Знание-сила, 2008 № 06 (972)

Итоги 2007 года Достижения перспективы

Журнал Science, издаваемый Американской ассоциацией содействия науке (AAAS), считается вторым в мире по престижности, после Nature, журналом «общего направления» (то есть публикующим статьи по самым разным научным дисциплинам). В декабре каждого года журнал этот публикует несколько итоговых списков — список важнейших научных достижений уходящего года, список самых перспективных областей, где следует ожидать важных открытий в следующем году и, наконец, список тех своих же предсказаний предыдущего года, которые оправдались или не оправдались в следующем. Такие списки не претендуют, конечно, на глубокое знакомство с теми или иными работами, но имеют то несомненное достоинство, что дают возможность увидеть «фронт работ» в целом — куда шагнула наука на истекший год и как далеко, что нового благодаря ей мы узнали о себе и окружающем мире и как это может сказаться на нашей жизни, как вида и как индивидуумов.

«Победителем забега» в списке 2007 года стала геномика. Все научные комментаторы весьма возбуждены новым широчайшим прорывом в этой области, значение которого кое-кто уже сравнивает с самим открытием генов и генетических молекул ДНК и РНК. До сих пор генетика изучала в основном «общее»: сначала — каков общий механизм наследственности у всех живых существ, а затем, что общего в генах каждого данного вида и прежде всего, разумеется, в генах всех людей (в отличие от существ всех других видов, вплоть до обезьян и неандертальцев). Новые открытия, напротив, открывают, в чем состоят внутривидовые, «индивидуальные» отличия, — иными словами, каковы генетические различия между отдельными людьми.

Попробуем объяснить. Наш геном, то есть все 46 генетических молекул ДНК, присущих человеку, находится в ядре любой нашей телесной клетки. Здесь он собран парами. Молекулы в каждой паре сходны, только одна пришла от матери, тогда как другая — от отца. Каждая молекула пары — это длинная цепочка химических звеньев — нуклеотидов. Звенья эти бывают четырех разных типов, А, Г, Т и Ц, и эти типы могут чередоваться вдоль цепочки в самых причудливых чередованиях. Некоторые участки цепочки — это гены. Их отличие от других участков состоит в том, что на генах образуются «инструкции» для производства белков (протеинов), которые управляют всей жизнью организма.

Внегенные участки (они составляют 98 — 99% всей длины цепочки) не связаны с производством белков, но они тоже весьма важны для жизни организма. Во-первых, здесь находятся участки, заведующие образованием тех длинных молекул РНК, из которых строятся клеточные «фабрики» для непосредственного образования белков (рибосомы). Во-вторых, здесь есть участки, где образуются очень маленькие молекулы РНК (микро- РНК), которые, как было открыто в последние годы, крайне активно вмешиваются в работу генов, а стало быть, и в образование белков. В-третьих, здесь же, в этом «мусоре» («джанке»), как иногда называют всю внегенную часть ДНК, прячутся «вредители генов» — транспозоны. Это такие участки внегенной ДНК, которые обладают способностью к примитивной белок-производящей деятельности. Можно думать, что это остатки каких-то древних вирусов, которые когда-то встроились в человеческую ДНК. Каждый такой транспозон способен произвести белок, который «вырезает» его из данного места ДНК. Оказавшись благодаря этому свободным и подвижным, этот бывший кусок ДНК может заново встроиться в нее в любом другом месте, в том числе и внутри гена, что может существенно исказить работу последнего.

РНК

Человеческие гены сильно «замусорены» такими внегенными кусками — их называют «интронами» (кстати, сильнее, чем гены других биологических видов). К счастью, природа нашла способ частично бороться с этой напастью. Когда данный ген готовит инструкцию на производство своего белка, он переписывает в нее все свое содержимое, включая интроны, но потом происходит процесс вырезания этих посторонних кусков и повторного склеивания инструкции, так что в конечном счете в ней остается только нужная информация. Однако бывает, что транспозон усядется так неудобно, что «зараженный» им ген будет испорчен неизлечимо.

