Царь всех болезней. Биография рака

“Мы верим Богу. Остальные пусть предъявляют доказательства”

Фарберу повезло жить в правильное время, но, пожалуй, еще больше повезло в правильное время умереть. Год его смерти – 1973-й – ознаменовал начало периода разброда и шатаний в истории онкологии. Теории пошатнулись, поиски лекарств забуксовали, испытания зачахли, а академические собрания выродились в тотальные свары. Радиотерапевты, химиотерапевты и хирурги ожесточенно сражались за власть и информацию. Временами казалось, что Война с раком превратилась в войну внутри рака.

Распад начался с самого ядра онкологии. Радикальная хирургия, любимое наследие Холстеда, в 1950-1960-е пережила настоящий бум. На хирургических конференциях по всему свету преемники Холстеда – влиятельные и прямолинейные хирурги вроде Кушмана Хаагенсена и Джерома Урбана – во всеуслышание заявляли, что сумели даже превзойти великого мастера в радикализме. “В своих атаках на карциному груди, – писал Хаагенсен в 1956 году, – я исходил из фундаментального принципа, что заболевание даже на ранней стадии – враг до того грозный, что мой долг – выполнить операцию настолько радикальную, насколько <…> позволяет анатомия”[450].

Так радикальная мастэктомия превратилась в суперрадикальную, а потом и в ультрарадикальную – в высшей степени тяжелую и калечащую процедуру, когда удаляли молочные железы, грудные мышцы, подмышечные лимфоузлы, грудную стенку, а иной раз и ребра, часть грудины, ключицу, а также внутригрудные лимфоузлы.

Холстеда тем временем возвели в ранг святого – покровителя онкохирургии, божества, лелеющего свою всеобъемлющую теорию рака. Обладая поистине шекспировским чутьем на звонкую фразу, он назвал ее “центробежной теорией”[451]. Основная идея состояла в том, что рак склонен распространяться по телу из единого центра этакой расширяющейся спиралью, точно от действия злокачественной центрифуги. Рак молочной железы, заявлял Холстед, бросается из груди в подмышечные лимфатические узлы (опять же поэтически названные им “стражами”[452]), а затем злонамеренно отправляется с кровью в печень, легкие и кости. Значит, задача хирурга состоит в том, чтобы остановить это центробежное движение, вырезав из тела каждый раковый кусочек – образно говоря, как можно раньше сломать набирающую обороты центрифугу. Поэтому оперировать ранние стадии рака молочной железы надо агрессивно и без сожалений. Чем больше хирург режет, тем лучше лечит.

Для пациенток это маниакальное усердие стало своеобразной терапией. Женщины с восторженным благоговением писали своим хирургам, умоляя не щадить ножа, как будто операция была анагогическим ритуалом, мгновенно избавляющим от рака и возносящим к полному здоровью. Хаагенсен превратился из хирурга в шамана. “Без сомнения, – писал он о своих пациентках, – они в какой-то степени перекладывают груз [недуга] на меня”[453]. Другой хирург делился жутковатым откровением, что иной раз “оперировал рак молочной железы чисто ради морального эффекта”. Он же в частном порядке замечал: “Я не разочаровался в вере, что когда-то в будущем карциному научатся лечить, но к этому благословенному достижению, убежден, приведет не нож хирурга”[454].

Возможно, стараниями Холстеда целое поколение американских врачей и уверовало в “благословенное достижение” его скальпеля. Однако по мере удаления от Балтимора, казалось, центробежная теория постепенно теряла в силе: Джеффри Кейнс, например, молодой врач из лондонской больницы Святого Варфоломея, не был в своей вере так уж тверд[455].

В августе 1924 года Кейнс обследовал больную раком молочной железы – хрупкую изнуренную 47-летнюю женщину с изъязвленной опухолью. В Балтиморе или Нью-Йорке такой пациентке неминуемо грозила бы самая радикальная и безотлагательная мастэктомия. Однако Кейнс посчитал, что больная слишком слаба и вряд ли перенесет операцию. Поэтому он предпочел более консервативную стратегию. Памятуя, как Эмиль Груббе и другие радиотерапевты продемонстрировали эффективность облучения в лечении рака молочной железы, Кейнс вшил в грудь пациентки 50 миллиграммов радия в надежде, что это в лучшем случае облегчит симптомы. Однако, к своему изумлению, хирург обнаружил заметное улучшение. “Язва быстро зажила, – писал он, – и все образование стало меньше, мягче и подвижнее”[456]. Опухоль уменьшалась так быстро, что Кейнс счел возможным удалить ее целиком в ходе скорее минимальной, чем радикальной операции.

Ободренный успехом, в период между 1924 и 1928 годами он испробовал новые варианты этой стратегии. Самым удачным из них оказалось аккуратное сочетание хирургии и облучения, причем и то, и другое в относительно щадящем объеме. Кейнс удалял злокачественные опухоли деликатно, не прибегая к радикальной, тем более ультрарадикальной хирургии. После операции наставал черед облучения. Никакого вырезания узлов, выпиливания ключиц, никаких шести-восьмичасовых экстирпаций – ничего радикального. Тем не менее Кейнс и его коллеги раз за разом убеждались, что частота рецидивов у их пациентов по меньшей мере сравнима с результатами Нью-Йорка и Балтимора – и при этом они не подвергали больных пыткам радикальной хирургии.

В 1924 году в отчете (скорее техническом) своему отделению Кейнс обобщил опыт сочетания локальной хирургии с облучением. Для некоторых случаев рака молочной железы, писал он со свойственной ему привычкой преуменьшать значимость своих данных, “не обязательна операция более масштабная, чем местное удаление опухоли”[457]. Фраза, выстроенная осторожно, тщательно, почти с хирургической точностью, значила невероятно много. Если локальная хирургия дает такой же результат, что и радикальная, то, выходит, центробежную теорию пора пересматривать. Так Кейнс исподтишка, булавочным уколом, объявил войну радикальной хирургии.

Однако американские последователи Холстеда высмеяли все усилия Кейнса. Они нанесли ответный удар, обозвав его методику “шишкоэктомией”[458]. Название отдавало низкопробной шуткой о карикатурном хирурге, который в белом халате извлекает из пациента какой-нибудь кусочек и восклицает: “Шишка!” Подавляющее большинство американских хирургов игнорировало теорию и операции Кейнса. В Европе во время Первой мировой войны он снискал себе кратковременную славу как первопроходец в области переливания крови – но его вызов радикальной хирургии так и почил в забвении непринятым.

Наверное, американские хирурги так и не вспомнили бы о нем, не произойди череда судьбоносных событий. В 1953 году коллега Кейнса по больнице Святого Варфоломея посетил Кливлендскую клинику в штате Огайо и прочел там лекцию по истории лечения рака молочной железы, особо упирая на щадящюю хирургию Кейнса. В тот вечер среди слушателей был молодой хирург по имени Джордж Барни Крайл[459]. Крайл и Кейнс никогда не встречались, но их связывала нить старых интеллектуальных взаимодействий. Отец Крайла, Джордж Крайл – старший, был американским пионером в вопросах переливания крови и написал на эту тему популярное пособие[460]. Во время Первой мировой Кейнс учился переливать кровь, используя стерильные конические сосуды – устройство, в изобретении которого участвовал Крайл-старший.

Политические революции, по утверждению писателя Амитава Гоша, обычно зарождаются на дворцовых дворах, в местах схождения сил, на стыке – ни внутри, ни снаружи[461]. Научные революции чаще всего зарождаются в подвалах на задворках, далеких от основных коридоров научной мысли. А вот хирургические революции могут исходить только изнутри, из святая святых хирургии, ибо эта профессия – в силу сути своей – закрыта от внешнего мира. Чтобы только попасть в операционную, нужно пройти обряд посвящения мылом, водой и традициями. Изменить хирургию может только хирург.

Отец и сын Крайлы относились к самым что ни на есть хирургическим инсайдерам. Крайл-старший был современником Холстеда, ранним апологетом радикальной хирургии. Младший учился оперировать у студентов самого Холстеда. Крайлы были полностью погружены в холстедовскую традицию, посвящавшую целые поколения докторов в передовые методы радикальной хирургии. Однако у Крайла-младшего, как и у Кейнса в Лондоне, начали зарождаться сомнения[462]. Исследования на мышах – в том числе и алабамские опыты Скиппера – показали, что пересаженные животным опухоли ведут себя не по-холстедовски. Если в каком-то месте вырастала большая опухоль, отделившиеся от нее микроскопические частицы часто в обход ближайших лимфоузлов оседали и разрастались в отдаленных органах вроде печени и селезенки. Рак не распространялся центробежно, упорядоченно раскручиваясь по расширяющейся спирали, он развивался гораздо хаотичнее и малопредсказуемо. По мере того как Крайл разбирался в данных Кейнса, для него внезапно начали обретать смысл странные старые наблюдения. Разве сам Холстед не отмечал, что лет через пять после радикальной хирургии больные умирают от “таинственных” метастазов? Может, у таких больных опухоль метастазировала из молочной железы в удаленные органы еще до операции?

Все эти наблюдения постепенно выявили огромный пробел в логике. Если в момент обнаружения опухоль ограничена только одним участком организма, рассуждал Крайл, то ее вполне можно удалить небольшой операцией и облучением, к которым маниакальное изъятие лишних лимфоузлов и мышц плюсов не добавит. Если же рак уже распространился за пределы молочной железы, операция будет бессмысленной, а агрессивная операция – агрессивно бессмысленной. Крайл понял, что рак груди при постановке диагноза – проблема либо еще местная, излечимая щадящей мастэктомией, либо уже системная – и тогда с ним не справиться, как пациента ни потроши.

Вскоре Крайл отказался от радикальной мастэктомии и, следуя примеру Кейнса, предпочел ограниченные операции – “простую мастэктомию”, как он ее назвал[463]. За шесть лет он обнаружил, что его “простые” операции по результату удивительно похожи на кейнсовское сочетание “шишкоэктомии” (лампэктомии) и облучения: показатели выживаемости после местных и радикальных операций, похоже, не различаются. Разделенные океаном и 40 годами клинической практики, Кейнс и Крайл наткнулись на одну и ту же медицинскую истину.

Но истину ли? Кейнс не располагал инструментами для доказательства своей правоты. До 1930-х дизайн клинических испытаний был заточен под подтверждение положительных результатов: лечение А лучше лечения В, а лекарство X превосходит лекарство Y Для доказательства отрицательного результата – что радикальная хирургия ничем не лучше традиционной – требовался новый набор статистических критериев.

Изобретение таких критериев оказало огромное влияние на всю историю онкологии, отрасль медицины, особенно преисполненную надежд, а потому склонную к необоснованным заявлениям об успехе. В 1928-м, через четыре года после того как Кейнс начал проводить щадящие операции в Лондоне, два статистика, Ежи Нейман и Эгон Пирсон, создали метод оценки отрицательного статистического утверждения[464]. Для проверки достоверности отрицательного утверждения Нейман и Пирсон ввели статистический показатель “мощность”. Говоря по-простому, статистическая мощность – это мера способности теста или испытания опровергнуть гипотезу. Нейман и Пирсон интуитивно рассудили, что способность ученого опровергнуть ту или иную гипотезу сильнее всего зависит от того, насколько интенсивно он ее испытывает, – а значит, от количества независимо исследованных случаев, то есть от размеров выборок пациентов. Если сравнить результаты пяти радикальных мастэктомий и пяти щадящих и не обнаружить разницы в исходах, то сделать хоть сколько-нибудь значимые выводы из этого трудно. Однако если тысячи операций по каждой из двух методик дадут столь же сходный результат, то можно с большой степенью уверенности утверждать, что у радикальной хирургии преимуществ нет.

