Царь всех болезней. Биография рака

“Никто не трудился напрасно”

Летом 1997 года в Онкологический институт Даны и Фарбера прислала письмо некая Филлис Клаусон из Биллерики, городка в штате Массачусетс[894]. Она писала по поводу Джимми, символа кампании Фарбера. Прошло уже лет 50 с тех пор, как Джимми со свежим диагнозом “лимфома кишечника” прибыл из штата Мэн в бостонскую клинику Фарбера. Считалось, что Джимми давно умер, как все его соседи по палате.

Но нет, писала Клаусон, он жив и здоров. Эйнар Густафсон – ее брат, водитель грузовика в Мэне и отец трех детей. Полвека семья скрывала подлинную личность Джимми и сам факт его выживания. Об этом знал лишь Сидней Фарбер: его рождественские открытки исправно приходили Джимми до самой смерти Фарбера в 1973-м [895]. Каждый год на протяжении всех этих десятилетий Клаусон и ее родственники отправляли в Фонд Джимми скромные пожертвования, ни единой душе не рассказывая, что силуэт лица на бланке для взносов принадлежит их брату. Но теперь Клаусон поняла, что не может больше хранить этот секрет. “Биография Джимми, – вспоминала она, – сделалась историей, которую я была не в состоянии держать в себе. Я знала, что должна написать письмо, пока Эйнар еще жив”[896].

Письмо Клаусон чуть не угодило в урну. “Контактеры”, якобы встречавшие Джимми, возникали почти так же часто, как вступавшие в контакт с Элвисом, и подобные сообщения обычно не принимали всерьез – все они оказывались выдумкой. Врачи сообщили пиар-отделу Фонда Джимми, что шансы мальчика выжить были нулевыми, а потому все подобные заявления следует воспринимать с огромной долей скепсиса. Однако в письме Клаусон содержались детали, от которых нельзя было отмахнуться. Она писала, как летом 1948 года в Нью-Свидене слушала ту самую радиопередачу Ральфа Эдвардса; вспоминала зимние поездки своего брата в Бостон, на которые нередко уходило по два дня, и как Джимми в своей любимой бейсбольной форме терпеливо лежал в кузове грузовике.

Рассказав брату об отправленном письме, Клаусон заметила, что тот испытал скорее облегчение, чем раздражение. “Для него это тоже стало чем-то вроде избавления от тяжкой ноши, – вспоминала она. – Эйнар был человеком скромным. Он держал все при себе, потому что не хотел хвастаться”. (“Иной раз я улыбался, читая в газете, что меня где-то нашли”, – сказал потом сам Эйнар.)

Письмо Клаусон попалось на глаза Карен Каммингс из отдела развития фонда. Мгновенно осознав потенциальную значимость этого письма, Карен связалась с Клаусон, а потом отыскала и Густафсона.

Через несколько недель, в январе 1998 года, Каммингс договорилась встретиться с Джимми на стоянке грузовиков рядом с крупным торговым центром в пригороде Бостона[897]. В шесть утра ледяной зимний воздух пробирал до костей. Густафсон с женой забились в теплый автомобиль Каммингс. Карен раздобыла и привезла с собой запись 1948 года, где Джимми пел свою любимую песню:

Густафсон слушал свой детский голос со слезами на глазах. Его жена и Каммингс, сидевшие рядом, тоже едва не плакали.

В тот же месяц Каммингс отправилась в Нью-Свиден, невероятно прекрасный в своей грубости городок на севере штата Мэн, где строгие угловатые дома вычерчиваются на фоне еще более сурового, аскетичного ландшафта. Городские старожилы тоже помнили поездки Густафсона на химиотерапию в Бостон. Его подвозили местные автомобили, грузовики или фургончики доставки заказов, которые направлялись на побережье или обратно: ребенка спасали всем городком. Оставив Каммингс на кухне, Густафсон поднялся наверх и вернулся с картонной коробкой. Аккуратно свернутая, там лежала видавшая виды бейсбольная форма, которую “Бостон брейвз” подарили Джимми в вечер памятного радиоэфира Эдвардса. Иных доказательств Каммингс не требовалось.

Это был май 1998 года, когда Густафсон торжественно вернулся в Фонд Джимми[898] – почти ровно через полвека после того, как впервые попал в Бостонскую детскую больницу на встречу с чудаковатым строгим доктором в костюме-тройке. Другие обитатели онкологического отделения тех лет – близнец Сандлер с упорным лейкозом, распиравшим его селезенку, белокурая девочка с косичками, вечно сидевшая у телевизора, маленькая Дженни с алюминиевым чайничком, тоже больная лейкозом, – давно лежали в маленьких могилах на местных кладбищах. Густафсон вошел в здание Фонда Джимми[899], поднялся по низким широким ступеням в комнату, где бегал по горному туннелю заводной паровозик. Вокруг толпились больные, врачи, медсестры, бывшие пациенты. Подобно современному Рипу ван Винклю[900], Густафсон ничего здесь не узнавал и не понимал. “Все так изменилось, – сказал он сестре. – Палаты, больные, лекарства”. Но больше всего изменилась выживаемость. “Эйнар помнил раковое отделение, – рассказывала Клаусон, – как место со множеством штор. Когда ребенок чувствовал себя хорошо, они были раздвинуты. Но вскоре их задергивали, а когда открывали вновь, ребенка за ними уже не было”[901].

И вот, спустя полвека, Густафсон снова стоял в длинном коридоре с поблекшими рисунками на стенах, и его шторы были раздвинуты. Никто не скажет, почему Джимми удалось выжить – то ли благодаря операции, то ли благодаря химиотерапии, а может, его рак оказался от природы скромного нрава… В любом случае, факты его медицинской истории были уже не важны – знаковым оказалось само возвращение. Когда-то Джимми невольно стал символом ребенка, больного раком, 63-летний же Эйнар Густафсон вернулся символом человека, преодолевшего рак.

Итальянский мемуарист Примо Леви, выживший в концентрационном лагере и сумевший добраться через опаленную войной Германию в родной Турин, часто отмечал, что одним из самых губительных свойств лагеря была его поразительная способность напрочь стирать представление о жизни за его пределами. Прошлое и настоящее узника совершенно естественным образом уничтожались: оказаться в лагере означало лишиться биографии, личности и идентичности. Но более всего убивала утрата картины будущего. С этой утратой, писал Леви, приходила моральная и духовная смерть, закреплявшая статус заключенного навечно. Если вне лагеря никакой жизни не существовало, то искаженная логика, определявшая лагерное бытие, становилась нормой.

Рак – не концентрационный лагерь, однако есть у них общее свойство: он тоже отрицает саму возможность жизни вне его, поглощает все живое. Повседневность пациента настолько подчинена болезни, что остальной мир меркнет и наконец исчезает. Каждая частица энергии отдается на борьбу. “Стремление победить ее превратилось в одержимость, – писал журналист Макс Лернер о лимфоме в его селезенке. – Раз мне предстояло принять этот бой, я должен был задействовать все, что имел, – знания 55 7 и хитрость, инструменты очевидные и сомнительные.[902]

Для Карлы в худший период ее химиотерапии ежедневные ритуалы выживания напрочь заблокировали любые мысли о выживании в долгосрочной перспективе. Когда я спросил одну женщину с редкой разновидностью саркомы, как она проводит время вне больницы, она ответила, что день и ночь обшаривает интернет в поисках новостей о своей болезни. “Я не покидаю больницы, даже когда нахожусь вне ее”, – резюмировала она. Поэт Джейсон Шиндер писал: “Рак – это поразительная возможность вплотную прижаться лицом к стеклу своей смертности”[903]. Однако пациенты видят сквозь это стекло отнюдь не мир за пределами рака, а мир, захваченный им, вращающийся вокруг него, – рак, бесконечно отражающийся во всем вокруг, точно в зеркальной комнате.

Я и сам оказался не привит против неотступной одержимости. Летом 2005 года, когда моя практика подходила к концу, случилось, пожалуй, особенно преобразившее мою жизнь событие: у меня родилась дочь. Прекрасная, сияющая, точно херувим, Лила родилась теплой ночью в больнице, где я работал. Ее завернули в одеяльце и отнесли в отделение для новорожденных на 14-м этаже. Отделение это располагалось прямо напротив онкологического. (Вряд ли такое сочетание было случайным. Роды, если сравнивать с прочими медицинскими процедурами, сопряжены с наименьшим риском инфекционных осложнений, а потому новорожденные – самые безопасные соседи для обитателей палат химиотерапии, где любая инфекция грозит смертью. Как нередко случается в медицине, соседство двух отделений сугубо утилитарно и в то же время глубоко символично.)

Хотел бы я, как большинство отцов, сидеть возле жены в ожидании чудесного мига рождения дочки. На самом же деле в эти минуты я стоял неподалеку в полном хирургическом облачении, расстелив перед собой голубую стерильную простыню и держа наготове длинный шприц для забора пуповинной крови. Перерезая пуповину, я был наполовину отцом, а наполовину онкологом. Пуповина – один из самых богатых источников стволовых клеток крови, которые можно хранить в криобанках и использовать для трансплантации при лечении лейкемии в будущем. Это ценнейший ресурс, зачастую смываемый после родов в больничные раковины.

Акушерки театрально закатывали глаза, мой приятель-врач, принимавший роды, шутливо спросил, способен ли я хоть иногда не думать о работе. Но я не мог игнорировать свои инстинкты специалиста, глубоко погруженного в изучение крови. В отделениях трансплантации костного мозга, по ту сторону коридора, лежали пациенты, для которых я обшаривал все американские тканевые банки в поисках подходящих стволовых клеток, способных спасти им жизнь. Даже в этот максимально жизнеутверждающий момент тени рака – и смерти – витали у меня в душе.

Однако смертью заканчивалось не все. Летом 2005 года в моей практике тоже происходило что-то преобразующее: многие пациенты, так долго и крепко прижимавшиеся к стеклу собственной смертности, постепенно начали различать за ним и жизнь после рака. В том феврале, как я упоминал, передо мной разверзлась бездна: рак тогда вступил в пору особо пышного и смертоносного цветения. Почти каждую неделю мы теряли людей, кульминацией же стало крутое пике Стива Хармона к гибели в реанимационном отделении. В иные дни я боялся подходить к факсу у своего кабинета, где моей подписи могла дожидаться стопка свидетельств о смерти.

Но со временем, подобно отступающей ядовитой волне, плохие новости начали редеть. Ночные звонки из бостонских больниц, хосписов или скоропомощных служб, сообщавшие об очередной смерти (“Я звоню уведомить вас о том, что ваш пациент поступил к нам сегодня вечером с головокружением и затрудненным дыханием…”), внезапно прекратились. Словно бы занавес смерти вдруг поднялся – и на сцену вышли те, кому посчастливилось уцелеть.

Спортсмен Бен Орман определенно излечился от лимфомы Ходжкина. Его путь к выздоровлению не был гладким. В середине цикла химиотерапии уровень кровяных клеток упал у Ормана до опасных пределов, притом на несколько недель лимфома, казалось, перестала реагировать на лечение, а это считалось крайне плохим прогностическим признаком. Однако в конце концов образование на шее и даже обширный раковый архипелаг в грудной клетке словно бы растаяли, оставив лишь едва заметные рубцы. Бен заметно расслабился и успокоился. Летом 2005 года, когда я встречался с ним в последний раз, он собирался переехать из Бостона в Лос-Анджелес, чтобы устроиться там в юридическую фирму. Он заверил меня, что непременно явится на контрольный осмотр, но мне слабо в это верилось. Орман был самим воплощением жизни после рака – желания вымарать из памяти больницу с ее унылыми ритуалами, словно жутко неудачную поездку в культурно чуждую страну.

Кэтрин Фитц тоже увидела жизнь после рака. Опухоль зловеще обвивала ее бронхи, и самая главная сложность состояла в местном контроле рака. Опухоль извлекли в ходе невероятно скрупулезной и сложной операции, за которой последовали адъювантная химиотерапия и облучение. Теперь, почти через год после операции, в легких не было никаких признаков рецидива. Не было и следа той женщины, что пришла в клинику несколько месяцев назад скрюченной от страха. Опухоль вырезали, химиотерапия и облучение остались позади – и Фитц всеми фибрами души излучала кипучую энергию. Наблюдая, как из нее под напором вырывается индивидуальность, я в полной мере понимал, почему древние греки считали болезнь патологической закупоркой жизненных соков.

Карла снова пришла ко мне на прием в июле 2005-го, захватив фотографии подросших детей. Она не хотела, чтобы биопсию костного мозга ей проводил другой врач, поэтому в процедурную отправился я. Увидев меня, Карла, кажется, испытала облегчение и приветствовала своей тревожной полуулыбкой. Между нами сложились своеобразные ритуальные отношения – и кто я был такой, чтобы нарушать приносящий удачу ритуал? Биопсия снова не выявила признаков лейкоза в костном мозге, ремиссия Карлы продолжалась.

Я выбрал эти примеры не потому, что они были “чудом”, а как раз наоборот. Они представляют типичный спектр состояний, с которыми выживают: болезнь Ходжкина, побежденная многокомпонентной химиотерапией; местно распространенный рак легкого, контролируемый операцией, химиотерапией и облучением; лимфобластный лейкоз в длительной ремиссии после интенсивной химиотерапии. Но для меня эти случаи все равно были чудесными. Медицинской практике давно вменяют в вину, что она вызывает привыкание к идее смерти, однако если она приучает к идее жизни, к выживанию, ее ожидает провал. Писатель Томас Вулф в своем последнем письме вспоминал о долгой борьбе с недугом так: “Я путешествовал далеко и побывал в странном краю, я видел человека тьмы совсем близко”[904]. Сам я не путешествовал так далеко и видел тьму лишь отраженной в глазах других, но, безусловно, величайшим моментом в моей практике было наблюдать за обратным путешествием, встречать возвращавшихся из того странного края – снова видеть тех, что упорно карабкались назад, совсем рядом.

Постепенно накапливающиеся достижения могут вылиться в принципиальную трансформацию. В 2005 году научные издания завалило лавиной статей, несущих одну и ту же примечательную весть: национальный портрет рака изменился – не очень сильно, но принципиально[905]. Смертность от большинства основных видов рака – легких, молочной железы, прямой кишки и простаты – неуклонно снижалась в последние 15 лет. Это был не радикальный поворот, а скорее устойчивое истощение: каждый год смертность падала примерно на процент. Темпы вроде бы скромные, однако накопительный эффект оказался заметным: за период с 1990 по 2005 год смертность от онкологических заболеваний сократилась на 15 % – небывалое событие в истории этого недуга[906]. Империя рака по-прежнему оставалась огромной – в 2005 году она убила больше полумиллиона жителей США, – но все же начинала терять силу, съеживаясь по краям[907].

Что же вызвало это постепенное уменьшение? Однозначно здесь ответить нельзя. В случае рака легких драйвером послужила первичная профилактика – медленный отказ от курения, инициированный исследованиями Долла с Хиллом и Уиндера с Грэмом, подкрепленный докладом главного хирурга и доведенный до кондиции сочетанием политической активности (закон о предостережениях на сигаретных пачках), юридической изобретательности (процессы Бэнцхафа и Чиполлоне), медицинского просвещения и антитабачной пропаганды.

В случае рака толстой кишки, как и шейки матки, почти наверняка сработала вторичная профилактика – скрининг. Опухоли толстой кишки обнаруживали все раньше и раньше, нередко еще до злокачественной трансформации, и лечили относительно скромными операциями. Скрининг рака шейки матки с помощью мазков Папаниколау рутинно предлагали медицинские центры по всей стране, и предраковые повреждения тоже удаляли щадящей хирургией[908].

В случае лимфом, лейкозов и рака яичек смертность падала благодаря достижениям химиотерапии. Для детского ОЛЛ стандартный уровень излечения составлял 80 %. Настолько же излечимой оказалась и болезнь Ходжкина, равно как и некоторые крупноклеточные агрессивные лимфомы. И в самом деле, для болезни Ходжкина, рака яичек и детских лейкозов самым злободневным теперь был вопрос не о том, как много надо химической нагрузки для излечения, а о том, насколько можно ее уменьшить: новые испытания были направлены на установление минимальных доз лекарств, которые снизили бы токсичность прежних протоколов без ущерба для их эффективности.

Но, пожалуй, символичнее всего стало уменьшение смертности от рака молочной железы: в нем ярче выразился накопительный эффект мелких побед и сотрудничества, акцентировалась важность разнофланговой атаки на рак. С 1990 по 2005 год смертность от этого вида рака упала на беспрецедентные 24 %. Должно быть, основными факторами этого снижения стали три метода: маммография (способ диагностики, направленный на выявление ранних, а значит, предотвращение инвазивных стадий рака), хирургия и адъювантная химиотерапия (послеоперационное лечение, призванное очистить организм от оставшихся злокачественных клеток). Дональд Берри, статистик из Хьюстона, попытался ответить на спорный вопрос: чей вклад в эту победу больше – маммографии или химиотерапии? Что здесь лучше сработало на самом деле – профилактика или медикаментозное лечение?[909]

Ответ Берри тушил давно разгоревшийся пожар раздора между поборниками профилактики и химиотерапии. Оценив эффекты каждого из этих подходов в отдельности, Берри пришел к лестному для обеих сторон выводу: маммография и химиотерапия снижали смертность от рака в равной мере – на 12 %, что в сумме и давало те 24 %[910]. Перефразировав Библию, Берри подвел итог: “Никто не трудился напрасно”[911].

Все это были фундаментальные, важные и решительные победы, одержанные благодаря фундаментальным и решительным усилиям. Но, по правде говоря, то были заслуги другого поколения – плоды открытий 1950-1960-х. Главные концептуальные прорывы, из которых выросли новые направления лечения и диагностики, предшествовали большинству находок клеточной биологии рака. Ошеломляющим рывком, всего за 20 лет, ученые разведали фантастический новый мир: мир странствующих онкогенов и мутантных генов-супрессоров, которые командовали клеточным делением, спуская рак с цепи; мир хромосом, отломанные головки которых присоединялись к другим хромосомам, образуя генетические химеры; мир искаженных сигнальных путей, не позволяющих раковым клеткам умирать. Однако терапевтические достижения, приводившие к медленному снижению смертности, ни в малейшей степени не базировались на этой новейшей онкобиологии. Непоколебимая стена отделяла новую науку от старой медицины. Мэри Ласкер жаждала добиться эпохального сдвига в онкологии. Однако сдвиг, случившийся тогда, принадлежал иной эпохе.

