Хантсмана в Солт-Лейк-Сити. "У него есть ингибитор BTK. Ты хочешь получить его для аутоиммунных показаний или для множественной миеломы?" - спросила Изуми. спросила Изуми.

"Подождите", - сказал Хамди, опешив. "Что ты хочешь сказать?"

Идзуми повторила про себя.

Она хотела получить лицензию на препарат в Онкологическом институте Хантсмана и начать испытания на пациентах с ревматоидным артритом. Именно для лечения этого заболевания ибрутиниб был первоначально разработан химиками компании Celera Genomics. Основываясь на том, что она узнала об ибрутинибе, Изуми решила, что этот ингибитор BTK также может быть использован при множественной миеломе, разновидности рака крови.

Хамди подумал, что его обманули. "Ты сегодня разговаривал с Франциско?"

Идзуми этого не сделал.

"Я только что разговаривал с Франциско. И он хочет найти комплекс и основать компанию", - сказал Хамди.

Хамди удивлялся их высокомерию. Но решимость Изуми и Сальвы ошеломила его. Многие биотехнологи за всю свою карьеру так и не создали ни одного успешного препарата. Какова вероятность того, что молния ударит дважды?

На следующий день Хамди, Изуми и Сальва встретились в Сан-Карлосе, штат Калифорния, в Le Boulanger Bakery & Café, магазине сэндвичей на Лорел-стрит, главной улице города. Пока троица обсуждала свою новую несбыточную мечту, Хамди позвонили.

Это был Уэйн Ротбаум.

Хамди включил громкую связь. Ротбаум был прям, как всегда.

"Ахмед, что ты делаешь дальше?"

Сальва вызвал сон. Изуми опознал наркотик. Деньги были у Ротбаума. Все сложилось вместе - почти случайно - менее чем за сорок восемь часов.

Беженцы из Pharmacyclics создали новую компанию - Aspire Therapeutics. Они регулярно встречались в баре отеля Rosewood Sand Hill в Менло-Парке, который не только был популярным местом встреч в Кремниевой долине, но и предлагал бесплатный Wi-Fi. Бесстрашное трио не упускало из виду практические аспекты своего стартапа. Им нужно было начать все с самого начала, создать широкую базу инвесторов, которые поддержали бы их начинание, и заново представить себя на рынке. Для этого было только одно место - конференция J.P. Morgan Healthcare Conference.

В большинстве стран Америки JPMorgan Chase & Co. известен как крупнейший банк страны. Но в биофармацевтической отрасли J.P. Morgan означает одно: самую важную конференцию и мероприятие по налаживанию контактов в году - отраслевой Суперкубок. В январе 2012 года Хамди, Изуми и Сальва отправились в паломничество на север, в Сан-Франциско, на конференцию.

В 2012 г. в J.P. Morgan официально представляли инвесторам 395 фармацевтических компаний . Aspire Therapeutics в их число не входила. Вместо этого компания Aspire была приглашена на Biotech Showcase, менее престижную параллельную конференцию. Если конференция J.P. Morgan проходила в роскошном отеле Westin St. Francis на Юнион-сквер в Сан-Франциско, то Biotech Showcase - в отеле Parc 55 Wyndham, расположенном в четырех кварталах. Тем не менее, Сальва снял номер и назначил несколько встреч, чтобы рассказать об ингибиторе, разработанном в Институте рака Хантсмана.

Одним из тех, кто вошел в номер, был Эдвард ван Везель.

"Вы ребята из Pharmacyclics?" - спросил он с голландским акцентом.

Хамди, Изуми и Сальва кивнули.

"Меня действительно не интересует ваш наркотик".

Ван Везель был управляющим партнером голландской венчурной компании BioGeneration Ventures, специализирующейся на финансировании европейских биотехнологических стартапов. Ван Везель отклонил предложение группы о препарате от компании Huntsman. Его интересовало другое.

"Я сталкивался с этими учеными", - сказал ван Везель. "Было бы интересно, если бы вы приехали посмотреть".

На первый взгляд, сонный городок Осс кажется захолустьем, окруженным коровьими и свиными фермами. В городе, расположенном примерно в часе езды к юго-востоку от Амстердама, проживает 92 тыс. человек, есть несколько ветряных мельниц и католические церкви, в отличие от протестантизма, который преобладает в остальной части страны. Один раз в год в Оссе проходит праздник Карнавал, освещающий город. В остальное время он остается незамеченным. Но между скромными домами Осса, построенными из красного кирпича и терракотовой черепицы, расположен Пивот-Парк - колыбель современной онкологической науки, оказавшей влияние на весь мир так, как мало кто себе представляет.