В этой зависимости и кроется одно из самых узких мест медицины. Чтобы испытание оказалось достаточно “мощным”, в него нужно набрать достаточное количество пациентов. Но чтобы набрать пациентов, испытатель для начала должен убедить врачей участвовать в этих исследованиях – а доктора, как правило, меньше всех заинтересованы в опровержении или подрыве устоявшейся теории. В случае рака молочной железы, лечение которого традиционно держалось на радикальной хирургии, этот конфликт интересов оказался особенно острым. Ни одно испытание в этой области не проводилось без благословения и участия таких светил, как Хаагенсен и Урбан. Но именно они, восторженные идеологические преемники Холстеда, были менее всех расположены поддерживать исследования, оспаривающие его теорию, которую они так страстно проповедовали десятилетиями. Когда критики высказали сомнение в беспристрастности оценок Хаагенсена и заподозрили в избирательном выпячивании самых удачных случаев, он предложил противникам воспроизвести его ошеломительный успех своими методами, заявив: “Пойди и сделай так же”[465].

Таким образом, даже через 40 лет после открытия Кейнса Крайл не мог организовать испытания, оспаривающие преимущества Холстедовой мастэктомии. Иерархическое устройство медицины, ее внутренняя культура и ритуалы (“Евангелие хирургического дела”, как насмешливо называл эту традицию Крайл) идеально подходили для того, чтобы противостоять переменам и увековечивать ортодоксию. Крайл оказался в оппозиции своему отделению, своим друзьям и коллегам. Врачи, которых он вынужденно позвал проводить испытания, тоже пылко, а подчас и яростно восставали против этой идеи. Так столкнулись две “мощности” – сопротивленческая и статистическая. Люди, потратившие столько усилий на создание мира радикальной хирургии, решительно не желали в нем никаких революций.

Разрубить этот узел хирургической традиции удалось Бернарду Фишеру, хирургу из Пенсильвании[466]. Своей настойчивостью, амбициозностью и вздорностью он сильно напоминал Холстеда. Выпускник Питтсбургского университета – заведения, пропитанного славной холстедовской традицией не меньше, чем больницы Нью-Йорка и Балтимора, – он принадлежал к новому поколению хирургов, во времени отделенному от Холстеда достаточно, чтобы бросить вызов дисциплине, не подрывая собственного авторитета. Бернард Фишер, подобно Крайлу и Кейнсу, разуверился в центробежной теории рака. Чем больше он обращался к их данным, тем сильнее убеждался в биологической безосновательности радикальной мастэктомии и подозревал, что правда как раз таки в противоположном. “При должном рассмотрении стало очевидно, что запутанная сеть ниток на обратной стороне гобелена на самом деле и была прекрасным замыслом, исполненным смысла узором, гипотезой, <…> диаметрально противоположной «хол-стедианской»”, – писал Фишер[467].

Перевернуть гобелен теории Холстеда на правильную сторону могло лишь контролируемое клиническое исследование, сопоставляющее эффективность радикальной мастэктомии, простой мастэктомии и лампэктомии в сочетании с облучением. Однако Фишер знал: любая подобная затея встретит яростное сопротивление. Академические хирурги, в большинстве своем затворившиеся в операционных и безнадежно вросшие в самые корни радикальной хирургии, совершенно не желали сотрудничать.

Однако в этих же самых операционных внезапно очнулась и подала голос иная фигура: традиционно безмолвное, одурманенное эфиром тело на остром конце скальпеля – сам пациент. К концу 1960-х отношения между врачами и пациентами существенно изменились. Оказалось, что медицина, прежде считавшаяся непогрешимой в своих суждениях, способна глубоко ошибаться – и огрехи отчетливее всего проявились в области женского здоровья. Талидомид, щедро выписываемый беременным для купирования тошноты и тревожности, торопливо сняли с продажи в 1961-м из-за побочных эффектов – серьезных отклонений в развитии плода [468]. В Техасе некая Джейн Роу (псевдоним) подала в суд на местные власти из-за того, что ей не дали возможности сделать легальный аборт. Это судебное дело, известное как “Роу против Уэйда”[469], подчеркнуло сложность взаимосвязей между государственной властью, авторитетом медицины и телом женщины. Словом, политический феминизм породил феминизм медицинский.

Когда вскрылось, что одна из самых распространенных и уродующих операций на женском теле даже не проходила должной проверки, новое поколение женщин сочло это более чем возмутительным. “Отказывайтесь от радикальной мастэктомии”, – советовал Крайл своим пациенткам в 1973 году[470].

И сотни женщин последовали его совету. Рэйчел Карсон, автор книги “Безмолвная весна” и близкий друг Крайлов, отказалась от радикальной мастэктомии (позже выяснилось, что рак у нее уже дал метастазы в кости и операция оказалась бы совершенно бессмысленна)[471]. Бетти Роллин и Роуз Кушнер тоже воспротивились такой операции и вскоре присоединились к Карсон в противостоянии именитым хирургам[472]. Роллин и Кушнер – обе потрясающие писательницы: провокационные, реалистичные, остроумные, не склонные к пустословию – идеально подходили для гашения напыщенного самомнения ортодоксальной хирургии. Они наводнили прессу письмами и редакционными заметками, появлялись (часто без приглашения) на хирургических и прочих медицинских конференциях, где бесстрашно досаждали хирургам вопросами о достоверности их данных и несостоявшихся официальных клинических испытаниях радикальной мастэктомии. “К счастью для женщин, – писала Кушнер, – хирургическая традиция меняется”[473]. Как будто бы молодая женщина из знаменитых заметок Холстеда, та самая, которую ему “отчаянно не хотелось уродовать”, вдруг очнулась на операционном столе и начала настойчиво спрашивать, почему это, несмотря на отчаянное нежелание, хирург так одержимо стремился ее искалечить.

В 1967 году, на волне активности пациенток и общественного внимания к раку молочной железы, Фишер сделался новым председателем Национального проекта хирургического адъювантного лечения опухолей молочной железы и кишечника – консорциума клинических больниц, построенного по образу и подобию Зубродовой лейкемической группы[474]. Консорциуму предстояло проводить масштабные клинические исследования, касающиеся этих двух видов рака. Четыре года спустя, в 80-ю годовщину первого Холстедова описания радикальной мастэктомии, консорциум предложил оценить результаты операций в ходе систематических рандомизированных испытаний. Безоговорочной, почти религиозной вере в Холстедову теорию рака наконец-то предстояло пройти проверку. “Клиницисту, каким бы заслуженным он ни был, следует смириться с фактом, что даже обширнейший опыт не может служить надежным показателем научной обоснованности”, – писал Фишер в одной из статей[475]. Он готов был верить в божественную мудрость, но не Холстеда в качестве нее. “Мы верим Богу, – коротко сказал он журналистам. – Остальные пусть предъявляют доказательства”[476].

На сбор доказательств Фишеру понадобилось 10 лет. Поиск пациенток для испытаний оказался делом нелегким. “Убедить женщину участвовать в клиническом исследовании, связанном с сохранением или удалением груди, было крайне трудно. Совсем не то, что испытывать действие лекарства А в сравнении с лекарством Б”, – вспоминал он[477].

Если пациентки не горели желанием участвовать, то уговорить хирургов было почти немыслимо. Американские врачи, завязшие в традициях радикальной хирургии, всячески мешали формировать выборки больных, и для завершения исследований пришлось привлечь канадских хирургов с собственными пациентками. В 34 центрах США и Канады набрали 1765 больных и случайным образом разделили их на три группы: первую лечили радикальной мастэктомией, вторую – простой, а третью – ограниченной операцией с последующим облучением. Даже с приложением всех возможных усилий набор нужного числа случаев растянулся на годы. Покалеченные внутренними конфликтами хирургического сообщества, четвертые организованные в рамках нацпроекта исследования едва доковыляли до финишной черты.

В 1981 году наконец обнародовали результаты[478]. Показатели выживаемости, рецидивирования и отдаленного метастазирования у всех трех групп оказались одинаковыми. Группа, подвергшаяся радикальной мастэктомии, жестоко заплатила инвалидностью, но не приобрела никаких выгод по части выживаемости или устойчивости ремиссий.

За почти 100 лет единовластия радикальной мастэктомии – с 1891 по 1981 год – примерно 500 тысяч женщин подверглись этой процедуре ради “искоренения” рака. Одни пациентки сами настояли на радикальном вмешательстве, других заставили, а третьи даже не осознавали, что у них был выбор. Многие остались калеками до конца жизни, многие восприняли операцию как благословение, многие отважно выносили все муки в надежде на то, что столь агрессивное для них лечение окажется истребляющим по отношению к их болезни. “Ракохранилище” Холстеда вышло далеко за пределы первоначального помещения в больнице Хопкинса. Идеи хирурга прочно укоренились в онкологии, пропитали ее словарь, а затем и ее психологию, этику и представления о себе. С радикальной мастэктомией пал целый пласт хирургической культуры. В наши дни к таким операциям прибегают исключительно редко, если прибегают вообще.

“Улыбчивый онколог”

Зловещее свержение радикальной хирургии с пьедестала, должно быть, дало химиотерапевтам пищу для размышлений. Однако у них были собственные фантазии о радикализме и свой радикальный арсенал для борьбы с раком.

Хирургия, традиционный для этой войны боевой топор, считалась примитивной, неизбирательной и утомительной. Для полного изничтожения рака теперь требовалась, как выразился один врач, “крупномасштабная химиотерапевтическая атака”[481].

Каждое сражение нуждается в знаковом поле боя. В конце 1970-х символической ареной Войны с раком стали отделения химиотерапии: “Наши траншеи и блиндажи”, – называли их терапевты[482]. Пациент, попадая в отделение, по меткому выражению Сьюзен Зонтаг, автоматически получал гражданство в царстве недуга.

В 1973 году журналист Стюарт Олсоп томился в одном из таких отделений НИЗ ради лечения редкого и точно не определенного заболевания крови. Переступив порог больницы, он оказался в дезинфицированной версии ада. “Бродя по клиническому центру, в коридорах или лифтах время от времени натыкаешься на чудовищное подобие человека, оживший ночной кошмар с отвратительно обезображенным лицом или телом”, – писал он[483]. Пациентов даже в “гражданской” одежде легко было узнать по рыжеватому оттенку кожи – последствию химиотерапии, а под этой рыжиной пряталась характерная для раковой анемии бледность. Пространство напоминало чистилище без малейшей лазейки для спасения – без выхода. В застекленном рекреационном помещении, где больные совершали моцион, окна затягивала прочная проволочная сетка, чтобы узники отделения не прыгали с балюстрады.

В палатах царила коллективная амнезия: для выживания забывчивость порой необходима не меньше, чем память. “Хотя это и было раковое отделение, – писал один антрополог, – и пациенты, и персонал тщательно избегали слова «рак»”[484]. Жизнь пациентов подчинялась своду правил: “принятые роли, строгий распорядок дня, постоянные раздражители”[485]. Искусственно придаваемая жизнерадостность (совершенно необходимая солдатам, идущим в бой) еще сильнее обостряла в отделении ощущение безотрадности: в одном крыле, где лежала умирающая от рака груди женщина, “стены в коридорах были желтые и оранжевые, а в палатах – белые в бежевую полосочку”[486]. Чтобы вселить в палаты больше оптимизма, медсестры носили униформу с мультяшными улыбающимися физиономиями на желтых пуговицах[487].

Отделения создавали не только психологически изолированную среду, но и особое физическое микроокружение, стерильный пузырь, в котором можно было адекватно тестировать ключевую гипотезу онкологической химиотерапии – что рак возможно искоренить смертоносной бомбардировкой ядами. Это, безусловно, был эксперимент. Олсоп подчеркивал в своих записях: “Спасение отдельного пациента – миссия не главная. Да, здесь прикладывают огромные усилия, чтобы сохранить больному жизнь или хотя бы продлить ее как можно дольше. Однако основная цель тут не в спасении конкретного пациента, а в том, чтобы найти способ спасать всех остальных”[488].

В ряде случаев эксперимент срабатывал. В 1967 году, когда дошел до середины четвертый раунд исследований хирургических подходов, в онкологических отделениях появилось старо-новое лекарство – цисплатин, производное платины[489]. Молекулярную структуру вещества – центральный атом платины с четырьмя растопыренными “руками” – описали еще в 1893-м, однако химики тогда не придумали применения для этой красивой симметричной молекулы. Бесполезное для человечества вещество убрали на лабораторную полку, да почти и забыли о нем. Никому не пришло в голову проверить его биологические эффекты.