Мэри Ласкер умерла от сердечной недостаточности в 1994 году[912]. Она давно уже жила под заботливым присмотром в своем особняке в Коннектикуте, физически отдалившись от горячих эпицентров онкологических исследований и политических кухонь Вашингтона, Нью-Йорка и Бостона. В 93 года ее жизни уложился практически весь бурный и преобразующий век биохимической науки. В преклонном возрасте Ласкер утратила свой знаменитый энтузиазм и редко говорила о достижениях или разочарованиях в Войне с раком. И все же она рассчитывала, что при ее жизни онкология достигнет большего, сделает более уверенный рывок к фарберовскому “универсальному лечению”, а то и вовсе одержит решительную победу. Многогранность и стойкость – абсолютная, деспотичная власть рака – выставила присмиревшим и посрамленным даже самого решительного и упорного противника.

В 1994 году, через несколько месяцев после смерти Мэри Ласкер, онкогенетик Эд Харлоу чутко уловил одновременно характеризующие ту эпоху смертные муки и восторг[913]. Под занавес недельной конференции в знаменитой Лаборатории в Колд-Спринг-Харбор, охваченный головокружительным предвкушением последствий впечатляющих достижений в биологии рака, Харлоу не удержался от отрезвляющего замечания: “Наши знания <…> молекулярных дефектов при раке стали результатом двадцати лет ревностных трудов в сфере молекулярной биологии. Однако вся эта информация не переводится ни в эффективное лечение, ни в понимание того, почему многие нынешние подходы оказываются успешными, а другие нет. Какое разочаровывающее время”.

Прошло больше 10 лет, но то же самое разочарование настигло и меня в стенах массачусетской больницы. Однажды я наблюдал, как Том Линч, специалист по раку легких, мастерски излагает суть канцерогенеза, онкогенетики и химиотерапии новой пациентке, женщине средних лет с бронхиолоальвеолярным раком. Профессор истории, она обладала серьезным характером и острым, стремительным умом. Сидя напротив нее, Линч рисовал картинки, объясняя ей специальные термины. Клетки в ее бронхах, начал он, приобрели генетические мутации, позволяющие им бесконтрольно, автономно делиться. Эти клетки образовали опухоль, и у них появилась склонность к дальнейшим мутациям, которые позволят им мигрировать, проникать в другие ткани и образовывать там метастазы. Химиотерапия стандартными препаратами – карбоплатином и таксолом – с последующим облучением поможет убить эти клетки и, вероятно, помешает им рассеяться по другим органам. Самый лучший сценарий предполагает, что мутантные клетки погибнут и рак излечится совсем.

Пациентка внимательно наблюдала за тем, как Линч откладывает ручку. Объяснение казалось стройным и логичным, но ее подкованный ум мгновенно уловил в этой логической цепочке недостающее звено. Какова связь между всеми этими механистическими объяснениями болезни и предложенным ей лечением? Как, интересовалась она, карбоплатин “починит” сломавшиеся гены? Как таксол узнает клетку, которая несет мутацию и должна быть убита?

Она уловила самую суть разобщенности, хорошо знакомой всем онкологам. Почти десятилетие практическая онкология жила словно бы внутри герметичной консервной банки, на которую с одной стороны давила все нарастающая масса биологических прозрений о природе рака, а с другой ее подпирала глухая стена медицинского застоя, неспособного извлечь из этих прозрений никакой реальной пользы. Зимой 1945 года Вэнивар Буш писал президенту Рузвельту: “Поразительные достижения медицины в военные годы оказались возможны лишь потому, что мы располагали огромным заделом научных знаний, накопленных в ходе разноплановых фундаментальных исследований до войны”[914].

Для рака этот “задел научных знаний” достиг критической точки. Кипение науки, как любил себе представлять этот процесс Буш, неизбежно порождает что-то вроде пара – неумолимо нарастающее давление, способное найти выход лишь в технологии. Онкологическая наука изнемогала от потребности сбросить пар в форме принципиально новой онкологической медицины.

Новые лекарства от старых раков

По легенде, Ахилла окунули в реку Стикс, держа за пятку. Тело его, омытое черными водами, обрело неуязвимость для самого смертоносного оружия – лишь пяточное сухожилие осталось без защиты. Простая стрела, направленная в эту уязвимую пяту, лишила жизни Ахилла в битве у Трои.

До 1980-х весь арсенал противоопухолевых средств строился вокруг двух основных уязвимых мест злокачественных клеток. Прежде чем распространиться системно, рак предстает в образе локального заболевания – ив этом его первое слабое место. По нему бьют хирургия и радиотерапия, пытаясь искоренить недуг либо физическим иссечением опухоли до того, как она успеет дать метастазы, либо ее выжиганием сфокусированным ионизирующим излучением.

Второе уязвимое место рака – высокая скорость деления клеток[916]. На него нацелено большинство химиопрепаратов, открытых до 1980 года. Антифолаты вроде фарберовского аминоптерина нарушают метаболизм фолиевой кислоты, тем самым лишая клетку критичного для деления вещества. Азотистый иприт и цисплатин химически взаимодействуют с ДНК, поврежденная ДНК не может удваиваться, а потому и клетка не в состоянии делиться. Винкристин – алкалоид барвинка – атакует способность клетки строить молекулярные каркасы, необходимые для деления.

Однако воздействовать на эти традиционные ахиллесовы пяты рака – локальный рост и быстрое деление клеток – можно лишь до известного предела. Хирургия и облучение не в силах помочь, когда злокачественные клетки уже успели распространиться за пределы допустимой области воздействия. Как вынуждены были признать в 1950-х приверженцы радикальной хирургии, больше резать не означает лучше излечивать.

Нацеливание на клеточное деление тоже упирается в биологический потолок, потому что и нормальные клетки должны размножаться. Активное деление может быть характерной особенностью рака, но оно же характеризует и жизнь. Цитостатические яды вроде винкристина или цисплатина рано или поздно атакуют и нормальный клеточный рост, поэтому ткани, которые должны возобновляться быстрее всего, первыми платят по химиотерапевтическим счетам: волосы выпадают, клеточный состав крови скудеет, эпителий кожи и кишечника отслаивается. Как вынуждены были признать в 1980-х приверженцы радикальной химиотерапии, применять больше ядов не означает лучше излечивать – лишь сильнее отравлять.

Чтобы атаковать злокачественные клетки с помощью новейших стратегий, ученым и врачам нужно было найти у рака новые, уникальные слабые места. Открытия молекулярной биологии 1980-х предложили куда более детальную схему этих уязвимых мест. Три свежевыявленных принципа представляли три новые ахиллесовы пяты рака.

Во-первых, злокачественные клетки бесконтрольно размножаются благодаря накоплению изменений в ДНК. Мутации активируют протоонкогены и инактивируют гены – супрессоры опухолей, тем самым выводя из строя педали газа или тормоза, работающие во время нормального клеточного деления. Чтобы избирательнее атаковать раковые клетки, можно было бы целиться именно в гиперактивные гены, щадя при этом их нормальных, регулируемых предшественников.

Во-вторых, белковые продукты протоонкогенов и генов-супрессоров, как правило, регулируют ключевые перекрестки внутриклеточных сигнальных путей. Раковые клетки делятся и растут из-за повышенной или заблокированной сигнализации по этим критически важным сетям. В нормальных клетках работают те же самые пути, но они строго регулируются. Таким образом, вторым уязвимым местом раковой клетки могла бы быть ее зависимость от постоянно активированных сигнальных путей.

В-третьих, беспрестанные циклы мутаций, отбора и выживания создают раковую клетку, которая, помимо бесконтрольного роста, приобретает еще несколько свойств. К ним относятся способности уклоняться от клеточной гибели, метастазировать и стимулировать рост кровеносных сосудов. Эти “характерные особенности рака” тоже не изобретаются злокачественными клетками, а появляются как искажения процессов, заложенных в нормальную физиологию организма. Приобретенная зависимость раковых клеток от этих процессов могла бы служить третьей терапевтической мишенью.

Таким образом, главная задача новейшей онкологии состояла в том, чтобы среди безбрежного моря сходных черт нормальной и раковой клетки найти тонкие различия в генах, сигнальных путях и приобретенных способностях – и послать отравленную стрелу прямо в эту новую пяту.

Но одно дело – выявить ахиллесову пяту, а совсем другое – придумать оружие, которым ее удастся поразить. До самого конца 1980-х ни одно лекарство не могло обратить активацию онкогенов или инактивацию супрессоров. Даже тамоксифен, самый специфичный противораковый препарат из известных на тот день, просто играет на зависимости определенных типов клеток рака молочной железы от эстрогена, а не прямо инактивирует какой-нибудь онкоген или включенный им сигнальный путь. Поэтому неудивительно, что открытие в 1986 году первого лекарства, нацеленного на сам онкоген, моментально всколыхнуло онкологию. Хотя лекарство это во многом обнаружили по счастливой случайности, самого факта, что такая молекула существует, хватило для запуска масштабной, растянувшейся на десятилетие охоты за препаратами.

Болезнью, оказавшейся на том ключевом перекрестке онкологии, была еще одна редкая разновидность лейкемии – острый промиелоцитарный лейкоз (ОПЛ). Впервые описанный как отдельная форма острого миелоидного лейкоза у взрослых в 1950-х, ОПЛ выделяется тем, что его отчаянно делящиеся клетки еще и недозрелые. Нормальные лейкоциты, развиваясь в костном мозге, проходят несколько стадий созревания, пока не превратятся в полностью функциональные клетки. На одной из таких промежуточных стадий клетка называется промиелоцитом и представляет собой “подростка”, почти готового превратиться в зрелый лейкоцит. ОПЛ характеризуется злокачественной пролиферацией именно таких, не завершивших дифференцировку, клеток. В норме промиелоциты уже носят в себе гранулы с токсическими ферментами – арсенал, который взрослые клетки применяют для уничтожения вирусов, бактерий и паразитов. При ОПЛ кровь переполняется промиелоцитами с таким ядовитым грузом, поэтому патологическое деление здесь несет двойную угрозу. Эти капризные и взбалмошные клетки способны в любой момент высвободить ядовитые гранулы в кровь, вызвав тем самым обширные кровотечения или септическую реакцию. Если при большинстве видов рака клетки отказываются прекратить размножаться, то при ОПЛ они еще и отказываются взрослеть.

С начала 1970-х ученые пытались найти препараты, которые заставляли бы такие недоразвитые клетки дозревать. На ОПЛ испробовали десятки химических веществ, но только ретиноевая кислота — окисленная форма витамина А – дала в пробирке заметные результаты. Вся беда, однако, состояла в том, что кислота оказалась средством ненадежным: одна ее порция стимулировала созревание клеток ОПЛ, а вторая не действовала вообще. Разочарованные мимолетными проблесками обнадеживающего результата, химики и биологи отказались от этой затеи.

Летом 1985 года во Францию приехала группа исследователей лейкемии из Китая, чтобы встретиться с Лораном Дего, гематологом парижской больницы Сен-Луи, давно интересующимся ОПЛ[917]. Китайская группа, возглавляемая Чжэньи Ваном, лечила пациентов с ОПЛ в больнице Жуйцзинь, крупном городском клиническом центре Шанхая. И Ван, и Дего испробовали стандартные химиопрепараты, призванные подавлять деление клеток, но добиться ремиссии у своих пациентов не смогли. Оба клинициста твердили, что им нужна новая стратегия борьбы с этим капризным смертельным недугом. Оба все время мысленно возвращались к незрелости клеток ОПЛ и к заброшенным поискам агента их дозревания.

Ван и Дего знали, что ретиноевая кислота существует в виде двух близких молекулярных форм – изомеров: по составу они одинаковы, однако немного различаются пространственным расположением атомов и совершенно по-разному ведут себя в молекулярных реакциях. Из ^z/c-ретиноевой и транс-ретиноевой кислот интенсивнее исследовали первую форму, и именно она давала нестойкий, переменчивый результат. Ван и Дего гадали, не окажется ли m/ишс-ретиноевая кислота настоящим фактором созревания. Не мог ли непредсказуемый ответ в старых экспериментах объясняться тем, что в каждой порции препарата содержалось малое, но всегда разное количество транс-формы?

Ван, обучавшийся во французском иезуитском колледже в Шанхае, говорил по-французски отрывисто, с сильным акцентом. Опрокинув все лингвистические и географические барьеры, два гематолога наметили план международного сотрудничества. Ван знал фармацевтическую фабрику под Шанхаем, которая могла выпускать чистую шрцл/с-ретиноевую кислоту, без примеси цис-изомера. Он планировал испытать ее на пациентах с ОПЛ в больнице Жуйцзинь. Группа Дего в Париже должна была присоединиться после первого раунда китайских испытаний и дополнительно проверить стратегию на французских пациентах.

В 1986 году Ван начал исследования с 24 пациентами. У 23 из них наблюдался поразительный ответ. Лейкозные промиелоциты в крови больных бойко вызревали, превращаясь в лейкоциты. “Ядро увеличивается, – писал Ван, – в цитоплазме становится меньше первичных гранул. На четвертый день культивирования образуются миелоциты, содержащие типичные, или вторичные, гранулы, <…> [показатель развития] абсолютно зрелых миелоцитов”[918].

Затем произошло кое-что неожиданное: достигнув зрелости, опухолевые клетки начинали массово вымирать. У некоторых пациентов клеточные дифференцировка и гибель развивались так бурно, что костный мозг сперва переполнялся созревающими промиелоцитами, а затем на протяжении нескольких недель медленно пустел по мере того, как раковые клетки вызревали и запускали ускоренную программу собственной гибели. Резкая дифференцировка раковых клеток приводила к краткосрочным нарушениям метаболизма, которые удавалось регулировать медикаментозным путем. Помимо этого, единственным типичным побочным эффектом транс-ретиноевой кислоты было пересыхание во рту, ну и изредка у кого-то появлялась сыпь. Ремиссии, полученные этой формой витамина А, длились недели, а часто и месяцы.

Однако ОПЛ возвращался – обычно через три-четыре месяца после завершения курса ретиноевой кислоты. Тогда парижская и шанхайская группы попробовали сочетать кислоту со стандартными химиопрепаратами, и это продлевало ремиссию еще на несколько месяцев. У 3/4 пациентов ремиссии растягивались вначале на год, а потом и на пять лет. В 1993 году Ван и Дего пришли к выводу, что у 75 % их пациентов после лечения комбинацией шрцлс-ретиноевой кислоты и стандартной химиотерапии болезнь не возвращалась никогда – показатель, неслыханный для ОПЛ.

Биологам понадобилось еще 10 лет, чтобы объяснить поразительные шанхайские результаты на молекулярном уровне. Путь к разгадке указала элегантная работа той самой Джанет Роули, цитолога из Чикаго. В 1984 году Роули нашла в хромосомах клеток ОПЛ уникальную транслокацию: фрагмент гена из 15-й хромосомы сливался с фрагментом другого гена из 17-й[919]. В результате получался рабочий химерный онкоген, вызывающий активное деление промиелоцитов и блокирующий их созревание, что и создавало симптоматику ОПЛ[920].

Через четыре года после начала шанхайских клинических исследований Вана, в 1990 году, независимые группы исследователей из Франции, Италии и США сумели выделить и изучить виновника. Они обнаружили, что продукт этого онкогена плотно связывается с ш/мл/с-ретиноевой кислотой, тут же лишаясь возможности отдавать клеткам ОПЛ свои распоряжения, что и объясняет стремительные и стойкие шанхайские ремиссии.

Шанхайское открытие будоражило воображение: m/w/c-ретиноевая кислота стала воплощением давней мечты молекулярной онкологии – лекарством, воздействующим на конкретный онкоген. Однако оживала мечта задом наперед: вначале Ван и Дего наткнулись на эту молекулу в результате вдохновенной догадки, а уже потом биологи обнаружили, что она нацелена непосредственно на онкоген.

А возможно ли проделать обратное путешествие – начать с онкогена и прийти к лекарству? Как оказалось, Роберт Вайнберг со своей бостонской командой уже отправился в путь, хотя особо и не подозревал об этом.

В начале 1980-х лаборатория Вайнберга отточила методику выделения связанных с раком генов прямо из опухолевой клетки. Благодаря этому ученым удалось выделить десятки новых онкогенов. В 1982 году Лакшми Чаран Падхи, бомбейский постдок из группы Вайнберга, сообщил о выделении еще одного онкогена, на сей раз из крысиной нейробластомы. Вайнберг окрестил его neu — в честь опухоли, из которой тот происходил.

Neu добавили в растущий список онкогенов, однако он выделялся из общего ряда. Все клетки окружены тонкой мембраной, состоящей из липидов и белков. Эта мембрана, точно маслянистая пленка, препятствует проникновению в клетку многих лекарств. Продукты большинства обнаруженных до той поры онкогенов – вроде тех же ras или myc– находятся внутри клетки (белок ras крепится к клеточной мембране, но изнутри), что делает их недосягаемыми для лекарств, не способных проникать через мембрану. Продукт гена neu относился к иному типу белков. Он не прятался в глубине клетки, а пронизывал мембрану, причем так, что большой его кусок торчал наружу, на растерзание любым лекарствам.

У Лакшми Чарана Падхи уже имелось и “лекарство” на проверку. В 1981 году, выделяя neu, он создал антитела к продукту этого гена. Антитела – это белки, сконструированные так, чтобы специфично связываться с другими молекулами. Порой такое взаимодействие способно заблокировать и вывести из строя связанное вещество. Однако антитела не способны проникать через клеточную мембрану, а могут связываться лишь с торчащими наружу молекулами. Поэтому продукт neu с его заманчиво выставленной из мембраны длинной молекулярной “ногой” представлялся идеальной мишенью. Падхи потребовалось бы всего полдня, чтобы добавить специфичные к нему антитела к клеткам нейробластомы и проверить, не произойдет ли связывания. “Да за ночь эксперимент можно было провести, – сокрушался потом Вайнберг. – Сам себя выпороть готов. Будь я прилежнее и сосредоточеннее, не зациклись я маниакально на тех идеях, что тогда вынашивал, я прочертил бы связь”[921].