РНК, микро-РНК, транспозоны — все это внешние (внегенные) факторы, которые влияют на работу генов (т.е. генной части той же ДНК), а тем самым — на структуру кодируемых генами белков и, в результате, на жизнь организма. Причем многих тонкостей этого сложного влияния наука пока еще не знает. Скажем, уже известно, что некоторые микро-РНК способны ослаблять или вообще выключать активность того или иного гена, захватывая место, куда должен «сесть» специальный белок, регулирующий ее работу; известно также, что некоторые транспозоны особенно активно заражают некоторые специфические гены; но совершенно не известны закономерности всех таких явлений, их причины и механизм. Одного этого было бы достаточно, чтобы понять, как сложна жизнь наших генов. Но, оказывается, есть еще и другие очень важные факторы, существенно влияющие на эту жизнь, причем эти факторы могут находиться в том же «джанке» (думается, в этом «мусорном ящике» генетической эволюции находится еще много всяких тайн), а также внутри самих генов. В последние годы внимание ученых сосредоточилось на выявлении этих новооткрытых факторов, а в минувшем году удалось сделать очень большой шаг в сторону их понимания. Это и есть та новая «революция», которую журнал Science назвал главным научным достижением 2007 года. Ее можно еще назвать «революцией снипсов», поскольку микроскопические факторы, выявленные в ходе этой революции, называются «снипсы» — от английского сокращения SNP (по-русски — «однонуклеотидный полиморфизм»).

Чтобы понять смысл этого слова, нужно детальней заглянуть в строение самих генов. Мы уже сказали, что ген — это часть цепочки ДНК, а цепочка эта состоит из чередующихся нуклеотидов четырех разных типов. Представим себе кусочек цепочки с таким, например, чередованием нуклеотидов: AAGGTTA Допустим, что по каким-то причинам эта же цепочка у другого человека приняла вид ATGGTTA, где на втором месте взамен нуклеотида А встал нуклеотид Т. Вот такая одиночная (точечная) замена и называется «снипсом». В данном конкретном случае говорят, что у этого отрезка ДНК есть две «аллели» (две разновидности): А и Т. Практически все выявленные снипсы имеют только две аллели (это значит, что почти у всех людей на данном отрезке А может быть заменено только на Т, но не на Г или на Ц). Но таких «точек замены» может быть много, поэтому, двигаясь вдоль молекул ДНК каждого человека, мы обнаружим некую специфическую, свойственную ему последовательность таких замен. В сумме они образуют его «снипсовый профиль».

Хватит ли таких «точечных замен», чтобы каждый человек на Земле имел свой «профиль»? Если сравнивать между собой одну и ту же ДНК у множества разных людей, то обнаружится, что в ней есть сотни тысяч, а то и миллионы таких точечных отличий. А в целом в геноме (то есть на все 3 миллиарда его звеньев во всех 46 ДНК) такие замены составляют около 1%. Иными словами, имеется почти 30 миллионов мест, где разные люди могут отличаться друг от друга точечными заменами одного нуклеотида на какой-то другой. Число возможных комбинаций («профилей») таких мест заведомо превосходит число людей на земном шаре. Это огромное число подавляет — как вообще можно подступиться к изучению этой громады? Однако ученые подступились — в последние два десятилетия они постепенно разработали методы быстрого сравнения огромного количества снипсов в геномах разных людей. В 2007 году эти методы достигли такого совершенства, что впервые позволили сравнивать геномы (у сотен, а в других случаях у тысяч разных людей) сразу по 500.000 точкам! Такое сравнение по праву именуется «сравнением в масштабах генома в целом». И понятно, что эти работы привели к намного более глубокому пониманию места и роли снипсов в жизни организма.

В лаборатории кафедры молекулярной биофизики

Уже и прежде было понятно (чисто теоретически), что из-за наличия снипсов геномы разных людей должны как-то отличаться друг от друга. Теперь было выяснено экспериментально, каковы эти различия, показано, что они ассоциированы (то есть как-то связаны) с генетической предрасположенностью тех или иных людей к разным болезням. Это не обязательно значит, что именно снипсы вызывают эти болезни — скорее всего, они потому связаны с теми или иными болезнями, что расположены внутри или вблизи тех генов, которые почему-либо болезнетворны. Иными словам, снипсы — это своего рода биологические маркеры, необыкновенно помогающие исследователям найти гены, связанные с тем или иным заболеванием. Они незаменимы в том — кстати, самом частом — случае, когда болезнь вызывается совокупным действием многих генов.