В 1965 году биофизик Барнетт Розенберг из Университета штата Мичиган начал исследовать, стимулирует ли электрический ток деление бактерий[490]. Розенберг сконструировал специальную колбу для культивирования бактерий, между двумя платиновыми электродами которой можно было пропускать ток. Включив ток, ученый с изумлением обнаружил, что бактерии перестали делиться вовсе. Вначале он предположил, что так неожиданно подействовал ток, однако скоро понял, что электричество тут ни при чем. Платиновые электроды вступали в реакцию с солями из культуральной среды, образуя новые молекулы, которые быстро распределялись диффузией по всему объему колбы и останавливали клеточное деление. Эти молекулы и были цисплатином. Как и всем клеткам, бактериям перед делением необходимо удваивать, то есть реплицировать, ДНК. Цисплатин атаковал ДНК своими химически активными молекулярными руками, образуя в ней неремонтопригодные поперечные сшивки, не позволяющие клеткам начать деление.

Для пациентов вроде Джона Клиленда[491] цисплатин воплотил в себе новое поколение агрессивной химиотерапии 1970-х. В 1973 году 22-летний Джон учился в Индиане на ветеринара и только что женился. В августе, через два месяца после свадьбы, он обнаружил у себя на правом яичке быстро растущую опухоль. В ноябре, во вторник, он побывал у уролога, а в четверг уже лежал на операционном столе. Домой он вернулся со шрамом от паха до грудины и диагнозом “метастатический рак яичка”: опухоль к тому времени успела расселиться по лимфоузлам и легким.

В 1973-м выживаемость людей с таким диагнозом не превышала 5 %. Клиленд попал в онкологическое отделение при Университете Индианы, к молодому врачу по имени Ларри Эйнхорн. Видавший виды ядовитый трехкомпонентный коктейль АБО [492], разработанный НИО в 1960-х, дал очень слабый результат. Пациент циркулировал между домом и клиникой, исхудав с 71 до 48 килограммов. В 1974-м, когда он еще проходил химиотерапию, жена предложила ему посидеть вместе на веранде, насладиться хорошей погодой. Джон вдруг осознал, что из-за слабости не может даже подняться. Плачущего от стыда, его, точно ребенка, отнесли в постель.

Осенью 1974-го прежнюю схему лечения заменили столь же неэффективным лекарством. Наконец Эйнхорн предложил последнее средство – новый препарат цисплатин. По отзывам Других клиницистов, цисплатин в монорежиме у больных раком яичек давал положительный результат, хотя и очень недолгий. Эйнхорн хотел совместить цисплатин с двумя другими лекарствами и проверить, не улучшатся ли показатели.

Клиленду предстояло выбирать между неопределенностью эффекта новой комбинации и определенностью смерти. Клиленд решил рискнуть и 7 октября 1974 года стал “нулевым пациентом” в исследованиях БВП, новой схемы лечения, включающей блеомицин, винбластин[493] и цисплатин (“п” – от “платина”). Через 10 дней он вернулся в больницу на рутинное обследование, где выяснилось, что опухоли в легких исчезли. Потрясенный, вне себя от радости, Клиленд позвонил жене. “Не помню даже, какими словами, но я все ей рассказал”[494].

Реакция Клиленда на новый режим оказалась вполне типичной. К1975 году Эйнхорн опробовал его еще на 20 пациентах и обнаружил выраженный и стабильный ответ, фактически неслыханный для этого заболевания[495]. Зимой 1975-го он представил свои данные на ежегодной встрече онкологов в Торонто. “Подняться на эту трибуну для меня было все равно что ступить на Луну”, – вспоминал он. В конце зимы 1976 года становилось все яснее, что у некоторых пациентов рецидивов не произойдет. Эйнхорн вылечил солидный рак химиотерапией. “Это было незабываемо. В своей наивности я думал: вот она, формула, которой нам всем так не хватало”[496].

Цисплатин оказался незабываем и в ином отношении. Это лекарство вызывало беспрестанную, сильнейшую, неукротимую тошноту, аналогов которой история медицины знала немного. Больных, принимающих препарат, рвало в среднем по 12 раз в день. В 1970-е противорвотных средств было крайне мало. Пациентам ставили капельницы для восполнения потери жидкости; некоторые тайком проносили в отделение химиотерапии марихуану, обладающую слабым противорвотным действием. В пьесе “Остроумие” (Wit)[497] Маргарет Эдсон беспристрастно описывает борьбу героини с раком яичников. Профессор английской литературы, проходящая курс химиотерапии, в мучительных судорогах корчится на больничном полу в обнимку с тазиком (тяжело дыша и перебарывая гортанные спазмы, она бросает незабываемую реплику в сторону: “Вы можете подумать, что мой словарный запас сместился в сторону англосаксонского…”). Неназванным, скрывающимся за сценой фармакологическим виновником страданий был именно цисплатин. Медсестры онкологических отделений, которые ухаживали за больными в начале 1980-х (до появления новых противорвотных препаратов, несколько смягчивших действие этого лекарства), до сих пор живо вспоминают жестокие приступы тошноты, когда пациенты падали как подкошенные на пол, изнемогая от непродуктивных рвотных позывов. В сестринском жаргоне препарат значился как “цисплющин”.

Однако эти побочные эффекты, какими бы ужасными они ни были, считались мизерной платой за чудодейственность лекарства. Цисплатин стал химиотерапевтической легендой конца 1970-х, вопиющим примером подхода, когда ради исцеления вынужденно подталкивают пациента к самому краю пропасти. К 1978 году режимы на базе цисплатина вошли в онкологическую моду, и все мыслимые сочетания препаратов испытывали на тысячах пациентов по всей Америке. Капельницы с лимонно-желтой жидкостью стали столь же неотъемлемым элементом онкологических отделений, как и больные, сжимающие в объятиях тазики.

Тем временем НИО превратился в фабрику ядов. Приток денег, обеспеченный Национальным законом о раке, сильно подстегнул программу поиска новых лекарств. Усилия достигли гигантского размаха: каждый год на цитотоксичность проверяли сотни тысяч разнообразных веществ. Поиски вели эмпирическим путем: добавляли препарат в пробирку с раковыми клетками и смотрели, губит ли он культуру, – но такой примитивный подход уже никого не смущал. Биология рака понятнее не становилась, зато представление о том, что даже довольно неизбирательные цитотоксические агенты, найденные в основном случайно, способны лечить рак, захватило умы онкологов. “Мы хотим приобрести путеводные знания, мы нуждаемся в них и получаем их, – признавался в 1971 году Говард Скиппер, соратник Фрая и Фрайрайха по первым исследованиям лейкемии, – однако мы не можем позволить себе сидеть сложа руки в ожидании многообещающего завтра, если уже сегодня способны добиваться поэтапного прогресса теми средствами, что у нас есть”[498]. Манящая формула Эрлиха, “волшебная пуля”, похоже, стала лаконичнее. Что теперь было нужно этой войне, так это пули – волшебные они или нет, – истребляющие рак.

Из НИО хлынул поток химикатов с совершенно разными характерами. Среди них был похожий молекулами на крылатое насекомое таксол[499], один грамм которого извлекали из коры сотен тихоокеанских тисов. Адриамицин (доксорубицин)[500], открытый в 1969-м, отличался кроваво-красным цветом (именно он придавал коже упомянутый Олсопом рыжеватый оттенок) и даже в терапевтических дозах вызывал необратимые повреждения сердца[501]. Предшественника этопозида[502] выделили из ядовитого подофилла щитовидного. Блеомицин, склонный оставлять на легких рубцы[503], был антибиотическим продуктом стрептомицетов.

“Верили ли мы, что при помощи всех этих препаратов сумеем вылечить рак? – вспоминал Джордж Канеллос. – Еще как верили! Атмосфера НИО была заразительна. Шеф [Зуброд] хотел, чтобы ребята переключились на солидные опухоли. Я предложил рак яичников. Другие предлагали рак груди. Мы все хотели начать с крупных клинических проблем. Об излечении рака говорилось почти как о данности”[504].

В середине 1970-х высокодозная комбинированная химиотерапия одержала еще одну знаковую победу[505]. Лимфому Беркитта, опухоль, изначально обнаруженную в Восточной Африке и периодически встречающуюся у детей и подростков в Америке и Европе, удалось вылечить коктейлем из семи лекарств, одним из которых был молекулярный брат азотистого иприта. Схему лечения разработали в НИО Иен Маграт и Джон Зиглер [506]. Падение очередной агрессивной опухоли под натиском комбинированной химиотерапии еще сильнее укрепило институтскую уверенность в том, что “универсальное решение” проблемы рака найдено.

События вне мира медицины тоже затрагивали онкологию, вливая в институт новую кровь и свежие силы. В начале 1970-х в НИО хлынули молодые врачи, не желавшие участвовать во вьетнамской войне. (Согласно мутному постановлению, работа в федеральной исследовательской программе – вроде тех, что курировала система НИЗ, – освобождала от призыва.) Так несостоявшиеся солдаты одной войны попадали на другую. “Уровень кандидатов взлетел до небес. Новые сотрудники отличались блестящим умом и бездной энергии, – говорил Канеллос. – Они так и рвались проводить новые исследования, пробовать новые разновидности лекарств. Мы были очень заряженным местом”. В НИО и его академических подразделениях по всему миру наименование новых схем лечения переросло чуть ли не в самостоятельный язык: АБВД, БЭП, Ц-МОПП, Кла-ВИП, ЦГОП, АЦТ.

“Не бывает потенциально неизлечимых раков, – самонадеянно заявил средствам массовой информации в 1979 году один специалист по раку яичников. – В некоторых случаях шансы неизмеримо малы, однако возможность все равно остается. Это все, что пациентам нужно знать, и все, что они хотят знать”[507].

Разбухшие от финансовых вливаний сундуки НИО питали масштабные, дорогостоящие мультицентровые исследования, позволяющие академическим институтам подбирать все более мощные сочетания цитотоксических лекарств. Онкологические больницы, поддерживаемые грантами НИО, превратились в эффективные ревущие машины по проведению испытаний. К 1979 году институт одобрил создание в разных частях США 20 комплексных онкоцентров – больниц с большими разноплановыми онкологическими отделениями под управлением специализированных групп хирургов и химиотерапевтов, которым должны помогать психиатры, патологи, радиологи, социальные работники и иной персонал. Больничные надзорные советы, в чьи функции входило одобрять и координировать эксперименты с участием людей, перестроились так, чтобы исследователи могли прокладывать себе путь, минуя институциональные помехи.

Это был метод проб и ошибок в грандиозных человеческих масштабах – с упором, как порой казалось, на ошибки. Например, одно из спонсируемых НИО клинических исследований пыталось улучшить результаты Эйнхорна в лечении рака яичек, вдвое повысив дозу цисплатина. Токсичность удвоилась, а дополнительного терапевтического эффекта не последовало. В другом изматывающем испытании, получившем название “восемь в одном”, детям с опухолями мозга в один и тот же день давали восемь разных лекарств[508]. Осложнения и побочные эффекты предсказуемо оказались крайне тяжелыми: 15 % больных потребовалось переливание крови, 6 % госпитализировали с угрожающими жизни инфекциями, у 14 % пострадали почки, J % потеряли слух, и один ребенок умер от септического шока. Несмотря на столь резкое повышение медикаментозной нагрузки, эффективность схемы оказалась минимальной. Большинство детей, принявших участие в проекте “восемь в одном”, вскоре умерли, совсем незначительно ответив на химиотерапию.