Несмотря на цепочку соблазнительных наводок, Падхи и Вайнберг так и не добрались до этого эксперимента. День пролетал за днем. Погруженный в себя и литературу Падхи зимой бродил по лаборатории в поношенном пальто, не сильно распространяясь в коллективе о своих экспериментах. Его открытие опубликовали в престижном научном журнале[922], однако мало кто мог бы заметить, что Падхи, вероятно, наткнулся на лекарство от рака: сведения об антителах к продукту гена neu были закопаны в путаной схеме в недрах статьи. Даже Вайнберг в своей поглощенности фундаментальной биологией раковой клетки и головокружительной погоней за новыми онкогенами попросту забыл о работе с neu[923].

У Вайнберга были онкоген и потенциальный блокатор онкогена, однако эта пара так и не встретилась – ни в клетках, ни в телах людей. Внутри множащихся в лабораторных инкубаторах клетках нейробластомы ген neu неистовствовал, как и прежде, целеустремленно и маниакально, и, казалось, был непобедим. Но, как и прежде, над поверхностью клеточной мембраны вызывающе покачивалась его молекулярная “нога”, столь же уязвимая, как знаменитая ахиллесова пята.

Город из нитей

Вайнберг мог на время и позабыть о вероятной терапевтической значимости neu, но онкогены по сути своей таковы, что не думать о них не так-то просто. В книге “Невидимые города” Итало Кальвино описывает выдуманный город, в котором все отношения между жителями обозначаются разноцветными бечевками, натянутыми между домами. По мере того как город растет и развивается, сеть нитей становится все плотнее, так что отдельные дома уже и не разглядеть – в итоге не остается ничего, кроме этой разноцветной паутины.

Если бы пришлось рисовать подобную схему взаимоотношений между генами нормальных человеческих клеток, то протоонкогены и гены-супрессоры, такие как ras, myc, neu и RB, оказались бы на главных перекрестках такого клеточного города, а от них во все стороны тянулись бы пучки разноцветных нитей. Протоонкогены и онкосупрессоры – это молекулярные стержни клетки, привратники ее деления, а оно занимает в нашей физиологии настолько важное место, что гены и сигнальные пути, координирующие этот процесс, пересекаются чуть ли не с каждым аспектом нашей биологии. Мы в лаборатории называем это правилом шести шагов до рака: задай любой биологический вопрос, пусть даже о чем-то совершенно другом – например, отчего останавливается сердце, или почему червяки стареют, или как птицы разучивают свои песни, – и шести генетических ступенек не пройдешь, как натолкнешься на протоонкоген или антионкоген.

И неудивительно, что оставленный без внимания в лаборатории Вайнберга ген neu вынырнул в другом месте. Летом 1984 года группа исследователей, сотрудничавших с Вайнбергом, обнаружила человеческий гомолог neu[925]. Отметив его сходство с недавно описанным геном HER, который кодирует человеческий рецептор эпидермального фактора роста, биологи назвали новый модулятор деления HER2 (или ERBB2).

Как ген ни назови, он останется тем же геном. И все же в истории neu произошел принципиальный сдвиг. Ген Вайнберга открыли в академической лаборатории, где основное внимание притягивали молекулярные механизмы действия онкогена neu. HER2 же выделили в исследовательском корпусе фармкомпании Genentech. Различия в месте открытия, а соответственно, и в целях изучения кардинально изменили судьбу этого гена. Для Вайнберга neu означал путь к пониманию фундаментальной биологии нейробластомы. Для Genentech HER2 означал путь к разработке нового лекарства.

Зажатая на южной окраине Сан-Франциско между могучими лабораториями Стэнфорда, Беркли и Калифорнийского университета и набирающими силу стартапами Кремниевой долины, фирма Genentech (сокращение от “технология генетической инженерии”) была порождением идеи, исполненной глубокого алхимического символизма. В конце 1970-х сотрудники Стэнфорда и Калифорнийского университета разработали совокупность процедур под общим названием “технология рекомбинантных ДНК”. Эта технология позволяла манипулировать генами невообразимым прежде образом: переносить их от организма к организму; множить в бактериях ген коровы; синтезировать человеческий белок в собачьих клетках; сращивать части нескольких генов в один новый; производить в живых системах не существующие в природе белки. Genentech задумывалась для того, чтобы с помощью этой технологии создавать принципиально новые лекарства. Основанная в 1976 году компания воспользовалась патентом Калифорнийского университета на получение рекомбинантной ДНК, привлекла ничтожные 200 тысяч долларов венчурного капитала и начала охоту за прогрессивными лекарствами.

В концептуальном смысле лекарство – это любое вещество, способное в нужном ключе влиять на физиологию животных. Лекарства могут быть простыми молекулами (например, соль и вода при определенных условиях служат сильнодействующими фармакологическими агентами) или сложными – природными веществами (пенициллин) или искусственно синтезированными (аметоптерин). Одними из самых сложных лекарств считаются белки – молекулы, синтезируемые клетками и способные влиять на всевозможные физиологические механизмы. Инсулин, вырабатываемый клетками поджелудочной железы, регулирует уровень сахара в крови и используется для контроля диабета. Гормон роста, производимый клетками гипофиза, стимулирует рост, ускоряя метаболизм в клетках мышц и костей.

До учреждения компании Genentech производство лекарственных белков – веществ с признанным терапевтическим потенциалом – было делом чрезвычайно сложным. К примеру, внутренности коров и свиней перемалывали в жидкую кашицу, из которой потом экстрагировали ничтожные количества нужного белка. Так, килограмм инсулина добывали из восьми тонн перемолотой поджелудочной железы. Гормон роста, которым лечили карликовость, выделяли из гипофизов умерших людей. В единичные порции препаратов для лечения недостаточности свертывающей системы превращались литры человеческой крови.

Технологии, основанные на получении рекомбинантной ДНК, позволили Genentech производить человеческие белки de novo: не выделять их из чьих-то органов, а встраивать человеческий ген, например, в геном бактерии и использовать ее быстро размножающиеся клетки как биореактор для наработки огромных количеств продукта того гена. Это была действительно революционная технология. В 1982 году компания выпустила первый рекомбинантный человеческий инсулин[926], в 1984-м начала производство факторов свертывания крови для борьбы с кровотечениями у больных гемофилией, а в 1985-м создала рекомбинантный вариант человеческого гормона роста – и все путем переноса человеческих генов в клетки микроорганизмов или животных.

Правда, к концу 1980-х, после столь поразительного стартового рывка, компания исчерпала список известных препаратов, которые позволяла бы массово производить эта технология. Первые победы Genentech стали результатом процесса, а не продукта: компания открыла радикально новый способ производить старые лекарства. И вот теперь ее ученые взялись за изобретение совершенно новых препаратов: им требовалось сменить стратегию, найти новые терапевтические мишени – клеточные белки, которые играют критическую роль в физиологии того или иного заболевания и, в свою очередь, могут включаться или выключаться рекомбинантными белками.

В рамках программы поиска мишеней немецкий ученый Аксель Ульрих из Genentech переоткрыл онкоген Вайнберга, HERi/neu, белок которого торчит наружу из клеточной мембраны[927]. Однако компания не знала, что с этим геном делать. Лекарства, которые она успешно производила, компенсировали при той или иной болезни дефицит важного белка: инсулина при диабете, факторов свертывания при гемофилии, гормона роста при карликовости. С онкогеном же картина была ровно противоположной: его сигнализация, наоборот, зашкаливала. Genentech умела производить недостающие белки в бактериальных клетках, а теперь ей предстояло научиться инактивировать бесчинствующий белок в клетках человека.

Летом 1986 года, пока в Genentech размышляли над способами инактивации онкогенов, Ульрих провел семинар в Калифорнийском университете в Лос-Анджелесе[928]. Энергичный и колоритный, облаченный в строгий темный костюм, он был блистательным оратором. Ульрих сразил слушателей наповал захватывающей историей выделения HER2 и неожиданным сходством этого открытия с результатами группы Вайнберга. Однако он оставил аудиторию в недоумении относительно главного: Genentech — компания по производству лекарств, так где же тут лекарства?

В тот день Ульриха слушал и Деннис Сламон, онколог из Калифорнийского университета[929]. Он родился в семье шахтера из Аппалачей, окончил медицинскую школу Чикагского университета, а в Лос-Анджелесе проходил онкологическую практику. В нем странным образом сочетались мягкость и упорство – недаром один журналист окрестил его “бархатной кувалдой”. В самом начале академической карьеры Сламон проникся, по его выражению, “убийственной решимостью” одолеть рак, однако дальше решимости дело толком не продвинулось. В Чикаго он провел серию изящных исследований лимфотропного вируса HTLV-1, единственного ретровируса с подтвержденной способностью изредка вызывать рак у людей[930]. Сламон знал, что, убивая вирус, с раком не покончишь. Он искал способ убивать онкоген.

Выслушав рассказ о HER2, Сламон тут же интуитивно связал все воедино. Ульрих нашел онкоген, Genentech искала лекарство – но им не хватало промежуточного звена. От лекарства без болезни мало проку: нужно было найти рак, при котором гиперактивен именно ген HER2. Сламон располагал коллекцией раковых тканей, которые можно было проверить на активность HER2. Такой же увлеченный скопидом, как Тадеуш Дрыя, он собирал и хранил в гигантском морозильнике образцы опухолей, удаленных в клиниках при Калифорнийском университете. Сламон нащупал вариант сотрудничества[931]: если Ульрих пришлет из своей лаборатории зонды nHER2, он попытается выявить в своей коллекции клетки с повышенной активностью этого гена – так удастся преодолеть разрыв между онкогеном и реальным человеческим раком.

Ульрих согласился и вскоре прислал Сламону зонды к HER2. Через несколько месяцев Сламон сообщил Ульриху, что обнаружил совершенно четкую закономерность, хотя до конца не может ее понять[932]. Раковые клетки, у которых развивается постоянная зависимость от активности какого-то гена, способны его амплифицировать, то есть создавать в хромосоме его множественные копии. Этот феномен, напоминающий поведение наркомана, который подпитывает свою зависимость увеличением дозы, называется амплификацией онкогена. Сламон обнаружил, что HER2 сильно амплифицирован в образцах рака молочной железы, однако не во всех. По картине после специфического окрашивания[933] опухоли молочной железы делились на два типа – Нег2-положительные (с завышенным количеством белка Нег2, то есть с амплифицированным геном) и Нег2-отрицательные (с обычным числом копий гена).

Озадаченный таким разделением, Сламон поручил своему ассистенту проверить, различались ли эти типы опухолей поведением. Поиски выявили еще одну удивительную закономерность: опухоли груди с амплификацией гена Ульриха, как правило, развивались агрессивнее, активнее метастазировали и приводили к смерти. Иными словами, амплификация HER2 служила маркером рака с худшим прогнозом.

Данные Сламона запустили цепную реакцию в лаборатории Ульриха. Связь между HER2 и определенной разновидностью рака – агрессивного рака молочной железы – побуждала к проведению важного эксперимента. Что произойдет, если как-то заглушить сигналы HER2? Не окажется ли рак “зависимым” от амплификации этого гена? Если да, то удастся ли, блокировав его продукт связыванием со специфическим препаратом, остановить размножение раковых клеток? Ульрих кружил вокруг той самой идеи “эксперимента на полдня”, о котором забыли Вайнберг с Падхи.

Ульрих знал, где искать препарат, отключающий сигнализацию HER2. К середине 1980-х Genentech превратилась в полное подобие университета – с разными научными отделами, подгруппами, собственными конференциями, лекциями и даже газонами, где исследователи в обрезанных джинсах перебрасывались тарелками-фрисби. Однажды Ульрих заглянул в иммунологический отдел компании и поинтересовался, не возьмется ли кто разработать препарат, который связывался бы с белком Нег2 и по возможности инактивировал его.

Таким препаратом, по задумке Ульриха, должно было стать антитело – сложный белок, исключительно прочно и избирательно связывающийся со своей мишенью. Антитела можно считать природными “волшебными пулями”: они вырабатываются иммунной системой организма, “прилипают” только к подходящим молекулам на бактериях и вирусах и способствуют их уничтожению. В середине 1970-х два иммунолога из Кембриджского университета, Сезар Мильштейн и Жорж Кёлер, изобрели способ производить огромные количества того или иного антитела с помощью гибридной иммунной клетки, физически слитой с раковой: первая, как полагается, секретировала антитело, а вторая, специалист по бесконтрольному размножению, ставила дело на поток[934]. В этом открытии мгновенно усмотрели потенциальную возможность лечить рак. Однако чтобы использовать антитела в лечебных целях, надо было определить мишени, характерные только для раковых клеток, а это оказалось крайне нелегко. И вот теперь Ульрих верил, что ему это наконец удалось. HER2, амплифицированный и активничающий в части опухолей молочной железы, но почти незаметный в нормальных тканях, очень уж походил на мишень, которой всем так недоставало.

Тем временем Сламон в Калифорнийском университете провел еще один важнейший эксперимент с Нег2-положительными раковыми опухолями. Он пересадил их клетки мышам, вызвав рост рыхлых метастазирующих новообразований, воспроизводящих агрессивное заболевание у людей. В 1988 году иммунологи Genentech создали мышиное антитело, связывающее и инактивирующее белок Нег2. Ульрих послал Сламону первые ампулы с антителом, и тот приступил к серии ключевых экспериментов. Когда он обработал этим препаратом культуру растущих в чашке Петри клеток рака молочной железы с гиперактивным HER2, клетки перестали делиться, а потом умерли. Сламон ввел антитело живым мышам с опухолями – и опухоли исчезли. Это был тот самый идеальный результат, на который надеялись Сламон и Ульрих: подавление сигнализации Нег2 сработало на животной модели.

Теперь у Сламона и Ульриха были все три необходимых компонента для бьющей точно в цель – таргетной – терапии: онкоген; рак, специфически поддерживаемый активностью этого онкогена; и лекарство, специфически изменяющее эту активность. Оба исследователя ждали, что Genentech ухватится за возможность производить новое лекарство, глушащее избыточный сигнал онкогена, но, как выяснилось, Ульрих в своей глубокой сосредоточенности HER2 упустил смену общей стратегической траектории компании: ее больше не интересовали проблемы рака. В 1980-е, пока Ульрих и Сламон охотились за уникальной для раковых клеток мишенью, несколько фармацевтических компаний попытались разработать лекарства от рака, располагая весьма ограниченными данными о драйверах размножения раковых клеток. Вполне предсказуемо их препараты оказались неизбирательными – токсичными как для злокачественных, так и для нормальных клеток – и провалились на клинических испытаниях.

Подход Ульриха и Сламона – онкоген и антитело к продукту этого онкогена – был несравненно более тонким и специфичным, но руководители Genentech опасались, что вложение средств в очередное провальное лекарство подкосит финансовое положение компании. У них выработалось что-то вроде аллергии на рак, и, отрезвленные примером конкурентов, они перестали финансировать большинство проектов по онкозаболеваниям[935].

Это решение привело к глубокому расколу в компании. Небольшая группа ученых яростно поддерживала онкологическое направление, но менеджмент желал сосредоточиться на более простых и окупаемых лекарствах. HER2 угодил под перекрестный огонь. Расстроенный и опустошенный, Ульрих покинул компанию и устроился в немецкую академическую лабораторию, где мог изучать онкогенетику без оглядки на переменчивые требования фарминдустрии[936].

Оставшись один, Сламон изо всех сил старался поддерживать в Genentech работы с HER2, хотя сам формально не имел к компании никакого отношения. “Кроме него, всем было плевать”, – вспоминал Джон Кёрд, медицинский директор Genentech[937]. Сламон стал в компании изгоем – надоедливым оводом, который постоянно прилетал из Лос-Анджелеса и прятался по коридорам, поджидая жертв, которых пытался заинтересовать своим мышиным антителом. Большинство ученых давно утратили интерес к этому проекту. Однако Сламону верила небольшая группа ностальгирующих по ранним, пионерским временам компании, когда за задачи брались именно потому, что они казались слишком сложными. Генетик Дэвид Ботштейн, выходец из МТИ, и молекулярный биолог Арт Левинсон по-прежнему поддерживали проект HER2. (Левинсон пришел в Genentech из лаборатории Майкла Бишопа в Калифорнийском университете, где изучал фосфорилирующую активность продукта src; онкогены с тех пор стали частью его души.) Пустив в ход все свои связи, ресурсы и силы, Сламон и Левинсон убедили небольшую группу предпринимателей поддержать работу с HER2.

Подмазанные скромным финансированием, шестеренки проекта тихонько, почти незаметно для руководства Genentech, закрутились. В 1989 году Майкл Шепард, иммунолог компании, усовершенствовал процесс получения и очистки антитела к белку Нег2. Однако Сламон отлично понимал, что от мышиных антител еще далеко до человеческого лекарства. Чужеродные белки спровоцируют в организме людей мощный иммунный ответ, так что лекарства из них не выйдет. Чтобы предотвратить иммунную реакцию, антитело к Нег2 следовало “очеловечить”. Процесс гуманизации антител – искусство столь же тонкое, как перевод романа на иностранный язык. В нем важно не только содержание, но и неизъяснимая сущность – форма антитела. В Genentech этим искусством занимался Пол Картер, тихий 29-летний англичанин, освоивший навык гуманизации в Кембридже у Сезара Мильштейна – того самого ученого, который первым получил антитела с помощью гибридной клетки. Под руководством Сламона и Шепарда Картер взялся за работу и летом 1990 года с гордостью предъявил полностью очеловеченное антитело к Нег2, готовое к клиническим исследованиям. Став потенциальным лекарством, оно получило новое название – “Герцептин”[938].

Рождение нового лекарства проходило так негладко и болезненно, что за трудностями могла легко затеряться вся грандиозность этого достижения. Сламон выявил амплификацию гена HER2 у раковых клеток в 1987 году, а Картер и Шепард получили гуманизированное антитело в 1990-м. Всего за три года ученые прошли путь от поиска подходящего заболевания до создания лекарства – скорость, беспрецедентная в истории рака.

Летом 1990 года Барбара Брэдфилд, 48-летняя жительница калифорнийского городка Бербанк, обнаружила уплотнение в груди и вздутие под мышкой. Биопсия подтвердила то, что Барбара и сама заподозрила: рак молочной железы, распространившийся на лимфатические узлы. За двусторонней мастэктомией последовал курс химиотерапии, растянувшийся почти на семь месяцев. “Когда я все это закончила, – вспоминала она, – мне казалось, 55? что я пересекла реку трагедии[939].

