For Blood and Money

Вскоре после этого троица вернулась в Нью-Йорк. Теперь на первый план выходило дело с голландцами. Оставалось совсем немного карт, и они приехали на встречу с Эдвардом ван Везелем и двумя голландскими учеными - Аллардом Каптейном и Тьердом Барфом. Эта встреча состоялась в неприметном конференц-зале одной из юридических фирм Манхэттена. Это была маловероятная и разношерстная команда. Ван Везель был единственным человеком в комнате, имевшим постоянную работу. Каптейн и Барф сами оплатили свой путь до Нью-Йорка, выбрав самый дешевый рейс - через Исландию. Голландские ученые даже поселились в одном номере. Тем временем у мужа Изуми работа в биотехнологической компании пошла под откос, и он тоже остался без работы. Какое-то время Изуми и ее муж пытались свести концы с концами, пользуясь страхованием по безработице, но, имея двоих детей и ипотеку в Силиконовой долине, их финансовое положение стало шатким.

Несмотря на такое давление, группа с самого начала нашла общий язык, и атмосфера была непринужденной. Каптейн и Барф представили короткую слайд-документацию, в которой предлагалось лицензировать не только их ингибитор BTK, но и две другие молекулы, созданные группой Organon и проигнорированные Merck. Большая часть дискуссии была сосредоточена вокруг ингибитора BTK. Доклинические данные ошеломили Хамди. Он повернулся к Изуми, и они посмотрели друг на друга.

Ван Везель заметил их волнение. Хамди и Изуми сказали, что голландское соединение выглядит гораздо более селективным, чем ибрутиниб - препарат, с которым они, мягко говоря, хорошо знакомы.

Они провели голландцев по потенциальной программе развития. Ван Везель был опытным специалистом по созданию команд, и он сразу почувствовал, что это будет хорошая команда. Обе стороны обладали разной квалификацией: голландцы - доклиническими учеными, а американцы - клиническими специалистами , поэтому никто не чувствовал угрозы. Ван Везель предложил равномерное партнерство - 50 на 50.

В тот вечер группа, состоящая из представителей Калифорнии и Нидерландов, с удовольствием поужинала вместе в ресторане средиземноморской кухни Fig & Olive. Хамди считал, что благодаря селективности ингибитора BTK голландцы смогут совершить революцию в лечении аутоиммунных заболеваний, поскольку его побочные эффекты будут весьма ограниченными. Рынок ревматоидного артрита был огромен, гораздо больше, чем рынок рака крови. Хамди понимал волнение своей новой команды по поводу создания препарата для лечения рака крови, но он предпочитал держаться подальше от прямой конкуренции с Pharmacyclics. Он был ранен; и он никогда больше не хотел слышать имя Боба Даггана.

Перед отъездом из Нью-Йорка Хамди хотел проверить последнюю вещь. На всякий случай. Набравшись смелости, он снова позвонил Ротбауму и рассказал о комплексе в Нидерландах.

Ротбаум был заинтригован.

Инвестор сразу же уловил потенциал селективной природы молекулы. За две недели до этого он был практически вышвырнут из офиса этого парня. Теперь Хамди пользовался полным вниманием Ротбаума.

Хамди рассказал ван Везелю о Ротбауме. В конце концов, эти двое стали разговаривать по телефону. Каждый раз, когда они разговаривали, Том Туральски, казалось, тоже был на линии. "Томми тоже здесь", - кричал Ротбаум. Ван Везелю нравилось, что Ротбаум обладает обширным опытом в области сигнального пути рецепторов В-клеток, но он не имел ни малейшего представления о потенциальной финансовой мощи Ротбаума. О Ротбауме не было практически никакой общедоступной информации, даже в Интернете. Он был словно призрак.

Все члены команды видели спасение в голландской молекуле. Каптейн и Барф хотели получить подтверждение своей работы, чего они никогда не получили бы от Merck. Хамди и Изуми видели препарат, который может оказаться лучше ибрутиниба. Ван Везель мог бы гордиться тем, что собрал еще одну превосходную команду. А Ротбаум - ну, Ротбауму было что доказывать. В основном самому себе. Он знал, что был прав в отношении ингибиторов BTK, но он слишком рано отказался от ибрутиниба. Это был его путь назад.

Но оставалась большая проблема. Голландцы до сих пор не получили права на препарат, который они хотели разработать. Они принадлежали компании Merck & Co.

Глава 11.

Genius

Боб Дагган стоял перед большим проекционным экраном в синей рубашке на пуговицах и держал в руках беспроводной пульт управления презентацией. Перед ним стояла группа сотрудников Pharmacyclics, сидевших на стульях, расставленных рядами в большой комнате штаб-квартиры компании. Дагган начал говорить слово "гений".

Я застрял на сайте в словарном определении слова "гений", - сказал Дагган, добавив, что в учебнике гений описывается как неординарный человек. "Когда я изучил этимологию этого слова, то увидел совершенно другую картину. На самом деле, оно было полярно противоположным - оно говорит о врожденной, врожденной, неотъемлемой характеристике - это не экстраординарное, это обычное, это всеохватывающее".

Дагган организовал в компании Pharmacyclics целую программу для сотрудников, основанную на двадцати четырех качествах гения, описанных Альфредом Барриосом, которые Рон, основатель Саентологической церкви, сделал обязательным для прочтения. По мнению Даггана, принципы гениальности Барриоса представляют собой невероятно ценный подход к бизнесу и жизни и могут стать конкурентным преимуществом для тех, кто их использует. Дагган получил лицензию на материалы "Гения" от Барриоса еще до смерти автора, и этого корпоративного курса стал важной частью запущенной им программы Pharmacyclics. "Мы все гении, если вникнуть в суть", - сказал Дагган. "Это то откровение, которое я хочу донести до слушателей в Pharmacyclics".

Пока Дагган говорил, на экране проектора за его спиной мелькали слайды. "ИДЕЯ ДЛЯ ЖИЗНИ: Включите свои гениальные черты", - говорилось на одном из слайдов. Дагган рассказал сотрудникам своей биотехнологической компании, что принципы гениальности были взяты из статьи, впервые опубликованной в журнале National Enquirer. Затем в слайдовой презентации были рассмотрены все двадцать четыре характеристики гения. Например, слайд, посвященный оптимизму, гласил: "Гении никогда не сомневаются в том, что добьются успеха. Намеренно концентрируйте свое внимание на чем-то хорошем".

Дагган подготовил колоды флэш-карточек Genius с различными характеристиками, которые он раздал сотрудникам Pharmacyclics. Он хотел, чтобы они знали эти качества. В дополнение к тренингу с использованием флэш-карт он также рассылал упражнения Genius и темы, которые можно было обсуждать на семинарах Genius. В ходе ежегодных аттестаций Дагган рассказывал о гениальных качествах и спрашивал сотрудников, с какими из них они уже встречались и какие им больше всего нравятся. Был ли это энтузиазм или убежденность? Или, может быть, они практиковали индивидуализм?

Некоторые сотрудники Pharmacyclics заметили саентологический подтекст в программе Genius. Джесси Макгрейви, в свою очередь, уже привык к ежемесячным встречам с Genius. Он старался получать от встреч как можно больше пользы. Врач, получивший образование гематолога-онколога, Макгрейви работал клиническим исследователем в крупной биотехнологической компании Amgen, а затем был принят на работу в Pharmacyclics для руководства клинической работой в рамках важнейшей программы по разработке ингибиторов BTK. Посещение этих ежемесячных совещаний стало частью работы Макгрейви. К нему была приставлена партнерша по Genius Пола Боултби (Paula Boultbee), недавно принятая на работу для управления продажами и маркетингом. Боултби, которая не очень открыто относилась к совещаниям Genius, которые она посещала вместе с Макгрейви, согласилась с ним и постаралась профессионально подойти к обучению.

Во время индивидуальных встреч с Боултби Макгрейви заполнял анкеты и отвечал на вопросы, связанные с принципами "Гения". По мнению Макгрейви и Боултби, Дагган пытался привить корпоративную культуру позитивного мышления, ничем не отличаясь от лайф-коучей и других инициатив в области корпоративной культуры, с которыми они сталкивались на протяжении своей карьеры. Макгрейви осознал корни саентологии в самопомощи и принял близко к сердцу идею Даггана о том, что люди обладают внутренним потенциалом, который можно раскрыть, чтобы сделать их больше, чем они думают, что могут быть. Это были не просто разговоры. Дагган добился огромного успеха и преодолел тяжелую смерть своего сына, чтобы построить нечто позитивное и потенциально меняющее жизнь. У него хватило воли возглавить компанию, разрабатывающую онкологический препарат, несмотря на то, что он не имел опыта работы в области биологических наук. Дагган делал именно то, что проповедовал.

Однако не все сотрудники Pharmacyclics считали именно так. Некоторым сотрудникам Pharmacyclics обучение в Genius показалось второстепенным по отношению к основной задаче - доставке ибрутиниба пациентам. Как минимум, некоторые сотрудники считали, что обучение Genius отнимает у них драгоценное время. Других же пугало то, что они считали проникновением саентологии в компанию. Саентологическая церковь прошла долгий путь от своих контркультурных корней в Южной Калифорнии, где в 1970-х годах ее иногда воспринимали как нечто, к чему приходят люди после экспериментов с рекреационными наркотиками. В Америке она стала спорной религией, окруженной множеством новостей с подробным описанием обвинений в том, что церковь плохо обращается со своими членами и ведет себя воинственно по отношению к своим критикам. Можно возразить, что история других религий не так уж и велика. Но некоторые сотрудники Pharmacyclics были твердо убеждены, что религии не место на рабочем месте, особенно на рабочем месте, посвященном науке. Алиса Вэй, высокопоставленный консультант по вопросам регулирования, нанятый Дагганом, считала, что корпоративная линия разделения была перейдена. В частной беседе с Дагганом она рассказала о своих чувствах. Дагган с уважением отнесся к опасениям Вэй, но это не помешало ему продвигать программу Genius.

БОБ ДУГГАН НЕ заполнял офис сайентологами. Это было не в его стиле. Более того, Дагган утверждал, что никогда не привносил никаких аспектов саентологии на рабочее место в Pharmacyclics. Он был категоричен в том, что программа Genius не имеет ничего общего с саентологией. В конце концов, человек, придумавший принципы "Гения", Альфред Барриос, был клиническим психологом. Дагган считал, что такие принципы "Гения", как "будь любопытным" или "улучшай свое восприятие", можно найти в иудео-христианской традиции. "Знаете ли вы, что такое определение религии?" - спросил Дагган. спросил Дагган. "Это слово - "religio", оно означает сознание, состояние сознания. Это хорошо".

Тем не менее, Дагган гордился своими сайентологическими убеждениями и открыто рассказывал о своих связях с церковью. Некоторое время он держал на столе в своем кабинете фотографию Джона Траволты, одного из самых известных членов Церкви. Иногда в разговоре он упоминал имя другого известного члена Церкви - Тома Круза. После того как в фильме "Миссия невыполнима: Протокол "Призрак", Дагган просто обязан был получить его. "Я собираюсь купить этот костюм!" - сказал он коллегам. Позже Дагган появился на вечеринке Pharmacyclics в блестящем синем костюме.

Для некоторых сотрудников Pharmacyclics Дагган стал новым способом ведения бизнеса по разработке лекарственных средств, зарядив энергией и целеустремленностью, которые напоминали технологический стартап в Кремниевой долине. Он не получал зарплату и не наделял себя опционами, гарантируя, что его состояние будет расти или падать в зависимости от акций, которые он сам приобрел. Большинство разработчиков лекарственных препаратов придерживаются такого менталитета. Дагган быстро овладел эзотерическим жаргоном биотехнологической отрасли и быстро освоил различные аспекты своего нового бизнеса. МакГрейви проводил для Даггана презентации по техническим вопросам и был поражен тем, как Дагган улавливал один или два наиболее важных аспекта. Нанимая сотрудников и быстро продвигая их по службе, Дагган любил давать им новые возможности, но при этом давал понять, что не боится перемен и текучести кадров. В Pharmacyclics не было такого понятия, как стаж. "Я помогал нанимать сотрудников, а также освобождать их от работы", - говорил Дагган. "Если в компании возникают разногласия, кто-то должен уметь это делать".

Независимо от того, как люди относились к степени влияния религии на рабочем месте, некоторым было трудно не заметить параллели между культом в компании Pharmacyclics и сектой. У компании Pharmacyclics был яркий и харизматичный лидер, а сотрудники были одержимы глубокой верой в ибрутиниб, препарат, над которым они работали, и сильным чувством цели. Длинные рабочие часы и программа "Гений Даггана" усиливали это чувство. Кроме того, это была нестабильная среда. Дагган быстро назначал людей своими фаворитами и так же быстро увольнял или отодвигал их в сторону, если считал это необходимым. Ахмед Хамди и Ракель Изуми были только началом.

Когда Хамди и Изуми были уволены, люди в Pharmacyclics были шокированы. Но через некоторое время они поняли, что никто не в безопасности. Некоторые, например Эрик Вернер, уволились, потому что считали, что офис стал токсичным. Даже люди, казавшиеся влиятельными, такие как консультант и член совета директоров Гвен Файф, быстро исчезли из Pharmacyclics после того, как потеряли расположение Даггана. Другие, например Бретт Виллагранд (Brett Villagrand), в свое время возглавлявший коммерческий отдел по ибрутинибу, были уволены после конфликта с Дагганом или Маки Занганехом. Другие руководители, например, Джошуа Брумм, вице-президент по финансам, были уволены по менее очевидным причинам. Синди Андерсон была нанята для руководства клиническими операциями, что в то время было ключевой ролью, но продержалась на этой должности всего год. Ребекка Д'Аквисто была принята на работу в Pharmacyclics в качестве рядового корпоративного рекрутера и уже через четыре месяца возглавила отдел кадров. Через несколько месяцев Д'Аквисто ушла. Корина Хьюз работала в Pharmacyclics руководителем отдела администрирования контрактов и закупок. Как ни интересно было ей видеть компьютерные томограммы уменьшающихся лимфатических узлов, она разочаровалась в нестабильной работе и ушла.