Эта картина воспроизводилась с удручающей регулярностью для самых разных форм рака. Например, для метастазирующего рака легких комбинированная химиотерапия увеличивала продолжительность жизни на три-четыре месяца, для рака толстой кишки – меньше чем на шесть, для рака молочной железы – почти на год. (Разумеется, для человека, обреченного на смерть, дополнительный год жизни может иметь значение, но лишь самый яростный фанатик откажется признать, что такой результат был еще крайне далек от исцеления.) В 1984–1985 годах, в разгар самой агрессивной экспансии химиотерапии, по этому способу лечения опубликовали почти 6 тысяч научных статей, однако ни одна из них не сообщала о разработке стратегии окончательного исцеления от прогрессировавшего солидного рака методами комбинированной химиотерапии.

Подобно безумным картографам, химиотерапевты лихорадочно чертили и перечерчивали схемы победы над раком. МОПП, сочетание, оказавшееся успешным для болезни Ходжкина, испытали во всех возможных дозах и комбинациях на раке молочной железы, легких и яичников. Через клинические исследования пропускали все новые и новые сочетания – каждое последующее агрессивнее предыдущих, каждое со своим загадочным, уже почти не поддающимся расшифровке названием. Роуз Кушнер, к тому времени член Национального экспертного совета по онкологии, предостерегала врачей от игнорирования растущего разрыва между ними и пациентами.

“Говоря, что побочные эффекты выносимы и приемлемы, онкологи имеют в виду, что от этого не умирают, – саркастически писала она. – Но если вас выворачивает наизнанку с такой силой, что лопаются сосуды в глазах, <…> они даже не считают это достойным упоминания. И их уж точно не волнует, лысый ты или нет”[509]. И еще: “Улыбчивый онколог понятия не имеет, выташнивает ли его пациентов”[510].

Языки страдания разделились: на одном говорили “улыбчивые онкологи”, на совершенно другом – их пациенты. В пьесе Эдсон “Остроумие” – работе, не слишком доброй в отношении медицинской профессии, – молодой онколог, опьяненный ощущением всемогущества, визуализирует этот раскол, когда изливает поток названий несуществующих лекарств и режимов, а его пациентка, профессор английской литературы, смотрит на него в немом ужасе и ярости: “Гексаметофосфацил с винплатином для усиления эффекта. Гекса – триста миллиграммов на квадратный метр, вин – сто миллиграммов. Сегодня третий день второго цикла. Оба цикла – полные дозы”.

Знать противника

Пока армада цитотоксической терапии готовилась к еще более яростным сражениям с раком, на боевой периферии начали раздаваться отдельные голоса несогласных. Эти голоса связывали две общие темы.

Во-первых, диссиденты заявляли, что неизбирательная химиотерапия, вливающая в больных цистерны ядов, не может быть единственной стратегией наступления на рак. Что бы ни гласила актуальная догма, раковые клетки обладают уникальными, специфическими уязвимыми местами, делающими их особенно чувствительными к химическим веществам, практически безопасным для нормальных клеток.

Во-вторых, обнаружить такие химические вещества можно лишь изучением глубинных биологических особенностей раковых клеток каждого типа. Терапию, специфичную для того или иного рака, подобрать возможно, однако делать это нужно “снизу вверх”, разгадав фундаментальные биологические загадки каждого типа опухолей, а не “сверху вниз”, ужесточением химиотерапии и эмпирическим подбором клеточных ядов. Прежде чем начать избирательную атаку на злокачественные клетки того или иного типа, надо определить их биологическое поведение, их генетическую составляющую и уникальные слабые места. Поиски “волшебной пули” следует начинать с нахождения “волшебной цели”.

Самый мощный голос издавал самый неожиданный источник – урологический хирург Чарльз Хаггинс[512], по роду занятий не имеющий отношения ни к клеточной биологии, ни к научной онкологии: больше всего его интересовала физиология желез. Хаггинс родился в 1901 году в Новой Шотландии, в начале 1920-х учился в Гарвардской медицинской школе (где мимолетно пересекся с Фарбером) и получил квалификацию хирурга общей практики в Мичигане. В 1927 году, в возрасте 26 лет, он поступил в штат Чикагского университета хирургом-урологом, специалистом по заболеваниям мочевого пузыря, почек и половых органов.

Назначение Хаггинса иллюстрировало выдающуюся самоуверенность или даже гордыню тогдашней хирургии: он ведь не проходил подготовки ни по урологии, ни по онкологии. В ту эпоху хирургическая специализация оставалась понятием расплывчатым. По общепринятой логике, если человек умел вырезать аппендикс или лимфоузел, то что помешало бы ему научиться вырезать почку? Хаггинс “добрал” урологию на лету – за шесть недель, по учебнику – и, преисполненный оптимизма, явился в Чикаго, рассчитывая найти там процветающую, оживленную практику. Однако его новая клиника, расположенная в каменной башне нео-готического стиля, пустовала всю зиму (очевидно, расплывчатость хирургической специализации не слишком вдохновляла больных). Хаггинсу надоело сидеть в продуваемой сквозняками пустой приемной, заучивая наизусть учебники и журналы, и он сменил тактику: организовал лабораторию, где в ожидании пациентов коротал дни за изучением урологических болезней.

Выбор врачебной специализации означает выбор и одной из основных телесных жидкостей: для гематологов это будет кровь, для гепатологов – желчь. Хаггинсу достался секрет простаты (предстательной железы): желтоватая жидкая смесь солей и сахаров, питающая и увлажняющая сперматозоиды. Источник этой жидкости – небольшая железа, расположенная в промежности у мужчин, – как бы обнимает верхнюю часть мочеиспускательного канала (ее обнаружил и изобразил в анатомическом атласе Андреас Везалий). Формой и размером она напоминает грецкий орех, однако таит чудовищную онкологическую угрозу. На долю рака простаты приходится треть всех случаев рака у мужчин – в шесть раз больше по сравнению с лейкемией и лимфомами. При вскрытии трупов мужчин старше 60 лет у каждого третьего находят признаки злокачественной опухоли простаты.

При такой потрясающей распространенности рак простаты еще и удивительно неоднороден по характеру течения. У подавляющего большинства больных он развивается вяло – старики чаще умирают с раком простаты, чем от него, – но у некоторых опухоль агрессивно прорастает в соседние ткани и метастазирует, образуя вторичные очаги в костях и лимфатических узлах.

Хаггинса, собственно, интересовал не рак, а физиология простаты[513]. Было известно, что женские гормоны, например эстроген, регулируют рост тканей молочной железы. Рассуждая по аналогии, можно было предположить, что мужские гормоны регулируют нормальный рост простаты, а значит, и образование ее основного продукта. В конце 1920-х Хаггинс изобрел приспособление для сбора ценных капель секрета простаты у собак. Он отводил мочу через катетер непосредственно из мочевого пузыря, а к выводным протокам простаты подшивал пробирку. Это было единственное его хирургическое изобретение за всю жизнь.

Теперь у Хаггинса появилась возможность оценивать функции простаты по количеству ее продукта. Он обнаружил, что после удаления у пса яичек – и, соответственно, радикального падения уровня тестостерона – простата сморщивается, уменьшается в размерах и почти перестает вырабатывать секрет. Если же он вводил кастрированным собакам очищенный тестостерон, экзогенный гормон предотвращал уменьшение простаты. Таким образом, размножение и функционирование клеток железы напрямую зависели от гормона тестостерона. Женские половые гормоны поддерживают жизнь клеток молочной железы, а мужские, как выяснилось, действуют так же на клетки простаты.

Хаггинс хотел было углубиться в метаболизм тестостерона и клеток простаты, однако его экспериментам помешала своеобразная проблема. Из всех млекопитающих рак простаты встречается только у собак, людей и львов – и во время работы Хаггинс регулярно сталкивался с заметными опухолями у подопытных животных. “Было весьма досадно во время метаболического исследования натолкнуться на собаку с раком простаты”, – писал он[514]. Первым его побуждением было просто исключать таких животных из привычных физиологических изысканий, но потом он задумался: “Если дефицит тестостерона столь губительно действует на нормальные клетки простаты, то как он повлияет на раковые?”

“Да почти никак”, – ответил бы любой уважающий себя онколог, ведь раковые клетки изменены и ведут себя совершенно невменяемо: они расторможены, неуправляемы и усмиряются лишь самыми токсичными сочетаниями лекарств. Нормальные сигналы и гормоны, регулирующие работу обычных клеток, им давно побоку – все, что у них остается, так это до крайности патологическое, яростное и автономное воспроизводство, быстро стирающее даже воспоминания о нормальности.

Однако некоторые формы рака не подчиняются этому принципу, и Хаггинс об этом знал. Например, какие-то опухоли щитовидной железы продолжают, как и нормальные ее клетки, вырабатывать тиреоидные гормоны – молекулы, стимулирующие рост тканей организма. Такие злокачественные клетки сохраняют память о своей прежней идентичности. Хаггинс обнаружил, что клетки рака простаты тоже хранят физиологическую “память” о своем происхождении. Когда он удалял яички у собак с раком простаты, тем самым лишая раковые клетки главного источника тестостерона, опухоли сокращались в считаные дни. Фактически если нормальные клетки простаты нуждались в тестостероне, то злокачественные были полностью зависимы от него, и резкое прекращение его поступления действовало как самое мощное лекарство. “Рак вовсе не обязательно автономная и самоподдерживающаяся сущность, – писал Хаггинс. – Злокачественный рост могут поддерживать и подстегивать гормоны хозяйского организма”[515]. Связь между делением нормальных и раковых клеток оказалась гораздо теснее, чем думали прежде: рак могли пестовать сами наши тела.

К счастью, хирургическая кастрация была не единственным способом взять раковые клетки простаты на измор. Хаггинс рассудил так: если их делением заведуют мужские гормоны, то надо обмануть рак, заставить его поверить, что он попал в женское тело, а для этого нужно лишь блокировать действие тестостерона.

В 1929 году биохимик Эдвард Дойзи[516] пытался определить гормональные факторы женского менструального цикла. Он собрал в огромных медных цистернах сотни литров мочи беременных женщин и выделил оттуда несколько миллиграммов гормона, получившего название “эстроген”. Этот успешный опыт спровоцировал соревнование между научными лабораториями, задавшимися целью масштабировать получение эстрогена или его аналогов. В середине 1940-х несколько лабораторий и фармкомпаний в стремлении захватить рынок “эссенции женственности” спешно разрабатывали способы синтеза аналогов эстрогена или же методы его эффективного выделения. Самыми популярными препаратами в итоге стали синтезированный лондонскими биохимиками ди-этилстилбестрол[517] (ДЭС; к нему мы еще вернемся) и природный эстроген под маркой “Премарин[518]”, выделенный в Монреале из мочи жеребых кобыл.

И “Премарин”, и ДЭС изначально позиционировались на рынке как волшебные эликсиры от менопаузы. Однако Хаггинс нашел препаратам эстрогена совсем иное применение: он вводил их для превращения мужского тела в “женское” – для остановки выработки тестостерона у больных раком простаты[519]. Хаггинс окрестил этот метод химической кастрацией. Эффект оказался ошеломительным. Пациенты с агрессивными формами рака простаты откликались на химическую кастрацию не хуже, чем на хирургическую, причем стремительно и зачастую лишь с минимальными побочными эффектами (больше всего мужчины жаловались на приливы жара, отлично знакомые женщинам в менопаузе). Но окончательно вылечить рак простаты этими стероидами не удавалось: у пациентов неизменно случались рецидивы, и рак приобретал устойчивость к гормональной терапии. Однако ремиссии, зачастую многомесячные, доказывали, что гормональные манипуляции могут подавлять развитие зависимых от гормонов опухолей. Для перехода в ремиссию не требовалось никаких неизбирательных цитотоксических ядов типа цисплатина или азотистого иприта.

Если рак простаты можно сильно придавить лишением тестостерона, то нельзя ли гормональной депривацией истощать и другие гормонозависимые формы рака? На проверку напрашивался по крайней мере один очевидный кандидат – рак молочной железы. В конце 1890-х предприимчивый шотландский хирург по имени Джон Витсон пытался изобрести новый хирургический подход к лечению рака молочной железы[520]. От местных пастухов он услышал, что удаление яичников влияло на способность коров давать молоко и вообще на состояние вымени. Витсон не понимал основ этой связи между молочной железой и яичниками (Дойзи еще не открыл вырабатываемый яичниками эстроген), но ужасно заинтересовался ею и удалил яичники трем больным раком молочной железы.