Однако впереди ее ждали новые опасные переправы. Зимой 1991-го в автокатастрофе погибла ее 23-летняя беременная дочь, а через несколько месяцев после этого на уроке изучения Библии Барбара рассеянно провела рукой по шее и обнаружила над ключицей новую шишку размером с виноградину. Рак груди вернулся новыми метастазами – это было предвестие почти неминуемой смерти.

Местный онколог, лечивший Брэдфилд, предложил ей очередной курс химиотерапии, но она отказалась. Вместо этого Барбара записалась на программу траволечения, купила соковыжималку для овощей и собралась ехать в Мексику. Когда онколог попросил разрешения направить образцы ее опухоли в университетскую лабораторию Сламона – за вторым мнением, – Барбара неохотно согласилась, понимая, что никакой доктор, проводящий неведомые тесты, ей ничем не поможет.

Летом Сламон неожиданно позвонил Барбаре и, представившись исследователем, который анализировал ее образцы, рассказал о HER2. “Тон у него изменился”, – вспоминала потом Барбара. Сламон сообщил, что в ее опухоли амплификация HER2 достигала редкостно высоких значений. Он как раз начинал клинические испытания антител, связывающих продукт этого гена, и Барбара представлялась просто идеальным кандидатом для проверки нового лекарства. Но та отказалась. “Я была в конце своего пути, – рассказывала она, – и смирилась с тем, что казалось неизбежным”[940]. Сламон некоторое время пытался переубедить ее, но Барбара оставалась непреклонна. Он поблагодарил ее и распрощался.

Однако следующим же утром он позвонил вновь, извинился за навязчивость и объяснил, что решение Барбары не давало ему покоя всю ночь. Никогда прежде не встречал он такой вариант амплификации HER2, опухоль Брэдфилд просто битком была набита онкогенным белком. Сламон снова просил Барбару поучаствовать в испытаниях.

“Те, кому удалось уцелеть, оглядываются назад в поисках пропущенных знамений, посланий судьбы”, – писала Джоан Дидион[941]. Для Барбары второй звонок Сламона стал посланием, которое она не пропустила: что-то в этой беседе пробило стену, которой Брэдфилд отгородилась от мира. Теплым августовским утром 1992 года она посетила Сламона в клинике при Калифорнийском университете. Он встретил ее в вестибюле и провел в свой кабинет, где под микроскопом продемонстрировал ее опухолевую ткань с темными кольцами Нег2-положительных клеток. Потом он набросал на доске все этапы эпического научного путешествия: обнаружение гена пен, вторичное его открытие в лаборатории Ульриха, борьбу за производство лекарства – и вот, наконец, антитела, мастерски полученные Шепардом и Картером. Брэдфилд внимательно рассмотрела эту цепочку от онкогена к лекарству и согласилась присоединиться к испытаниям Сламона[942].

Решение это оказалось невыразимо удачным. За четыре месяца, отделявших звонок Сламона от первой капельницы с “Герцептином”, опухоль Барбары образовала в легких 16 новых очагов.

В свои испытания 1992 года Сламон включил помимо Брэдфилд еще 14 пациенток (впоследствии общее число выросло до 37). Антитело вводили внутривенно на протяжении девяти недель в сочетании с цисплатином, стандартным химиопрепаратом, убивающим клетки рака груди. Ради удобства Сламон запланировал проводить процедуры всем пациенткам в один и тот же день и в одном и том же помещении. Эффект вышел донельзя театральным, словно бы сцену оккупировала труппа взволнованных актеров. Одни женщины пробились в исследование Сламона уговорами, задействовав родственников и друзей, других, таких как Брэдфилд, насилу уговорил он сам. “Все мы знали, что взяли это время в долг, – сказала позже Барбара, – и потому ощущали себя вдвойне живыми и жили неистовее вдвойне”. Китаянка чуть старше 50 раз за разом протаскивала с собой заначки традиционных снадобий из трав, которые, по ее словам, только и поддерживали в ней жизнь. Она согласилась испробовать новый онкологический препарат, антитело, только с условием, что ей позволят вместе с ним принимать и старинные средства. Хрупкая худенькая 30-летняя женщина, у которой случился рецидив рака после трансплантации костного мозга, сидела молча, сердито уставившись в угол. Одни относились к болезни почтительно, другие были растеряны, третьи слишком обозлены – и им было не до беспокойства. Почтенная мать семейства из Бостона, например, то и дело отпускала непристойные шуточки о своем раке. Череда капельниц и анализов растягивалась на целый день, отнимая последние силы.

Поздно вечером после завершения процедур пациентки расходились, и каждая двигалась своим путем. Кто-то, как Барбара, возвращался домой и молился. Ну а кто-то заправлялся мартини.

Шишка на шее у Барбары – единственная опухоль во всей группе, которую можно было видеть, трогать и легко оценивать в динамике, – стала компасом испытаний. На утро первой капельницы с антителом к Нег2 все женщины по очереди подошли потрогать шишку над ключицей Барбары, и этот глубоко интимный ритуал повторяли потом каждую неделю. Уже через две недели после введения первой дозы наступили неоспоримые перемены: опухоль размягчилась и заметно уменьшилась. “Мы начали верить, что что-то происходит, – вспоминала Брэдфилд. – Внезапно до нас дошло, как же нам повезло”.

Но не все оказались столь удачливы, как она. Молодая женщина с рецидивом метастатического рака, измученная тошнотой, в какой-то вечер не нашла в себе сил поддерживать достаточный уровень жидкости в организме. Ее рвало всю ночь, и под утро, от усталости уже не в состоянии впихивать в себя воду и думать о последствиях, она погрузилась в сон, а на следующей неделе умерла от отказа почек.

Поразительная реакция Барбары на лечение продолжалась. Через два месяца после начала испытаний на повторной компьютерной томограмме опухоль над ключицей почти исчезла, а легочные метастазы уменьшились как в числе, так и в объеме. Ответ на лечение у остальных 13 пациенток был не столь очевиден. Через три месяца, на экваторе испытаний, после того как Сламон вместе с представителями Genentech и внешними экспертами по клиническим исследованиям провел ревизию результатов, пришлось принять нелегкое решение. У некоторых женщин опухоли не уменьшились, но и не выросли: могло ли это считаться положительным ответом? Часть пациенток с метастазами заявляла об ослаблении болей в костях – но ведь боль нельзя оценить объективно. После долгих и ожесточенных споров координаторы испытаний настояли на том, чтобы исключить из программы семь женщин: их результаты не поддавались количественному анализу. Еще одна пациентка сама перестала ходить на инфузии. Только пять человек из первоначальной группы, включая Брэдфилд, прошли шестимесячный курс до конца. Остальные, разочарованные и ожесточенные, вернулись к своим прежним онкологам. Их надежды на чудесное лекарство рассыпались вновь.

Барбара Брэдфилд закончила цикл лечения в 1993 году и жива по сей день. Седовласая женщина с ясными серо-голубыми глазами, она живет в маленьком городке под Сиэтлом, гуляет по окрестным лесам и ведет дискуссионную группу при церкви. Она живо вспоминает свои дни в лос-анджелесской клинике – ту слабо освещенную комнату, где медсестры отмеряли лекарства, те странно-интимные прикосновения других пациенток к узелку на ее шее… И разумеется, Сламона. “Деннис – мой герой, – сказала она. – Во время его первого звонка я отказалась, но с тех пор больше не отказывала ему ни в чем”. Я разговаривал с ней по телефону, и казалось, в трубке потрескивает не статическое электричество, а жизненная энергия этой женщины. Она забросала меня вопросами о моих исследованиях. Под конец я поблагодарил ее за уделенное время, но она сама извинилась за то, что отвлекает меня от работы. “Ступайте, ступайте! – со смехом сказала она. – Столько людей ждет ваших открытий!”

Лекарства, тела и доказательства

К лету 1993 года новости о первой фазе исследований Сламона пожаром разнеслись по официальным и неофициальным каналам среди больных раком молочной железы. В приемных, инфузионных отделениях и кабинетах онкологов пациентки обсуждали нечастые, зато дотоле невиданные результаты и ремиссии. Новостные рассылки групп поддержки раздували надежды и шумиху вокруг “Герцептина”. Эта пороховая бочка, набитая ожиданиями, неминуемо должна была взлететь на воздух.

Проблема состояла в “сострадательном применении”. Нег2-позитивный рак молочной железы – один из самых скоротечных и смертоносных вариантов заболевания, и пациентки готовы были испробовать все, что сулило хоть какие-то положительные клинические изменения. Онкоактивисты колотили в двери Genentech, требуя выпустить в массовое производство лекарство для женщин с Нег2-позитивным раком груди, которым не помогли другие средства. Они заявляли, что больные рады бы, да не могут ждать, пока лекарство пройдет бесконечные проверки: потенциально спасительное средство необходимо им прямо сейчас. “Настоящий успех приходит лишь тогда, когда эти современные лекарства оказываются в человеческих организмах”, как выразился один писатель в 1995 году.

Впрочем, Genentech измеряла настоящий успех совсем иными величинами. “Герцептин” пока не получил одобрения FDA: эта молекула еще не вышла из пеленок. Компании требовались образцовые испытания – не простое направление новых лекарств в организмы, а тщательно отслеживаемое направление тщательно отслеживаемых лекарств в тщательно отслеживаемые организмы в ходе тщательно отслеживаемых испытаний. Руководство компании и в следующей фазе исследований “Герцептина”, начатой в 1993-м, предпочло не распыляться. Число женщин, принятых в программу, свели к абсолютному минимуму: 27 пациенток в Центре Слоана – Кеттеринга, 16 в Калифорнийском университете в Сан-Франциско, 39 – в Лос-Анджелесе[945]. За этой крохотной выборкой компания намеревалась следить детально и долго. “Наши программы не рассчитаны <…> на сострадательное применение”, – резко заявил Джон Кёрд журналистам. Большинство врачей – участников первой фазы исследований с ним согласились. “Если будете делать исключения и отклоняться от протокола, – сказал Дебу Трипати, один из руководителей испытаний в Сан-Франциско, – то получите массу пациентов, чьи результаты совершенно не помогут понять, работает ли лекарство на самом деле. Этим вы только отсрочите <…> выход препарата в общий доступ”[946].

За пределами уединенных лабораторий Genentech разразилась настоящая буря. Сан-Франциско просто не мог держаться в стороне от противоречия между сострадательным применением и тщательным, сфокусированным исследованием. В конце 1980-х, когда в городе бушевала эпидемия СПИДа, а в знаменитое отделение $Б поступали десятки пациентов, гомосексуалы объединялись в группы типа “Коалиции по мобилизации сил для борьбы со СПИДом” (ACT UP) и требовали скорейшего доступа к лекарствам, в том числе в формате программ сострадательного применения. Активисты движения за права больных раком молочной железы видели в тех прежних битвах мрачное отражение своей нынешней борьбы. “Почему умирающие от рака груди женщины должны с таким трудом добиваться доступа к экспериментальному лекарству, которое может продлить им жизнь? – гласила одна из рассылок. – СПИД-активисты вот уже много лет договариваются с фармкомпаниями и FDA о получении новых лекарств от ВИЧ, еще проходящих клинические исследования. Женщины с метастатическим раком молочной железы, которым не помогло стандартное лечение, без сомнения, должны знать о программах сострадательного применения экспериментальных лекарств и иметь к этим программам доступ”.

Или, как выразился другой автор, “научная неопределенность – не оправдание для бездействия. <…> Мы не можем ждать «доказательств»”[947].

Одной из тех, кто не мог ждать доказательств, была общительная брюнетка Марти Нельсон, гинеколог из Калифорнии[948]. Она обнаружила злокачественное образование у себя в груди в 1987 году, когда ей было всего 33, прошла через мастэктомию, множественные курсы химиотерапии и наконец вернулась к своим пациентам в Сан-Франциско. Опухоль исчезла. Шрамы зарубцевались. Нельсон думала, что выздоровела.

В 1993-м, через шесть лет после первой операции, Нельсон заметила, что шрам на груди начал отвердевать. Вначале она не придала этому значения, однако плотная полоска ткани означала возвращение рака, коварно прокравшегося вдоль рубцов и расцветшего мелкими очагами в груди. Нельсон, одержимо штудировавшая медицинскую литературу о раке молочной железы, слышала о HER2. Прозорливо рассудив, что ее вариант может оказаться Негг-положительным, она попыталась отдать образец своей опухолевой ткани на анализ.

Однако вскоре Нельсон обнаружила, что обитает в кошмаре Кафки. Ее страховая компания заявляла, что раз “Герцептин” еще не прошел клинические исследования, то проверять опухоль на активность HER2 не имеет смысла. Genentech же стоял на том, что без подтверждения Нег2-статуса они не могут предоставить Марти доступ к препарату.

Летом 1993 года, когда рак Нельсон прогрессировал с каждым днем, рассылая метастазы в легкие и костный мозг, борьба перешла в неотложную политическую фазу. Нельсон попросила связанную с ACT UP местную команду поддержки людей с раком молочной железы помочь ей передать образцы опухоли на анализ и получить “Герцептин” для сострадательного применения. Действуя через свою сеть активистов, команда попросила несколько лабораторий в Сан-Франциско и окрестностях проверить опухоль Нельсон на активность HER2. В октябре 1994-го это сделали в местном отделении Калифорнийского университета. Результат оказался резко положительным: Нельсон была идеальной кандидатурой для лечения антителом к белку Нег2. К сожалению, новость пришла слишком поздно. Через девять дней, все еще дожидаясь одобрения компании-разработчика на введение “Герцептина”, Марти впала в кому и умерла. Ей был 41 год.

Для борцов за права больных раком груди смерть Нельсон стала переломным событием. Разъяренные и отчаявшиеся активистки 5 декабря 1994 года ворвались в кампус Genentech и устроили там “похоронную процессию” из 15 машин с плакатами, на которых Нельсон незадолго до смерти была запечатлена в химиотерапевтическом тюрбане. Женщины кричали и сигналили, разъезжая по ухоженным газонам. Одна из самых видных активисток движения, медсестра Грасия Баффлебен, страдавшая раком молочной железы, припарковала машину перед каким-то из главных зданий и приковала себя к рулю. Один из лабораторных корпусов исторг из себя спотыкающегося исследователя, который кричал: “Я ученый, работающий над лекарством от СПИДа. Почему вы здесь? Вы слишком сильно шумите!” В этом заявлении воплотилась гигантская и продолжающая расти пропасть между учеными и пациентами.

“Похороны” Марти Нельсон заставили Genentech осознать новую реальность. Нарастающая ярость общественности грозила обернуться для компании катастрофой. Не в силах унять активистов, Genentech была вынуждена присоединиться к ним. Даже Кёрд, пусть и неохотно, признал местную команду помощи больным раком груди “сильной группой с адекватно направленной активностью”.

И вот в 1995 году делегация ученых и руководителей Genentech вылетела в Вашингтон на встречу с Фрэнсис Виско, председателем Национальной коалиции по борьбе с раком молочной железы, надеясь убедить это влиятельное профильное объединение общественности выступить посредником между компанией и группой активистов из Сан-Франциско. Адвокат по профессии, прагматичная, харизматичная и находчивая Виско почти 10 лет варилась в бурлящем котле политических аспектов рака молочной железы. Ей было что предложить Genentech, но с одним жестким условием: компания должна обеспечить расширенный доступ к “Герцептину”. Требуемая программа должна позволять онкологам лечить этим препаратом и вне рамок клинических исследований. Взамен Национальная коалиция возьмет на себя роль посредника между Genentech и ожесточенным, враждебным сообществом онкобольных. Виско предложила свою кандидатуру в комитет планирования III фазы исследований и помощь в наборе пациенток через обширную сеть контактов коалиции. Genentech наконец учила давно назревший урок – проводить испытания не на больных, а вместе с больными. (В конце концов компания передала программу сострадательного доступа к своему антителу в ведение стороннего агентства, которое распределяло препарат по лотерейной системе: женщины подавали заявки и “выигрывали” право на лечение, тем самым избавляя Genentech от принятия этически трудных решений.)

Так вокруг одной смертельной болезни сложился непростой треугольник действующих сил, объединивший академических ученых, фарминдустрию и защитников пациентов для подготовки крупномасштабного рандомизированного плацебо-контролируе-мого исследования “Герцептина”. В нем должны были участвовать тысячи женщин с метастатическим Нег2-позитивным раком молочной железы. С помощью обширной электронной рассылки коалиции Виско уведомила об исследованиях пациенток по всей стране. Ее соратница, эпидемиолог Кей Диверсии, вошла в наблюдательный совет исследования, закрепляя зарождавшееся сотрудничество Genentech и Национальной коалиции – академической медицины и общественных активистов. Проводить исследования должна была звездная команда онкологов: Ларри Нортон из Мемориального онкологического центра Слоана – Кеттеринга, Карен Энтман из Колумбийского университета, Дэниел Хейз из Гарварда и, разумеется, Сламон из Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе.

В 1995 году при когда-то немыслимом содействии этих сил Genentech начала III фазу проверки “Герцептина”, которая включала три независимых испытания. Самым важным из них стало рандомизированное исследование под номером 648, в котором сравнивали эффективность лечения недавно диагностированного метастатического рака груди стандартной химиотерапией и той же химиотерапией в сочетании с “Герцептином”. В исследовании, стоившем компании 15 миллионов долларов, участвовали 469 женщин и 150 онкоклиник по всему миру.

В мае 1998 года 18 тысяч специалистов по раку собрались в Лос-Анджелесе на 34-й встрече Американского общества клинической онкологии, где Genentech планировала обнародовать результаты исследований “Герцептина”. В воскресенье 17 мая, на третий день встречи, многотысячная публика набилась в душный амфитеатр конференц-центра, где проходила спецсессия, посвященная роли гена HERi/neu в развитии рака груди[949]. Сламон должен был выступать последним. Он появился на трибуне, словно сгусток нервной энергии, характерным жестом подергивая усы.

Клинические результаты на подобных конференциях обычно докладывают по стерильной, отполированной схеме, под мелькание сине-белых слайдов, иллюстрирующих основные положения графиками выживаемости и статанализа. Однако Сламон, наслаждаясь важностью момента, начал не с чисел, а с полученных его студентом в 1987 году 49 размытых полосок на геле. Онкологи отвлеклись от лихорадочного царапанья ручками по бумаге. Репортеры прищурились, разглядывая полоски.