Лори Кункель, главный медицинский директор, пришедший на смену Ахмеду Хамди, сыграл решающую роль, грамотно и творчески продвигая программу клинических испытаний ибрутиниба и решая проблемы безопасности, возникавшие при использовании препарата. Уважаемый гематолог-онколог с опытом работы в CMO и Genentech, Кункель работал над ритуксимабом и считал, что ибрутиниб может повторить его успех. Препарат умел притягивать талантливых специалистов, и на сайте Дугган назвал Кункеля "гением". Но Кункель приходилось постоянно отчитываться перед Маки Занганехом обо всем, что она делала. Зангане требовал неустанных обновлений информации о процессе клинической разработки, и Кункель почти ежедневно вызывалась в офис Зангане. Это раздражало Кункель. Ей не нравилось, что ею управляют, и она начала сопротивляться тому, чтобы информировать Занганеха о каждой новой разработке. Кункель отметила, что, согласно ее контракту, она подчиняется Дуггану. Она начала бояться приходить на работу по утрам. Через полтора года после начала работы в должности CMO Кункель уволилась.

ДЖЕССИ МАКГРИВИ сидел в конференц-зале, когда его прервал Боб Дагган, вбежавший в очках и с листом бумаги в руках. Президент США Барак Обама только что подписал закон о создании нового экспериментального препарата, который FDA называет "прорывной терапией". Компании Pharmacyclics необходимо было провести клинические испытания, которые бы наглядно продемонстрировали эффективность и безопасность ее препарата регуляторам, имеющим право утвердить его на американском рынке. Дагган полагал, что новое обозначение может помочь Pharmacyclics, поскольку даст компании дополнительные возможности для общения с регулирующими органами FDA в процессе утверждения препарата. Он всегда искал пути сокращения сроков и считал, что статус "прорывного" препарата позволит сократить время, затрачиваемое на процесс утверждения. Конгресс создал эту категорию в ответ на критику, высказанную Ричардом Миллером и другими авторами, о том, что FDA не ускоряет разработку препаратов, которые свидетельствуют о существенном улучшении существующих методов лечения. Нельзя сказать, что МакГрейви и остальные сотрудники отдела клинических разработок не знали о новом инструменте регулирования, но Дагган сразу же подтолкнул их к его использованию, чего не сделал их крупный партнер по разработке, компания J&J.

Получение статуса "прорывного" препарата не является самоцелью, но оно может помочь компании Pharmacyclics быстрее и легче достичь поставленной цели - получить одобрение препарата на рынке. Pharmacyclics подала заявку на получение статуса "прорывной терапии" для ибрутиниба при мантийноклеточной лимфоме, несмотря на то, что препарат, как оказалось, не дает столь длительной ремиссии у этих пациентов, как у больных хроническим лимфоцитарным лейкозом. Кроме того, компания добивалась присвоения статуса "прорывной терапии" для пациентов с ХЛЛ, имеющих делецию 17p - хромосомную аномалию, связанную с устойчивостью к химиотерапии, и макроглобулинемией Вальденстрема - редкой лимфомой. Pharmacylics стала первой компанией, получившей три сертификата прорывной терапии для одного и того же препарата.

Поиск более короткого пути в регуляторных органах был хорошим первым шагом, но теперь Pharmacyclics необходимо было успешно преодолеть его. Компания должна была начать серию крупных исследований с участием сотен пациентов, чтобы получить данные, которые могли бы привести к одобрению FDA по трем различным видам рака крови. Это позволит увеличить бюджет клинических исследований ибрутиниба почти до 1 млрд. долларов.

Для такой компании, как Pharmacyclics, необходимо было провести несколько видов клинических исследований для получения различных разрешений регулирующих органов, каждый из которых играл важную роль. Стратегии биотехнологических компаний в области регуляторной деятельности представляли собой поистине сложную шахматную партию, в которой взвешивались потребности регулирующих органов и парировались ходы конкурентов. Чтобы получить полное одобрение FDA для ибрутиниба при некоторых видах рака крови, эти испытания включали регистрационные исследования фазы 3, в которых ибрутиниб сравнивался с другими препаратами. Полное одобрение регулятора - это не то же самое, что ускоренное одобрение.

Ускоренное одобрение позволяет быстро получить разрешение на применение лекарственных средств для лечения заболеваний, основываясь на результатах исследований небольших групп пациентов, позволяющих обоснованно прогнозировать клиническую пользу. При серьезных заболеваниях FDA могло даже выдать ускоренное одобрение на основании одноручных исследований - , состоящих исключительно из пациентов, получавших препарат, без контрольной группы, получавшей сравнительную терапию или плацебо. Но в таких случаях регулятор ожидал, что дальнейшее всестороннее тестирование в крупном рандомизированном исследовании с контрольной группой подтвердит результаты и приведет к полному одобрению. Именно это и хотело увидеть FDA.

В результате группа клинических разработок разработала проект RESONATE , рандомизированное контролируемое исследование 3-й фазы с участием 350 пациентов с рецидивирующим или рефрактерным ХЛЛ. В нем препарат противопоставлялся отатумумабу, моноклональному антителу, уже одобренному для лечения ХЛЛ. В Pharmacyclics считали, что ибрутиниб победит офатумумаб. Чтобы получить доступ к ибрутинибу для исследования, Pharmacyclics заключила соглашение о поставках с GlaxoSmithKline, фармацевтической компанией, которая его продавала. В другом испытании 2-й фазы препарат тестировался только у больных ХЛЛ с делецией 17p , хромосомной аномалией, ассоциирующейся с резистентностью к химиотерапии. Дагган умело собрал 200 млн. долл. путем продажи растущих акций Pharmacyclics, что вместе с денежными средствами, поступающими от J&J, было достаточно для покрытия части расходов компании, а также для создания нового коммерческого отдела продаж.

Некоторые сотрудники Pharmacyclics столкнулись с коллегами из J&J, которые начали испытания ибрутиниба в комбинации с другими препаратами, уже одобренными FDA. Комбинирование лекарственных средств стало очень популярной стратегией в биологических науках, что было обусловлено многими значительными успехами. Подход компании J&J мог быть менее рискованным, поскольку испытания не тонули и не плавали на одном только ибрутинибе. Тем не менее, сотрудники компании Pharmacyclics не могли понять, зачем кому-то понадобилось объединять ибрутиниб и его ошеломляющие данные с другим препаратом для лечения такого рака, как ХЛЛ. По их мнению, такие комбинации скорее снижают эффективность ибрутиниба, чем повышают ее. Дагган и Занганех согласились с тем, что ибрутиниб, скорее всего, будет лучше работать сам по себе в качестве одноагентной терапии.

Среди пациентов с ХЛЛ прозвучало слово: Ибрутиниб может спасти вашу жизнь. Брайан Кофман, сам врач, помог распространить эту информацию через популярный интернет-блог, который он вел о своей жизни с ХЛЛ. Он переехал на три месяца из Южной Калифорнии в Колумбус, штат Огайо, чтобы принять участие в испытаниях ибрутиниба в качестве одного из пациентов Джона Берда. На третий день приема ибрутиниба Кофман принимал душ и потрогал обезображенные лимфатические узлы под бородой, которую он отрастил, чтобы скрыть их. На ощупь они стали меньше и мягче. В итоге Берд отправил Кофмана домой на три месяца с запасом ибрутиниба. Это была самая ценная вещь для Кофмана. Он летел домой в Калифорнию с капсулами серого цвета в кармане - на случай, если в экстренной ситуации ему придется быстро покинуть самолет без верхней сумки и вещей.

Пациенты на сетевых досках объявлений и в группах поддержки стали рассказывать о препарате. Те, кто принимал терапию, рассказывали об улучшении своего здоровья. Они обменивались информацией о врачах, участвующих в испытаниях ибрутиниба. Благодаря Интернету, революционизировавшему лечение рака, пациенты, наделенные большими возможностями, часто привлекали внимание своих врачей к препарату ибрутиниб.

Эти истории в конце концов дошли до Ротбаума, который также внимательно следил за ростом курса акций Pharmacyclics. Услышав о перспективности ибрутиниба и наблюдая за ростом курса акций Pharmacyclics, Ротбаум впал в глубокую депрессию. Склонность людей к преждевременной продаже активов, стоимость которых возросла, известна в поведенческих финансах как "эффект предрасположенности ." Для Ротбаума эта пилюля стала почти слишком горькой, чтобы ее проглотить. Он принимал лекарство хронически, всякий раз, когда смотрел на экран компьютера, где отображались акции, за которыми он следил. Симптомом, который оно вызывало, было сожаление. Ротбаум стал замкнутым и перестал общаться с друзьями. Его настроение стало мрачным. Люди, знавшие Ротбаума, стали интересоваться, что с ним происходит. Его жена стала беспокоиться, и на какое-то время Ротбаум даже перестал торговать акциями.

Дело было не только в деньгах. Да и как они могли быть? Он и так был неприлично богат по меркам большинства людей. Нет, Ротбаум проиграл интеллектуальный тест. Он очень рано, чуть ли не раньше других, узнал об ибрутинибе и ингибиторе BTK . Он знал науку вдоль и поперек. Его бесило то, что он все видел, но не имел мужества убедиться в этом. Ротбаум постоянно проигрывал в памяти решение о продаже, переосмысливая свою ошибку. Он предал всю свою инвестиционную философию, заключавшуюся в том, чтобы делать крупные ставки, которые действительно могут быть оценены. По сути, он запаниковал и ошибся.

"Все мы совершаем ошибки", - пытался убедить себя Ротбаум.

Но это была не просто ошибка. Это была худшая торговая ошибка в его карьере. Вопрос заключался в том, что ему делать дальше?

Глава 12. Свинья с трюфелями

Уэйн Ротбаум не мог понять, что он услышал. Сидя на пуфике в лаунж-зоне гигантского чикагского конференц-центра McCormick Place, Ахмед Хамди только что заявил, что он больше не хочет лицензировать голландский ингибитор BTK, принадлежащий компании Merck. Ротбаум на мгновение прижался к Хамди, Ракель Изуми и Франциско Сальва на шумной ежегодной конференции Американского общества клинической онкологии. Там же находился и Том Туральски.

"Мы думаем о том, чтобы перейти на что-то другое. Это ROR1", - сказал Хамди, произнося название препарата как крик льва, "рев одного". Он имел в виду трансмембранный рецептор тирозин-протеин-киназы, который стал еще одной потенциальной мишенью для борьбы с раком крови.

Ротбаум и Хамди только начинали узнавать друг друга как близкие коллеги. До этого их отношения определялись их ролью в биотехнологической отрасли. Ротбаум был инвестором, владевшим акциями компании, в которой Хамди занимал руководящий пост. Их отношения были теплыми и дружескими, даже определялись определенными правилами торговли акциями. Они уважали и любили друг друга как специалистов-практиков. Но теперь им предстояло работать вместе, и ставки были высоки. Это был гораздо более интимный и откровенный опыт.

Как мы прошли путь от создания компании BTK с перспективной молекулой до ROR1, спрашивал себя Ротбаум. С момента встречи Ротбаума с этой группой в Нью-Йорке прошло несколько месяцев, и это было не то обновление, которого он ожидал. Ротбаум и Туральски смотрели друг на друга, пока Хамди продолжал говорить.

"Есть такая молекула, полученная в Каролинском институте в Швеции. Она считается одной из самых интересных мишеней. Мы говорили с ними о лицензировании".

"И вы собираетесь вложить это в компанию BTK?" спросил Ротбаум.

Хамди ответил, что хочет создать компанию только вокруг этого шведского комплекса. Ротбаум начал задавать новые вопросы.

"Где вы нашли эту молекулу?"

Хамди достал плакат, на котором были приведены некоторые данные. "Мы только что увидели его на постерной сессии", - сказал Хамди. "Мы разговаривали с этим человеком".

Ротбаум почувствовал себя как в плохом фильме. "Подождите, о чем вы говорите? Мы потратили месяцы на эту молекулу, а вы только что встретились с кем-то на постерной сессии из академического исследовательского центра в Швеции... и вы собираетесь отказаться от BTK. Что я здесь упускаю?"

Ротбаум посмотрел на плакат. "Это ужасно", - сказал он. "Что происходит?"

Хамди глубоко вздохнул. Он сообщил, что разговаривал с Аллардом Каптейном и Тьердом Барфом. Merck решила, что не собирается передавать им права на ингибитор BTK для лечения аутоиммунного артрита. Фармацевтическая компания будет лицензировать только права на онкологические препараты. "Я не могу заниматься этим без прав на аутоиммунные заболевания", - сказал Хамди. "Я решил отказаться от этого".

Ротбаум почувствовал, что у него побелели волосы. Он взял шведский плакат и бросил его на землю. "Ахмед, что с тобой?" спросил Ротбаум. "Мне сейчас наплевать на аутоиммунные заболевания. Давайте сосредоточимся на раке. Рак - это то, на чем мы должны сосредоточиться. Это безумие".

Холодность Хэмди не имела ничего общего с перспективами применения препарата при раке. Он был в ужасе от Боба Даггана. Пока они разрабатывали ингибитор BTK для лечения ревматоидного артрита, они не собирались противостоять Pharmacyclics и Даггану. Очевидная игра с раком крови поставила бы Хэмди на путь столкновения с его бывшим боссом. Эта идея пугала его.

Ротбаум не понимал этой динамики. Но он понимал, что ему нужно делать. "Я не знаю, что это за хрень, вы только что познакомились с этими людьми", - сказал Ротбаум, добавив, что в один прекрасный день он найдет способ получить права на аутоиммунные препараты у Merck. "Я собираюсь взять эту молекулу и работать с [голландцами]. У вас есть выбор. Либо вы звоните им прямо сейчас, либо я позвоню им и сделаю это без вас".