Так, например, в одном из важнейших исследований 2007 года, проведенном британской филантропической биомедицинской организацией Welcome Trust и охватившем 17 тысяч добровольцев (оно заняло первое место в списке важнейших научных исследований года журнала «Сайентифик Америкэн»), были составлены семь групп по 2000 человек в каждой, по числу семи болезней (коронарные заболевания, диабеты 1 и 2 типа, ревматоидный артрит и т.п.) и еще 3000 здоровых людей. Все они подверглись тесту на снипсы, и в их геномах были найдены 24 точки (24 снипса), связанные с шестью из этих семи болезней. Скажем, для людей из группы больных диабетом 1 типа обнаружились 3 одинаковых снипса в одних и тех же местах ДНК — стало быть, можно думать, что в возникновении этой болезни участвуют, как минимум, три гена. Поскольку раньше другими методами были найдены еще 7 «подозреваемых», то теперь общее число генов, связанных с этой болезнью, достигло десяти. Три новых гена было выявлено в одном тесте, без всяких длительных исследований. Это огромное, поистине революционное подспорье для поиска болезнетворных генов.

Нобелевский лауреат Филипп Шарп одним из первых открыл способ уничтожения больных генов

Другие исследования 2007 года обнаружили снипсы, специфически связанные с некоторыми видами рака, глаукомой, различными аутоиммунными болезнями, рассеянным склерозом и так далее. Во всех этих случаях выявилась статистически значимая связь «снипсового профиля» человека с его индивидуальной предрасположенностью — степенью риска — заболеть той или иной болезнью.

Понятно, что все это породило надежды на скорое появление быстрых и доступных каждому практических методов выявления «снипс-профиля» любого человека. Уже в конце 2007 года несколько фирм предлагали такие анализы (для генной части генома) по цене от 300 тысяч до 1 миллиона долларов, и в одной из них уже записано в очередь около 20 желающих. Энтузиасты поговаривают о том, что таким же образом можно будет выявлять и специфическую предрасположенность каждого человека к тем или иными лекарствам и к тому или иному виду диеты, что откроет путь к давно желанной научно-индивидуализированной фармакологии и научноиндивидуализированной диетологии. Одновременно это порождает и ряд этических и даже психологических проблем: допустимо ли публиковать результаты таких тестов? не станут ли они причиной дискриминации тех или иных людей, скажем, при приеме на работу? Не ввергнут ли они в депрессию людей, узнавших о своей предрасположенности к тем или иным не излечимым пока болезням? И так далее.

До сих пор мы говорили только о снипсах, то есть о точечных (однонуклеотидных) различиях между одной и той же молекулой ДНК у разных людей. Но исследования последних лет и особенно минувшего года обнаружили вдобавок, что люди могут существенно отличаться также в силу другой генетической причины — «замены» довольно больших кусков ДНК, причем именно в генной части. Слово «замена» взято здесь в кавычки потому, что эти различия не сводятся просто к различию в одном нуклеотиде, а представляют собой добавление или утрату сразу большого числа нуклеотидов на том или ином участке ДНК (в некоторых случаях этот участок может оказаться у разных людей перевернутым, то есть нуклеотиды на нем стоят у них в обратно порядке). Если эта «замена» затрагивает ген, то этот ген неизбежно и существенно изменит свой вид. Он может стать короче или длиннее, а иногда может состыковаться («спаяться») с соседним геном, от которого раньше был отделен. Все такие изменения прежде всего сказываются на числе копий данного гена в геноме человека. Дело в том, что гены обычно присутствуют в ДНК в виде нескольких копий, но после такой «кусковой замены» затронутая ею копия перестанет походить на оригинал, то есть выйдет из числа копий. Иными словами, в силу таких «замен» число копий одного и того же гена у разных людей может оказаться разным. Одно из исследований 2007 года, проведенное примерно на 95 людях, обнаружило у них 3600 таких «вариантов числа копий», причем многие из вариантов имели причиной «замены», приведшие к «спаиванию» двух генов, связанных с индивидуальными различиями людей — по типу крови, по чувствительности к запахам или вкусам, остроте слуха и т.п. Результаты исследований привели к предварительному выводу, что такие «кусковые замены» могут отвечать за целых 20% индивидуальных различий в активности этих важных генов у разных людей. Как и изучение снипсов, исследования «кусковых замен» тоже вносят свой вклад в продвижение науки в сторону создания «индивидуальной геномики», появление которой означало бы уже не только важнейшую научную, но и огромную медицинскую и даже, пожалуй, серьезную социальную революцию.