Сламон напомнил аудитории, что этот гель выявил ген без “родословной”: наука тогда о нем ничего не знала – ни происхождения, ни функции, ни механизма работы. Это был лишь четко различимый усиленный сигнал в части случаев рака молочной железы. На те самые полоски Сламон поставил лучшие годы своей научной карьеры. Вместе с ним в этой рискованной затее участвовали Ульрих, Шепард, Картер, Ботштейн, Левинсон, Виско, онкоактивисты, боссы фарминдустрии, клиницисты и, конечно, Genentech. Прежде чем поделиться плодами их общих усилий, Сламон освежил в памяти собравшихся заковыристую историю нового лекарства.

Перед объявлением результатов Сламон выдержал театральную паузу. В ключевом испытании 648 стандартную химиотерапию (либо адриамицин с цитоксаном, либо таксол) получали все 469 женщин[950]. Их случайным образом распределили по двум группам: первой вводили помимо цитотоксических лекарств “Герцептин”, а второй – плацебо. Группа с добавкой “Герцептина” по всем измеряемым параметрам явно превосходила контрольную. Частота ответов на стандартную химиотерапию в ней взлетала на 150 %, а опухоли уменьшались у половины женщин, в то время как в контрольной группе – лишь у трети. Время до прогрессирования болезни возрастало с 4 до 7,5 месяцев. У пациенток с крайне устойчивыми к типичной схеме “адриамицин + цитоксан” опухолями преимущества “Герцептина” проявлялись ярче всего: его сочетание с таксолом повышало частоту ответов почти до 50 % – до показателя, неслыханного в недавней клинической практике. Динамика выживаемости следовала той же тенденции: участницы, получавшие “Герцептин”, жили на 4–5 месяцев дольше.

Иные из этих достижений в численном выражении могли казаться незначительными: ну что такое продление жизни на четыре месяца? Но ведь у женщин, допущенных к испытанию, диагностировали последние стадии метастатического рака, из-за неоднократных курсов химиотерапии устойчивого к любым стандартным препаратам. Все пациентки страдали самыми худшими, самыми агрессивными формами рака молочной железы. (В клинической онкологии обычно так и бывает: новые средства начинают тестировать на самых тяжелых, не поддающихся лечению случаях, когда даже небольшое преимущество оправдывает риск.) Истинная же эффективность герцептина могла проявиться в лечении первичных пациенток – женщин с ранними стадиями рака, еще не знакомого с химиопрепаратами.

В 2003 году стартовали два огромных многонациональных исследования эффективности “Герцептина” в группе нелеченых пациентов с ранними стадиями болезни[951]. В одном из этих исследований препарат повышал четырехлетнюю выживаемость на 18 % по сравнению с плацебо. Во втором, хотя его и приостановили, наблюдали столь же существенный эффект. После статистического объединения результатов испытаний стало ясно, что общая выживаемость женщин, получавших “Герцептин”, повышалась на 33 %. Это была беспрецедентная величина в истории химиотерапии Нег2-положительного рака. “Результаты, – писал один онколог, – просто ошеломляющие, <…> не эволюционные, а революционные. Рациональное развитие прицельно бьющей по отдельным молекулам терапии подсказывает направление, в котором может совершенствоваться лечение рака молочной железы. Несомненно, найдутся новые мишени и новые агенты[952].

Вечером 17 мая 1998 года, после того как Сламон доложил потрясенной аудитории результаты исследования 648, компания Genentech устроила грандиозный прием в “Голливуд-террас”, лос-анджелесском ресторане под открытым небом. Вино лилось рекой, беседы текли легко и непринужденно. На днях FDA рассмотрело данные трех клинических исследований “Герцептина”, включая 648-е, и собиралось в кратчайшие сроки одобрить препарат. Это была горькая посмертная победа Марти Нельсон: лекарство, которое могло бы спасти ее, вот-вот станет доступным всем больным – его больше не будут придерживать для испытаний или сострадательного применения.

“Компания, – писал журналист Роберт Базелл, – пригласила всех исследователей наряду с их собственной Нег2-командой. Прибыли и активисты: Мэрилин Макгрегор и Боб Эрвин [муж Марти Нельсон] из Сан-Франциско и Фрэнсис Виско из Национальной коалиции по борьбе с раком молочной железы”. Вечер был приятным, ясным и очень эффектным. “Теплое оранжевое свечение закатного солнца над долиной Сан-Фернандо задавало тон торжеству. Каждый на этой вечеринке отмечал колоссальный успех. Женские жизни будут спасены и громадные состояния сколочены”.

И все же на торжестве кого-то явно не хватало. Деннис Сламон провел весь вечер с коллегами по Обществу клинической онкологии, планируя новые испытания “Герцептина”, прыгнул в свой старенький “ниссан” и укатил домой.

Миля за четыре минуты

Летом 1990 года, когда “Герцептин” вступал в серию клинических исследований, еще одно лекарство, нацеленное на конкретный онкоген, начало прокладывать свой длинный путь к клиникам. Создание именно этого лекарства – от рака к онкогену, от онкогена к таргетной терапии, преуспевшей в клинических исследованиях, – ярче разработки “Герцептина” и тем более других препаратов ознаменовало наступление новой эры в онкологии. Впрочем, чтобы войти в новую эру, онкобиологам предстояло вернуться к старым наблюдениям – к той своеобразной болезни, которую Беннетт назвал нагноением крови, Вирхов в 1847-м переименовал в weifies Blut, а позднейшие исследователи – в хронический миелоидный лейкоз (ХМЛ).

Больше века вирховское “белокровие” не покидало периферии онкологии, но в 1973 году неожиданно переместилось прямо в центр. Изучая клетки хронического миелоидного лейкоза, Джанет Роули выявила общее для них уникальное хромосомное нарушение – аномальную, названную филадельфийской, хромосому. Это дитя транслокации объединяло в себе “обезглавленную” 22-ю и фрагмент 9-й хромосомы с образованием нового, гибридного гена. Работа Роули намекала на то, что клетки ХМЛ содержат вполне определенную, уникальную генную аномалию – вероятно, первый оказавшийся в руках ученых человеческий онкоген[955].

Наблюдения Роули положили начало долгой охоте за таинственным химерным геном. Его идентичность устанавливали шаг за шагом целых 10 лет[956]. В 1982 году команда голландских исследователей в Амстердаме выделила на 9-й хромосоме ген, который назвали ABL[957]. В 1984-м, работая с американскими коллегами в Мэриленде, та же группа обнаружила партнера ABL на 22-й хромосоме – ген BCR. Онкоген, образующийся при слиянии этих двух генов в клетках ХМЛ, получил название BCR-ABL. В 1987 году лаборатория Дэвида Балтимора в Бостоне “сконструировала” мышей, содержащих в клетках крови активированный онкоген BCR-ABL[958]. У таких животных развивался смертельный, убивающий селезенку лейкоз, который Беннетт наблюдал у шотландского кровельщика, а Вирхов – у немецкой поварихи больше века назад. Эти данные доказывали, что химера BCR-ABL вызывает патологическое деление клеток при ХМЛ.

Как и в случае любого другого онкогена, интерес исследователей переключился со структуры на функцию: каким образом BCR-ABL вызывает лейкоз? Лаборатории Балтимора и Оуэна Витте установили, что этот аномальный онкоген, как и src, кодирует киназу – белок, который фосфорилирует другие белки, запуская тем самым каскад клеточных сигналов. В нормальных клетках гены BCR vlABL пространственно разделены и жестко регулируются во время клеточного деления. В клетках же ХМЛ транслокация создает химеру, бесперебойно производящую свой продукт. Эта неуемная тирозинкиназа активирует сигнальный путь, заставляющий клетку беспрестанно делиться.

В середине 1980-х, мало что зная о первых достижениях молекулярной генетики ХМЛ, группа химиков швейцарской фармкомпании Gib a-Geigy пыталась разработать в Базеле лекарство, способное подавлять – ингибировать – киназы[960]. Геном человека кодирует около 500 разных киназ (из которых примерно 90 относятся к тому же подклассу, что и продукты src и BCR-ABL). Каждая киназа присоединяет фосфатную группу к определенной группе клеточных белков. Так киназы выполняют функцию молекулярных рубильников: включают одни сигнальные пути и выключают другие, что обеспечивает клетке координированный внутренний поток сигналов делиться, двигаться, замораживать цикл, умирать… Осознав ключевую роль киназ в физиологии клетки, команда Ciba-Geigy надеялась создать лекарства, которые манипулировали бы главными клеточными переключателями, избирательно активируя или блокируя киназы. Возглавлял группу Алекс Маттер, высокий, сдержанный и язвительный врач-биохимик. В 1986-м к Маттеру в его поисках селективных ингибиторов киназ присоединился Николас Лайдон, английский биохимик из Лидса.

Химики-фармацевты часто размышляют о молекулах на языке форм и поверхностей. Они живут в мире топологии, и воображение их касается молекул с тактильной сверхчувствительностью слепого. Если поверхность молекулы ровная, без выраженных особенностей, такой белок вряд ли будет уязвим для лекарств: невыразительная, точно у профессионального игрока в покер, топология – плохая мишень для фармпрепаратов. А вот если поверхность белка отмечена глубокими расщелинами или карманами, из него может получиться удобная мишень для связывания с другими молекулами, а потому он с большей вероятностью поддастся лекарственной атаке.

На счастье, у киназ есть по крайней мере один глубокий карман. В 1976 году группа японских ученых, ищущих яды в морских бактериях, случайно обнаружила вещество под названием стауроспорин – крупную молекулу в форме несимметричного мальтийского креста, которая могла связываться с карманом большинства киназ. Стауроспорин ингибировал десятки киназ, и яд из него выходил превосходный – да только вот как лекарство он никуда не годился, потому что не умел различать активные и неактивные киназы, “полезные” и “вредные”.

Но даже само существование стауроспорина вдохновило Маттера. Если морские бактерии синтезируют вещество, неизбирательно блокирующее киназы, то уж группа химиков наверняка сумеет сконструировать вещество, блокирующее лишь нужные им киназы. В 1986 году Маттер и Лайдон нащупали путеводную нить. Испытав миллионы потенциальных молекул, они обнаружили структуру, которая, подобно стауроспорину, влезала в карман киназы и подавляла ее функцию. В отличие от стауроспорина, эта молекула была довольно простой. Маттер и Лайдон сконструировали десятки ее вариаций в надежде, что какие-то из них будут избирательнее и крепче связываться с той или иной киназой. В чем-то они повторяли работу Пауля Эрлиха, который в 1890-х терпеливо повышал специфичность производных анилина, тем самым создав целую вселенную новых лекарств. История повторяется, но химия, как знали Маттер и Лайдон, повторяется еще упорнее.

Это была мучительная, однообразная игра – химия методом проб и ошибок. Юрг Циммерманн, талантливый химик из группы Маттера, создавал тысячи вариантов материнской молекулы и передавал их клеточному биологу, Элизабет Бухдунгер[961]. Она проверяла каждую молекулу на клетках, отбраковывая нерастворимые или токсичные варианты, и сообщала результаты Циммерманну, который дорабатывал молекулы в нужном направлении. Так раз за разом возобновлялась эстафета, ведущая ко все более специфичным и менее токсичным соединениям. “[Это напоминало] то, как слесарь подгоняет ключ к замку, – говорил Циммерманн. – Ты слегка меняешь форму ключа и проверяешь. Годится? Если нет, снова меняешь”.

К началу 1990-х постоянными подгонками и переделками удалось получить десятки новых молекул, структурно близких первому найденному Маттером ингибитору киназ. Проверив эту серию на сродство к разным клеточным киназам, Лайдон обнаружил у них специфичность: например, одна молекула ингибировала белок Src, не затрагивая прочие киназы, а другая ингибировала ABL, не интересуясь Src. Теперь Маттеру и Лайдону нужно было найти подходящую этому химарсеналу болезнь – какую-нибудь разновидность рака, подстегиваемую заевшей во включенном состоянии киназой, которая выводилась бы из строя специфическим ингибитором.

В конце 1980-х Ник Лайдон отправился в бостонский Онкологический институт Даны и Фарбера, чтобы выяснить, способны ли синтезированные в Базеле ингибиторы киназ останавливать рост какой-нибудь разновидности злокачественных опухолей. Там он познакомился с Брайаном Друкером, молодым сотрудником института, только что закончившим онкологическую стажировку и планирующим открыть независимую лабораторию в Бостоне.

Друкера больше всего интересовал хронический миелоидный лейкоз – рак, зависимый от активности химерной киназы Всг-ABL. Он уже слышал о коллекции киназа-специфичных ингибиторов Лайдона, и ему не понадобилось много времени, чтобы перейти к следующему логическому звену. “Меня со студенчества притягивала онкология, поскольку я прочел тогда первую статью Фарбера об аминоптерине, и она сильно на меня повлияла, – вспоминал он. – Поколение Фарбера пыталось целиться в раковые клетки эмпирическим путем, но потерпело неудачу, так как в те дни плохо понимали механизмы рака. Фарбер мыслил правильно в неподходящее время”[962].

Друкер мыслил правильно в подходящее время. Снова, как и в случае Сламона и Ульриха, половинки головоломки сложились идеально. У Друкера были пациенты с опухолью, поддерживаемой известной гиперактивной киназой. Лайдон и Маттер синтезировали арсенал ингибиторов киназ, занявший лабораторный морозильник в Ciba-Geigy. И где-то в нем, надеялся Друкер, таилось лекарство его мечты – ингибитор со специфическим сродством к киназе Bcr-ABL. Молодой бостонский онколог предложил начать многообещающее сотрудничество между Ciba-Geigy и Институтом Даны и Фарбера, чтобы испытать ингибиторы киназ в организмах пациентов. Однако соглашения не вышло: юридические отделы в Базеле и Бостоне так и не сумели договориться. Лекарства могли избирательно взаимодействовать с киназами, а вот ученые и юристы взаимодействовать ради доведения этих лекарств до пациентов оказались неспособны. Породив вечный круговорот юридических замечаний, проект тихонько почил в ящике стола.

Однако Друкер не сдавался. В 1993 году он покинул Бостон и основал лабораторию при Орегонском университете здоровья и науки в Портленде. Освободившись наконец от учреждения, чинившего препятствия его сотрудничеству, он немедленно позвонил Лайдону в надежде восстановить взаимодействие. Лайдон рассказал ему, что за последнее время его команда заметно пополнила коллекцию ингибиторов киназ и нашла молекулу, с высокой специфичностью связывающую Bcr-ABL. Назвали ее CGP57148. Выучив важный урок в Бостоне, Друкер отправился в юридический отдел университета, излучая столько небрежности и равнодушия, сколько только мог. Не распространяясь о потенциале швейцарских химикатов, он наблюдал, как юристы рассеянно подписывают бумаги. “Надо мной все только посмеивались, – вспоминал он. – Никто даже мысли не мог допустить, что лекарство сработает”[963]. Через две недели Друкер получил из Базеля посылку с небольшим набором ингибиторов для проверки в его лаборатории.

Тем временем клинический мир ХМЛ постигало разочарование за разочарованием. В октябре 1992 года, за несколько месяцев до того, как CGP57148 пересекла Атлантику[964], флотилия экспертов по лейкемии прибыла в старинный итальянский город Болонью на международную конференцию по ХМЛ. Это великолепное место навевало образы из прошлого. Везалий когда-то читал в здешних амфитеатрах лекции, методично развенчивая теорию Галена о происхождении рака. Однако новости на конференции совсем не вдохновляли. В 1993 году основным методом лечения ХМЛ была аллогенная трансплантация костного мозга, схема, разработанная в Сиэтле Доннеллом Томасом еще в 1960-х. Аллотрансплантация – пересадка пациенту чужого костного мозга, – в общем-то, могла повышать выживаемость больных ХМЛ, однако преимущества зачастую были так малы, что проявлялись только в масштабных испытаниях. Даже трансплантологи мрачно признавали в Болонье, что польза от методики невелика. “Без пересадки костного мозга избавиться от лейкоза невозможно, – подытоживало одно исследование, – однако положительное влияние пересадки на общую выживаемость отмечается лишь у части пациентов, <…> и для его оценки необходимо много сотен случаев и не меньше десятилетия”[965].

Подобно большинству специалистов по лейкозам, Друкер был слишком хорошо знаком с этими унылыми рассуждениями. “Каждый считал нужным раз за разом покровительственно твердить мне, что рак – штука сложная. Как будто я когда-то заявлял обратное!”[966] Набиравшая популярность догма гласила, что ХМЛ, скорее всего, от природы устойчив к химиотерапии. Хоть развитие лейкоза и запускала единственная транслокация с образованием гена BCR-ABL, к моменту постановки диагноза в расцвете болезни злокачественные клетки накапливали столько дополнительных мутаций, что против эффектов такого генетического хаоса оказывались бессильны даже терапевтические кувалды вроде трансплантации. Инициирующее действие киназы Bcr-ABL должно было меркнуть на фоне других, более влиятельных мутаций. Друкер боялся, что применение ингибитора киназы для контроля болезни будет чем-то вроде самозабвенного тушения спички, которая уже разожгла лесной пожар.

Летом 1993 года, получив от Лайдона долгожданное вещество, Друкер добавил его в культуру клеток ХМЛ[967]. Он не рассчитывал на многое, однако культура отреагировала быстро и массово: за ночь обработанные клетки погибли, оставив плавать в культуральных флаконах лишь свои сморщенные оболочки. Друкер был поражен. Введением лейкозных клеток мышам он добился развития болезни и принялся лечить животных новым средством. Как и в первом эксперименте, рак регрессировал за считаные дни. Лекарство, судя по всему, действовало специфично, не затрагивая нормальные клетки крови у мышей. Тогда онколог приступил к третьему эксперименту: взял образцы костного мозга у нескольких пациентов с ХМЛ и добавил к ним CGP57148. Раковые клетки вскоре погибли, нормальные остались невредимы – Друкеру удалось вылечить лейкоз в чашке Петри.

Все свои наблюдения он изложил в журнале Nature Medicine. Это было энергичное, компактное исследование: всего пять тщательно продуманных и чисто поставленных экспериментов, подводивших к простому заключению: “Это вещество может быть полезно влечении Вег-ABL-положительных лейкозов”[968]. Первым автором статьи шел Друкер, последним, то есть “старшим”, – Лайдон, а Бухдунгер и Циммерман значились ключевыми исполнителями.