Хамди задумался. Он понял, что наилучшим вариантом будет, если голландский ингибитор BTK станет быстрым последователем ибрутиниба в лечении рака крови, вторым классом препаратов, который будет опираться на доказательство концепции ибрутиниба, обладая улучшенными свойствами. Он мог бы использовать результаты новаторской работы по созданию ибрутиниба, но при этом был бы структурно уникальным, что могло бы существенно изменить ситуацию для пациентов. Известно, что Lipitor был пятым по счету препаратом, выпущенным на рынок для борьбы с холестерином, однако он стал самым продаваемым лекарственным средством своего поколения. Для того чтобы этот подход сработал, голландский препарат должен был работать лучше, безопаснее или и то, и другое. Логика, лежащая в основе того, что хотел сделать Ротбаум, несомненно, была здравой. С другой стороны, страх перед Дагганом был несколько иррационален. Мысль о том, что он опять упускает шанс, осенила Хэмди, и он решил вернуться на борт. "Хорошо, я позвоню им", - сказал он.

После общения Ротбаум продолжил обход участников пятидневной конференции в Чикаго. В его маршруте значилась встреча с Дагганом и другими сотрудниками компании Pharmacyclics. К этому моменту Ротбаум уже знал, что Дагган стал потенциальным конкурентом, но Дагган об этом не догадывался. На встрече Ротбаум спросил о другой компании, Avila, которая пыталась разработать ингибитор BTK. Ее первые испытания на людях, проведенные на пациентах с раком крови, не увенчались успехом. Сотрудники Pharmacyclics, не имевшие представления о том, что происходило в Нидерландах, рассмеялись. По их словам, проблема препарата Avila заключалась в том, что он был слишком избирательным. Он не воздействовал на некоторые киназы, которые усиливали блокирование BTK, что и способствовало хорошим результатам ибрутиниба. Они назвали это "секретным соусом" ибрутиниба.

Покидая совещание, Ротбаум начал паниковать и сомневаться в идее селективности. Может быть, BTK вовсе не является ключевой мишенью? Все это было еще новой наукой. Может быть, блокирование BTK - не единственное, что обеспечивает эффективность ибрутиниба? Может быть, лучше быть неразборчивым, а не избирательным? В середине дня Ротбаум поспешил в свой гостиничный номер, чтобы изучить карту кином. Ибрутиниб поражал такие тирозинкиназы, как EGFR и ITK, чего не делал голландский препарат. Голландский препарат поразил тирозинкиназу BMX, но в меньшей степени, чем ибрутиниб. Может быть, некоторые из этих мишеней были важны?

Ротбаум снова забеспокоился о препарате, ингибирующем BTK. Он вызвал Хамди и начал его допрашивать. Но Хамди оставался непреклонен: именно BTK, а не другие киназы, на которые он воздействует, являются мишенью, заставляющей ибрутиниб работать. Что-то должно быть химически не так с препаратом Avila. "Это BTK, это BTK", - повторял Хамди. Потихоньку он уговаривал Ротбаума не поддаваться на уговоры.

В начале той недели именно Ротбаум не позволил Хамди перенаправить весь проект. Теперь настал черед Хамди удерживать Ротбаума в рамках проекта.

Вернувшись в Нидерланды, ван Везель в течение нескольких месяцев работал над получением прав на ингибитор BTK. Нелегко убедить огромный фармацевтический конгломерат продать или выдать лицензию на соединение, даже если оно ему не нужно. Но у команды было две возможности. Во-первых, Каптейн и Барф имели влияние на высшее руководство компании Organon, которое убеждало Merck продать препарат. Затем была политика. Люди вышли на улицы, чтобы выразить свой протест против решения компании Merck закрыть научно-исследовательский центр в Оссе, ликвидировав две тысячи рабочих мест в Голландии. Демонстранты несли плакаты с надписью "Прибыль растет, рабочие места сокращаются". Предпочитая избежать конфликта с крупным европейским правительством, американский фармацевтический гигант начал переговоры с правительством Нидерландов о продаже своих нежелательных голландских активов и оставлении их в Pivot Park.

Одним из активов, о продаже которого начала договариваться компания Merck, был ингибитор PD-1, над которым работали некоторые члены команды Барфа. Каким-то образом PD-1 попал в список препаратов, на которые Merck хотела получить лицензию. Он даже попал в договор, в котором его стоимость была крайне низкой. Но на позднем этапе переговоров компания Merck резко прекратила продажу препарата. В дальнейшем этот ингибитор PD-1 превратился в иммунотерапию Keytruda, которая будет использоваться для лечения как минимум шестнадцати различных видов рака, в первую очередь рака легкого. Бывший президент США Джимми Картер был одним из миллиона благодарных пациентов. Он стал самым продаваемым препаратом компании Merck: в 2019 г. обеспечит продажи на сумму 14,4 млрд. долл. , что составляет почти треть выручки Merck и продолжает расти. Для всех намерений и целей Merck была Keytruda. То, что Merck вообще приобрела и сохранила за собой этот препарат, сводилось к простому везению.

В свою очередь, ван Везель связался с директором по корпоративному лицензированию компании Merck в Уайтхаус Стейшн, штат Нью-Джерси. Лицензирование ингибитора BTK было далеко не самой приоритетной задачей директора. Никто в Merck не думал об этой молекуле. Ван Везель направил директору по лицензированию техническое задание. В качестве условного обозначения он вписал номинальную сумму авансового платежа - 1000 долл. Время от времени по электронной почте отправлялись письма. В какой-то момент Merck сообщила, что будет лицензировать препарат только для лечения рака, гарантируя, что он не будет конкурировать с существующими препаратами Merck в других терапевтических областях, например, с ревматоидным артритом.

Если бы не союзники Каптейна и Барфа в компании Organon, а также здоровая доля давления со стороны голландского правительства, сделка могла бы сорваться. Но в 2012 г. ван Везель все-таки заключил сделку, пообещав Merck около 5% от чистой прибыли, которую принесет препарат. Никто в Merck не стал менять первоначальный денежный платеж, указанный в договоре.

Препарат был приобретен за предоплату в размере 1000 долл.

НАЧИНАЯ С HEWLETT-PACKARD, миф о компании из Силиконовой долины, созданной в гараже, был популяризирован в технологической культуре . За ним последовали Apple, Google и многие другие. Однако развитие биотехнологической компании, даже из Силиконовой долины, обычно происходит не так. Там есть чувствительное оборудование, нормативные требования и большие затраты. Тем не менее, гараж на две машины в доме Ракель Изуми площадью 2600 кв. футов в Сан-Карлосе, штат Калифорния, был переоборудован в химическую лабораторию. Муж Изуми, Тодд Кови, и двое их маленьких детей выкрасили внутреннюю часть гаража в белый цвет и тщательно его вымыли. Это было самое чистое место в доме. Кови заказал в Home Depot лабораторное оборудование, например, вытяжку для клеточных культур, и детали для создания шкафа биологической безопасности. За 50 долларов он приобрел инкубатор и купил углекислый газ (CO2) у пивной компании. В какой-то момент Изуми воспользовалась своей кредитной картой, чтобы купить через Интернет стволовые клетки человека, которые были доставлены на дом. Кови хранил их в жидком азоте, причем газ иногда выходил через боковые стенки гаражной двери. Когда шел финальный сезон сериала Breaking Bad, самого популярного в то время телешоу в стране, Изуми сказала своим детям, чтобы они держали двери гаража закрытыми на случай, если соседи что-то заподозрят. Мужчина, живший по соседству, на самом деле оказался агентом ФБР.

Помимо того, что Кови был мужем Изуми, он был отличным биологом. Кроме того, ему нужна была работа. Уэйн Ротбаум и Ахмед Хамди с энтузиазмом приняли его в команду. Запуск новой компании, которая должна была объединить Aspire Therapeutics с Covalution BioSciences, откладывался несколько месяцев. Ван Везель решал вопросы финансирования в Голландии. Ротбаум не мог начать раунд финансирования до тех пор, пока ван Везель не будет готов.

Тем временем Хамди, Изуми, Сальва и голландские ученые отложили свои жизни, чтобы работать по заказу в таких местах, как гараж Изуми. Их сбережения иссякали. Без финансирования они мало чего могли добиться. Им всем нужна была помощь Ротбаума, чтобы сохранить свою мечту.

Ротбаум предоставил команде заем в размере 1,6 млн. долл., поскольку ситуация с денежными потоками сотрудников-основателей оказалась настолько напряженной. По его словам, позже он включит этот кредит в первый раунд финансирования. Эти деньги позволили Хамди начать работу над химией и производством препарата, а также приступить к доклиническим испытаниям.

Хамди и Изуми решили испытать препарат ибрутиниб на здоровых мышах. Знакомый Изуми ученый из Стэнфорда сказал, что у него есть несколько лишних мышей и он может пронести ее в университетский центр медицинских испытаний на животных. Чтобы испытать оба препарата, Изуми должна была провести пероральный гаваж - ввести экспериментальные лекарства через горло мышей в их живот с помощью иглы.

Лабораторных мышей достать на удивление сложно. Изуми уже много лет не занималась подобной работой и очень переживала, что может допустить ошибку и убить драгоценных мышей, которых ей подарил друг-ученый. Она решила купить мышь в ближайшем зоомагазине и потренироваться в домашней лаборатории в гараже. В магазине она купила клетку и мышь. Когда она подошла к кассе, Идзуми дали бланк для заполнения. В магазине не продавались кормовые мыши. Она должна была подтвердить, что покупает мышь как домашнее животное, а не как корм для змеи или для других целей. Стоя у кассы, Изуми не знала, что делать. Она подписала бланк, купила мышь и отдала ее своим детям в качестве домашнего животного. Они назвали ее Шаника.

Вскоре Изуми оказалась в захудалом районе города, в магазине с тусклым освещением, где продавались кормовые мыши. Изуми купила пять мышей, но одна из них ей понравилась, и она усыновила ее, назвав Лаки. Таким образом, у нее осталось четыре мышки для тренировок и все больше мышей-домоседов.

Что касается четырех оставшихся мышей-кормилиц, то Идзуми вскоре поняла, что не потеряла хватку. Она была готова к выполнению своей тайной миссии в центре тестирования животных в Стэнфорде. Связной Изуми провел ее и Хамди через двери службы безопасности. Они надели белые халаты и вошли в лабораторию. Осторожно, чтобы не вызвать подозрений, Изуми приступила к работе и занялась лечением мышей. На следующий день они снова пробрались в лабораторию и смогли увидеть результаты. Эксперимент показал, что голландский BTK оказался не только эффективным, но даже более действенным, чем ибрутиниб, подавляя активацию В-клеток в меньшей дозе. После дней, проведенных в гараже, и ночей, проведенных в заботах об оплате счетов, Идзуми теперь видела реальный путь вперед.

Ван Везель, наконец, нашел решение проблемы финансирования, так что деньги уже были, хотя и скромные. На встал вопрос о том, как назвать компанию? Биотехнологи решили назвать компанию просто Acerta Pharma. Acerta - это аббревиатура, обозначающая первые инициалы калифорнийских и голландских основателей - Ахмеда, Циско, Эдварда, Ракель, Тьерда и Алларда. Все, кроме Ротбаума. Им даже в голову не пришло включить Ротбаума. Собственно, именно это и раздражало его больше всего. Если калифорнийские и голландские основатели Acerta думали, что Ротбаум будет играть роль пассивных, тупых денег, то они жестоко ошибались.

Основатели Acerta стремились сразу же начать активное развитие компании. Ротбаум стал председателем совета директоров Acerta и сразу же возглавил первоначальное финансирование в размере 6 млн долларов США в начале 2013 года. Оно было структурировано как первый этап многостороннего раунда финансирования серии А. Другими инвесторами выступили BioGeneration Ventures ван Везеля, хедж-фонд Perceptive Advisors Джо Эдельмана, провинциальное управление по развитию Нидерландов и калифорнийский инвестиционный фонд.

Ротбаум и Эдельман были биржевыми трейдерами. Теперь эти два нью-йоркских инвестора превращались в венчурных капиталистов, вкладывающих деньги в частную компанию на стадии ее основания. Традиционно хедж-фонды не работали таким образом. Но такие парни, как Ротбаум и Эдельман, заметили, что наиболее перспективные новые компании не ищут раннего финансирования на фондовом рынке. Если бы эти компании стали успешными, то инвестирование на начальном этапе было бы наилучшей точкой входа и обеспечило бы наибольшую финансовую отдачу. Очень небольшое число хедж-фондов, специализирующихся на торговле технологиями, уже совершили этот переход, начиная с Чейза Коулмана, чей нью-йоркский хедж-фонд Tiger Global Management инвестировал в Facebook, когда гигант социальных сетей еще был частной компанией.

Теперь Ротбаум и Эдельман привнесли тот же образ мышления в биотехнологии, помогая открыть новый поток денег, который вскоре должен был захлестнуть отрасль. Ротбаум уже инвестировал в Calistoga на поздних стадиях ее финансирования как частной компании. В Acerta Ротбаум и Эдельман инвестировали в самом начале. Том Туральски, аналитик хедж-фонда Эдельмана, который начинал свою карьеру, работая на Ротбаума, вошел в совет директоров Acerta в качестве представителя Эдельмана. В течение нескольких лет инвесторы хедж-фондов со всей Уолл-стрит делали ставки и вливали капитал в частные биотехнологические стартапы.

Хамди стал генеральным директором и главным врачом Acerta, а Изуми - руководителем отдела клинических разработок. Франциско Сальва занял должность финансового директора, а двое голландских ученых, Аллард Каптейн и Тьерд Барф, руководили доклиническими разработками и производством препаратов. Acerta была создана как нидерландская компания в соответствии с голландским законодательством, поскольку фонд ван Везеля привлек для сделки часть голландских государственных средств и должен был инвестировать в голландскую компанию. Свой препарат для ингибирования BTK они назвали ACP-196 - что расшифровывается как Aspire Covalution Pharma-196.