Стволовые клетки

Вторым по важности Science назвал работы японских и американских ученых по созданию плюрипотентных стволовых клеток из обычных телесных. Напомним, что стволовыми называются клетки, которые уже в процессе эмбрионального развития откладываются в организме, так сказать, «про запас». Они не специализируются в ходе роста эмбриона, то есть не превращаются в клетки разных органов и тканей, а сохраняют потенциальную способность в будущем развиться в любую нужную (для замены) клетку; поэтому они и называются плюри- (или много-) потентными. Строго говоря, плюрипотентными являются лишь те эмбриональные стволовые клетки (ЭСК), которые образуются на ранних стадиях развития плода, потому что потом отдельные группы этих клеток расходятся по разным тканям и органам и там немного продвигаются в сторону соответствующей специализации. Все же остальные телесные клетки уже полностью специализированы, так как у них остаются работать только те гены, которые нужны для выполнения характерных для этого органа или вида ткани процессов и функций.

Мечта многих ученых — научиться управлять стволовыми клетками, направляя их развитие по своему желанию в сторону той или иной специализации, чтобы, став полностью специализированными, они составили фонд запасных клеток, которыми можно было бы при нужде заменять больные клетки любых органов или тканей организма. Для этого, понятно, нужен запас плюрипотентных стволовых клеток. Взять их можно только у эмбриона. Но на пути такого использования эмбрионов встает общественное мнение. В Соединенных Штатах и некоторых других странах такие исследования не субсидируются. Нужно искать другие пути. И первым долгом приходит в голову мысль — нельзя ли превратить телесную клетку обратно в стволовую? Иными словами, обратить вспять тот процесс специализации, который эта клетка прошла?

В 2006 году японские исследователи сообщили, что, добавив всего лишь 4 гена к геному клетки из мышиного хвоста (они ввели эти гены в клетку с помощью ослабленного вируса), они создали нечто, что они назвали «индуцированной плюрипотентной стволовой клеткой (и-ПСК), которая выглядит и ведет себя, как настоящая ЭСК. Это был крупный шаг в решении намеченной выше задачи, но решающим в этом деле стал год 2007-й. В июне та же японская группа и одновременно две американские сообщили, что их и-ПСК (из клеток мышиной кожи) обнаружили способность превращаться в самые разные специализированные клетки мыши, включая яйцеклетки и сперматозоиды. В ноябре этот же эксперимент (с тем же результатом) был повторен на человеческих взрослых клетках. А в декабре было показано, что мышиные и-ПСК, введенные в организм мыши, страдающей так называемой серповидно-клеточной анемией, успешно превратились там в здоровые красные кровяные тельца, заменив больные эритроциты, и мышка благополучно выздоровела. Казалось бы, чего еще желать? Сами президент Буш поздравил ученых с их успехом. Однако они пока еще не потирают руки. Все это нужно еще тысячу раз проверить. Но шаг уже сделан, шаг гигантский, и он заслуженно назван вторым по важности научным достижением года.

Об остальных достижениях расскажем лишь бегло. Третье место в списке Science занял эксперимент по выявлению источника сверхэнергичных космических лучей — приходят они из нашей галактики или из черных дыр в центрах других галактик; эксперимент показал, что из других, но у исследователей сразу нашлись оппоненты, и теперь готовится еще более обширный эксперимент для решения заново воспламенившегося спора.