Друкер ожидал, что его результаты приведут Ciba-Geigy в экстаз: в конце концов, лекарство с высочайшей специфичностью к продукту онкогена в раковой клетке было давним пределом мечтаний онкологов. Однако швейцарская компания находилась тогда в процессе слияния со своим конкурентом, фармгигантом Sandoz. Рожденная от этого слияния исполинская корпорация Novartis сочла уникальную специфичность молекулы CGP57148 ее фатальным недостатком. Доведение вещества до статуса лекарственного средства для людей требовало новых проверок – экспериментов с животными и клинических исследований, которые обошлись бы компании минимум в ко, а то и в 200 миллионов долларов. Каждый год ХМЛ заболевает по нескольку тысяч американцев. Перспектива тратить миллионы на молекулу, приносящую пользу тысячам, энтузиазма у Novartis не вызывала.

Друкер внезапно оказался в вывернутом наизнанку мире, где академический ученый вынужден упрашивать фармкомпанию провести клинические исследования ее же продукта. У Novartis нашлась уйма предсказуемых отговорок: “Лекарство <…> не сработает, окажется слишком токсичным, не принесет никаких денег”[969]. С 1995 по 1997 год Друкер постоянно курсировал между Портлендом и Базелем, пытаясь убедить руководство компании продолжить клиническую разработку лекарства. “Либо пускайте [вещество] в клинические исследования, либо продайте мне лицензию. Решайте”, – настаивал он. Друкер рассудил, что если Novartis не будет доводить до ума препарат, то он сможет поручить это Другому химику. “В худшем случае я готов был заняться этим в собственном подвале”, – вспоминал он.

Он заранее подобрал врачей для вероятных клинических испытаний лекарства на больных ХМЛ. В его команду должны были войти Чарльз Сойерс из Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе, гематолог Моше Талпаз из Хьюстона и Джон Голдман из Хаммерсмитской больницы в Лондоне – все общепризнанные авторитеты в области ХМЛ. Друкер рассказывал: “У меня в клинике лежали пациенты с ХМЛ, для которых не было эффективных вариантов лечения. Каждый день, возвращаясь домой, я давал себе обещание еще немного потеребить Novartis”.

В начале 1998-го руководство фармгиганта наконец уступило и согласилось синтезировать несколько граммов вещества CGP57148, достаточных для исследования примерно на 100 пациентах[970]. Друкеру дали шанс – но только один: компании Novartis затея с CGP57148 – к тому моменту трофеем самой амбициозной ее охоты на лекарство – изначально виделась провальной.

Впервые я услышал о лекарстве Друкера осенью 2002 года, когда еще ординатором сортировал пациентов в скоропомощном отделении Массачусетской больницы общего профиля. Один интерн позвал меня посоветоваться по поводу мужчины средних лет с ХМЛ в анамнезе: он пришел в клинику с жалобой на сыпь. Стоило мне это услышать, как в голове сложились инстинктивные выводы: пациенту сделали пересадку донорского костного мозга, сыпь – первый признак грядущей катастрофы. Иммунные клетки чужеродного мозга атакуют организм больного, налицо конфликт “трансплантат против хозяина”. Прогноз мрачный. Пациенту нужны стероиды, иммунодепрессанты и немедленное помещение на этаж трансплантации.

Однако я ошибся. В красной папке с историей болезни упоминаний о пересадке костного мозга не было. Пациент протянул мне руку, демонстрируя сыпь, и в ярком свете неоновых ламп приемной я разглядел лишь несколько разрозненных, на вид безвредных прыщиков – ничего похожего на темную крапчатость реакции на трансплантат. В поисках иного объяснения я проверил, что за лекарства он принимает. В истории значился всего один препарат – “Гливек”, лекарство Друкера под новым названием[971].

Сыпь была лишь незначительным побочным эффектом препарата. Основной же эффект, хоть и не заметный невооруженным глазом, был куда существеннее. В мазке крови, положенном под микроскоп в патологической лаборатории на втором этаже, клетки нового пациента выглядели на удивление обычными. “Нормальные эритроциты, нормальные тромбоциты, нормальные лейкоциты”, – бормотал я себе под нос, медленно перемещая взгляд по трем линиям клеток и не в силах увязать наблюдаемую картину с диагнозом. В мазке я так и не нашел ни единого лейкозного бласта. Если у пациента и вправду был ХМЛ, то в глубочайшей ремиссии, не позволяющей выявить даже минимальные признаки болезни.

К зиме 1998 года Друкер, Сойерс и Талпаз повидали уже дюжины подобных ремиссий. Первым экспериментальным пациентом Друкера стал 60-летний пенсионер, бывший проводник поезда с Орегонского побережья. Он прочитал о новом лекарстве в местной газете и тут же обратился к ученому, предлагая себя на роль морской свинки. Друкер дал ему маленькую дозу “Гливека” и остаток дня провел у его кровати, нервно ожидая признаки интоксикации. К ночи пациент был все еще жив и даже не демонстрировал никаких нежелательных эффектов лекарства. “Та молекула впервые попала в организм человека и запросто могла учинить в нем хаос, но этого не произошло, – вспоминал Друкер. – Я испытал невероятное облегчение”.

Друкер все повышал и повышал дозу препарата: 25, 50, 85, 140 миллиграммов… Росло и число его пациентов. С увеличением дозы эффект “Гливека” проявлялся все отчетливее[972]. У поступившей в клинику Друкера пациентки из Портленда число лейкоцитов в крови в 30 раз превышало норму – ее сосуды и селезенка были до отказа набиты лейкозными клетками. После нескольких доз препарата количество лейкоцитов стало стремительно падать и потом в течение недели нормализовалось. У других пациентов, которых лечили Сойерс в Лос-Анджелесе и Талпаз в Хьюстоне, результаты были схожими: за считаные недели показатели крови у всех приходили в норму.

Вести о новом лекарстве распространялись быстро. Разработка “Гливека” совпала с появлением пациентских интернет-форумов. В 1999 году больные вовсю обменивались информацией онлайн. Нередко сами больные рассказывали своим врачам о лекарстве Друкера, а если их врачи ничего не знали и демонстрировали скепсис, отправлялись в Орегон или Лос-Анджелес, чтобы попасть в программу испытаний.

Из 54 пациентов, получавших высокие дозы “Гливека” в I фазе клинических исследований, у 53 эффект развивался в полной мере уже в первые дни от начала лечения [973]. Пациенты продолжали принимать препарат недели, потом месяцы – и злокачественные клетки не возвращались. Без лечения ХМЛ выглядит “хроническим” лишь в сравнении с другими лейкозами: по мере прогрессирования болезни симптомы усугубляются и добавляются все быстрее, и большинство больных не живет дольше трех – пяти лет. На фоне “Гливека” болезнь резко замедлялась, количественный баланс клеток восстанавливался – происходило “разгноение” крови.

К июню 1999 года многие первоначальные пациенты по-прежнему находились в глубокой ремиссии, что для “Гливека” означало неоспоримый успех. Новый препарат превратился в стандартное средство для лечения ХМЛ. Обсуждая это когда-то смертельное заболевание, онкологи говорят о “догливечной” и “постгливеч-ной” эрах. Вот как Хагоп Кантарджян, врач из техасского Онкологического центра Андерсона, резюмировал влияние, которое препарат оказал на ХМЛ:

Как справедливо заметило руководство Novartis, ХМЛ нельзя назвать первостепенной угрозой общественному здоровью, но рак – недуг глубоко символичный. Судьбоносные идеи зарождаются на дальних окраинах биологии рака, а затем бьют рикошетом по центральным, более распространенным заболеваниям. Из всех разновидностей опухолей чаще всего новые парадигмы порождает лейкемия. Наша история началась с попыток обуздать этот недуг в клинике Сиднея Фарбера в 1948 году и теперь должна к нему же вернуться. Если рак у нас в крови, о чем напоминал нам Вармус, то было бы вполне уместным, двигаясь все расширяющимися кругами, возвращаться к раку крови вновь и вновь.

Успех лекарства Друкера произвел глубокое впечатление на всю онкологическую отрасль. “В 1950-е, когда я был юнцом в Иллинойсе, – писал Брюс Чебнер в одной из редакторских заметок, – спортивный мир потряс рекорд Роджера Баннистера. <…> 6 мая 1954 года он пробил четырехминутный предел в забегах на милю. Он улучшил мировой рекорд на какие-то секунды, но разом изменил само представление о беге на средние дистанции. В поздние 1950-е и в 1960-е рекорды сыпались, как спелые яблоки. Случится ли то же самое на ниве лечения рака?”[975]

Чебнер удачно выбрал сравнение. Баннистерова миля остается пробным камнем в истории легкой атлетики не потому, что Баннистер установил непобиваемый рекорд – его время уменьшили уже на добрых 15 секунд, – а потому, что поколения спортсменов считали те четыре минуты естественным, физиологическим пределом. Казалось, мышцы уже не могут двигаться быстрее, легкие уже не могут дышать глубже. Баннистер вскрыл мифичность представлений о заложенных природой ограничениях. То, что он обрушил навсегда, – это не рекорд, не предел, а сама идея пределов.

То же произошло и с “Гливеком”. Как выразился Чебнер, “он доказывает принцип, подтверждает состоятельность подхода, <…> демонстрирует саму возможность высокоспецифичной и нетоксичной терапии”[976]. Эта разработка распахнула для клинической онкологии новую дверь. Целенаправленный синтез молекулы, способной убивать злокачественные клетки, предназначенной специфически инактивировать онкобелок, превращал в реальность мечты Эрлиха о “специфическом сродстве”. Таргетная молекулярная терапия рака оказалась возможной, и единственное, что теперь требовалось для удачной охоты, – изучить глубинную биологию злокачественных клеток.

И хочу заметить вот еще что: я называл ХМЛ редким недугом, и до “Гливека” так оно и было. Частота заболеваемости им в США не изменилась: каждый год этот диагноз ставят всего нескольким тысячам человек. Но вот распространенность ХМЛ – общее число людей, живущих с этим диагнозом в какой-то промежуток времени, – с появлением “Гливека” резко возросла. В 2009 году ожидаемая продолжительность жизни больных, принимавших этот препарат, составила в среднем 30 лет после постановки диагноза. Основываясь на этих данных, Кантарджян предсказал, что в следующем десятилетии в Америке будет жить 250 тысяч больных ХМЛ, и все – на таргетной терапии. Лекарство Друкера изменило национальный портрет рака, превратив некогда редкую болезнь в относительно распространенную. (Сам Друкер шутит, что добился цели, строго противоположной той, которую ставит перед собой онкомедицина: его лекарство повысило распространенность рака в мире.) Если в типичную социальную сеть человека входит около 1000 знакомых, то у каждого из нас высоки шансы встретить хотя бы одного больного лейкозом, которому сохранило жизнь прицельное противораковое лекарство.

Гонки Черной Королевы

В августе 2000 года Джерри Мейфилд, 41-летний полицейский из Луизианы, заболевший ХМЛ, начал принимать “Гливек”[978]. Ответ последовал быстро: доля лейкозных клеток в костном мозге за полгода резко уменьшилась, параметры крови нормализовались, симптомы исчезли. Джерри чувствовал себя возрожденным – “новым человеком [на] чудесном лекарстве”. Однако в его случае эффект оказался недолгим. Зимой 2003 года болезнь перестала реагировать на лечение. Моше Талпаз, лечивший Мейфилда в Хьюстоне, дважды повышал дозу препарата, надеясь обогнать лейкоз. В октябре того же года стало ясно, что ответа на “Гливек” больше не будет. Лейкозные клетки, наводнив костный мозг и кровь, прочно обосновались в селезенке. Рак Мейфилда приобрел устойчивость к таргетной терапии.

За пять лет клинических исследований “Гливека” Талпаз и Сойерс наблюдали всего несколько подобных случаев. ГГодав-ляющее большинство больных ХМЛ на фоне приема этого препарата пребывало в глубокой, устойчивой ремиссии, не требующей иного лечения. В отдельных же случаях лейкоз прекращал отвечать на лекарство, и опухолевые клетки, уже резистентные к нему, размножались с новой силой. Сойерс, вступивший в мир таргетной терапии совсем недавно, с головой ушел в изучение ее молекулярных основ. Он надеялся понять, как раковая клетка приобретает устойчивость к веществу, напрямую блокирующему действие ее главного онкогена.

В эпоху неизбирательной терапии было известно, что раковые клетки способны приобретать лекарственную устойчивость за счет множества затейливых механизмов. В некоторых клетках мутации активировали молекулярные насосы. Из нормальных клеток эти насосы выводят токсины естественного происхождения и отходы жизнедеятельности. Из раковых клеток активированные мутацией насосы лихо выкачивали поступавшие внутрь лекарства, потому такие клетки не поддавались химиотерапии и, беспрепятственно размножаясь, вытесняли неустойчивую злокачественную родню. В других клетках активировались белки, разрушающие или нейтрализующие лекарства. Третьи спасались бегством: мигрировали в те части организма, куда лекарства не проникают, – так лимфобластный лейкоз, например, рецидивировал в головном мозге.

Сойерс обнаружил, что клетки ХМЛ обретают устойчивость к “Гливеку” еще более подлым способом: мутации изменяют в них структуру гена BCR-ABL так, что кодируемый им белок по-прежнему подстегивает лейкоз, но уже не может связываться с лекарством[979]. В норме препарат проскальзывает в узкую клиновидную щель в центре белка Bcr-ABL, “подобно стреле, пронзающей сердце”, как поэтично выразился один химик[980]. Мутация BCR-ABL меняет молекулярное сердце белка таким образом, что лекарственная стрела проникнуть в щель уже не может и теряет свою волшебную силу. В случае Мейфилда одно точечное изменение в структуре белка Bcr-ABL позволило лейкозу вернуться. Чтобы ускользнуть от прицельной терапии, рак изменил мишень.

Для Сойерса эти наблюдения значили одно: чтобы преодолеть устойчивость к “Гливеку”, таргетные препараты второго поколения должны атаковать онкобелок совсем иначе. Увеличивать дозу “Гливека” или изобретать структурно близкий препарат не имело смысла. Лекарство второго поколения обязано блокировать белок иным, независимым путем – возможно, через другую точку доступа к его стратегически важному центру.

В 2005 году в сотрудничестве с химиками из фармацевтической компании Bristol-Myers Squibb команда Сойерса создала ингибитор, нацеленный на устойчивую к “Гливеку” киназу Всг-ABL[981]. Как и предполагалось, новый препарат, дазатиниб, не был простым структурным аналогом, а добирался до “сердца” Всг-ABL через другую молекулярную щель. Когда Сойерс и Талпаз проверили дазатиниб на пациентах с резистентным к “Гливеку” лейкозом, результат их сильно впечатлил: опухолевые клетки снова исчезли. Абсолютно устойчивый вариант ХМЛ Мейфилда в 2005-м снова принудили уйти в ремиссию. Состав крови опять нормализовался. Лейкозные клетки постепенно покинули костный мозг. В 2009 году Мейфилд все еще находился в ремиссии, только теперь уже на дазатинибе.

Таким образом, даже таргетная терапия оказалась игрой в кошки-мышки. Можно до бесконечности бить по ахиллесовой пяте рака, но толку не будет, если болезнь вдруг переменит ноги, заместит одно уязвимое место другим. Мы увязли в вечной битве с изменчивым противником. Если клетки ХМЛ перестали реагировать на “Гливек”, остановить их мог только совсем иной молекулярный вариант лекарства, а когда они обманут и его, понадобятся лекарства следующего поколения. Стоит хоть на миг ослабить бдительность, как преимущество в силе переходит к противнику. В Зазеркалье Кэрролла мир так быстро ускользает из-под ног, что, по словам Черной Королевы, все время приходится бежать, чтобы оставаться на месте. Таким нам видится и будущее онкологии: придется бежать со всех ног, чтобы не потерять достигнутое.

За 10 лет, прошедших с открытия “Гливека”, НИО внес в свои списки 24 новых препарата для таргетной терапии. Еще десятки находятся в стадии разработки. Те 24 лекарства показали свою эффективность в лечении сарком, лимфом, лейкозов, рака легких, молочной железы, толстой кишки и простаты. Одни из них, как и дазатиниб, напрямую блокируют действие онкобелков. Другие нацелены на компоненты активируемых онкобелками сигнальных путей – на разные “характерные черты рака”, перечисленные Вайнбергом. Бевацизумаб (“Авастин”) нарушает опухолевый ангиогенез, лишая раковые клетки способности индуцировать рост кровеносных сосудов. Бортезомиб (“Велкейд”) блокирует клеточный механизм утилизации белков, который препятствует программируемой гибели раковых клеток.

Из всех злокачественных новообразований ярче всего иллюстрирует результат введения в клиническую практику новых таргетных препаратов множественная миелома, развивающаяся из плазматических клеток. В 1980-х ее лечили высокодозной химиотерапией – тяжелой артиллерией, губившей пациентов и рак с почти равной скоростью. К 2000-м для борьбы с миеломой стали применять бортезомиб, талидомид и леналидомид (“Ревлимид”) – средства, прицельно бьющие по активированным в клетках миеломы сигнальным путям. Сейчас в лечении множественной миеломы обычно сочетают эти препараты со стандартной химиотерапией, а при рецидивах раз за разом переводят пациента с одной лекарственной схемы на другую. Нет ни одного препарата или метода, который самостоятельно и окончательно избавлял бы человека от миеломы, – это все еще смертельная болезнь. Однако, как и в случае с ХМЛ, игра с миеломой в кошки-мышки продляет жизнь больных, и порой очень значительно. В 1971 году примерно половина пациентов с множественной миеломой умирала в течение двух лет после постановки диагноза. Остальные умирали в течение 10 лет. Где-то половина больных миеломой, прошедших в 2008 году лечение со сменой препаратов, проживет не меньше пяти лет после постановки диагноза. Если нынешняя тенденция сохранится, вторая половина проживет значительно больше ю.

В 2005 году один мужчина, у которого обнаружили множественную миелому, спросил меня, проживет ли он несколько месяцев, оставшихся до школьного выпускного своей дочери. В 2009-м дочь получала бакалаврский диплом, и мой пациент гордо сидел на церемонии вручения в инвалидном кресле, которое, однако, не имело никакого отношения к миеломе: он неудачно упал, тренируя бейсбольную команду младшего сына.