После создания Acerta Каптейн и Барф выпустили пресс-релиз, в котором объявили о создании новой компании. Они были уволены из большой фармацевтической компании и пережили много месяцев неопределенности. Теперь они успешно выкупили ACP-196 у Merck, получили финансирование и были готовы продвигать свой препарат.

Ротбаум пришел в ярость из-за пресс-релиза. Он хотел действовать в условиях полной секретности. Ротбаум был призраком Интернета, практически не поддающимся идентификации. Он ожидал, что Acerta будет управляться таким же образом. У Acerta не было своего сайта, а пресс-релизы в будущем были запрещены. Новым сотрудникам не разрешалось указывать имя своего нового работодателя в профиле на LinkedIn. "Только параноики выживают", - объяснил Ротбаум Изуми. У Ротбаума были очень конкретные представления о том, как сделать такую компанию успешной. Реализовать их предстояло Хамди. Держать всех в узде будет одной из его самых сложных задач на посту генерального директора Acerta.

Дед Уэйна Ротбаума занимался оптовой торговлей слесарными изделиями и путешествовал по Соединенным Штатам, продавая свой товар. В каждую командировку он привозил с собой бублики или другие нью-йоркские деликатесы, чтобы лично поприветствовать своих клиентов. Ротбаум подхватил эту традицию и стал подражать ей, привозя с собой все, что попадало в Нью-Йорк под горячую руку . В 2013 году это были кексы Baked By Melissa. Он появился в Тысяче Дубов, штат Калифорния, с белыми коробками, раздавая их в конференц-зале штаб-квартиры Amgen, одной из крупнейших биотехнологических компаний страны.

Кристиан Роммель, вице-президент Amgen по исследованиям в области онкологии, встал и представил Ротбаума своим подчиненным. "Я давно знаю Уэйна", - сказал Роммель с густым немецким акцентом. "Он - трюфельный поросенок. Если кто и является трюфельной свиньей, так это Уэйн Ротбаум". В комнате, где находилось около двадцати человек, воцарилась тишина. Потрясенный, Ротбаум заметно расстроился и обратился к Тому Туральски, который вместе с ним приехал в Тысячу Дубов.

"Томми, он что, назвал меня свиньей? Он только что оскорбил меня?" - спросил изумленный Ротбаум. Туральски понял, что Роммель имел в виду европейскую традицию использовать свинью для вынюхивания ценных грибов. "Не волнуйтесь. Это комплимент", - сказал Туральский.

Команда Acerta, финансируемая Ротбаумом, решила взять верх над Pharmacyclics и ее удивительно красивым препаратом - задача не из легких. Чтобы избежать риска, Ротбаум пытался найти способы победить ибрутиниб при раке крови. Пока он находился в Тысяче Дубов для встречи с командой Acerta, Ротбаум также вел переговоры с компанией Amgen о лицензировании препарата, ингибирующего PI3K-дельта, который проходил первые клинические испытания на людях. Этот препарат блокировал ту же киназу в рецепторном пути В-клеток, что и препарат иделалисиб компании Calistoga. Ротбаум считает, что сочетание более селективного ингибитора BTK компании Acerta с ингибитором PI3K delta компании Amgen может привести к более выраженному ответу у пациентов. Кроме того, препарат Amgen может подстраховать Acerta на случай, если ингибитор BTK окажется неэффективным.

После встречи в Тысяче Дубов компания Acerta получила лицензию на ингибитор PI3K дельта от Amgen для использования в комбинации с ингибитором BTK. Acerta заплатила 5 млн. долл. вперед и роялти в размере от 6 до 8% от будущих чистых продаж. Но тут возникла загвоздка: Amgen настаивала на праве выкупа комбинации двух препаратов, если предлагаемое лекарство действительно окажется эффективным. В такой ситуации Acerta все равно получила бы приличный доход, а Ротбауму нужен был хедж.

Другая сделка, которая произошла в самом начале работы в Acerta, была связана с интеллектуальной собственностью. На первый взгляд, эта сделка может показаться не столь важной, но впоследствии она окажется решающей. Препарат ACP-196 был запатентован компанией Merck. Но когда юристы, работавшие на Ротбаума, искали патентную литературу, чтобы определить, имеет ли Acerta свободу действий, они наткнулись на существующий патент, ориентированный на другое семейство белков. Этот патент, по-видимому, охватывал не только препарат Acerta, но и ибрутиниб. Патент был получен несколькими годами ранее компанией OSI Pharmaceuticals, расположенной на Лонг-Айленде в Нью-Йорке и приобретенной японской фармацевтической фирмой. Acerta сотрудничала со сторонней фирмой, которая от имени Acerta тайно обратилась к OSI, чтобы узнать, можно ли получить патент, и в итоге Acerta приобрела его за 225 тыс. долл.

В Калифорнии Хамди и Изуми перевезли свое лабораторное оборудование из гаража Изуми в офисное помещение в Сан-Карлосе. Часть офисного помещения они переоборудовали под лабораторию, а затем расширили его за счет прилегающего склада. Затем они начали работу с нуля. Хотя Acerta удалось приобрести права на ингибитор BTK, компания Merck не передала большую часть данных, связанных с этим препаратом. В результате всю первоначальную доклиническую работу пришлось повторить.

В то же время Хэмди связался с некоторыми из тех же врачей, которые были ключевыми исследователями в испытаниях ибрутиниба: Джоном Бердом, Сьюзан О'Брайен и Ричардом Фурманом. Хамди понимал, что этот шаг неизбежно предупредит Боба Даггана о планах Acerta в области рака крови, но без этих врачей добиться успеха будет сложно. Их поддержка была бы крайне важна.

Врачи были рады услышать об этом проекте от Хамди, которому они глубоко доверяли. Будучи уверенными в том, что ибрутиниб откроет новую эру в лечении ХЛЛ, эти врачи-эксперты знали, что есть возможности для совершенствования. Побочные эффекты препарата компании Pharmacyclics были трудно переносимы некоторыми пациентами, которые часто были пожилыми и более чувствительными к проблемам, которые могли бы лучше переносить более молодые пациенты.

Другие разработчики лекарственных средств уже приступили к разработке более безопасного и эффективного ингибитора BTK и уже обращались к этой группе врачей с предложением подписаться. Но Хамди поделился своими данными и убедил их в том, что его селективный ингибитор BTK с наибольшей вероятностью окажет существенную помощь пациентам. Берд и другие врачи решили, что этот препарат действительно отличается от ибрутиниба и потенциально может быть лучше, а участие Хамди и Изуми придало им еще больше уверенности. Благодаря открытию ибрутиниба компания Pharmacyclics доказала, что ингибирование BTK может изменить ситуацию с раком крови. Но препарат изначально разрабатывался как инструментальное средство, а не как лекарство, которое будет использоваться для лечения людей. Берду стало ясно, что концепция может быть переведена на новый уровень.

С помощью Берда Хамди и Изуми начали исследование ингибитора BTK компании Acerta на небольшом количестве собак, у которых естественным образом развилась лимфома. Для подготовки к исследованию им потребовались образцы крови здоровой собаки, поэтому Изуми взяла кровь у своей домашней колли по кличке Элли. Полученный в результате исследования 25-процентный показатель ответа соответствовал ранним доклиническим испытаниям ибрутиниба на собаках. Несмотря на опасения по поводу того, что беспорядочный препарат, поражающий несколько киназ, является неким "особым соусом", казалось, что чистота и избирательность могут стать ключом к успеху для команды Acerta.

Хамди и Изуми, не покладая рук, готовились к концу 2013 года подать заявку на исследование нового препарата в FDA. Прошло всего десять месяцев с момента получения компанией Acerta первоначального финансирования - молниеносно для стартапа с небольшим штатом сотрудников. Как только заявка была подана, компания Acerta была готова к выходу в клинику.

Глава 13. Главный выключатель

Разочарование разъедало Терри Эванса. Он чувствовал себя беспомощным. Это была его последняя надежда остаться в живых, и, похоже, никому до этого не было дела. Шестидесятипятилетний пенсионер, менеджер по информационным технологиям из города Лонг-Бич (штат Калифорния), согласился принять участие в исследовании RESONATE компании Pharmacyclics в надежде получить доступ к ибрутинибу. Но когда Эванс явился на прием в Калифорнийский университет в Сан-Диего, компьютерный алгоритм случайным образом определил его в контрольную группу, получающую отатумумаб. Пациенты контрольной группы знали, что получают антитело, поскольку оно вводится внутривенно.

Эванс изучал хронический лимфоцитарный лейкоз. Он получил почетную докторскую степень в области онкологии. Как и большинство пациентов с ХЛЛ, отчаянно изучавших все возможные методы лечения, Эванс понимал, что отатумумаб ему не поможет. Если бы его визит к врачу был назначен на другой день или время, компьютер мог бы назначить его в группу ибрутиниба. Это была его жизнь, которая висела на волоске. Конечно, через семь месяцев после начала приема офатумумаба лимфатические узлы Эванса увеличились, а другие маркеры пошли в неправильном направлении. Эванс приготовился к худшему.

В исследование RESONATE планировалось включить около 175 пациентов в контрольную группу, поскольку в компании Pharmacyclics было ясно, что FDA не выпустит новый класс препаратов на всю большую популяцию больных ХЛЛ без данных, подтверждающих их безопасность и эффективность. Джон Берд (John Byrd), ученый-врач из Университета штата Огайо и главный исследователь испытания, согласился с этим общим решением. Но его мучил другой элемент дизайна исследования. В исследовании не предусматривалось, что пациенты, включенные в группу отатумумаба, смогут перейти в группу ибрутиниба, если лечение антителами окажется неэффективным.

Когда речь шла о новых препаратах для лечения рака, регуляторы FDA обычно говорили с разработчиками лекарств в черно-белых терминах. Они четко объясняли биофармацевтическим компаниям, что они ожидают увидеть. В этот раз на встрече с FDA команда Pharmacyclics, к своему удивлению, обнаружила, что в вопросе о кроссовере регуляторы проявили заметную серость. Первичным показателем, или конечной точкой, исследования RESONATE была беспрогрессивная выживаемость пациентов - способность препаратов остановить прогрессирование рака. Это был основной научный вопрос, на который было призвано ответить исследование, и оно должно было продолжаться несколько месяцев и даже лет, пока не будет получен ответ. Но в исследовании была заложена вторичная конечная точка - общая выживаемость, и если бы пациенты могли переходить с одного препарата на другой, результаты выживаемости могли бы быть искажены. Обсуждения в регуляторных органах не оставили команде Pharmacyclics выбора. Пересечения быть не могло. Как только препарат получит одобрение регулирующих органов, любой пациент, желающий получить препарат, сможет его получить, если он еще жив.

В штате Огайо шли споры о том, что делать с исследованием RESONATE. Берд понимал, что поступает рационально, но считал, что это испытание, возможно, даст доступ к ибрутинибу половине пациентов, которых он включил в исследование, когда у него не будет других достойных вариантов лечения, чтобы предложить им. Для Берда было мучительно видеть, как умирают "контрольные пациенты". По мере продолжения исследования он стал добиваться от компании Pharmacyclics и FDA решения вопроса о кроссовере и пообещал себе, что больше никогда не попадет в такую ужасную ситуацию. Сьюзан О'Брайен, работающая в MD Anderson в Хьюстоне, настаивала на своем еще более настойчиво. О'Брайен опубликовала на сайте статью в журнале ASCO Post Американского общества клинической онкологии, в которой заявила, что FDA неправомерно запрещает кроссовер после прогрессирования заболевания у пациентов, принимавших офатумумаб.

"Вот суровая реальность: В контрольной группе RESONATE есть люди, у которых, вероятно, будет прогрессировать болезнь, и они умрут", - пишет О'Брайен. "Предположительно, именно это, по мнению FDA, необходимо для документального подтверждения выживаемости. . . Я думаю, что это прискорбно".

Ричард Паздур, руководитель FDA по онкологии, опубликовал ответ в журнале ASCO Post, в котором пояснил, что FDA не возражает против кроссовера и призывает компании предоставлять пациентам доступ к перспективным препаратам. Приняв решение FDA, компания Pharmacyclics внесла изменения в план испытаний и позволила таким пациентам, как Терри Эванс, перейти на капсулы ибрутиниба. Они сработали. Эванс продолжал принимать их в течение многих лет.

Компания Pharmacyclics также хотела добиться одобрения ибрутиниба в качестве препарата первой линии терапии, что позволило бы избавить пациентов от ужасов химиотерапии. Чтобы добиться такого одобрения, компания Pharmacyclics в 2013 г. запустила второе крупное исследование RESONATE , в котором препарат тестировался против химиотерапии у ранее не лечившихся пожилых пациентов. К этому моменту некоторые врачи-ученые стали испытывать глубокий дискомфорт при назначении своим пациентам любой другой терапии, кроме ибрутиниба. Ричард Фурман, влиятельный врач по CLL из нью-йоркской клиники Weill Cornell Medicine, отказался участвовать в исследовании RESONATE-2. Он был уверен, что ибрутиниб является феноменальным препаратом, и считал, что было бы неэтично, если бы кто-то из его пациентов был случайным образом выбран для химиотерапии.

Фурман считает, что FDA несет ответственность за жизни людей, поставленные под угрозу, вынудив компанию Pharmacyclics провести еще одно дорогостоящее исследование для получения разрешения на применение препарата в первой линии лечения ХЛЛ. В ходе исследования была предусмотрена возможность перекрестной замены пациентов, однако Фурман выразил опасение, что в этом случае повысится вероятность летального исхода для пациентов, первоначально получавших химиотерапию.

С увеличением числа пациентов, принимающих ибрутиниб, появились некоторые побочные эффекты. Поступают сообщения о побочных явлениях, в основном легких, таких как диарея, боль в суставах и синяки, хотя пожилые пациенты могут плохо переносить эти явления.