В эпоху, когда о схемах гормональных отношений между половыми железами и молочной не знали даже приблизительно, подобное решение казалось более чем нестандартным, скорее безумным – все равно что вырезать легкое для лечения расстройства мозга. Однако, к изумлению Витсона, у всех трех пациенток опухоли радикально уменьшились в размерах. Лондонские хирурги попробовали воспроизвести эти результаты на большей группе женщин, но итог оказался не столь однозначным: положительная динамика наблюдалась лишь у 2/3 пациенток[521].

Такая непредсказуемость эффекта озадачивала физиологов XIX века. “Невозможно сказать наперед, принесет операция какую-то пользу или нет, эффект весьма нестабилен”, – писал один хирург в 1902 году[522]. Каким образом удаление органа, расположенного так далеко от опухоли, влияет на ее развитие? И почему ответ выражен не у всех больных? Все это напоминало о давно забытом загадочном гуморальном факторе – Галеновой черной желчи. Но отчего этот фактор активен только у части пациенток с раком молочной железы?

Через 30 лет Дойзи открыл эстроген, тем самым дав частичный ответ на первый вопрос. Это главный гормон, выделяемый яичниками[523], и подобно тому как тестостерон жизненно важен для простаты, эстроген необходим для роста и функционирования молочной железы. Но подстегивает ли этот эстроген еще и рак молочной железы? Если да, то как объяснить, почему после удаления яичников в одних случаях опухоли груди сильно уменьшаются, а в других не реагируют совсем?

В середине 1960-х Элвуд Дженсен, молодой химик из Чикаго, тесно сотрудничавший с Хаггинсом, вплотную подошел к решению этой загадки[524]. Свои исследования Дженсен начал не с раковых клеток, а с нормальной физиологии эстрогена. Он знал, что гормоны обычно работают посредством связывания с рецепторами клеток-мишеней, однако рецептор эстрогена до тех пор ускользал от исследователей. В 1968 году, используя гормон с радиоактивной меткой как блесну, Дженсен обнаружил этот рецептор – молекулу, ответственную за связывание эстрогена и передачу его сигнала клетке.

Затем Дженсен задался вопросом: а обладают ли этим эстрогеновым рецептором (ЭР) раковые клетки молочной железы? Неожиданно выяснилось, что некоторые обладают, а некоторые – нет. Опухоли молочной железы можно было четко разделить на два типа: клетки одного из них производили много молекул этого рецептора, а клетки второго – мало. То есть опухоль могла быть ЭР-положительной или ЭР-отрицательной.

Наблюдения Дженсена предлагали ключ к разгадке неоднородной реакции опухолей на удаление яичников. Возможно, разницу определял уровень синтеза эстрогенового рецептора в конкретной опухоли. ЭР-положительные опухоли сохраняли чувствительность – “голод” – к эстрогену, а ЭР-отрицательные избавились от рецептора и, соответственно, от гормональной зависимости. Дженсен предположил, что ЭР-положительные варианты реагировали на операции Витсона, создающие острый эстрогеновый дефицит, а отрицательные – нет.

Проще всего было бы доказывать эту теорию экспериментально: сделать операцию Витсона женщинам с ЭР-положительными и ЭР-отрицательными опухолями и оценить, позволяет ли рецепторный статус предсказывать результат. Однако к тому времени хирургия вышла из моды (мало того, удаление яичников давало серьезные побочные эффекты[525] вплоть до чреватого переломами костей остеопороза). Альтернатива состояла в фармакологическом глушении эстрогенового сигнала – женском варианте хаггинсовской химической кастрации.

Однако у Дженсена подходящего лекарства не нашлось. Тестостерон не сработал, а никакого синтетического “антиэстрогена” даже в проекте не было. Одержимые погоней за лекарствами от менопаузы и новыми контрацептивами на основе синтетического эстрогена, фармкомпании забросили разработки антиэстро-генов. Не интересовали они и онкологов. В эпоху загипнотизированности посулами цитотоксической химиотерапии, как говорил Дженсен, “никто не пылал энтузиазмом по поводу разработки эндокринной [гормональной] терапии рака. Комбинированная химиотерапия [представлялась] потенциально более успешным подходом в лечении не только рака молочной железы, но и прочих солидных опухолей”[526]. Поиски антиэстрогена, антагониста легендарного эликсира женской молодости, повсеместно считались напрасной тратой времени, денег и сил.

А между тем 13 сентября 1962 года, по всей видимости, без лишнего внимания со стороны, группа талантливых британских химиков из Imperial Chemical Industries (ICI) подала заявку на патентование химического вещества ICI-46474, или тамоксифена[527]. Исходно предназначенный для контроля рождаемости тамоксифен синтезировала группа исследователей под руководством двух членов программы ICI по регуляции рождаемости – специалиста по гормонам, биолога Артура Уолпола, и специалиста по синтезу, химика Доры Ричардсон. Структуру вещества разрабатывали с прицелом на имитацию действия эстрогена (крылатый, похожий на птицу молекулярный скелет тамоксифена идеально укладывался в распростертые объятия рецептора эстрогена)[528], но в реальности обнаружили ровно противоположный эффект: вместо того чтобы передавать сигнал эстрогена – необходимое требование к контрацептиву, – во многих тканях препарат блокировал его[529]. Тамоксифен для ряда тканей оказался антагонистом эстрогена[530] – веществом вроде бы бесполезным.

Однако связь между препаратами, влияющими на фертильность, и раком не давала покоя Уолполу. Он знал о кастрационных экспериментах Хаггинса при раке простаты, знал и о загадке Битсона, почти разгаданной Дженсеном. Антиэстрогенные свойства нового препарата таили в себе интересные возможности. Пусть ICI-46474 и не годен для контрацепции, рассудил Уолпол, но может оказаться полезным против чувствительной к эстрогену формы рака груди[531].

Для проверки этой гипотезы Уолпол и Ричардсон начали искать подходящего клинициста. Органичное место для испытаний нашлось сразу: больница Кристи в Манчестере – всемирно известный онкологический центр, расположенный среди пологих чеширских холмов, совсем недалеко от исследовательского кампуса ICI в Олдерли-парк. Там же нашелся и органичный клинический союзник – Мэри Коул, манчестерский онколог и радиотерапевт, питавшая особый интерес к раку молочной железы. У Коул была репутация ревностного и дотошного врача, всецело преданного своим пациентам. Коллеги и больные ласково называли ее Мойя. В ее отделении находились женщины с поздними стадиями метастатического рака молочной железы, и многие из них неотвратимо двигались к смерти. Мойя Коул была готова испробовать что угодно – даже неудавшийся контрацептив, – лишь бы спасти жизни этих женщин.

Испытания под руководством Коул стартовали в больнице Кристи в конце лета 1969 года[532]. Таблетки ICI-46474 начали принимать 46 женщин с раком молочной железы. Коул не ждала от лекарства многого, однако 10 пациенток ответили на него выраженно и почти сразу же: у них уменьшились опухоли в груди и легких, исчезли боли в костях, лимфатические узлы размягчились.

Как и у больных раком простаты, у многих ответивших на лечение женщин позже случились рецидивы. Однако успех испытаний был неоспорим, а доказательство принципа имело историческое значение: метастатический рак удалось вывести в ремиссию препаратом, нацеленным на специфический сигнальный путь опухолевой клетки, а не клеточным ядом почти сплошного действия, обнаруженным путем проб и ошибок.

Описав полный круг, путешествие тамоксифена завершилось в фармацевтической лаборатории – на сей раз в Шрусбери, штат Массачусетс. В 1973 году биохимик Вёрджил Крейг Джордан из Вустерского фонда биомедицинских исследований (этот институт тогда разрабатывал новые оральные контрацептивы) искал закономерность, стоящую за чувствительностью/нечувствительно-стью рака молочной железы к тамоксифену[533]. С помощью простой молекулярной техники визуализации Джордан выявлял в опухолевых клетках рецепторы эстрогена, открытые Элвудом Дженсеном, и в конце концов разгадал загадку Витсона: злокачественные клетки, активно производящие ЭР, были крайне чувствительны к тамоксифену, тогда как клетки без рецептора на препарат не реагировали. Наконец стали ясны причины неоднородности реакций пациенток с раком груди на удаление яичников – операции, сделанные почти век назад в далекой Англии. ЭР-положительные клетки связывались с тамоксифеном, и он отключал у них способность реагировать на эстроген, а значит, и делиться. ЭР-отрицательным клеткам было нечем связываться с лекарством, соответственно, они оказывались нечувствительными к нему. Схема поражала своей простотой. Впервые в истории рака лекарство, его мишень и злокачественная клетка были соединены базовой молекулярной логикой.

Пепел Холстеда

Испытания тамоксифена в отделении Мойи Коул были рассчитаны на женщин с поздними стадиями рака молочной железы. Однако по ходу дела Коул начала обдумывать альтернативную стратегию. Обычно клинические исследования нового противоопухолевого лекарства неуклонно продвигаются в сторону преобладания все более и более тяжелых случаев (по мере распространения вестей о новом препарате все больше отчаявшихся больных стремится испробовать его как последнюю надежду на спасение). Однако Коул замыслила движение в обратном направлении. Что, если проверить тамоксифен на женщинах с более ранними стадиями заболевания? Если лекарство способно замедлить развитие агрессивного рака IV стадии, уже рассеявшего метастазы по всему телу, то, может, оно еще лучше подействует на рак II стадии, затронувший лишь местные лимфоузлы?

Так Коул, сама о том не подозревая, по кругу вернулась к логике Холстеда, который изобрел радикальную мастэктомию, исходя из предпосылок, что атаковать даже ранние стадии рака надлежит решительно и исчерпывающе – “вычищая” все предполагаемые резервуары болезни, даже если следов рака в них не видно. Результатом стала гротескная операция, безжалостно калечащая женщин даже с маленькими, ограниченными опухолями ради предотвращения рецидивов и метастазов. Но Коул задумалась: а не пытался ли Холстед вычистить авгиевы конюшни рака, руководствуясь правильными намерениями, но используя неподходящие инструменты? Хирургия просто не могла удалить незримые очаги рака. Быть может, тут нужна системная терапия сильнодействующим веществом – то самое “послеоперационное лечение”, о котором с 1932 года мечтал Уилли Мейер?

Еще до появления тамоксифена на клиническом горизонте за вариант этой идеи ухватилась группа ученых-отступников из НИО. В 1963 году, почти за 10 лет до того, как Мойя Коул завершила испытания в Манчестере, 33-летний онколог из НИО Пол Карбон[536] запустил исследование, призванное проверить, даст ли какой-то эффект химиотерапия у пациенток, которым удалили первичную опухоль на ранней стадии рака груди, – то есть у женщин без видимых следов неоплазии. Карбона вдохновлял святой – покровитель отступников НИО, Ли Чиуминь, уволенный за то, что неканонически долго лечил метотрексатом больных раком плаценты после видимого исчезновения опухолей.

Ли изгнали с позором, однако погубившая его стратегия – применение химиотерапии для “очистки” организма от остаточных очагов рака – постепенно набирала в институте популярность. В своем небольшом испытании Карбон обнаружил, что при раке молочной железы добавление послеоперационной химиотерапии заметно снижало частоту рецидивов. Для обозначения этого типа лечения Карбон и его группа использовали слово “адъювантный” — от латинского “помогать”. Адъювантная химиотерапия, рассуждал Карбон, должна стать помощницей хирурга. Она искоренит микроскопические остаточные очаги злокачественного роста в теле – по сути, завершит начатый Холстедом гераклов труд по очищению организма от рака.