Завершились 20-летние рентгенографические исследования структуры одного из важнейших рецепторов на поверхности наших клеток. Он относится к огромной группе рецепторов того типа, что воспринимают извне и передают в клетку сигналы от гормонов, а также реагируют на свет, вкус и запах. В 2007 году ученым удалось наконец расшифровать структуру первого из рецепторов этого важного семейства, и это открыло путь к более быстрой расшифровке всех остальных. А поскольку эти рецепторы являются мишенью множества лекарств, то практическое значение открытия очевидно.

Пятыми в списке важнейших достижений названы работы по замене обычных полупроводников новым типом материалов — окислами переходных металлов (то есть металлов переходной группы таблицы Менделеева). Эти поразительные материалы прославились уже в 1986 году, когда в них была обнаружена сверхпроводимость при высоких (далеких от абсолютного нуля) температурах; теперь оказалось, что тонкие слои таких окислов, соединенные в пакеты, могут вести себя и как проводники, и как сверхпроводники, и как вещества с огромной магниторезистентностью (что необходимо для чтения информации с компьютерных дисков), а возможно — и как полупроводники, что может привести к революции во всей сегодняшней электронике.

Оставим в стороне исследования сложных квантовых эффектов и компьютерный анализ игры в шашки (который показал, что при правильном — как у самого компьютера — расчете ходов она всегда должна кончаться вничью, а заодно позволил понять кое-какую разницу между компьютерным и человеческим мышлением), упомянем лишь еще о двух интересных достижениях. Первое из них касается иммунных клеток. Один из их видов Т-клетки давно известен как «многостаночник»: после контакта с преподнесенным ей («на блюдечке» фагоцита) белком чужеродного вируса или бактерии Т-клетка может превращаться в «клетку-убийцу», все свойства которой подчинены задаче уничтожать носителей этого белка, либо в «клетку памяти», запоминающую вид этого врага на будущее, чтобы при его последующем появлении немедленно выбрасывать против него целую армию уже знающих его убийц. Теперь ученым впервые удалось понять, как происходит «выбор профессии» у Т-клетки. Оказалось, что после того, как она какое-то время «протанцует в обнимку» с чужеродным белком, на ее поверхности происходит перераспределение рецепторов, так что потом, когда эта клетка делится, каждая дочерняя клетка получает разный набор рецепторов, и это определяет, станет она «убийцей» или «запоминающей».

Еще одно место в списке досталось работе британских нейрологов, показавших, что люди с поврежденным гиппокампусом (это тот участок мозга, который «заведует» долговременной памятью) неспособны также живо представлять себе какие-либо будущие события — например, поход на пляж. Иными словами, наше воображение, или способность представлять себе будущее, неразрывно связано с памятью, — что вообще-то очевидно (ведь мы предвидим, строя возможные комбинации того, что уже было), но лишь вот теперь показано в прямых экспериментах по визуализации мозговых процессов, как у мышей, так и у людей.

Далее — еще более бегло: в 2007 году «Венус экспресс» принес новые данные о Венере, корабль «Новые горизонты», продолжая путь к Плутону, сфотографировал Юпитер, «Марс орбитер» выявил трудности, ожидающие космонавтов при высадке на Марс, а «Коро», рассчитанный на поиск землеподобных планет, открыл свою первую планету у другой звезды. Палеоантропологи обнаружили кости предка горилл и еще одного предка человека, генетики расшифровали геном макаки и сравнили его с человеческим, а климатическая конференция на острове Бали сделала шаг в сторону эффективного контроля над глобальным потеплением.

Где и каких научных новостей следует ждать в 2008 году? Science перечисляет: новые открытия в физике элементарных частиц может принести предстоящий пуск самого мощного в мире женевского ускорителя, в биологии можно ожидать дальнейшего проникновения в загадки микро- РНК, которые во многом определяют характер работы наших генов; палеоантропологи, по всей видимости, завершат расшифровку генома неандертальцев; новые методы визуализации работы живого мозга должны позволить нейрологам «увидеть» нейронные сети в процессе их образования и функционирования; и в электронике можно всерьез рассчитывать на прогресс в деле создания новых полупроводниковых материалов. Прогноз довольно осторожный. Будем надеяться, что на самом деле список научных достижений 2008 года окажется не менее волнующим, чем в ушедшем 2007-м.

Владимир Иваницкий