Были и более серьезные побочные эффекты. У некоторых пациентов препарат вызывал нерегулярное сердцебиение, известное как фибрилляция предсердий, а также субдуральную гематому - скопление крови между слоями ткани, окутывающей мозг. Оба состояния могут быть опасны для жизни. Для решения этих проблем компания Pharmacyclics разработала план медицинского контроля и не допускала к участию в испытаниях пациентов с уже существующей фибрилляцией предсердий или принимающих препараты для разжижения крови. Нерегулярное и учащенное сердцебиение возникает, когда две верхние камеры сердца хаотично сокращаются, не согласовываясь с двумя нижними камерами, что подвергает пациентов риску развития сердечной недостаточности или инсульта. Врачи были предупреждены о подобных сердечных и кровотечениях, чтобы они тщательно следили за состоянием своих пациентов.

В ИЮНЕ 2013 Г. New England Journal of Medicine опубликовал результаты исследования фазы 1B/2 ибрутиниба для 85 пациентов с рецидивирующим и рефрактерным ХЛЛ - исследования, о котором Ахмед Хамди впервые говорил с врачами-экспертами в отеле Пало-Альто три года назад. Данные были сенсационными, и теперь врачи-ученые имели гораздо более полное представление о том, что происходит. В статье описывалось, что BTK подобен главному переключателю. Выключив BTK, можно вернуть раковые клетки обратно. Некоторые из пациентов, участвовавших в исследовании, принимали ибрутиниб уже почти два года. У 71% пациентов, участвовавших в исследовании, уменьшились лимфатические узлы и снизилось количество лейкоцитов в крови. Это расценивается как "общий ответ" - практически лучший результат, на который могла рассчитывать компания Pharmacyclics. Еще у пятнадцати пациентов лимфатические узлы уменьшились, но уровень лейкоцитов в крови оставался высоким . На препарат хорошо реагировали даже пациенты с проблемной аномалией - делецией 17p. Побочные эффекты оказались незначительными, серьезные побочные реакции наблюдались у очень небольшого числа пациентов. "Ибрутиниб ассоциировался с высокой частотой стойких ремиссий у пациентов с рецидивирующим или рефрактерным ХЛЛ", - говорится в заключении работы.

На Уолл-стрит статья NEJM вызвала большой ажиотаж. Казалось, что ибрутиниб очень хорошо подавляет ХЛЛ, причем достаточно безопасным способом. Это был препарат для лечения рака, который действительно менял ситуацию к лучшему, продлевая жизнь пациентам с ХЛЛ так, как это не удавалось сделать ни одному другому доступному препарату. Для финансовых инвесторов прелесть препарата с экономической точки зрения заключалась в том, что, хотя он и работал, он работал не слишком хорошо. Ибрутиниб не был волшебным лекарством. Рак никогда полностью не выводился из крови и редко исчезал полностью. Полных ремиссий было мало. Это была, грубо говоря, модель подписки. Пациенты должны были принимать таблетки один раз в день, каждый день, в течение долгих лет.

По мере того как аналитики банков и хедж-фондов заносили цифры в свои электронные таблицы, финансовые прогнозы по ибрутинибу все время росли. Аналитики брали сравнительно большое число пациентов с ХЛЛ и умножали его на заоблачную цену, по которой на рынке продавались аналогичные противоопухолевые препараты. Затем они попытались оценить, как долго эти пациенты будут продолжать принимать препарат. Аналитики посчитали, что препарат может принести миллиарды долларов. К концу лета 2013 года акции Pharmacyclics взлетели до 123 , а их рыночная стоимость достигла 9 млрд долларов.

Самые смекалистые инвесторы в биотехнологии стремились получить свою долю. Пабло Легоррета, бывший инвестиционный банкир, создавший в Нью-Йорке фирму по покупке роялти от фармацевтической деятельности, сделал креативную ставку. Celera Genomics, компания, подарившая ибрутиниб несколько лет назад, сохранила за собой небольшую долю от будущих продаж препарата, как это было предусмотрено сделкой, заключенной основателем Pharmacyclics Ричардом Миллером. Компания Quest Diagnostics, крупный оператор медицинских лабораторий, в 2011 году приобрела компанию Celera за 650 млн. долларов США, и этот будущий поток роялти был включен в сделку. Сразу после выхода статьи в NEJM фирма Легорреты , Royalty Pharma, набросилась на компанию и выкупила права Quest на часть доходов от ибрутиниба за 485 млн долларов.

Тем не менее, не все участники истории с Pharmacyclics были в восторге. В статье NEJM, опубликованной на сайте , первым автором указан Джон Берд, за ним следуют Сьюзан О'Брайен, Ричард Фурман, Джефф Шарман и другие врачи и сотрудники Pharmacyclics. Ахмед Хамди и Ракель Изуми не были указаны в качестве авторов. Хамди и Изуми были упомянуты только в благодарностях, хотя именно они разработали и первоначально провели само исследование. Для Изуми публикация в New England Journal of Medicine была целью карьеры и жизни, и она считает, что значимое признание было несправедливо украдено у нее.

Общепринятой процедурой в медицинских исследованиях является указание заслуг врачей и ученых, участвовавших в подготовке рецензируемой медицинской статьи. Даже если они умерли до публикации, исследователи обычно указываются в качестве авторов, если они принимали участие в работе. В компании Pharmacyclics это стало своеобразной тенденцией, когда люди оставались без внимания. Ричард Миллер, основатель компании Pharmacyclics, написавший протокол первой фазы исследования ибрутиниба, и Дэниел Поллиа, сотрудник Стэнфорда, руководивший этим исследованием на ранних этапах, также не указали свои имена в итоговом документе исследования , когда он был опубликован в Journal of Clinical Oncology. Они тоже остались недовольны этим. Миллеру казалось, что его намеренно вычеркнули из истории с ибрутинибом. На самом деле Боб Дагган всегда утверждал, что Миллер не имеет никакого отношения к разработке препарата. Через месяц после публикации результатов исследования CLL, NEJM опубликовал многообещающие результаты исследования 2-й фазы ибрутиниба у пациентов с рецидивирующей мантийноклеточной лимфомой. При этом Хамди и Изуми вновь не были указаны в качестве авторов.

Для Хамди это был еще и денежный вопрос. В связи с чрезмерной закредитованностью Хамди воспользовался своими опционами Pharmacyclics, на которые были наложены права, когда его уволили, и продал их за 1,1 млн. долл. Это была огромная ошибка.

Если бы он удерживал только эти акции, то летом 2013 г. они стоили бы 20 млн долл.

Абсолютная сумма денег, которую Уэйн Ротбаум оставил на столе, была совсем другого уровня. Ротбаум сделал серьезные деньги на компании Pharmacyclics. Но стоимость его решения о досрочной продаже теперь приближалась к 300 млн. долл.

У Ротбаума был только один способ исправить положение.

Часть 3

Глава 14. Одобрено

Ахмед Хамди пытался уложить своего сына спать, когда на его мобильный телефон пришло непонятное аудиосообщение от Боба Даггана, который, похоже, хотел его проведать.

Хэмди не было понятно, что хотел Дагган и зачем он звонил. Сообщение было двусмысленным. Хэмди не слышал о Даггане с момента увольнения из Pharmacyclics, и для Хэмди все это выглядело жутко и даже угрожающе.

Вскоре после этого Хамди увидел подозрительный белый фургон, припаркованный у закрытого комплекса, где он жил. В панике он позвонил Уэйну Ротбауму, чтобы рассказать ему о фургоне и прослушать аудиосообщение.

Хэмди боялся Даггана. Он знал, что, вернувшись в мир Даггана, он может подвергнуться нападению - но Хэмди всегда предполагал, что это будет корпоративное или юридическое нападение. Теперь же он задался вопросом, не может ли он столкнуться с реальным вторжением в свою личную жизнь. Хэмди снова подумал о том, чтобы попытаться увести свое новое предприятие в сторону от лечения рака, но понял, что его новая команда никогда не согласится с этим. Он оказался в ловушке нервной спирали, которую сам себе создал.

Хамди доверился команде Acerta и рассказал о случившемся. Большинство остальных были не так потрясены. Некоторые, прослушав аудиосообщение, решили, что это мог быть случайный карманный набор. Со временем Дагган стал чем-то вроде бугимена в Acerta. Сотрудники шутили, что им следует остерегаться скрывающихся белых фургонов. Близкие связи Даггана с Церковью саентологии и агрессивные методы, которыми она, как известно, преследует своих противников, усиливали тревогу. Беспокойство только усилилось, когда из багажника автомобиля в Нидерландах таинственным образом исчез ноутбук Acerta. При этом вор оставил другие, более ценные вещи.

Не было никаких доказательств того, что Дагган или Pharmacyclics имели к этому отношение. Дагган всегда говорил, что ему безразлично, чем занимается Acerta, и что он желает своим бывшим коллегам всего хорошего. Он утверждал, что никогда не оставлял аудиосообщений для Хэмди. Некоторые сотрудники Acerta считали, что у Хэмди слишком активное воображение.

В определенном смысле Pharmacyclics и Acerta участвовали в гонке. У каждой из них был ингибитор BTK, который, казалось, останавливал развитие ХЛЛ, и обе компании в конечном итоге добивались одобрения FDA. Но у Даггана и Pharmacyclics была огромная фора. То, знал ли Дагган о работе, проводимой в Acerta, или нет, никак не влияло на темпы развития Pharmacyclics. Летом 2013 года команда клинических и регуляторных специалистов Pharmacyclics, возглавляемая Дагганом, разработала смелую стратегию, направленную на получение ускоренного одобрения FDA для двух заболеваний - мантийноклеточной лимфомы и хронического лимфоцитарного лейкоза, при которых пациенты получали как минимум одно предыдущее лечение. Несмотря на то, что Pharmacyclics накопила лишь небольшой объем данных, включающий сравнительно небольшое количество пациентов, компания полагала, что качество полученных результатов может привести к одновременному получению двух ускоренных одобрений.

Урте Гайко, руководитель отдела регуляторных вопросов компании Pharmacyclics, спланировал важнейшие части стратегии еще в самолете, возвращаясь в Калифорнию после встречи с представителями регулирующих органов FDA. Компания Pharmacyclics взяла данные клинических исследований ибрутиниба с участием пациентов с мантийноклеточной лимфомой и ХЛЛ и объединила их в единую заявку на новое лекарственное средство. Все данные были получены в ходе двух исследований фазы 2, первоначально разработанных Ахмедом Хамди и Ракель Изуми. Новая команда Pharmacyclics смогла использовать результаты этих двух небольших исследований для программы ускоренного одобрения FDA.

В случае с заявкой на CLL клиницисты взяли данные сорока восьми пациентов из исследования фазы 1B/2, принимавших ибрутиниб в оптимальной, как им казалось, дозе, и представили их в FDA. Эта заявка на новый препарат для лечения ХЛЛ была весьма сомнительной. Одно дело - добиваться ускоренного одобрения для пациентов с мантийноклеточной лимфомой. Их не так много, и у них было мало вариантов. Но ХЛЛ был одним из самых серьезных показаний в области рака крови. В любой момент времени диагноз ХЛЛ был поставлен примерно 186 000 американцев. В группе риска находилось огромное количество людей. Просить FDA одобрить препарат для такого большого количества людей на основании данных сорока восьми пациентов в одноручном исследовании - значит требовать многого.

В октябре 2013 г. Дагган вместе с Марией Фардис, Джесси Макгрейви, Урте Гайко и остальными руководителями отделов клинических разработок и регулирования полетел в Уайт-Оук (штат Мэриленд) на важнейшую встречу в штаб-квартире FDA с высокопоставленными представителями регулирующих органов. К ним присоединились такие высокопоставленные руководители J&J, как Питер Лебовиц. Присутствие представителей J&J на встрече с FDA сразу же придавало легитимность и политическую силу всему, что выдвигали сотрудники Pharmacyclics. Это было одной из причин, по которой Дагган изначально хотел сотрудничать с известной фармацевтической компанией. Некоторые сотрудники Pharmacyclics почувствовали силу J&J, когда в конце одной из встреч сотрудник FDA вскользь спросил представителя J&J, может ли компания лоббировать в Конгрессе увеличение штата FDA. Подобное взаимодействие позволило сотрудникам Pharmacyclics почувствовать себя инсайдерами.

Ричард Паздур, руководитель отдела онкологии и гематологии FDA, руководил дискуссией с участием пятнадцати регуляторов FDA. Это был первый случай, когда Паздур лично присутствовал на заседании Pharmacyclics. Репутация Паздура сильно изменилась с тех пор, как основатель компании Pharmacyclics Ричард Миллер написал в Wall Street Journal статью, в которой осуждал методы управления Паздура по блокированию перспективных методов лечения рака. Принятая Конгрессом программа обозначения прорывных препаратов помогла команде Паздура более тесно сотрудничать с биофармацевтической промышленностью. Кроме того, у жены Паздура Мэри Паздур, практикующей медсестры-онколога, был диагностирован рак яичников. Ее личный опыт борьбы с раком, который в конечном итоге унес ее жизнь, изменил Паздура и помог ему начать, по его словам, "джихад по упорядочению процесса рассмотрения заявок и ускорению их выпуска".

Фармацевтическая промышленность была готова присоединиться к "крестовому походу" Паздура. Поскольку стоимость новых лекарств от рака в США в среднем превышает 100 тыс. долл. в год на одного пациента, биофармацевтические компании вскоре потратят на их исследование и разработку до 31 млрд. долл. в год, что более чем в три раза превышает сумму, направленную на любую другую терапевтическую область. В значительной степени отрасль сосредоточилась на разработке целевых мелкомолекулярных препаратов, таких как ибрутиниб, которые проникают в раковые клетки и вмешиваются в их гены и белки.

Хотя номинально Дагган и Паздур находились по разные стороны стола, они оказались союзниками. Рак оказал глубокое влияние на их жизнь на личном уровне. Болезнь изменила их обоих. На самом деле, причиной того, что Дагган и Паздур оказались в одной комнате и обсуждали ибрутиниб, было то, что офис Паздура неоднократно отклонял препарат для лечения рака мозга, который отстаивал Ричард Миллер, что привело к поглощению Дагганом компании Pharmacyclics. Но даже несмотря на то, что Паздур объявил "джихад" бюрократии, задерживающей утверждение лекарств, он оставался неутомимым регулятором, уделяющим внимание мельчайшим деталям и заботящимся о безопасности населения. На встрече с представителями компании Pharmacyclics это разделение стало очевидным.