Pivot Park - это биофармацевтический кампус, где в 1923 году владелец местной скотобойни основал компанию Organon. Ее первым продуктом был инсулин, полученный из поджелудочной железы свиней. И скотобойня, и Organon стали частью огромного голландского химического конгломерата Akzo Nobel. Как и большинство огромных транснациональных корпораций, Akzo Nobel регулярно приобретает и отчуждает различные подразделения. В 2007 году настала очередь Organon. Akzo Nobel продала компанию , которая теперь представляет собой обширный бизнес по производству препаратов для здоровья человека и животных, компании Schering-Plough из Нью-Джерси за 14,4 млрд. долл.

Примерно в то же время талантливый химик из Organon, работавший в Оссе, Тьерд Барф, сосредоточил свое внимание на ингибиторах BTK, как это делали ученые из Celera Genomics. Главным сторонником Барфа был человек по имени Аллард Каптейн. Высокий и худой, с седеющими волосами и в очках, Каптейн был популярным биологом в комплексе Organon's Oss. Каптейн обладал острым чувством юмора и умел соединить химию с биологией так, что это послужило толчком к разработке первых лекарств. По мере того как Барф и его команда продвигали работу над ингибитором BTK, Каптейн со временем возглавил вторую группу, в которую вошли еще около десятка ученых. Это была талантливая группа, каждый из которых занимался несколькими проектами. Некоторые из них были увлечены другой терапией рака, блокирующей белок, называемый рецептором запрограммированной клеточной смерти 1, или PD-1.

Проекты по BTK и PD-1 выполнялись в одном и том же здании Oss. Группа Каптейна сосредоточилась на создании особо селективной молекулы, то есть блокирующей BTK и мало что еще. Было неясно, имеет ли такой подход смысл. Но химики надеялись, что более чистое, или более селективное, соединение позволит ограничить токсичность при лечении ревматоидного артрита. В результате была создана прекрасная боеголовка, которая необратимо связывалась с BTK и при этом поражала всего четыре другие киназы, что на пять меньше, чем у ибрутиниба. Они испытали его на мыши с ревматоидным артритом, и состояние мыши улучшилось. Препарат получил кодовое название SCH 2046835.

Занимаясь своей работой, ученые в Оссе не обращали внимания на корпоративные переговоры, ведущиеся по другую сторону Атлантического океана. В 2009 году, спустя всего два года после вхождения в состав Schering-Plough, вся компания Schering была поглощена Merck & Co., еще более крупным фармацевтическим гигантом из Нью-Джерси, за 41 млрд. долларов. Merck пошла на сделку по многим причинам, но в основном для того, чтобы получить в свои руки спрей от аллергии Nasonex, выпускаемый Schering. В процессе сделки Merck также приобрела комплекс Organon в Оссе, включая Kaptein, Barf, их ингибитор BTK и проект PD-1. Merck мало интересовало, что происходило на новом удаленном голландском предприятии. Комплекс в Оссе был просто еще одним активом, который можно было купить и продать.

Помимо того, что проект Каптейна по созданию BTK не имел никакого отношения к задачам Merck, он еще и вызвал неприятные ассоциации в компании. Merck не любила ковалентные соединения, которые необратимо прилипали к своим мишеням. А к несчастью для команды Осса, именно такой ингибитор BTK она и разработала. Высшее руководство компании в Нью-Джерси считало, что подобные препараты могут прикрепляться к белкам-мишеням и становиться опасными для пациентов. Они были обеспокоены тем, что необратимые препараты могут привести к образованию гаптенов - иммунной реакции, которая может вызвать серьезные побочные эффекты, например анафилактический шок. Особенно Merck не нравилась идея применения этих препаратов у пациентов с таким несмертельным заболеванием, как артрит. Риск для Merck был просто нецелесообразен.

В течение нескольких месяцев программа BTK в Оссе была остановлена. Компания Merck начала принимать меры по закрытию недавно приобретенного комплекса в Оссе. Каптейн, Барф и члены их команды вскоре будут уволены. Но Каптейн и Барф верили, что им удалось сделать нечто особенное. Они решили создать компанию Covalution BioSciences и первым делом выкупить у Merck свой ингибитор BTK.