В широком понимании синдром Черной Королевы – необходимость бежать, чтобы оставаться на месте, – применим к любому аспекту борьбы с раком, включая скрининг и профилактику. В начале зимы 2007 года я посетил массачусетский городок Фремингем, где проходит исследование, вероятно, поменяющее наши представления о профилактике рака. Это неприметное местечко, скованное зимой цепью замерзших озер, навсегда вошло в историю медицины. Здесь в 1948 году эпидемиологи составили группу из 5 тысяч местных мужчин и женщин и год за годом во всех подробностях документировали их поведение, привычки, взаимоотношения и болезни[982]. Так образовался бесценный массив сведений, из которого выросли сотни эпидемиологических исследований. Для знаменитой английской писательницы Агаты Кристи вымышленная деревня Сент-Мэри-Мид была микрокосмом, воспроизводящим в миниатюре все человечество. Фремингем стал “английской деревней” для американских эпидемиологов. Исследуемая группа жила, размножалась, старела и умирала под пристальным статистическим взглядом ученых, обеспечивая крайне редкую для науки возможность наблюдать естественный ход жизни, болезни и смерти.

Данные Фремингемского исследования породили огромное количество работ о рисках возникновения тех или иных заболеваний. Именно здесь формально подтвердили связь холестерина с инфарктами и связь повышенного давления с инсультами. Здесь же произошла концептуальная перестройка эпидемиологического мышления. Обычно эпидемиологи выявляют факторы риска хронических неинфекционных заболеваний, изучая поведение отдельных людей. Но недавно они задались иным вопросом: что, если подлинную зону риска следует искать не в персональном поведении, а в сетях социальных взаимодействий?

В мае 2008 года два гарвардских эпидемиолога, Николас Кристакис и Джеймс Фаулер, поставили перед собой этот вопрос, изучая динамику курения[983]. Первым делом они изобразили все известные взаимоотношения между жителями Фремингема в виде плотной, хитросплетенной сети: там были друзья, соседи, дальние родственники, близкие родственники, бывшие жены, бывшие мужья… Первый же взгляд на эту схему выхватывал многие знакомые и интуитивно понятные закономерности. В эпицентре составляющих общую сеть микросетей находились несколько человек, тесно связанных друг с другом посредством множества прямых и непрямых контактов (назовем их “общительными”). Остальные же, располагая малочисленными и мимолетными контактами, занимали периферию сетей (условные “одиночки”).

Наложив на эту схему данные о пристрастии к курению и проследив его динамику на протяжении нескольких десятилетий, эпидемиологи обнаружили интересный феномен: круг общения предсказывал динамику курения гораздо надежнее любых других параметров. Курить прекращали слаженно, целыми социальными микросетями, как если бы разом вырубались целые сегменты электрической схемы. Семьи, вместе обедавшие, вместе бросали курить. Вслед за “общительными” – теми, на ком сходилось множество социальных взаимодействий, – постепенно отказывался от этой привычки и весь их ближний круг. В результате пристрастие к курению маргинализовалось, вытеснилось на периферию социальных микросетей, к “одиночкам”, которые продолжали тихонько затягиваться сигареткой-другой в укромных уголках города.

Это исследование связи курения с социальными сетями, на мой взгляд, бросает серьезнейший вызов упрощенным моделям профилактики рака. Его результаты сообщают о том, что курение вплетено в нашу “социальную ДНК” так же крепко, как онкогены – в ДНК наших клеток. Эпидемия курения, если припомнить, распространялась подобно метастазам – из одного пораженного участка в другой, потом в третий и так далее. Солдаты приносили курение в послевоенную Европу; закурившие женщины убеждали начать других; табачная индустрия, учуяв небывалые возможности, рекламировала сигареты как разновидность социального клея, объединяющего одиночек в сплоченные сообщества. Таким образом, метастатический потенциал изначально заложен в курении. Если целая социальная сеть перестает курить с такой скоростью, словно ее отключили общим рубильником, значит, и включиться она может с такой же легкостью. Разорвите нити, связывающие некурящих фремингемцев (или, того хуже, заложите обширную социальную сеть с проповедником курения в центре), – и все общество может измениться с ураганной скоростью.

Именно по этой причине даже самые успешные стратегии профилактики рака могут внезапно провалиться. Перестав двигаться даже ненадолго, Черная Королева не сможет остаться на прежнем месте – мир стремительно уходит у нее из-под ног. То же и с профилактикой рака: когда антитабачные кампании теряют убедительность или доступность – как это недавно произошло среди подростков Америки и Азии, – курение часто возвращается прежней чумой. Социальное поведение метастазирует из центра к периферии социальных сетей. И за этим непременно следуют мини-эпидемии онкозаболеваний, связанных с курением.

Мир канцерогенов вокруг нас тоже не статичен. Мы вечно упражняемся в химии: научившись выделять и очищать всевозможные молекулы, заставлять их реагировать друг с другом для получения новых, удивительных веществ, мы раскрутили вокруг себя новую химическую вселенную. Наши тела, наши клетки, наши гены вновь и вновь погружаются в изменчивый поток молекул – пестицидов, фармпрепаратов, гормонов, пластмасс, косметических средств, пищевых продуктов – и непривычных форм электромагнитного излучения. Какие-то из этих факторов неизбежно будут канцерогенными. Мы не можем отказаться от нового мира, а значит, наша задача – бдительно просеивать все новое, отделяя канцерогены от безобидных и полезных вещей.

Но легче сказать, чем сделать. В 2004 году волна первых, недостаточно подкрепленных фактами научных сообщений заставила предположить, что мобильные телефоны испускают радиоволны, вызывающие смертельную разновидность опухоли мозга – глиому. Глиомы появлялись в той же половине головы, к которой обычно прикладывали телефон, и это лишь укрепляло гипотезу. Средства массовой информации подняли панику. Но было ли использование мобильных телефонов и развитие глиом ложно истолкованным совпадением массовой привычки и редкого заболевания – или же эпидемиологи просмотрели новые “капроновые чулки” цифровой эры?

В том же году британские ученые запустили гигантское исследование, призванное подтвердить зловещее предположение. Исследование сравнивало “случаи” (пациентов с глиомами) и “контроль” (людей без глиом) по параметру использования мобильного телефона. Результаты исследования, обнародованные в 2006 году, казалось, подтверждали повышенный риск развития правосторонней опухоли мозга у пациентов, державших телефон у правого уха. Однако более детальная оценка данных выявила странную закономерность: привычка прикладывать телефон к правому уху снижала риск образования левосторонней опухоли. Простейшим объяснением этого феномена было искажение памяти: пациенты с уже поставленным диагнозом невольно преувеличивали частоту использования телефона с пораженной стороны и избирательно забывали, что с другой его тоже держали. Когда авторы исследования сделали поправку на эту ошибку, связь между глиомой и мобильным телефоном улетучилась. Специалисты по онкопрофилактике и подростки, приросшие к своим телефонам, могли торжествовать – но, правда, недолго: к моменту завершения исследования рынок наводнили телефоны нового типа, так что свеженькие отрицательные результаты тут же перекочевали в разряд сомнительных.

История с мобильными телефонами – отрезвляющее напоминание о том, что для оценки любого потенциального канцерогена необходима методологическая строгость. Тревожность по поводу рака раздувать легко, а вот выявлять истинный канцероген, определять степень риска при разумном его дозировании и обращении с ним, сокращать контакты людей с этим канцерогеном научными и юридическими мерами – одним словом, сохранять наследие Персиваля Потта – куда как сложнее.

“Рак на сломе эпох, – говорил онколог Харольд Берштейн, – обитает между обществом и наукой”. Это означает, что мы должны решать не одну проблему, а сразу две. Первая, “биологическая проблема” рака, предполагает “применение фантастического подъема научного знания <…> для победы над этой древней и страшной болезнью”. Но вторая, “социальная проблема”, не менее остра: она требует от нас противостоять обычаям, ритуалам и моделям поведения, вшитым прямо в сердцевину нашего общества и во многом определяющим нас самих: они касаются того, что мы едим и пьем, что производим и выделяем в окружающую среду, когда предпочитаем заводить детей и как стареем.

Тринадцать гор

Когда летом 2004 года я начинал писать эту книгу, меня часто спрашивали, как я собираюсь ее закончить. Обычно я отмахивался от вопроса. “Сам не знаю, – уклончиво отвечал я. – Пока не уверен”. По правде говоря, я был уверен, хотя мне и не хватало мужества признаться в этом самому себе: книга завершится смертью Карлы от рецидива болезни.

Я ошибся. В июле 2009-го, ровно через пять лет после того, как я направил микроскоп на костный мозг Карлы и подтвердил ее первую ремиссию, я подъехал к ее дому в Ипсвиче с букетом цветов. Утро выдалось пасмурным, изнуряюще душным: коричневатосерое небо грозило разразиться дождем, но так ничего и не происходило. Перед тем как выехать из больницы, я наскоро просмотрел свою первую запись о появлении Карлы в больнице, сделанную в 2004-м. Со стыдом я вспомнил, что не верил тогда в способность этой пациентки пережить даже первый этап химиотерапии.

Но Карла справилась. Ее изматывающая личная война наконец закончилась. При остром лейкозе пять лет ремиссии, в общем-то, равнозначны излечению. Я вручил Карле азалии, а она стояла и молча смотрела на них, ошеломленная грандиозностью одержанной победы. С головой погруженный в работу, я целых два дня не мог уведомить пациентку, что биопсия костного мозга снова не выявила никаких признаков рака. Карла знала от медсестры, что результаты получены, и мое промедление прогнало ее по всем кругам ада: за сутки она окончательно убедила себя в том, что лейкемия вернулась и мое молчание предвещает верную смерть.

Онкологов с их пациентами связывают какие-то мощные субатомные силы. Победа Карлы стала и моей победой, пусть и куда менее великой, чем для нее. Пока я сидел за столом, Карла налила себе стакан воды прямо из-под крана. Ее лицо сияло, и казалось, что за слегка прикрытыми глазами мелькали кадры пережитого ею в те пять лет. Ее дети играли со скотч-терьером в соседней комнате, блаженно не ведая о знаковой дате в биографии матери. Все это было к лучшему. “Цель моя, – заключала Сьюзен Зонтаг в своей книге «Болезнь как метафора…», – состояла в том, чтобы унять воображение, а не разжигать его”[986]. Такой же была и цель моего визита. Я должен был объявить своей пациентке, что с ее болезнью покончено, вернуть ее к нормальной жизни, разорвав болезненные узы, что связывали нас пять долгих лет.

Я поинтересовался у Карлы, как ей удалось пережить весь этот кошмар. В то утро дорога от клиники до ее дома заняла у меня полтора часа сплошных пробок. Не представляю, как она справлялась в то первое тяжкое лето: добиралась до больницы, несколько часов ждала результаты анализов и, выяснив, что клеток крови слишком мало для безопасного введения химиопрепаратов, возвращалась домой, а утром ехала в больницу – чтобы все повторилось вновь…

“У меня не было выбора, – ответила Карла, полубессознательно поворачиваясь к двери, за которой играли дети. – Друзья часто спрашивали, ощущаю ли я себя выбитой болезнью из нормальной жизни. Я отвечала им одно и то же: для того, кто болен, новая норма и есть болезнь”.

До 2003 года ученые знали, что принципиальное отличие ненормальности раковой клетки от нормальности обычной состоит в накоплении мутаций в генах ras, myc, RB, neu и других, которое запускает характерное злокачественное поведение. Такое описание рака было неполным и поднимало неизбежный вопрос: а сколько вообще подобных мутаций в раковых клетках? Да, мы определили несколько онкогенов и опухолевых супрессоров, но сколько всего таких мутантных генов бывает в настоящих раковых опухолях у людей?

Проект “Геном человека”, посвященный полному прочтению (секвенированию) нормального человеческого генома, завершился в 2003 году[987]. Он передал эстафету новым проектам, включая один, не столь нашумевший, но гораздо более сложный, преследующий цель полностью секвенировать клеточные геномы разных типов рака[988]. По завершении программа “Атлас ракового генома” (АРГ) во много раз превзойдет масштабом “Геном человека”. В ней участвуют десятки научных коллективов из разных уголков мира. Список новообразований, подлежащих полногеномному анализу, открыли глиобластома (опухоль мозга), рак легких, яичников и поджелудочной железы. Последовательности ДНК аномальных, раковых геномов, получаемые в ходе этого проекта, сравнивают с уже известной последовательностью нормального человеческого генома.

По словам Фрэнсиса Коллинза, руководителя “Генома человека”, результатом нового начинания должен стать “колоссальный атлас” рака, где будут собраны все гены, мутирующие в самых распространенных злокачественных опухолях. “В случае применения к пятидесяти самым распространенным типам рака, – говорит Коллинз, – эта программа превзойдет десять тысяч проектов «Геном человека», если считать по общему объему ДНК, который придется секвенировать. Поэтому мечту следует соразмерять с амбициозной, но реалистичной оценкой открывающихся научных возможностей для ведения более хитрой войны”[989]. Единственная метафора, подходящая для описания этого проекта, – геологическая. Вместо того чтобы разведывать рак ген за геном, АРГ наносит на карту весь его генетический ландшафт: полноразмерное прочтение геномов нескольких типов опухолей выявит в итоге каждый мутантный ген. Это положит начало составлению той самой “карты”, которую так настойчиво желала видеть Мэгги Дженкс в своем последнем эссе.

В секвенировании раковых геномов особенно преуспели два объединения исследователей. Одно из них – консорциум АРГ – состоит из взаимосвязанных коллективов, представляющих лаборатории нескольких стран. Другое – группа Берта Фогельштейна из Университета Джонса Хопкинса – организовало собственные мощности для чтения раковых геномов и за счет частного финансирования определяет последовательности ДНК в опухолях молочной железы, толстой кишки и поджелудочной железы. В 2006 году группа Фогельштейна поставила первую веху на этом пути, проанализировав 13 тысяч генов из 11 опухолей груди и толстой кишки[990]. (Хотя в геноме человека обнаружили около 20 тысяч генов, команда Фогельштейна изначально располагала инструментарием для изучения максимум 13 тысяч.) В 2008 году оба исследовательских объединения продвинулись дальше, секвенировав сотни генов из нескольких дюжин образцов опухолей мозга [991]. По состоянию на 2009 год определены последовательности ДНК клеток меланомы, нескольких лейкозов, рака яичников, легких, поджелудочной железы и выявлен полный спектр мутаций в каждом из этих типов опухолей[992].

Должно быть, никто не изучал геном раковой клетки так тщательно и преданно, как Берт Фогельштейн. Насмешливый, энергичный, презирающий авторитеты ученый в синих джинсах и мятом блейзере, выступая в переполненном конференц-зале массачусетской больницы, пытался втиснуть в несколько слайдов все неимоверное множество открытий, сделанных в раковых геномах. Задача, стоявшая перед ним, напоминала извечную проблему художника-пейзажиста: как передать целостность ландшафта (в этом случае геномного) несколькими широкими мазками? Как на картине выразить самую суть изображенного места?

Ответ Фогельштейна на этот вопрос заимствовал всю красоту приема, давно известного пейзажистам: негативное пространство передает простор, а позитивное – детали. Чтобы представить геномный ландшафт панорамно, Фогельштейн изобразил геном человека в виде нити, зигзагом спускавшейся по квадратному листу бумаги. (Наука то и дело обращается к своему прошлому: древнее греческое mitos — “нить” – звучит здесь вновь.) На диаграмме Фогельштейна первый ген 1-й хромосомы занимал верхний левый угол листа, второй шел под ним – и так далее, вплоть до последнего гена 23-й хромосомы в нижнем правом углу. Так выглядел нормальный, “немутантный” геном человека во всей его грандиозности, служивший “фоном”, на котором проступали раковые “детали” – мутации. Всякий раз, как в образце ткани того или иного рака встречалась мутация какого-то гена, Фогельштейн отмечал ее на схеме точкой. По мере роста частоты изменений одного и того же гена эти точки накапливались, вздымаясь сначала небольшими холмиками, а потом и горными пиками: чем чаще мутировал ген при рассматриваемом типе рака, тем выше была гора.

Представленный в таком виде, геном раковой клетки производил удручающее впечатление. Хромосомы были засорены мутациями: в отдельных случаях рака молочной железы или толстой кишки мутировало от 50 до 80 генов; рака поджелудочной железы – от 50 до 60. Даже в опухолях мозга, которые часто развиваются в раннем возрасте, а потому должны бы накапливать меньше мутаций, насчитывалось по 40–50 измененных генов.

Лишь несколько типов рака выпадали из общего правила, накапливая относительно мало мутаций[993]. Один из них – уже знакомый нам острый лимфобластный лейкоз: лишь 5-10 генетических дефектов нарушают девственно-чистый геномный пейзаж этой болезни[994]. Быть может, относительно скудное количество ДНК-аномалий при этом недуге во многом объясняет, почему он так легко поддается цитотоксической химиотерапии. Ученые предполагают, что генетически простые опухоли – те, в которых мало мутаций, – могут быть по природе более чувствительными к лекарствам, а оттого и проще излечимыми. Если так, то противоречие между успехом высокодозной терапии в лечении лейкоза и ее провалом в схватке с большинством других опухолей обусловлено биологически. Получается, что поиски “универсального лекарства” от рака велись на его разновидности, в генетическом смысле далекой от универсальной модели.

В отличие от ОЛЛ, для более распространенных форм рака характерен настоящий генетический бедлам. На схеме Фогельштейна мутация в них громоздится на мутацию. Например, в клетках рака молочной железы одной 43-летней пациентки мутировали 127 генов, то есть почти каждый 200-й человеческий ген. Разнородность мутаций в одном и том же типе опухолей тоже устрашала. Если сравнить образцы рака молочной железы разных больных, набор мутаций в них будет сильно различаться. Как выразился по этому поводу сам Фогельштейн, “секвенирование раковых геномов в итоге подтвердило опыт, накопленный столетиями клинических наблюдений. Рак каждого пациента уникален, поскольку уникален геном каждого рака. Физиологическая гетерогенность отражает гетерогенность генетическую”[995]. Нормальные клетки нормальны одинаково, а вот злокачественные клетки несчастны каждая на свой лад.

Там, где остальные видели устрашающий хаос замусоренного геномного пейзажа, Фогельштейн различил проступавшие из этого хаоса закономерности. Он считает, что в раковом геноме встречаются два рода мутаций. Первые изменения пассивны. Деление за делением раковые клетки накапливают мутации, обусловленные случайными ошибками при копировании ДНК, однако они не влияют на биологию рака. Такие изменения сохраняются в геноме и пассивно передаются при клеточных делениях – они определяемы, но не определяющи. Это пассажирские мутации (“просто катаются”, как выразился Фогельштейн) – случайные свидетели, а не виновники.