В ходе встречи регулирующие органы выразили обеспокоенность небольшим количеством пациентов - всего сорок восемь человек, на которых проводились испытания препарата в предлагаемой дозе при распространенном лейкозе. Даже для команды Pharmacyclics большая часть представленных материалов выглядела как солянка из данных второй фазы. Представители Управления по контролю за продуктами и лекарствами США поинтересовались, предполагалось ли вообще, что исследование, лежащее в его основе, будет одобрено регулирующими органами. Представители Pharmacyclics признались, что нет. Представители регулирующих органов дали понять, что исследование фазы 1В/2 не имело того объема информации и проверок, который ожидался, например, независимой проверки радиологических оценок. По их мнению, применение препарата при ХЛЛ было небезупречным.

"Доктор Макгрейви, - сказал Ричард Паздур, его голос повысился, когда он обратился к главному врачу компании Pharmacyclics. "Позвольте мне рассказать вам о предвзятости".

Для такого жесткого регулятора, как Паздур, предвзятость - это то, что вы получаете, когда представляете одноранговый набор данных, в котором все пациенты получают одно и то же лечение, а результаты не сравниваются с пациентами, получающими альтернативное лечение или не получающими никакого лечения. Регуляторы всегда предпочитали крупные рандомизированные исследования с контрольной группой, которые могли бы полностью продемонстрировать эффективность препарата. Имелось достаточно данных, указывающих на то, что ибрутиниб способен спасать жизни. Однако было проведено недостаточно работ, чтобы полностью показать его эффективность и безопасность по сравнению с другими препаратами или плацебо. Паздур был привратником, защищающим жизни американцев от препаратов, которые могут быть вредны, и открывающим ворота для пропуска тех, которые могут изменить жизнь пациентов.

"В конце концов, FDA оказывается в безвыходной ситуации, и я был в этой безвыходной ситуации. Вы либо утверждаете препараты слишком быстро, либо слишком медленно", - так объясняет это Паздур. "Но мы стараемся установить баланс между безопасностью и эффективностью".

Пока Дагган слушал заседание, регулирующие органы изменили смелый план, предложенный компанией Pharmacyclics. Команда Паздура заявила, что они разделят заявку Pharmacyclics на новый препарат, чтобы обеспечить разные сроки одобрения ХЛЛ и мантийноклеточной лимфомы. По их словам, ускоренное одобрение мантийноклеточной лимфомы будет завершено раньше. Когда речь зашла о ХЛЛ, который, как было известно Pharmacyclics, является главным финансовым призом, регулирующие органы предложили компании представить промежуточные данные текущего исследования RESONATE, в котором ибрутиниб тестировался на пациентах в рандомизированном испытании против другого препарата - отатумумаба. Регуляторы нанесли Даггану и Pharmacyclics серьезный удар.

Поначалу набор пациентов в исследование RESONATE шел медленно, пока Маки Занганех не передал все клинические операции Фардису, который, казалось, волшебным образом решил эту проблему. Фардис руководила процессом и, как в данном случае , добивалась более быстрого открытия новых клинических площадок. Она умела преодолевать окружающую ее бюрократию. Ускорение испытаний препарата RESONATE теперь имело решающее значение. Компании Pharmacyclics были крайне необходимы результаты этого исследования в кратчайшие сроки.

БОБ ДУГГАН УЕЗЖАЕТ ИЗ БЕЛОГО ДУБА, штат Мэриленд, намереваясь извлечь максимум пользы из ускоренного одобрения препарата для лечения мантийноклеточной лимфомы. Представители FDA сообщили, что одобрение ибрутиниба для лечения ХЛЛ может быть получено не скоро.

Дагган знал о том, как важно быстро выходить на рынок. В офисе компании в Саннивейле Пола Боултби готовилась к коммерческому запуску ибрутиниба. Дагган нанял ее именно для этой цели. Работая в компании Novartis в 2001 году, Боултби помогала руководить успешным выводом на рынок препарата Gleevec - революционного лекарства для лечения хронического миелогенного лейкоза. Это был первый ингибитор киназ, одобренный FDA.

В предвкушении повторения успеха Gleevec с ибрутинибом Боултби перевезла свою семью из Южной Калифорнии в Силиконовую долину. До встречи с FDA она готовила план выхода на рынок как для ХЛЛ, так и для мантийноклеточной лимфомы. Теперь же ей пришлось быстро перестраивать и переориентировать все, начиная с рекламных материалов и заканчивая веб-сайтами, исключительно на лимфому мантийных клеток.

Под руководством Боулби ибрутиниб будет возрожден и выведен на рынок под торговой маркой Imbruvica.

Боултби также было поручено провести важнейшую работу по ценообразованию препарата Imbruvica. Было проведено исследование ценообразования, в ходе которого "Имбрувика" сравнивалась с другими препаратами на рынке, в частности, с лекарствами для лечения редких видов рака, включая бортезомиб и леналидомид - два других пероральных препарата, одобренных для лечения мантийноклеточной лимфомы. Чтобы получить дополнительные рекомендации, Pharmacyclics провела переговоры с известными страховыми компаниями . Боултби помог разработать ценовой диапазон и вместе с Дугганом и Занганехом провел переговоры с J&J по этому важному вопросу. Они пришли к мнению, что цена составляет около 91 долл. за капсулу, и предполагают, что пациенты будут принимать разовую дозу из четырех капсул один раз в день, что составит 10 900 долл. в месяц.

Двумя годами ранее Ахмед Хамди предсказал, что ибрутиниб может получить одобрение регулирующих органов, если сосредоточиться на мантийноклеточной лимфоме. Он вместе с Ракель Изуми разработал исследование фазы 2, показавшее его эффективность, и был уволен, в частности, за то, что слишком далеко зашел в этом направлении. В ноябре 2013 г. компания Pharmacyclics получила по электронной почте письмо от FDA. Четырнадцатистраничный документ, оформленный в синем бланке Министерства здравоохранения и социальных служб и снабженный цифровой подписью Ричарда Паздура, давал ускоренное разрешение на применение препарата Imbruvica для пациентов с мантийноклеточной лимфомой, получавших одну предшествующую терапию. Это была та новость, которую Дагган так долго ждал.

Это одобрение вызвало появление заголовков в газетах, причем СМИ подчеркивали, что годовая цена препарата Imbruvica составляет 131 000 долл. на одного пациента, что делает его одним из самых дорогих онкологических препаратов в США. Подобные ценники вызывали в обществе неприятие биофармы. Вскоре американцы стали относиться к фармацевтическим компаниям так же низко, как и к табачным. В интервью газете New York Times Дагган отметил, что мантийноклеточная лимфома - это заболевание, которым в каждый момент времени страдает всего одиннадцать тысяч американцев. Он утверждал, что Pharmacyclics и J&J не стали бы тратить около 1 млрд. долл. на разработку препарата Imbruvica, если бы не могли устанавливать на него такие цены.

В Саннивейле одобрение FDA испортило День благодарения и Рождество. Руководство, конечно, было в восторге, но сотрудникам пришлось отложить праздничные планы, так как компания активизировала процесс коммерциализации. Дагган хотел воспользоваться моментом и привлечь к себе внимание. Да, препарат был дорогим, пациентов с мантийными клетками было недостаточно для того, чтобы сделать его блокбастером, а для того, чтобы побудить врачей к предварительной записи на прием препарата, потребуется время и работа. На Уолл-стрит некоторые инвесторы были разочарованы тем, что крупное одобрение препарата для лечения ХЛЛ, похоже, откладывается.

Дагган разослал директивы своим продавцам: Он ожидал, что в последние недели года доходы от продажи препарата составят 42 млн. долл. У его отдела продаж было семь недель, чтобы добиться этого.

Майкл Крам, вице-президент по продажам компании Pharmacyclics, был ошеломлен. За одиннадцать месяцев до этого он собрал высококлассную команду продавцов, включая молодого, амбициозного директора по продажам Ясера Али. Но прогноз Даггана по выручке был просто сумасшедшим, считал Крам. Более того, Дагган привязал вознаграждение за стимулирование продаж для Крама и его команды к цифре 42 млн. долл. Для сравнения, компания J&J, которой принадлежала почти половина чистой выручки Imbruvica, прогнозировала на тот же период 14 млн. долл.

Али провел анализ и пришел к выводу, что выполнить прогноз по выручке не удастся. Препарат был одобрен только для американских пациентов с мантийноклеточной лимфомой, которые ранее получали другое лечение. А таких пациентов было недостаточно. Крам, начальник Али, утверждал на сайте , что единственный способ достичь поставленных целей - это активно продвигать препарат на рынок для отчаявшихся пациентов, страдающих ХЛЛ. Такой маркетинг за рамками программы может привести к неприятностям у торговых представителей с регулирующими органами, а может быть, и с правоохранительными органами. Им показалось, что Дагган устанавливал цели продаж так, как будто он все еще руководил одной из своих других компаний, например, пекарней. Но Pharmacyclics не продавала печенье.

Согласно судебному иску, который впоследствии подаст против компании Pharmacyclics, Крам получил голосовое сообщение от Даггана, в котором тот сказал, что прогнозы продаж не подлежат обсуждению, и напомнил Краму, что его опционы на акции, основанные на результатах деятельности, были связаны с достижением целей продаж на сумму 42 млн. долл. Это сообщение было оставлено в четверг в ноябре, и Крам счел его угрожающим, говорится в его судебной жалобе. На случай, если он не получил сообщение, в тот же день Крам получил электронное письмо от своего менеджера Полы Боултби, в котором повторялась позиция Даггана. В выходные дни и Крам, и Ali сообщили о ситуации в отдел контроля соответствия компании Pharmacyclics, причем они рассчитывали, что эта информация останется конфиденциальной.

В понедельник утромКрам направлялся на совещание, когда столкнулся с Дагганом, который затащил Крама в свой кабинет. Более двух часов Дагган пытался разъяснить Краму прогноз продаж. Как рассказал Крам в своем исковом заявлении, Дагган издевался над ним и ругался. По словам Крама, он боялся не только за свою работу, но и за свою безопасность. Крам был настолько потрясен, что следующие два дня прятался дома, "болея". Он надеялся, что вспыльчивость Даггана утихнет. Али продолжал ходить в офис и оказался на совещании, на котором присутствовали Дагган и Занганех. На совещании Дагган затронул тему прогноза продаж и неспособности Крама напрячься, чтобы решить поставленную задачу.

Согласно иску, который Али впоследствии подал против компании Pharmacyclics, на встрече он заявил, что было бы неправильно привязывать вознаграждение сотрудников отдела продаж к прогнозу выручки, что подтолкнуло бы торговых представителей к работе с пациентами, не имеющими соответствующих показаний. Дагган резко повернулся к Али и спросил его, поднимал ли он этот вопрос с командой по соблюдению нормативных требований. Али признался, что он это сделал. "Предатель", - ответил Дагган, отругав Али за то, что тот не обратился к нему первым.

Находясь дома , Крам получил сообщение, что Дагган хочет встретиться с ним вне офиса. Крам решил, что будет лучше и безопаснее встретиться с Дагганом в офисе. Когда он пришел туда после выходных в День благодарения, Крам был уволен. Али тоже был уволен. Иски о незаконном увольнении, поданные Крамом и Али в суд штата Калифорния против компании Pharmacyclics, были урегулированы без признания ответственности.

Амбициозные прогнозы Боба Дуггана по продажам препарата Imbruvica не оправдались. Прогнозы J&J оказались верными. За последние три месяца 2013 года Pharmacyclics получила 13,6 млн. долл. чистой выручки от реализации препарата Imbruvica. Но когда Дагган вступил в новый год, все остальное стало идти не по его плану.

В начале 2014 года независимый комитет по мониторингу данных крупного исследования 3-й фазы RESONATE досрочно прекратил исследование. Члены комитета увидели достаточно. Препарат Imbruvica превзошел по эффективности тумумаб. У пациентов, принимавших препарат Imbruvica, прекратилось прогрессирование ХЛЛ, и они стали жить дольше. Pharmacyclics немедленно представила эти невероятные промежуточные данные исследования RESONATE в FDA, надеясь, что они склонят чашу весов.

Через месяц, в феврале 2014 года, Урте Гайко, руководитель отдела регулирования компании Pharmacyclics, сидела в своем кабинете, когда получила электронное письмо от FDA. В письме сообщалось, что FDA выдало ускоренное разрешение на применение препарата Imbruvica. Гейко встала из-за стола и подошла к большому синему металлическому колокольчику, который она купила за 100 долларов и специально для этого момента повесила на стену возле своего офиса. Когда она позвонила в колокольчик, в коридоре начали собираться люди. Дагган и Маки Зангане присоединились к ним, празднуя ключевое одобрение препарата Imbruvica на рынке. Дагган отметила, что одобрение препарата для лечения ХЛЛ было получено почти пять лет спустя после того, как Pharmacyclics выпустила первых пациентов с препаратом Imbruvica.

Это была огромная новость для Pharmacyclics, для перспектив доходов Даггана и для людей, страдающих ХЛЛ. FDA выдало лишь ограниченное, "ускоренное" разрешение для пациентов, ранее получавших другую терапию. Но формулировка FDA была очень важна. Часто для получения ускоренного разрешения требуется, чтобы онкологические больные "провалили" предшествующую терапию, то есть прошли курс химиотерапии, а затем заболели еще сильнее, когда рак прогрессировал. Но при ускоренном одобрении пациенты могут обмануть систему, получив так называемую терапию "первой линии", например химиотерапию, в течение нескольких дней, а затем сразу начать принимать препарат Imbruvica. А какой пациент не стал бы этого делать? Имбрувика работала.