Однако хирурги не желали помощи ни от кого – и менее всего от химиотерапевтов. В середине 1960-х, когда пьедестал под радикальной мастэктомией расшатывался все сильнее, большинство хирургов, удалявших опухоли груди, начали видеть в химиотерапевтах недружественных соперников, которым нельзя доверять ни в чем, и уж особенно не в деле улучшения исходов оперативного лечения. Поскольку гегемония хирургии распространялась на все, что касается рака молочной железы (и после постановки диагноза все пациентки сразу вверялись заботе хирургов), Карбону просто неоткуда было набирать участниц для своих испытаний. “Если не считать отдельных больных, перенесших мастэктомию в НИО, <…> исследование так и не сдвинулось с мертвой точки”, – вспоминал он[537].

И все-таки Карбон нашел альтернативу. Когда хирурги отвернулись от него, он обратился к особому представителю их цеха, который сам отвернулся от коллег, – к Берни Фишеру, попавшему в водоворот противоречий, связанных с испытанием хирургических подходов при раке молочной железы. Фишера сразу же заинтересовала идея Карбона, потому что и сам он мыслил в том же русле. Однако он мог вынести лишь одну битву в единицу времени. Собственный проект Фишера[538] – сравнительная проверка эффективности радикальной и щадящей мастэктомии – продвигался с жутким скрипом, так что убедить хирургов присоединиться еще и к испытаниям сочетания хирургии и химиотерапии было задачей непосильной.

На помощь пришла группа итальянских ученых. В 1972 году, когда НИО подыскивал место для проведения исследований адъювантной химиотерапии[539], Бетесду посетил онколог Джанни Бонадонна. Вежливый, представительный, изысканный итальянец в штучных миланских костюмах произвел на институтский персонал неизгладимое впечатление. Бонадонна узнал от де Виты, Канеллоса и Карбона о том, что они испытывают разные сочетания препаратов в лечении распространенного, то есть далеко зашедшего, рака молочной железы и уже нашли многообещающий коктейль из цитоксана (родственника азотистого иприта), метотрексата и фторурацила (ингибитора синтеза ДНК). Эта схема с аббревиатурой ЦМФ отличалась относительно легкими побочными эффектами при достойной профилактической активности в отношении микроскопических опухолей – идеальное сочетание для адъювантной терапии рака груди.

Бонадонна работал в Институте опухолей, крупном миланском онкологическом центре, где водил близкую дружбу с ведущим хирургом-маммологом Умберто Веронези. Поддавшись убеждениям Карбона (который все еще боролся за проведение своих испытаний в Штатах), Бонадонна и Веронези – вероятно, единственная говорящая на общем языке пара хирурга и химиотерапевта – заявили о желании начать масштабное рандомизированное исследование послеоперационной химиотерапии ранних стадий рака груди – и были немедленно вознаграждены контрактом с НИО. Ирония этого союза едва ли ускользнула от внимания исследователей: глубокие внутренние расколы, испещрившие онкомедицинский ландшафт США, заставили Национальный институт онкологии после громкого объявления национальной Войны с раком спонсировать важнейшие испытания цитотоксической терапии за рубежом.

Бонадонна приступил к клиническим исследованиям летом 1973 года. К началу зимы он набрал и случайным образом распределил по двум группам почти 400 женщин: одна группа не получала послеоперационного лечения, а другая получала ЦМФ. Главным поставщиком пациенток был Веронези, остальные хирурги-маммологи по-прежнему не интересовались проектом. “Хирурги были настроены не просто скептически, – рассказывал потом Бонадонна. – Они держались враждебно. [Они] не хотели ничего знать. В то время химиотерапевтов было мало, ценились они невысоко, и в хирургических кругах бытовало мнение, что «химиотерапевты просто дают лекарства, когда болезнь уже прогрессировала, а мы оперируем и получаем полную пожизненную ремиссию». <…> Хирурги редко видели своих пациентов вторично и, думаю, просто не хотели слышать, скольким больным одна лишь хирургия не помогла. Это был вопрос престижа”[540].

Пасмурным зимним утром 1975 года Бонадонна прилетел в Брюссель, чтобы представить свои результаты на конференции европейских онкологов. Только что закончился второй год испытаний, а пути участвующих в них групп уже явно разошлись. У половины пациенток, не получавших послеоперационного лечения, произошли рецидивы, тогда как на фоне адъювантной терапии они случились лишь у трети. По подсчетам, адъювантная терапия предотвращала рецидив рака молочной железы примерно у каждой шестой участницы испытаний.

Новости оказались столь неожиданными, что в аудитории воцарилось молчание. Доклад Бонадонны потряс самые основы химиотерапии рака. Лишь на обратном пути в Милан, на высоте 3 тысяч километров, Бонадонну настиг девятый вал вопросов – летевшие тем же рейсом коллеги наконец опомнились.

Выдающиеся миланские испытания Джанни Бонадонны поставили вопрос, буквально моливший об ответе. Если адъювантная ЦМФ-терапия способна снижать количество рецидивов на ранних стадиях рака молочной железы, то не способна ли адъювантная терапия тамоксифеном – как показала группа Коул, тоже активным против этого рака – сделать с ЭР-положительными опухолями нечто подобное? Правильным ли окажется инстинктивное побуждение Мойи Коул лечить ранние стадии рака молочной железы антиэстрогеном?

Берни Фишер, тогда принимавший участие уже в нескольких клинических проектах, не удержался от искушения узнать ответ и на этот вопрос[541]. В январе 1977 года, через пять лет после того как Коул опубликовала результаты лечения тамоксифеном метастатического рака, Фишер набрал для испытаний 1891 пациентку с ЭР-положительным раком груди, распространившимся только в подмышечные лимфоузлы. Половина выборки получала адъювантное лечение тамоксифеном, а половина нет. К 1981 году разница в результатах у этих двух групп поражала. Послеоперационное лечение тамоксифеном снизило частоту рецидивов почти на 50 %. Особенно выражен был этот эффект у женщин старше 50 – то есть у пациенток, хуже отзывающихся на стандартную химиотерапию и более склонных к рецидивам агрессивного метастатического рака.

В 1985 году Фишер обновил с учетом свежих данных графики ремиссий и рецидивов и заметил, что эффект тамоксифена стал еще очевиднее. У 500 с лишним женщин старше 50 лет антиэстро-ген предотвратил 55 случаев рецидивирования и смерти. Фишер изменил биологию рака молочной железы специфичным гормональным препаратом почти без побочных эффектов.

Таким образом, к началу 1980-х из пепла устаревших терапевтических парадигм восстали новые смелые парадигмы. Фантазии Холстеда об атаке рака на ранних стадиях обрели второе рождение в образе адъювантной терапии. “Волшебные пули” Эрлиха воспроизвелись в виде антигормонального лечения рака молочной железы и простаты.

Однако ни один метод не исцелял полностью. Адъювантная и гормональная терапии, как правило, не уничтожали рак. Гормональная терапия дарила продолжительные, длящиеся годами и даже десятилетиями ремиссии. Адъювантная терапия главным образом очищала организм от остаточных раковых клеток и удлиняла жизнь, но у многих пациентов все же случались рецидивы. В итоге даже после десятилетий передышки у пациентов развивался нечувствительный к гормональной и химиотерапии рак, напрочь разрушающий достигнутое равновесие.

Хотя все эти альтернативы и не давали гарантированного излечения, именно их клинические исследования заложили ряд важнейших принципов в фундамент онкологии. Во-первых, как обнаружил еще Каплан на примере болезни Ходжкина и раз за разом показывали новые испытания, природа рака неимоверно многообразна. Рак груди и рак простаты представали в самых разных обличьях и демонстрировали самое разное поведение. Их неоднородность была генетической – например, не все варианты рака молочной железы отвечали на антиэстро-гены – и анатомической: одни формы рака ограничивались молочной железой, другие имели склонность быстро распространяться в отдаленные части тела.

Во-вторых, понимание этой разнородности имело глубокие последствия. “Знай своего противника”, – гласит пословица. Исследования Фишера и Бонадонны подчеркнули, насколько важно как можно ближе “узнать” рак, прежде чем сломя голову бросаться лечить его. Например, успех испытаний Бонадонны во многом определило тщательное разделение рака молочной железы на стадии: ранние следовало лечить иначе, чем поздние. А для экспериментов Фишера требовалось столь же тщательное разграничение ЭР-положительных и ЭР-отрицательных опухолей: если бы тамоксифен вслепую испытали на ЭР-отрицательном раке, лекарство сбросили бы со счетов как совершенно неэффективное.

Испытания тамоксифена в очередной раз обнажили необходимость детального понимания природы рака – и осознание этой необходимости отрезвляюще подействовало на онкологию. Как сказал в 1985 году директор НИО Фрэнк Раушер, “десять лет назад мы были гораздо наивнее, надеясь достичь огромных успехов даже после разового применения лекарств. Теперь мы понимаем: все куда сложнее. Люди исполнены оптимизма, но мы не рассчитываем на сокрушительный разгром. Сейчас все были бы счастливы просто опережать по очкам”[542].

Однако онкология все еще находилась во власти могучей военной метафоры, подразумевающей безоговорочную победу над раком относительно неизбирательными средствами (“одна причина, одно лечение”). Адъювантная химиотерапия и гормональное лечение казались временными перемириями, вынужденно объявляемыми во время войны и сигнализировавшими лишь о необходимости ужесточить атаку. Соблазн задействовать весь арсенал цитотоксических препаратов – довести организм до грани смерти, чтобы избавить его от злокачественных внутренностей, – был неодолим. Онкология продолжала наступать в своей манере, даже если это означало отказ от безопасности, здравого смысла и собственной благости. Самоуверенные, ощетинившиеся гордыней и загипнотизированные могуществом медицины, онкологи толкали своих пациентов – и свою дисциплину – к краю пропасти. “Мы так отравим атмосферу в первом акте, – предупреждал в 1977 году биолог Джеймс Уотсон, – что ни одному приличному человеку не захочется досматривать пьесу до конца”[543].

Но у многих онкологических больных из того самого первого акта не было иного выбора, кроме как выдержать ядовитую пьесу до конца.

“Лучше – это больше”, – отрезала дочь одной из моих пациенток в ответ на мое деликатное замечание, что для некоторых онкологических больных “меньше может быть лучше”. Пациентка, пожилая итальянка с раком печени и множественными метастазами в брюшной полости, приехала в Массачусетскую больницу общего профиля за химиотерапией, операцией или облучением – а лучше за всем сразу. По-английски она говорила плохо, с сильным акцентом, между словами делая долгие паузы, чтобы отдышаться. Кожа у нее была желтовато-серая, но я опасался, что этот оттенок сменится настоящей желтухой, если опухоль полностью перекроет желчный проток и билирубин хлынет в кровь. Изнуренная до предела, она периодически засыпала во время осмотра. Я попросил ее вытянуть руки перед собой и выставить ладони вперед, словно останавливая нападение, – хотел проверить, не проявится ли характерный “хлопающий тремор”[544], часто предвещающий отказ печени. На счастье, тремора не было, однако в животе характерно булькала накопившаяся жидкость, видимо, полная злокачественных клеток.

Дочь пациентки, сама врач, следила за мной ястребиным взором. Она была предана своей матери со всей яростной силой обращенного материнского инстинкта, знаменующего тот горький момент середины жизни, когда мать и дочь начинают меняться ролями. Она хотела для матери самой лучшей заботы: лучших врачей, лучшую палату с лучшим видом на район Бикон-Хилл – и самые лучшие, сильные и надежные лекарства, какие только могут обеспечить деньги и положение в обществе.

Однако пациентка в ее преклонном возрасте вряд ли вынесла бы даже самое мягкое средство. Печень у нее находилась на грани отказа, а совокупность малозаметных признаков подсказывала, что и почки близки к тому же. Я предложил попробовать паллиативное средство – например, какой-нибудь один химиопрепарат, способный смягчить симптомы. Мне не хотелось назначать жесткий режим в попытке излечить неизлечимую болезнь.

Дочь посмотрела на меня так, точно я лишился рассудка.

– Я пришла сюда за лечением, а не утешительной хосписной болтовней! – заявила она, пылая яростью.