Как и у многих голландских отцов, у Алларда Каптейна сын занимался футболом. Они жили в Зальтбоммеле, примерно в 30 минутах езды от Осса по автостраде А2, ведущей в Амстердам. Двенадцатилетний мальчик Каптейна играл за местный футбольный клуб "Ниво Спарта". После одной из игр сына Каптейн спрятался в столовой, чтобы не замерзнуть во время дождя. Пока сын принимал душ и переодевался, Каптейн завел светскую беседу с одним из отцов "Ниво Спарты" Хансом ван ден Бигелааром. Отцы привезли своих мальчиков на игру вместе и просто наблюдали за тем, как они бегают по мокрому полю. Они говорили об увольнениях в Oss и о том, что Каптейн мечтал прихватить свой ингибитор BTK, выходя за дверь. Но ему нужны были деньги, и он не стеснялся в этом признаться. Ван ден Бигелаар сказал, что у него есть знакомый из клуба любителей бега на длинные дистанции, который мог бы ему помочь: венчурный капиталист в области биотехнологий по имени Эдвард ван Везель.

Каптейн договорился о встрече с ван Везелем и направил ему бизнес-план Covalution по ингибитору BTK. К тому времени Каптейн знал об успехах Pharmacyclics и ибрутиниба в лечении хронического лимфоцитарного лейкоза, поэтому он включил рак крови, а также ревматоидный артрит в число потенциальных заболеваний. Каптейн и Барф поехали по автостраде А2 в Наарден, расположенный недалеко от Амстердама, чтобы встретиться с ван Везелем в его офисе. Ван Везель был впечатлен их идеями и представил их своим инвестиционным партнерам. Его встретили скептически. BioGeneration Ventures был небольшим фондом, а разработка лекарства от рака - дело дорогостоящее. Ибрутиниб уже был далеко впереди в лечении рака крови, а им предстояло начать с нуля, лицензируя этот препарат у Merck. Ван Везель так просто не сдавался.

Ван Везель отправился в Лейденский университет, старейший университет Нидерландов, который в народе ассоциируется с Золотым веком Голландии XVII века. Он договорился о встрече со Стэном ван Бёкелем, профессором химии, работавшим на полставки и только что уволенным с должности руководителя отдела медицинской химии Organon. Ван Везель направился в здание Академии, бывшую неоготическую церковь на берегу Рапенбургского канала. В "комнате пота" этого здания поколения студентов ждали результатов экзаменов и, получив дипломы, ставили свои подписи на стене. В этом старинном здании с кирпичом вишневого цвета, окнами из свинцового стекла и башней с часами ван Бёкель поприветствовал ван Везеля. Затем он поделился своими мыслями. По словам ван Бёкеля, этот комплекс был одним из лучших, с которыми он сталкивался за свою карьеру.

Готовясь к ежегодной поездке в Сан-Франциско на саммит J.P. Morgan, ван Везель обратил внимание на имя Ахмеда Хамди. Сотрудничество с бывшим главным врачом компании Pharmacyclics может оказаться чрезвычайно полезным, подумал ван Везель. Через несколько недель ван Везель пригласил Хамди, Изуми и Сальву на встречу с Каптейном и Барфом.

АХМЕД ХАМДИ, РАКЕЛЬ ИЗУМИ и ФРАНЦИСКО САЛЬВА приехали в Нью-Йорк, не имея четкого представления о том, что они делают. Их большая встреча состоялась на Пятьдесят седьмой улице в центре Манхэттена, всего в двух кварталах к югу от Центрального парка. Дело с голландцами отошло на второй план, а встреча в Нью-Йорке была гораздо более насущной.

Они поднялись на лифте на пятнадцатый этаж довоенного офисного здания, где располагалась компания Quogue Capital. Уэйн Ротбаум поприветствовал их, но не стал терпеть любезности. Хэмди отправил Ротбауму данные об ингибиторе BTK, найденном Изуми в Онкологическом институте Хантсмана.

Ротбаум ознакомился с ним и высказал свое мнение. "Это мусор".

Он чуть не вышвырнул их из кабинета. Потрясенные, все трое выскочили из кабинета Ротбаума на улицу. Комплекс Института Ханстмана казался мертвым.