Джон Берд из Университета штата Огайо , главный исследователь исследования RESONATE, сказал: "Редко появляется препарат с таким большим потенциалом для помощи больным ХЛЛ". Ричард Паздур из FDA сделал победный круг, заявив, что FDA использует такие инструменты, как программа ускоренного утверждения, и "быстро делает эту новую терапию доступной для тех, кто в ней больше всего нуждается".

Боб Дагган, человек, никогда ранее не работавший в области разработки лекарственных средств, провел целевой мелкомолекулярный препарат для лечения рака от первого клинического испытания на человеке до финансового кризиса и за пять лет получил два принципиально новых разрешения регулирующих органов. Он сконцентрировал усилия Pharmacyclics исключительно на ингибиторе BTK, который стал препаратом Imbruvica, руководил запуском более сорока клинических исследований, разрушил традиционные отраслевые сроки и управлял агрессивной стратегией регулирования. В процессе работы были потеряны люди, разрушены мечты, кооптированы стратегии и поглощены компании. Но было неоспоримо, что Дагган совершил невообразимое и создал то, что спасало жизни людей.

В биотехнологических кругах возникла игра в одни ворота. Просто ли повезло Бобу Даггану или он был хорош собой? Что было бы, если бы в 2008 году Дагган не бросил финансовый спасательный круг компании Pharmacyclics и не продолжил первые клинические испытания препарата Imbruvica? Когда на сайте появилась статья Forbes с заголовком о том, как "удачное лекарство" сделало Даггана миллиардером, Дагган расстроился. От его делового опыта нельзя было так легко отмахнуться.

Примерно в то же время, когда было получено ускоренное одобрение препарата CLL, на сайт к Даггану впервые обратился генеральный директор биотехнологической компании с предложением о слиянии компаний. Дагган провел предварительные переговоры с компанией, но затем резко прекратил их.

Тем не менее, это предложение начало менять стратегические взгляды Даггана. Он начал всерьез задумываться об обналичивании средств. Этому способствовали инвестиционные банкиры с Уолл-стрит, которые шепнули Даггану на ухо, что такой однопродуктовый биотехнологический препарат, как Pharmacyclics, в конечном итоге будет подталкиваться акционерами к продаже до того, как часы патента на Imbruvica начнут тикать и компания потеряет рыночную эксклюзивность своего препарата. Против таких требований было бы трудно устоять. Но и других вариантов у него было немного. Если бы он купил новый препарат для разработки, акционеры отреагировали бы на это с яростью и обвалили бы цену акций. К тому же у Pharmacyclics не было возможности начать программу разработки нового препарата с нуля. Дагган мог либо контролировать неизбежный процесс продаж, либо быть подавленным им.

В конечном итоге решения Даггана были обусловлены поиском подходящего момента для выхода из компании. Самая высокая цена на Pharmacyclics могла быть установлена только после того, как она продемонстрирует способность приносить доход в размере около 1 млрд. долл. Если Дагган продаст компанию в любой момент до этого рубежа, его потенциальные покупатели - крупные фармацевтические компании - не смогут заплатить за нее максимальную цену. Ему необходимо было в нужный момент разжечь их аппетит к масштабному росту доходов. Будь то шоколадное печенье, стейки Ponderosa или спасительные лекарства от рака, Дагган хорошо знал эту игру. И он знал, что время для заключения сделки еще не пришло.

В Бостоне или Нью-Йорке снегопад не был бы зарегистрирован как экстраординарное погодное явление, но в Хьюстоне люди не привыкли к холоду и снегу. Из солнечной Калифорнии Ракель Изуми снова работала со Сьюзан О'Брайен, экспертом по хроническому лимфоцитарному лейкозу в хьюстонском онкологическом центре MD Anderson, над набором пациентов для испытаний препарата Acerta, ингибитора BTK. Но до зачисления первого пациента оставалась одна бюрократическая подпись.

Зима 2014 года была непростой для команды Acerta. Двойное одобрение препарата Imbruvica продемонстрировало, насколько далеко продвинулась Pharmacyclics. Более того, крупная японская фармацевтическая компания Ono опубликовала данные по конкурирующему ингибитору BTK, над которым она работала, и они выглядели весьма убедительно. В то же время компания Acerta уже несколько недель работала над тем, чтобы начать первое испытание своего ингибитора BTK на людях. Работа продвигалась медленно.

Несмотря на то, что Ахмед Хамди установил прочные отношения с ведущими врачами, специализирующимися на лечении ХЛЛ, такими как О'Брайен и Джон Берд, которые подписались на участие в клинических испытаниях, компания пока не набрала ни одного пациента. Хамди стал особенно нервничать из-за Берда, который пел дифирамбы препарату Imbruvica, но не проявлял особого интереса к поиску подходящих пациентов для Acerta. После того, как Берд согласился принять участие в испытании Pharmacyclics по адресу , он стал набирать пациентов как по маслу. Хэмди опасался, что на этот раз Берд проявит меньше энтузиазма, тем более что одобрение препарата Imbruvica означает, что его можно будет назначать любому пациенту с рецидивом ХЛЛ, а не только тем, кто участвует в испытаниях Pharmacyclics.

В конце 2013 года под руководством Уэйна Ротбаума было начато финансирование серии А в размере 37 млн долларов США, и с получением денег на компанию легла еще большая нагрузка. Как всегда, Изуми лихорадочно готовил документы для регулирующих органов и медицинских центров, чтобы начать испытания Acerta. Без документов ничего не получится. Наконец, О'Брайен определил кандидата в пациенты - 62-летнюю женщину из Хьюстона, страдающую ХЛЛ.

Это была не та пациентка, которую выбирали по принципу "мягкого мяча". По правде говоря, в начале первого испытания на человеке она была тем пациентом, которого биофармацевтические компании стараются избегать. Взглянув на ее состояние, Хамди вздохнул. "Это крушение поезда", - подумал он. Пациентка не прошла несколько предыдущих курсов лечения, включая пересадку костного мозга. Ее костный мозг на 100% состоял из клеток CLL. Раздутые лимфатические узлы обезображивали правую сторону шеи. У пациентки была панцитопения, то есть уровень всех трех типов клеток крови - красных, белых и тромбоцитов - был опасно низким. (У некоторых больных ХЛЛ, особенно у тех, кто перенес много химиотерапии, уровень белых кровяных телец может быть не высоким, а низким). Она регулярно получала инфузии эритроцитов и тромбоцитов. Страдания женщины были острыми. Она едва держалась за жизнь.

Все, что стояло между ней и экспериментальным препаратом Acerta, - это одна подпись администратора. Изуми и сотрудник контрактного отдела MD Anderson в течение нескольких дней пытались добиться, чтобы сотрудник больницы подписал договор о зачислении пациента. Тем временем пациент умирал. Разочарованный, сотрудник схватил договор и вышел на улицу в снегопад, чтобы найти администратора и получить подпись.

Но как только первая пациентка была включена в программу, у нее произошло так называемое серьезное нежелательное явление. Оно может варьироваться от госпитализации, угрозы жизни до смерти. У О'Брайена не было выбора, и он госпитализировал пациентку, которая была очень больна и теперь страдала от воспаления и кровоточивости десен. При таком повороте событий Хамди сразу же позвонил О'Брайену. Они тщательно изучили показатели и симптомы пациента. После тщательного анализа Хамди и О'Брайен согласились продолжать прием препарата. Кровоточивость десен, по-видимому, была связана с общим ухудшением состояния пациента, а не с новым препаратом.

В течение двух недель Хэмди и О'Брайен внимательно наблюдали за этой женщиной.

В это время ее выписали из больницы. А затем, в течение последующих дней и недель, она вообще стала проводить в больнице гораздо меньше времени.

Еще через четырнадцать дней Изуми получила снимки, на которых было видно, что раздутые лимфатические узлы, деформировавшие шею пациентки, уменьшились настолько, что она выглядела совершенно нормально. Пациентка стала независимой от переливания крови, т.е. больше не нужно было вводить иглы и трубки для повышения уровня эритроцитов и тромбоцитов.

Это была драматическая реакция. Когда в Хьюстоне установилась теплая погода, пациентка почувствовала себя настолько хорошо, что даже снова начала заниматься садоводством.

"Это действительно что-то", - сказала себе Изуми. Благодаря своему опыту применения ибрутиниба Изуми знала, что этот результат не был случайным. Препарат дал такую удивительную реакцию, несмотря на то что он был более селективным ингибитором BTK, чем препарат компании Pharmacyclics. На нее нахлынуло чувство восторга и облегчения.

Как обычно, Хамди вызвал Ротбаума для доклада. "Это работает", - сказал Ротбаум. "Это реально". Для Ротбаума этот результат был доказательством того, что промискуитет не является ключевым фактором. Неселективный подход компании Pharmacyclics не является обязательным условием для работы ингибиторов BTK.

Ротбаум сидел в своей квартире на Манхэттене и думал, что делать дальше. Было ясно, что у Imbruvica нет секретного соуса. Все дело в BTK, и его препарат останавливает BTK эффективнее, чем что-либо другое в мире. Ему не нужно было ждать, как ученому, чтобы увидеть больше эмпирических доказательств. Одного пациента было достаточно.

Ротбаум позвонил Хамди и сказал, что им нужно действовать по-крупному. Он хотел запустить широкую клиническую программу, включающую испытания препарата в широком спектре В-клеточных злокачественных опухолей. Столько раковых заболеваний крови, сколько они смогут найти. Несмотря на то, что Acerta не имела коммерческих прав, он хотел, чтобы программа по ревматоидному артриту также была реализована. Он хотел провести испытания, сочетающие ингибитор BTK с препаратом, который он приобрел у компании Amgen. Ротбаум хотел, чтобы Хамди нанял как можно больше людей. Ему нужен был весь мир.

"Не беспокойтесь о деньгах - вы находитесь в уникальной ситуации, поскольку у вас всегда будет доступ к средствам", - сказал Ротбаум. "Нам нужно догнать Pharmacyclics".

Глава 15. Демонтированный

Голос Уэйна Ротбаума начал повышаться. Ахмед Хамди и Франциско Сальва посмотрели друг на друга. День был долгим, и, когда ночь опустилась на офис Acerta в Сан-Карлосе, штат Калифорния, Хамди и Сальва поняли, что скоро не уйдут. Разговоры с Ротбаумом редко бывали короткими, особенно когда он был расстроен и кричал. Они пытались разработать финансовые модели для испытания на пациентах. Несмотря на то что Ротбаум находился более чем в 2000 миль от них в Нью-Йорке, его присутствие было подавляющим. Ротбаум обвинял Хамди и Сальву в том, что они совершают ошибки и покрывают друг друга, причем его обвинения звучали из громкой связи.

Все сотрудники Acerta знали, что в случае неполного удовлетворения его вопросов и ожиданий они будут подвержены гневу Ротбаума. Его контролирующая натура не могла смириться с мыслью, что существуют факты, события, моменты, которых он не знает или не может контролировать. И Хамди, и Сальва привыкли работать на требовательных финансистов. Они перешли от Боба Даггана к Ротбауму, но Ротбаум был совсем другим представителем Уолл-стрит, поскольку он лучше разбирался в науке и бизнесе биотехнологий.

Сальва переносил эти вспышки стоически. На кону у Ротбаума стояла огромная сумма его собственных денег - больше, чем Сальва мог бы заработать за всю свою жизнь. Но Хамди возмущали эти эпизоды. Он чувствовал себя неловко. Когда Ротбаум продолжил кричать, Сальва уменьшил громкость динамика.

Ротбаум стал все больше и больше контролировать Acerta. Хамди знал, что нужно обращаться к Ротбауму на каждом этапе, сообщать о каждом прорыве и лучике света. Но теперь, с началом успеха, контроль Ротбаума стал еще более ощутимым. Географическое расстояние между голландской и калифорнийской командами не имело никакого значения. Ученых Acerta разделяло полмира, но глава компании находился в Нью-Йорке.

Фактически Ротбаум звонил Хамди с Восточного побережья практически в любое время семь дней в неделю. Единственные часы, когда Хэмди мог рассчитывать на то, что его телефон не вибрирует, были с часу до трех ночи в Калифорнии. Эти разговоры вызывали стресс. "Есть ли новости от Джона?" "Пришел ли пациент сегодня на компьютерную томографию?" "У вас есть результаты новых данных?" "Вы выполнили этот бюджет?"

Изуми тоже чувствовал давление. Ротбаум понял, что Изуми обладает уникальным набором навыков, который может стимулировать усилия Acerta. Когда компания готовилась к запуску новых клинических исследований, Ротбаум настоял на том, чтобы только Изуми составлял для них планы протоколов исследований и при необходимости вносил в них изменения. В Pharmacyclics Изуми двигал вперед раннюю клиническую разработку препарата Imbruvica, то же самое происходило и в Acerta.

Ротбаум не мог поверить в то, как быстро Изуми могла писать эти протоколы. В них прекрасно сочетались клинические аспекты разработки лекарств и нормативные требования. Ротбаум также нашел ее работу невероятно убедительной. Протоколы Изуми были прекрасно написанными научными историями. Однако такая высокая оценка ее работы привела и к дополнительной проверке. Ротбаум придирался к Изуми по самым незначительным вопросам, например, к тому, где она поставила запятую в документе. Он был настолько внимателен, что сотрудникам часто было трудно закончить разговор с Ротбаумом. Ему удавалось удерживать их на телефоне до тех пор, пока он не был удовлетворен, и всегда находилось что-то еще для обсуждения. Во время одного позднего разговора с Ротбаумом, состоявшегося около 11 часов вечера в Калифорнии, Ротбаум замолчал, обращаясь к Изуми. Ей это показалось необычным, пока она не поняла, что он заснул.

Идзуми была не чужда давления. Она чувствовала, что пациенты могут жить или умереть в результате того, что она пытается сделать; она вспомнила, как однажды сидела в баре аэропорта во время пересадки и разговаривала с сидящей рядом женщиной, которая занималась дизайном одежды. "Когда на работе возникает стресс, мы всегда говорим: "Успокойтесь, мы же не рак лечим"", - сказала женщина. "Но вы, именно вы. Вы лечите рак!". Эта настойчивость лежала в основе каждого успеха и каждой неудачи Изуми.