Я обещал подумать и проконсультироваться с более опытными врачами. Возможно, я слишком поторопился с решением, слишком поосторожничал. Однако через несколько недель я узнал, что больная и ее дочь нашли себе другого врача – должно быть, охотнее идущего навстречу их требованиям. Не знаю, от чего в итоге умерла пожилая дама – от рака или от лечения.

В 1980-е в онкологии раздался еще один голос несогласия – хотя мысли, им выраженные, блуждали на ее окраинах уже несколько веков. По мере осознания того, что никакие испытания новых лечебных подходов не понижали смертность на поздних стадиях болезни, свежее поколение хирургов и химиотерапевтов, не способных вылечить пациентов, начало постигать искусство заботы о них.

Обучение было неприятным и негладким. Паллиативная медицина – отрасль, сосредоточенная на комфорте пациента и облегчении симптомов, – считалась антиматерией терапии рака, ее негативным снимком, полным признанием неудачи вместо привычной риторики успеха. Само слово “паллиативный” происходит от латинского palliare, “укрывать”. Повсеместно считалось, что смягчать боль – все равно что пытаться скрыть суть болезни, маскировать симптомы, вместо того чтобы отважно кидаться в бой с недугом. В 1950-х один бостонский хирург, рассуждая об облегчении боли, писал так: “Если постоянную боль не удается снять хирургической атакой на саму патологию, <…> облегчения можно достичь лишь хирургическим рассечением чувствительных проводящих путей”[545]. То есть единственной альтернативой хирургии было еще больше хирургии – все равно что тушить пожар огнем. Болеутоляющие опиоидные препараты вроде морфина или фентанила решительно отвергались. “Без операции, – продолжал наш бостонский хирург, – страдалец обречен на пристрастие к опиатам, физическую деградацию или даже самоубийство”. Этому рассуждению придает особую иронию тот факт, что сам Холстед, изобретая теорию радикальной хирургии, постоянно метался между двумя своими пристрастиями – кокаином и морфином.

Движение за возвращение уходу за безнадежными онкологическими пациентами здравого смысла и гуманности вполне предсказуемо зародилось не в одержимой идеями полного исцеления Америке, а в Европе. Основательницей движения стала Сесили Сондерс, английская медсестра, получившая затем диплом врача. В конце 1940-х Сондерс ухаживала в Лондоне за еврейским беженцем из Варшавы, умиравшим от рака. Он оставил ей все свои сбережения – 500 фунтов, – сказав, что хочет “стать окошком в ее доме”[546]. И когда в 1950-х Сондерс осматривала упадочные онкологические отделения лондонского Ист-Энда, она начала понимать глубинный смысл этого загадочного послания. Ей довелось столкнуться с умирающими людьми, которым было отказано в достоинстве, облегчении боли, а часто и в простейшем медицинском уходе. Их жизни находились в заточении – нередко буквальном – в комнатах без окон. Этим “безнадежным” больным была уготована роль изгоев онкологического мира: им не нашлось места в победной милитаристской риторике, а потому их просто-напросто вышвырнули, точно искалеченных, бесполезных для новых схваток солдат, с глаз долой – из сердца вон.

Сондерс придумала, а точнее воскресила, своего рода контрдисциплину – паллиативную медицину. (Она избегала выражения “паллиативный уход”, считая “уход” слишком мягким словом[547], которому никогда не завоевать уважения в медицинском мире.) Если онкологи не могли заставить себя заботиться о своих пациентах с терминальной стадией болезни, Сондерс привлекала других специалистов – психиатров, неврологов, анестезиологов, геронтологов, физиотерапевтов, – которые помогали больным уходить без боли и с достоинством. Она физически забирала умирающих из онкологических палат и в 1967 году открыла в Лондоне центр заботы о безнадежно больных, вызывающе назвав его хосписом Святого Христофора – не в честь покровителя смерти, а в честь покровителя путников.

Движению Сондерс потребовалось 10 лет, чтобы добраться до Америки и просочиться сквозь заслон оптимизма в онкологические палаты. “Доктора так упорно сопротивлялись идее оказывать больным паллиативную помощь, – вспоминала одна больничная медсестра, – что даже не смотрели нам в глаза, когда мы советовали прекратить бесплодные старания спасти жизнь и начать спасение человеческого достоинства. <…> У врачей была аллергия на запах смерти. Смерть означала неудачу, поражение – их смерть, смерть медицины, смерть онкологии”[548].

Обеспечение предсмертного ухода требовало колоссального переосмысления и глобальной перестройки всей системы. Клинические исследования, посвященные боли и освобождению от нее, проводили с не меньшей научной строгостью и тщательностью, чем испытания новейших лекарств и хирургических протоколов. Эти исследования опрокинули несколько догм о боли и выявили новые, неожиданные принципы. Достаточное обеспечение онкологических пациентов опиатами представало истинным актом милосердия и не провоцировало зависимость, распад личности и тела или суицид. Напротив, это размыкало изнурительный порочный круг тревоги, боли и отчаяния, по которому обреченно путешествовали такие больные. Разработка новых противорвотных препаратов заметно улучшила жизнь пациентов, проходящих химиотерапию. Первый американский хоспис открылся при больнице Йель – Нью-Хейвен в 1974 году. К началу 1980-х хосписы для онкобольных, организованные по модели центра Сондерс, распространились по всему свету. Рекордсменом стала Великобритания, где в конце десятилетия работали уже ПОЧТИ 200 хосписов.

Сондерс отказывалась причислять свое детище к противораковому воинству. “Обеспечение <…> последней заботой, – писала она, – не должно восприниматься как маргинальная и негативная по своей сути часть атаки на рак. Это не просто фаза поражения, которую тяжело наблюдать и осуществление которой не вознаграждается. Фундаментальные принципы [паллиативной медицины] во многих отношениях не отличаются от принципов, на которых основаны прочие фазы медицинской помощи, только награда здесь иная”[549].

И это тоже было “знать противника”.

Считая рак

Онкология застряла на судьбоносном перекрестке между трезвой реальностью настоящего и шумихой былых обещаний, однако в ноябре 1985 года биолог из Гарварда по имени Джон Кэрнс возродил попытки измерить прогресс в войне с раком.

Слово “возрождение” предполагает уже свершившееся погребение. В последний раз сводную оценку положения дел в Войне с раком представлял в 1937 году журнал Fortune, а далее эта затея оказалась погребенной – как ни странно, избытком информации. Каждый микроскопический шаг в этой войне средства массовой информации пережевывали так обстоятельно, что различить траекторию общего движения стало невозможно. Кэрнса отчасти и побудила к действию чрезмерная зернистость пейзажа минувшего десятилетия. Ему хотелось очистить от шелухи подробностей и выставить на всеобщее обозрение картину в целом, с высоты птичьего полета. Увеличилась ли средняя выживаемость онкологических больных? Преобразовались ли несусветные деньги, брошенные после 1971 года на Войну с раком, в ощутимые клинические достижения?

Чтобы количественно оценить “прогресс”, метрику очевидно туманную, Кэрнс для начала реанимировал старый архив, ведущийся со времен Второй мировой войны, – реестр, куда методично вносили статистические данные по каждому штату обо всех умерших от того или иного вида рака. “Эти списки, – писал Кэрнс в статье для журнала Scientific American, – дают нам довольно точную картину естественной истории рака, важнейшую отправную точку для любых обсуждений лечения”[552]. Тщательно проштудировав эти записи, он надеялся составить достоверный портрет рака во времени – в масштабе не дней и недель, а десятилетий.

Для начала Кэрнс попытался с помощью “ракового реестра” определить, сколько жизней спасли терапевтические достижения в онкологии с 1950-х годов. (Хотя хирургию и лучевую терапию применяли издавна, он исключил их из оценки, поскольку больше интересовался прогрессом, порожденным стремительным развитием биомедицинских исследований во второй половине века.) Все эти достижения Кэрнс разделил на категории и затем прикинул их относительное влияние на смертность от рака.

Первой из категорий стала лечебная химиотерапия – победоносный подход Фрая и Фрайрайха в НИО и группы Эйнхорна в Индиане. Оценив уровни излечения в достойные 80–90 % для разновидностей рака, поддающихся химиотерапии, Кэрнс определил, что этим способом онкологи спасали 2–3 тысячи жизней в год: примерно 700 детей с ОЛЛ, 1000 пациентов с болезнью Ходжкина, 300 мужчин с продвинутым раком яичек и 20–30 женщин с хориокарциномой. (Неходжкинские лимфомы, к 1986 году уже излечимые множественной химиотерапией, добавили бы еще 2 тысячи жизней, увеличив общее количество почти до 5 тысяч, однако Кэрнс не включил их в свои первоначальные подсчеты.)

Адьювантная, то есть послеоперационная, химиотерапия – подход, испытанный Бонадонной и Фишером на раке молочной железы, – добавляла еще 10–20 тысяч ежегодно спасаемых жизней. И наконец, Кэрнс учел скрининговые стратегии раннего распознавания рака – такие как Пап-тест[553] и маммографию, – которые, по его прикидке, помогали предотвратить еще 10–15 тысяч смертей в год. Таким образом, суммарно набегало около 35–40 тысяч сохраненных жизней за год.

Это число надо было сопоставить с числом диагностированных случаев рака в 1985 году (448 новых случаев на каждые 100 тысяч американцев, то есть всего около миллиона за год) и смертностью от рака в том же году (211 смертей на 100 тысяч населения, то есть примерно 500 тысяч за год). В сухом остатке получалось, что даже исходя из довольно либеральной оценки спасенных жизней, за год менее 1 из 20 американских пациентов с диагностированным раком и менее 1 из 10 больных, которым было суждено умереть от рака, выигрывали от достижений в лечении и скрининге.

Столь скромный результат ничуть не удивил Кэрнса. Фактически, заявил он, ни один уважающий себя эпидемиолог не удивился бы. За всю историю медицины никакое серьезное заболевание не удавалось искоренить сугубо терапевтической программой. К примеру, если построить график снижения смертности от туберкулеза, можно заметить, что тенденция на спад определилась за несколько десятилетий до появления новых антибиотиков. В США и Европе гораздо могущественнее любых чудо-лекарств оказались не так бросающиеся в глаза социальные сдвиги – улучшение питания, жилищных условий, санитарии, устройства канализации и вентиляции. Гибнуть от полиомиелита и оспы почти перестали благодаря вакцинации. Кэрнс писал: “Смертность от малярии, холеры, тифа, туберкулеза, цинги, пеллагры и других напастей прошлого снизилась в Штатах потому, что человечество научилось эти болезни предотвращать. <…> Вкладываться преимущественно в лечение – значит идти наперекор всем прецедентам”.

Статья Кэрнса оказала существенное влияние на политические круги Америки, однако ей недоставало статистической кульминации. Нужно было проанализировать тенденцию', сравнить смертность от рака минимум в двух точках какого-то продолжительного периода – скажем, узнать, больше или меньше онкобольных умерло в 1985 году по сравнению с 1975-м. Не прошло и года после публикации статьи Кэрнса, как в мае 1986-го его гарвардские коллеги – Джон Бейлар и Элейн Смит – представили именно такой анализ на страницах New England Journal of Medicine[554].

Чтобы понять суть анализа Бейлара – Смит, прежде важно уяснить, что он не анализировал. Начиная с самой постановки задачи Бейлар отказался от привычной для пациентов метрики – оценки выживаемости за какой-то период. Стандартный показатель “пятилетняя выживаемость” отражает долю пациентов с тем или иным видом рака, оставшихся в живых через пять лет после постановки диагноза. Слабым местом такой оценки может быть существенная склонность к ошибкам.

Представим себе две соседние деревни с одинаковой структурой населения и одинаковым уровнем раковой смертности. В обеих деревнях рак находят у людей в среднем в возрасте 70 лет, после постановки диагноза они живут 10 лет и умирают в 80.

Теперь представим, что в одной из этих деревень внедрили в рутинную медицинскую практику высокоспецифичный “тест на рак”, который определяет уровень ракового маркера – условного белка “превентин” – в крови. Допустим, что это идеальный тест, и люди с положительным результатом анализа на “превентин” автоматически зачисляются в категорию больных раком.