Однако в компании Acerta давление вышло на совершенно иной уровень. Жесткий стиль Ротбаума и интенсивность работы стали негативно сказываться на некоторых сотрудниках Acerta. Хамди иногда впадал в уныние, а муж Изуми начал беспокоиться о ее здоровье.

Несмотря на давление, команда добивалась успехов. Вскоре после того, как Сьюзан О'Брайен во время снежной бури в Хьюстоне записала первого пациента, Джон Берд из Огайо пришел со вторым. Ротбаум опасался, что после одобрения препарата Imbruvica врачи не захотят участвовать в еще одном испытании ингибитора BTK. Но Берд развеял опасения Ротбаума и начал набирать постоянный поток пациентов. Ричард Фурман из Нью-Йорка также активно участвовал в клинической программе Acerta. Чтобы привлечь пациентов к участию в испытаниях Acerta, врачам не потребовалось особых усилий. Расходы на ибрутиниб, даже для пациентов, получающих программу Medicare, были невероятно высоки. Пациенты, участвовавшие в исследовании Acerta, получали ингибитор BTK бесплатно. Что еще более важно, Берд и другие врачи увидели впечатляющую реакцию пациентов у первых шести пациентов, принимавших препарат. Казалось, что препарат компании Acerta работает. Оно могло спасти жизнь их пациентам.

Ротбаум поручил компании Acerta еженедельно вести учет пациентов, чтобы отслеживать данные по мере их поступления в электронные базы данных. Он знал каждого пациента не по имени, а по присвоенному ему номеру в базе данных клинических исследований . То, что Ротбаум не был ученым и не имел медицинского образования, мало что меняло. Он следил за каждым лимфатическим узлом и показателями крови. Но отслеживание пациентов вызывало у Хамди сильный дискомфорт. С точки зрения Хамди, такие данные должны распространяться только после того, как они созреют и пройдут надлежащую проверку. По мнению Хамди, следовало также провести границу между учеными и клиницистами, работающими в этой области, и финансовыми спонсорами, которые их поддерживают.

Но Acerta была частной компанией, принадлежавшей в основном Ротбауму и его друзьям из хедж-фондов. Как и Дагган до него, Ротбаум считал, что эта биофармацевтическая компания принадлежит ему, и не видел причин, по которым он не мог бы отслеживать каждую кроху данных, поступающих из академических медицинских центров. Эта информация была ему необходима для принятия обоснованных бизнес-решений в отношении Acerta.

Вся личность Ротбаума была связана с компанией Acerta. Он отошел от торговли акциями и сосредоточился на компании. В течение многих лет он был заинтересованным зрителем биотехнологических компаний. Впервые Ротбаум был глубоко вовлечен в процесс. Чтобы ускорить процесс, он хотел, чтобы Acerta делала все параллельно, а не последовательно. Ротбаум приложил руку практически ко всему - от доклинической работы в лаборатории до налоговых стратегий. Иногда его одержимость приносила важные результаты. Например, Ротбаум знал, что Amgen имеет право выкупить комбинацию голландского препарата и своего ингибитора PI3K дельта. Но, получив первые сильные результаты по ингибитору BTK в качестве отдельной терапии, Ротбаум хотел связать концы с концами. Он договорился с Amgen о полном владении комбинацией. Это обошлось компании Acerta в 30 млн. долларов, но Ротбаум посчитал, что обладание преимуществами стоит таких затрат.

Ротбаум сделал еще одну большую находку, узнав, что Acerta, как компания, зарегистрированная в Нидерландах, имеет право на голландский инновационный ящик - статус, позволяющий снизить ставку корпоративного налога до 5%. Это обстоятельство не было учтено в Acerta, которая планировала перенести свой официальный адрес в Калифорнию. В то время американские фармацевтические компании спешили слиться с европейскими, чтобы получить такие налоговые преимущества. Настойчивость Ротбаума помогла спасти Acerta от потери.

Но у Acerta были проблемы, которые Ротбаум не мог решить, и это выводило его из себя. В производстве лекарственных препаратов, которое осуществлялось с привлечением подрядчика, возникло множество проблем, что привело к конфликту между Ротбаумом и Тьердом Барфом в Нидерландах. Барф был невероятно талантливым химиком, но он не был химиком-технологом. У Барфа не было обширного опыта в области химии, производства и методов контроля, необходимых для производства больших количеств препарата для амбициозной клинической программы Acerta. В этих испытаниях ингибитор BTK должен был применяться хронически, изо дня в день. Препарата требовалось очень много.

Реальность открытия целого ряда клинических испытаний в сочетании с тем фактом, что капсулы будут ежедневно проглатываться пациентами в течение нескольких месяцев, а может быть, и лет, создавала уникальную проблему снабжения. Будучи глубоко экономной, компания Barf не решилась сделать предварительный заказ на оптовые партии некоторых труднопроизводимых исходных материалов, необходимых для производства препарата. Эта осторожность привела к многомесячной задержке массового производства, а производственные проблемы у контрактного производителя усугубили ситуацию. Если бы Acerta не смогла обеспечить препаратом пациентов, участвующих в испытаниях, то они были бы вынуждены прекратить лечение. Такой исход мог погубить репутацию компании Acerta среди врачей-ученых академических медицинских центров и, возможно, погубить все начинание. Если бы компания шла с отставанием, с такими неудачами нельзя было бы мириться, тем более что ее соперник был не только далеко впереди, но и сотрудничал с гигантом.

Когда пришло время дать химическое название ингибитору BTK, Ротбаум назвал его акалабрутиниб. Частица "cal" в названии означала Калистога. Ротбаум считал, что компания Acerta возникла на основе опыта - успехов и неудач - накопленного в Pharmacyclics и Calistoga, компании, которую он поддерживал и которая разработала ранний препарат иделализиб для лечения ХЛЛ с рецепторами В-клеток. Ротбаум и Хамди приняли на работу нескольких бывших сотрудников Calistoga, таких как Роджер Ульрих, который стал директором по науке, а также вошел в совет директоров Acerta, и Дейв Джонсон, директор по медицинским вопросам среднего звена Calistoga. Связи Acerta с компанией Pharmacy clics продолжали расширяться с приемом на работу Джесси МакГрейви (Jesse McGreivy), который сгорел в Pharmacyclics. Возможно, инициалы Ротбаума и не вошли в название компании Acerta, но его успехи были признаны.

ЛЕТНИМ ФРИДАЙСКИМ вечером Уэйн Ротбаум только что въехал в свой дом в Хэмптоне (Quogue). Он и его семья уже три часа стояли в пробке на выезде из Нью-Йорка, когда ему позвонил Ахмед Хамди. Хамди сообщил, что хочет прекратить повышение дозы акалабрутиниба для пациентов в рамках начального клинического исследования компании Acerta.

Первое испытание препарата на человеке было организовано как исследование с изменением дозы, прежде всего для оценки безопасности таблетки. Планировалось, что при увеличении дозы клиницисты получат более полное представление о том, как препарат Acerta действует на организм. Еще одним несомненным плюсом было то, что можно было наблюдать и за эффективностью. Как и в большинстве первых исследований на людях, идея заключалась в том, чтобы найти биологически оптимальную дозу, которая обеспечит наибольшую эффективность при наименьшем вреде. Но в этот вечер Хамди сказал Ротбауму, что он хочет прекратить изменение дозы и не повышать ее выше начальной. Он объяснил, что препарат практически полностью блокирует BTK, подавляя его сигнал на 90% в течение более чем четырех часов, и получает ответы пациентов.

"Я не хочу рисковать и вредить ребенку", - сказал Хамди, добавив, что, по его опыту, полученному в компании Pharmacyclics при работе с препаратом Imbruvica, блокирования сигнала BTK на 90% было бы достаточно.

"Ахмед, мы должны быть близки к 100 процентам", - ответил Ротбаум. "Мне плевать на Pharmacyclics. Мы хотим отключить цель на 100 процентов за двадцать четыре часа".

Хамди опасался, что более высокая доза может вызвать плохую реакцию у пациентов и привести к нежелательным явлениям, которые могут повредить репутации препарата. Ротбаум с этим не согласился, отметив, что препарат гораздо более селективен, чем Imbruvica. Может быть, полное отключение мишени может предотвратить мутацию заболевания и устойчивость к препарату в будущем? Такая резистентность уже возникала к препарату Imbruvica и приводила к прекращению действия препарата после некоторого периода лечения. Может быть, сочетание препарата в более высокой дозе с другой терапией может привести к полной ремиссии и исчезновению всех признаков рака, а не к частичным ответам, которые обычно дает Imbruvica?

Этот спор перекликается с разногласиями, возникшими несколькими годами ранее в связи с повышением дозы препарата Imbruvica в компании Pharmacyclics, когда Дагган и Хэмди отказались последовать примеру Ротбаума, настаивавшего на повышении дозы. Ротбаум снова забеспокоился, что значительная часть эффективности препарата окажется невостребованной. Он прекрасно понимал, что любое ослабление эффективности будет оцениваться в сравнении с препаратом Imbruvica. "Ахмед, шесть чертовых пациентов", - сказал Ротбаум. "Вы даже не представляете, насколько безопасен наш препарат".

Но Ротбаум признал, что спор шел не о дозировке. Речь шла о власти. Дерзость Хамди угрожала и беспокоила Ротбаума.

"Ахмед, если ты, блядь, еще раз со мной поспоришь, я тебя уволю на месте".

Поскольку Ротбауму на тот момент принадлежало около 47% акций Acerta, Хамди не мог оспорить его решение. Хамди сдался, и увеличение дозы было продолжено после рассмотрения экспертной комиссией. Но этот эпизод послужил тревожным сигналом не только для Хамди, но и для Ротбаума. Ротбауму пришло в голову, что может возникнуть проблема с тем, что Хамди является одновременно и генеральным директором, и главным врачом компании Acerta. По мнению Ротбаума, Хамди выступал в роли судьи и присяжного по важным вопросам. По мнению Ротбаума, Хэмди в одностороннем порядке принимал решения и подрывал институциональные процессы. Для Хамди, который был приучен докладывать обо всем Ротбауму, этот звонок показался скорее продолжением разговора с реальным руководителем компании. Его удивило то, что Ротбаум внезапно перешел на другую сторону.

Между Хамди и Ротбаумом продолжались небольшие перепалки. Весной Хэмди представил на ежегодном собрании Американской ассоциации онкологических исследований реферат о ранних доклинических результатах применения препарата акалабрутиниб. Ротбаум, отдавший всем строгий приказ сохранять режим секретности, взорвался. Он не хотел, чтобы компания Acerta публиковала данные до тех пор, пока не покажет, что ее препарат может обогнать Imbruvica. "Что именно в режиме секретности вы не поняли?" - спросил Ротбаум. спросил Ротбаум. Хамди достал тезисы доклада на конференции.

В другой раз, около четырех часов дня в пятницу в Калифорнии, Хамди вез свою семью в гости к отцу на его девяностолетие. Они привезли торт и надеялись отпраздновать его до того, как отец Хамди ляжет спать. Обычно он не засиживался до шести часов вечера. В машине зазвонил телефон.

"Уэйн, вы на громкой связи. Я в машине со своей семьей. Мы едем к моему отцу. У моего отца день рождения".

"Что, ребята, вы не работаете в Калифорнии? Уже 4 часа, а вы уходите с работы?" сказал Ротбаум, после чего резко повесил трубку.

В условиях, когда на карту было поставлено так много, Ротбаум продолжал находить в Хамди недостатки. Слишком часто, когда Ротбаум звонил ему, он заставал Хамди за греблей на воде или за игрой в теннис. Разочарование Ротбаума стало постоянной шуткой Тома Туральски, который представлял в совете директоров Acerta хедж-фонд Perceptive Джо Эдельмана и тратил большую часть своего времени на решение вопросов, связанных с Acerta. "Подождите", - говорил Туральски, когда Ротбаум звонил ему. "Мне нужно закончить подачу".

Отчасти это был культурный конфликт между жесткими нью-йоркскими хедж-фондерами и калифорнийскими руководителями биофармацевтических компаний. Хамди считал, что он работает больше, чем когда-либо в своей жизни, и был раздражен тем, что Ротбаум требовал от него немедленного реагирования. Он уже потерял счет тому, как часто Ротбаум звонил ему каждый день. Но Ротбаум в конечном счете контролировал судьбу Хамди в Acerta. И беспокойство Ротбаума было искренним и нарастающим.

Эскалация напряженности вылилась в ссору в 2014 году. Компания Acerta собиралась начать небольшое исследование 2-й фазы акалабрутиниба у пациентов с рецидивом мантийноклеточной лимфомы. Дэйв Джонсон, бывший директор по медицинским вопросам компании Calistoga, принятый на работу в Acerta, хотел превратить это исследование в крупное одноранговое регистрационное исследование фазы 2, которое могло бы привести к ускоренному одобрению FDA. Он считал, что Pharmacyclics оставила дверь открытой для такого хода.

Что касается хронического лимфоцитарного лейкоза, то в июле 2014 года FDA повысило уровень ускоренного одобрения препарата Imbruvica до обычного и полного одобрения для пациентов с ХЛЛ, ранее получавших лечение. Кроме того, FDA добавило дополнительное одобрение для пациентов с ХЛЛ с делецией хромосомной аномалии 17p, не получавших ранее лечения. Оба разрешения FDA были получены на основании подтверждающих результатов исследования RESONATE 3-й фазы. Это означает, что препарат акалабрутиниб, относящийся к тому же классу лекарственных средств, что и препарат Imbruvica, не может получить ускоренное одобрение для лечения ХЛЛ. Компании Acerta придется провести полномасштабное рандомизированное исследование 3-й фазы, чтобы получить хоть какое-то одобрение FDA в отношении наиболее распространенного лейкоза у взрослых.