Теперь предположим, что тест на “превентин” еще и исключительно чувствителен – выявляет рак даже в самом зачатке. Благодаря тому, что новый тест ловит заболевание на более ранних стадиях, вскоре после его внедрения средний возраст людей с диагностированным раком в этой деревне сдвигается с 70 лет на 60. Поскольку терапия недоступна и после внедрения теста, средний возраст смерти остается в обеих деревнях прежним.

На неискушенного читателя этот сценарий производит странное впечатление. В одной деревне, где вовсю тестируют на “превентин”, рак теперь выявляют в 60, а умирают от него в те же 80, то есть выживаемость составляет 20 лет – на 10 лет больше, чем во второй деревне. Однако в реальности этого “повышения” выживаемости быть не может. Как тест сам по себе, без подкрепления терапевтическими мерами, мог бы ее повысить?

Ответ очевиден: увеличение выживаемости здесь мнимое, а на самом деле из-за ранней диагностики просто увеличивается время от постановки диагноза до смерти[555].

Самый простой способ избежать этой ошибки – измерять не выживаемость за какой-то период, а общую смертность. (В приведенном примере смертность от рака не менялась даже после внедрения метода ранней диагностики.)

Однако и тут кроются значительные методологические пробелы. “Количество смертей, связанных с раком”, – это общее число, складывающееся из врачебных записей в реестре о фактах смерти пациентов с онкологическим диагнозом. Проблема сравнения этих общих чисел для точек, разделенных протяженными временными интервалами, состоит в том, что население США (как и многих других стран) постепенно стареет, а потому естественным образом растет и смертность, связанная с раком. Старение неизбежно тянет за собой рак – как приливная волна выносит на берег корабельные обломки. Популяция с большей долей престарелых граждан будет казаться сильнее охваченной раком, чем популяция с преобладанием молодежи, – даже если реальный уровень смертности от рака будет одинаковым.

Таким образом, для сравнения данных, сильно разнесенных во времени, требуется привести две популяции к единому стандарту, статистически “втиснуть” одну в другую. Новаторский подход, апробированный в анализе Бейлара – Смит, как раз и заключался в применении особо эффективной формы нормализации – поправки на возраст.

Чтобы понять смысл этой поправки, представьте себе две очень разные популяции. В первой преобладают люди молодые, во второй – пожилые. Если измерить смертность от рака “в сыром виде”, то во второй популяции она будет явно выше. Теперь представьте, что вторую популяцию нормализовали так, чтобы устранить этот возрастной перекос. Первую популяцию оставили как референсную, эталонную. Вторую скорректировали по возрасту, в результате чего пропорционально уменьшилась и смертность. Теперь обе популяции состояли из стандартизированных по возрасту групп населения – людей постарше или помоложе, и соответствующая коррекция смертности давала уже идентичное количество смертей от рака. Бейлар последовательно проделывал эту процедуру для десятилетий. Он делил население каждого года на возрастные группы: 20–29 лет, 30–39, 40–49 и так далее. Затем он произвольно взял за образец распределение населения в 1980 году, чтобы привести популяционные распределения всех анализируемых лет к тому же образцу. Показатели по раку корректировались соответственно. После того как все распределения за много лет привели к единому демографическому стандарту, популяции стало можно изучать и сравнивать.

Статья Бейлара и Смит вышла в мае 1986 года и потрясла мир онкологии до самого основания. Даже умеренный пессимист Кэрнс ожидал, что смертность, связанная с раком, со временем хотя бы незначительно снижается, однако Бейлар и Смит наглядно доказали, что между 1962 и 1985 годами она выросла на 8,7 %[556]. Это увеличение отражало множество разных факторов, самым значимым из которых был резкий прирост числа курильщиков в 1950-х, обернувшийся скачком заболеваемости раком легких.

По крайней мере одно стало пугающе очевидным: смертность от рака в США не уменьшалась. “Нет никаких признаков того, – мрачно писали Бейлар и Смит, – что 35 лет все более интенсивных стараний усовершенствовать лечение рака хоть как-то повлияли на основополагающий из клинических исходов – смерть. <…> Несмотря на прогресс в лечении некоторых довольно редких видов рака [детской лейкемии и болезни Ходжкина, например], на совершенствование паллиативной помощи и увеличение продуктивного периода жизни, мы все же проигрываем эту войну. <…> 35 лет интенсивных усилий, сосредоточенных преимущественно на улучшении терапии, следует рассматривать как условное поражение”[557].

Намеренно употребив выражение “условное поражение” в научной статье, Бейлар объявлял свою собственную войну – войну против управленческо-организационных установок в онкологии, против НИО, против миллиардной онкологической фарминдустрии. Репортеры называли Бейлара “занозой в боку Национального института онкологии”[558]. Врачи ополчились на анализ Бейлара, называя его самого скептиком, провокатором, нигилистом, пораженцем и брюзгой.

В медицинские журналы предсказуемо пошли потоком отклики на статью. В одном лагере критиков сходились на том, что анализ Бейлара – Смит оказался столь удручающим не потому, что лечение рака малоэффективно, а потому, что его недостаточно агрессивно проводят. Занявшие эту позицию утверждали, что химиотерапия – процесс жутко сложный, и онкологи повсеместно трепещут перед перспективой назначения полнодозных схем. В качестве доказательства они ссылались на опрос 1985 года, согласно которому только треть онкологов применяла самые эффективные схемы лечения рака молочной железы [559]. “По моим оценкам, ранней и агрессивной множественной химиотерапией рака груди ежегодно можно было бы спасать около 10 тысяч жизней – не то мизерное количество, что спасают сейчас, тысяч несколько с натяжкой”, – писал один именитый критик.

В принципе, это могло бы быть правдой. Опрос 1985 года показал, что многие врачи и в самом деле назначали меньшие дозы химиопрепаратов по сравнению с пропагандируемыми большинством онкологов и даже НИО. Однако оставалась непроверенной и противоположная идея – о том, что максимизация химиотерапии предельно повысила бы показатели выживаемости. Для некоторых форм рака (например, отдельных подтипов рака молочной железы) повышение лекарственной нагрузки в конце концов повышало и эффективность лечения. Однако для подавляющего большинства онкозаболеваний более интенсивные режимы терапии стандартными препаратами вовсе не означали повышения выживаемости. “Бей сильно и бей пораньше” – догма, заимствованная из опыта НИО в лечении детской лейкемии, не могла стать общим решением для всех типов рака.

Более изощренная критика последовала от Лестера Бреслоу, эпидемиолога из Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе. Бреслоу логично заметил, что хотя стандартизированная по возрасту смертность и служит мерилом успехов в Войне с раком, ее никак нельзя считать единственным мерилом продвижений и поражений. Фактически, сделав упор на одном параметре из всех возможных, Бейлар и Смит сами впали в заблуждение – слишком уж упростили критерии прогресса. “Проблема с опорой на единственный критерий, – писал Бреслоу, – состоит в том, что при смене критерия общая картина может радикально поменяться”[560].

Для иллюстрации своей точки зрения Бреслоу предложил альтернативную систему измерений. Если, заявил он, химиотерапией удается вылечить от ОЛЛ пятилетнего ребенка, то тем самым спасается полных 65 лет потенциальной жизни (при средней ожидаемой продолжительности в 70). А вот излечение 65-летнего больного дает лишь пять дополнительных лет. Выбранный Бейларом и Смит критерий – скорректированная по возрасту смертность – не различает эти два случая. Вылеченная от лимфомы девушка с 50 годами жизни впереди в этой системе измерений не отличается от победившей рак груди пожилой женщины, которую уже в следующем году может убить другая болезнь. Если взять за критерий прогресса в онкологии спасенные годы жизни, то числа станут гораздо приятнее. Покажется, что мы вовсе не проигрываем войну, а, наоборот, уверенно движемся к победе.

Бреслоу намеренно не рекомендовал ту или иную систему отсчета, желая продемонстрировать, что измерение само по себе – дело субъективное. “Проводя все эти подсчеты, – писал он, – мы намеревались показать, как сильно выводы зависят от выбранного критерия оценки. В 1980 году рак унес 1 миллион 824 тысячи потенциальных лет жизни, если отсчитывать от средних 65. Однако если бы смертность от рака оставалась на уровне 1950-го, было бы потеряно 2 миллиона 93 тысячи лет”[561].

Любые измерения болезней, доказывал Бреслоу, по сути своей субъективны и в итоге неизбежно измеряют нас самих. Объективные решения базируются на решениях нормативных. Бейлар и Смит могут сообщить нам, сколько жизней спасла или не спасла химиотерапия, но чтобы решить, “стоило ли оно того” – окупились ли такие инвестиции в исследования рака, – нужно начать с вопроса, а что значит “стоить”: например, стоило ли продление жизни ребенка больше, чем продление жизни старика? Даже “основополагающий из клинических исходов” Бейлара и Смит далек от фундаментальности. Смерть (или по крайней мере социальное значение смерти) можно считать и пересчитывать по очень разным шкалам, зачастую приходя к противоположным выводам. Бреслоу утверждал, что мы оцениваем болезни исходя из нашей самооценки. Социум и недуг смотрят друг на друга из параллельных зеркал, и каждый протягивает другому тест Роршаха[562].

Быть может, Бейлар и согласился бы с этими философскими суждениями, но перед ним стояли более прагматические задачи. Он использовал цифры, чтобы доказать принцип. Как уже указывал Кэрнс, единственным вмешательством, которое могло бы снизить совокупную смертность от любого заболевания на популяционном уровне, была профилактика. Какие мерила прогресса в борьбе против рака ни выбирай, замечания Бейлара оставались в силе: НИО, одержимый погоней за эффективным лечением, профилактикой начисто пренебрег.

Огромная часть исследовательского бюджета НИО – не менее 80 % – тратилась на поиски стратегий лечения рака, профилактике же доставалось не более 20 %[563]. (К 1992 году эту долю увеличили до 30 %; из двухмиллиардного бюджета на исследования в области онкопрофилактики тогда выделили 600 миллионов[564].) В 1974 году, описывая Мэри Ласкер актуальный спектр активностей НИО, директор института Фрэнк Раушер с гордостью представлял свой трехсторонний подход к борьбе с раком: “Лечение. Реабилитация. Продолжительное попечение”[565]. То, что ни слова не пало о профилактике или ранней диагностике, вполне симптоматично: НИО даже не рассматривал предотвращение рака как важное направление.

Такая же однобокость наблюдалась и в частных исследовательских институтах. Например, в Мемориальной больнице Слоана – Кеттеринга лишь одна из почти сотни лабораторий в 1970-е разрабатывала программу профилактики[566]. В начале 1960-х один исследователь опросил крупную выборку врачей и потрясенно обнаружил, что ни один из них не смог предложить “никакой идеи или теории по предотвращению рака”[567]. Профилактикой, сухо подытожил он, “занимались постольку-поскольку”[568].

По мнению Бейлара, такой перекос в приоритетах стал побочным продуктом научного стиля 1950-х, воплощенного в книгах вроде “Лекарства от рака” Гарба с предсказаниями немыслимых побед; в почти гипнотической убежденности ласкеритов, что рак научатся искоренять в ближайшее десятилетие; в стальном, настойчивом энтузиазме исследователей вроде Фарбера. Корни концепции уходили в глубь времен, к чарующей символичности излюбленного выражения Эрлиха “волшебная пуля”. Наступательная, оптимистичная, рационалистичная концепция волшебных пуль и чудесных исцелений решительно смела окружавший рак пессимизм и радикально преобразила историю онкологии. Однако теория о лечении как о единственном решении проблемы рака выродилась в косную догму. Бейлар и Смит отмечали: “Для достижения заметного прогресса в борьбе против рака необходимо сместить акцент с исследований, посвященных терапии, на исследования, посвященные профилактике болезни. <…> Прежде чем двигаться дальше в погоне за лечением, которое всегда ускользает вроде бы прямо из рук, надо честно, объективно и всеобъемлюще разобраться с разочарованиями прошлого”[569].