Мутации второго рода отнюдь не пассивны. Такие измененные гены напрямую подстрекают к делению и определяют биологическое поведение раковых клеток. Это драйверные мутации – преступные “водители”, играющие решающую роль в биологии злокачественности.

Каждая раковая клетка обладает своим набором мутаций-пассажиров и мутаций-водителей[996]. К примеру, у той женщины со 127 мутациями в раковых клетках лишь десяток изменений мог прямо влиять на рост и выживание опухоли молочной железы, остальные же накопились из-за ошибок копирования при частом делении клеток. Эти два рода мутаций функционально не схожи, тем не менее различить их не так-то просто. Сейчас ученые в состоянии определять некоторые ключевые гены – стимуляторы опухолевого роста. Поскольку пассажирские мутации происходят случайным образом, то они так же случайно раскиданы по всему геному. Драйверные же мутации сосредоточены в ключевых онкогенах и генах – супрессорах опухолей, а таких генов не слишком уж много. Аномалии генов вроде ras, myc и RB повторяются от образца к образцу. На карте Фогельштейна они выделяются высокими пиками, а пассажирские мутации, как правило, представлены долинами. Но когда мутация происходит в еще не изученном гене, невозможно предсказать, значимая она или нет – водитель или пассажир, мотор или балласт.

“Горы” в геномном ландшафте рака, то есть гены, чаще всего мутирующие в том или ином типе опухолей, обладают еще одним примечательным свойством: их можно распределить по ключевым сигнальным путям рака. В недавней серии работ группа Фогельштейна в Университете Джонса Хопкинса пересмотрела мутации ракового генома с помощью иной стратегии[997]. Вместо того чтобы фокусироваться на отдельных мутантных “водителях”, они учитывали в раковых клетках количество измененных путей. Когда встречалась аномалия гена на любом из уровней сигнального каскада Ras/Mek/Erk, ее засчитывали как мутацию пути Ras. Точно так же, если в клетке изменялся один из компонентов пути Rb, ее классифицировали как мутанта по пути Rb. И так до тех пор, пока все драйверные мутации не разбивались по сигнальным путям.

Сколько же сигнальных путей обычно разлажено в раковой клетке? Фогельштейн насчитал от и до 15, в среднем – 13. При таком оценочном подходе мутационная неоднородность продолжала поражать: любая отдельно взятая опухоль содержала множество мутаций, раскиданных по всему геному. Однако в каждом типе рака нарушались одни и те же сигнальные пути, даже если ответственные за это нарушение гены разнились от опухоли к опухоли. У одного пациента с раком мочевого пузыря мог аномально активироваться белок Ras, у второго – Мек, а у третьего – Егк, но во всех трех случаях сбоил какой-то из ключевых компонентов каскада Ras/Mek/Erk.

Одним словом, бедлам, царящий в геноме раковой клетки, обманчив. Если внимательно прислушаться, в нем можно разобрать организующие принципы. Язык рака грамматически строен, методичен и – даже не решаюсь написать – прекрасен. Гены разговаривают с генами, а пути с путями на совершенном наречии, производя знакомую и все же чуждую мелодию, что, ускоряясь, набирает свой смертельный темп. Под маской хаотичного разнообразия скрывается глубокое генетическое единство. Заболевания, внешне совершенно не схожие друг с другом, часто обусловлены нарушениями одних и тех же или близких сигнальных путей. Как сказал недавно один ученый, “рак на самом деле болезнь сигнальных путей”[998].

Все это – либо очень хорошие новости, либо очень дурные. Онкопессимисты видят зловещее число “13” и падают духом. Нарушение 11–15 ключевых сигнальных путей – это огромный вызов для терапии. Необходимы ли для “нормализации” раковой клетки 13 отдельных лекарств, направленных на 13 независимых путей? А если учесть изворотливость раковых клеток, то не понадобится ли 13 новых, когда опухоль приобретет устойчивость к первому набору?

Онкооптимисты же возражают, что “13” – число конечное, и это не может не радовать. До того как Фогельштейн выявил ключевые повреждаемые пути, мутационное многообразие рака казалось поистине безграничным. Фактически же иерархическая организация генов в сигнальные пути, страдающие в опухолях того или иного типа, наводит на мысль о существовании еще более глубокой иерархии. Возможно, для победы над сложным раком вроде рака молочной или поджелудочной желез не нужно атаковать все 13 сигнальных путей сразу. Возможно, какие-то из них будут поддаваться лечению лучше других. Отличным примером такого варианта стал случай Барбары Брэдфилд, опухоль которой оказалась так сильно зависима от активности Нег2, что прицельной атаки именно на этот онкобелок хватило для достижения стойкой ремиссии длиной в десятилетия.

Биология рака открывается нам ген за геном, путь за путем. Грандиозные карты мутаций для многих разновидностей опухолей (со всеми долинами, холмами и горами) скоро будут завершены, а значит, удастся определить и все дефектные сигнальные пути. Однако, как гласит старинная гаитянская пословица, за горами – еще горы. После идентификации мутаций надо будет привязать каждый повреждаемый ген к той или иной клеточной функции. Исследователям предстоит пройти обновленным воплощением прежнего пути познания: от анатомии – к физиологии, от физиологии – к терапии. Последовательность ДНК раковой клетки представляет собой генетическую анатомию рака. Так же, как Вирхов в XIX веке совершил важнейший скачок от анатомии Везалия к физиологии рака, современная наука должна перейти от молекулярной анатомии к молекулярной физиологии рака. Скоро мы будем точно знать, какие гены мутируют при раке. Главная задача теперь – понять, что они делают.

Знаковый переход от описательной биологии рака к функциональной создаст три новых направления в онкомедицине. Первое – терапевтическое. После выявления главных драйверов той или иной формы рака предстоит начать поиски противодействующих им таргетных средств. Это не утопические надежды: специфические ингибиторы некоторых из 13 сигнальных путей, сбоящих в целом спектре опухолей, уже вошли в клиническую практику. Самостоятельно, как отдельные лекарства, многие из них дают весьма умеренные результаты. Основная задача теперь состоит в том, чтобы подобрать сочетания таких препаратов, способные подавлять опухолевый рост без уничтожения нормальных клеток.

В статье, опубликованной в New York Times летом 2009 года, Джеймс Уотсон, один из первооткрывателей структуры ДНК, продемонстрировал примечательный переворот во взглядах[999]. Выступая перед Конгрессом в 1969-м, Уотсон раскритиковал Войну с раком как затею смехотворно преждевременную. Спустя 40 лет он был уже не столь категоричен: “Скоро мы будем знать все генетические изменения, ответственные за основные изводящие нас виды рака. Нам уже известны если не все, то почти все пути, по которым запускающие рак сигналы передаются в клетке. Около двадцати лекарств, блокирующих эти сигналы, сейчас проходят клинические исследования – после того, как была доказана их способность останавливать рак у мышей. Такие препараты, как «Герцептин» и «Тарцева», получили одобрение FDA и уже широко применяются”.

Второе новое направление – профилактическое. Сегодня предотвращение рака строится на двух совершенно разрозненных подходах к выявлению потенциальных канцерогенов, которых можно избегать. Один подход – это крупные трудоемкие клинические исследования, помогающие установить связь между конкретной формой рака и фактором риска. Именно так Долл с Хиллом показали, что курение предрасполагает к раку легких. Другой подход – лабораторные исследования, выявляющие канцерогены по их способности вызывать мутации у бактерий или провоцировать предраковые состояния у животных, включая людей. Таким способом Брюс Эймс искал химические мутагены, а Маршалл и Уоррен определили возбудителя рака желудка – бактерию Н. pylori.

Однако обе стратегии могут упускать важные предотвратимые канцерогены. Для выявления менее очевидных факторов риска необходимы огромные популяционные исследования, и чем коварнее эффект, тем крупнее должна быть выборка. Такие масштабные, методически сложные исследования оплачивать и проводить крайне трудно. С другой стороны, многих важных опухолеродных агентов сложно выловить в лабораторных условиях: как с удивлением обнаружил Эвартс Грэм, даже табачный дым, самый распространенный человеческий канцероген, не склонен вызывать типичный рак легких у мышей; ну а бактериальный тест Эймса принципиально не способен выявлять мутагенность асбеста, например[1000].

Два недавних противоречия особенно ярко подчеркнули эти слепые пятна эпидемиологии. В 2000 году британское “Исследование миллиона женщин” указало на эстроген и прогестерон – компоненты гормонозаместительной терапии для облегчения симптомов менопаузы – как на главные факторы риска и появления, и летального исхода эстроген-положительного рака молочной железы[1001]. В научном отношении это обескураживающий вывод: эстроген не показал мутагенности в тесте Эймса и в низких дозах не вызывал рак у животных, однако с 1960-х было известно, что оба гормона патологически стимулируют эстроген-положительный рак молочной железы. Хирургия и тамоксифен помогают добиться ремиссии, блокируя действие эстрогена. Постепенно способность привнесенного извне эстрогена вызывать рак молочной железы стала общим местом. Комплексный подход к онкопрофилактике, построенный в том числе и на прежних сведениях о биологии рака, мог бы предсказать такой результат, а значит, сохранить жизни тысяч женщин и избавить ученых от необходимости исследовать связь между гормоном и раком на миллионной выборке.

Второе противоречие тоже уходило корнями в 1960-е. С момента публикации в 1962-м книги Рэйчел Карсон “Безмолвная весна” защитники окружающей среды яростно доказывали, что в подъеме заболеваемости раком в США отчасти повинно бездумное, неумеренное применение пестицидов. Эта теория десятки лет вызывала бурные споры, акции протеста и общественные кампании. Выглядела она правдоподобной, однако масштабные исследования канцерогенности тех или иных пестицидов для людей стартовали вяло, а эксперименты с животными оказались неинформативными. Удалось показать, что высокие дозы ДДТ и аминотриазола провоцируют рак у животных, но тысячи других подозрительных химикатов остались неизученными[1002]. И опять-таки здесь нет альтернативы комплексному подходу. Выявление в раковых клетках важнейших сигнальных путей, активируемых пестицидами, может быть более чутким методом определения канцерогенов на животных моделях: даже если вещество у них и не вызовет роста опухолей, но активирует связанные с раком гены и сигнальные пути, это укажет на его потенциальную канцерогенность. Подобно проблеме пестицидов, еще не вышла из младенчества и область исследований, посвященная связи питания с некоторыми формами рака. Диеты, богатые красным мясом и бедные клетчаткой, увеличивают риск развития рака толстой кишки, а ожирение связано с раком молочной железы, однако об этих зависимостях пока мало что известно, особенно на молекулярном уровне.

В 2005 году гарвардский эпидемиолог Дэвид Хантер утверждал, что совмещение классической эпидемиологии с молекулярной биологией и онкогенетикой оживит эту отрасль и многократно увеличит ее возможности в предотвращении рака. “Традиционная эпидемиология, – писал он, – озабочена увязыванием того или иного воздействия с последующим возникновением рака, а все, что происходит между причиной (воздействием) и исходом (раком), остается «черным ящиком». <…> Формат молекулярной эпидемиологии позволит эпидемиологу вскрыть этот «черный ящик» изучением событий между воздействием фактора и началом или прогрессией болезни”[1003].

Понимание молекулярных основ рака придаст новый импульс не только профилактике рака, но и его ранней диагностике. Да это уже и произошло. Выявление значимости генов семейства BRCA в раке молочной железы ознаменовало интеграцию онкоскрининга с онкогенетикой. В середине 1990-х, опираясь на достижения последнего десятилетия, исследователи обнаружили два родственных гена, BRCAi и BRCA2, значительно повышающих риск развития рака груди[1004]. Женщина с врожденной мутацией BRCAi рано или поздно заболеет раком молочной железы с вероятностью 50–80 %, что в 3–5 раз превышает обычный риск (тот же мутантный ген увеличивает еще и риск развития рака яичников). Тестирование на мутации BRCA1 уже прочно вошло в систему профилактики онкологических заболеваний. Женщин, у которых выявляют мутации обеих копий гена, обследуют чаще и пристрастнее, прибегая к самым чувствительным методам визуализации вроде МРТ. Более того, женщины с мутантными BRCA могут начать принимать тамоксифен превентивно, чтобы не допустить развития рака, – эта стратегия доказала свою эффективность в клинических исследованиях. Некоторые женщины действуют еще радикальнее и профилактически удаляют молочные железы и яичники, сводя риск заболеть к минимуму. Одна израильтянка с мутацией BRCAi, выбравшая радикальную хирургию после выявления у нее опухоли в молочной железе, сказала мне, что для нее этот путь стал в чем-то символическим: “Я отвергаю рак, изгоняю его из тела. Моя грудь стала для меня не более чем вместилищем рака. Такая она мне больше не нужна. Она вредит моему организму, моей перспективе выживания. Я отправилась к хирургу и попросила мне все удалить”[1005].

Третье и, пожалуй, сложнейшее из новых интегральное направление медицинской онкологии должно будет собрать воедино наши знания об аномальных генах и сигнальных путях, чтобы объяснить наконец все аспекты поведения рака – выйти на новый виток спирали “знание – открытие – терапевтическое вмешательство”.

Один из самых вопиющих примеров поведения раковой клетки, необъяснимого изменением одного-единственного гена или сигнального пути, – ее бессмертие. Ускоренное деление, невосприимчивость к сигналам остановки клеточного цикла, опухолевый ангиогенез – все это можно объяснить аномальной активацией/инактивацией сигнальных каскадов Ras, Мус, Rb или других. Однако ученые никак не могут объяснить неистощимый потенциал размножения раковых клеток. Большинство нормальных клеток, даже быстро размножающихся, делятся лишь несколько поколений, а затем их пролиферативный потенциал исчерпывается. Что же позволяет раковой клетке делиться без устали до бесконечности?

Первым напрашивается довольно спорный ответ: что истоки бессмертия рака следует искать в нормальной физиологии. В эмбрионе, как и во многих органах взрослого человека, содержится крохотная популяция стволовых клеток, способных к практически вечному самовоспроизводству. Стволовые клетки – это источник обновления организма. Например, все клетки крови можно воссоздать из одной лишь стволовой предшественницы (ее называют гемопоэтической стволовой клеткой), обитающей в костном мозге. В нормальных условиях активна лишь малая часть популяции таких клеток, остальные же погружены в состояние глубокого покоя, “спячку”. Если клеточное содержимое крови вдруг резко падает – из-за ранения или химиотерапии, например, – стволовые клетки активируются и начинают делиться с поразительной плодовитостью, превращаясь в итоге в многие тысячи обычных гема-тоцитов. За неделю одна-единственная стволовая клетка способна снабдить новым запасом крови весь организм – а потом, подчиняясь какому-то неведомому механизму, снова погрузиться в сон.

Отдельные ученые считают, что подобное безостановочно происходит и при раке – по крайней мере при лейкемии. В середине 1990-х канадский биолог Джон Дик предположил, что в этом заболевании ключевую роль играет небольшая популяция клеток, способная к бесконечному самовоспроизводству[1006]. Эти “раковые стволовые клетки” служат неистощимым резервуаром рака, производящим все новых и новых злокачественных потомков. Химиотерапия убивает основную массу раковых клеток, однако эта стволовая популяция, по природе своей куда более живучая, продолжает плодиться, воспроизводя рак, – потому-то в конце концов и случается рецидив. Согласно этой теории, злокачественная стволовая клетка повторяет поведение нормальной стволовой клетки за счет активации тех же дарующих бессмертие генов и сигнальных путей – вот только в отличие от нормальных раковые клетки-предшественницы не уходят в “спячку”. Если это так, то рак в буквальном смысле пытается превратиться в регенерирующий орган – или, что звучит еще страшнее, в регенерирующий организм. Это стремление отражает наше собственное стремление к бессмертию, заложенное и в зародыше, и в механизме обновления наших органов. Если рак преуспеет, то в один прекрасный день из него получится куда более совершенный организм, чем его хозяин, – наделенный бессмертием и вечной волей к размножению. Можно даже сказать, что растущие в моей лаборатории лейкозные клетки женщины, умершей 30 лет назад, уже достигли своеобразного “совершенства”.

Доведенная до мыслимого предела способность раковой клетки постоянно имитировать, нарушать и извращать нормальную физиологию поднимает зловещий вопрос: а что вообще есть “нормальность”? “Рак, – сказала Карла, – и есть моя новая норма”. Вполне возможно, что и наша тоже, и все мы от природы обречены двигаться к злокачественному концу. Судя по тому, что в некоторых странах доля больных раком неуклонно увеличивается – с каждого четвертого человека до каждого третьего, а то и второго[1007], – рак становится нашей новой нормой, нашей неизбежностью. А значит, скоро нас будет интересовать не вопрос, столкнемся ли мы в своей жизни с этой бессмертной болезнью, а прогноз, когда именно.

Война Атоссы

Через семь недель после смерти Сиднея Фарбера, 17 мая 1973 года, Хирам Ганс, его старый друг, прочел на поминальной службе несколько строк из “Заброшенного сада” Суинберна[1010]:

Внимательные слушатели наверняка заметили, что это была намеренная своеобразная инверсия момента: раку вскоре предстояло умереть, ритуально распластаться на алтаре – смерть будет мертва.

Этот образ павшего рака, безусловно, принадлежит эпохе Фарбера, однако его дух до сих пор витает над нами. В конце концов, каждой биографии положено завершаться смертью героя. Возможна ли в будущем кончина рака? Можно ли навсегда искоренить этот недуг из наших тел и нашего общества?

Ответ кроется в биологии этой выдающейся болезни. Как мы уже знаем, рак прочно вшит в наш геном. Онкогены появляются в результате мутаций жизненно важных генов, регулирующих клеточное размножение. Мутации в этих генах накапливаются из-за повреждения ДНК канцерогенами и случайных ошибок копирования генома перед делением клеток. Если первую причину можно пытаться предотвратить, то вторая заложена в нас самих эволюцией. Рак – это глубоко укорененная в нас погрешность развития организма, а значит, избавиться от рака мы можем ровно настолько, насколько способны избавиться от всех тех физиологических процессов, что держатся на делении клеток, – от старения, обновления, заживления, размножения.

Наука воплощает желание человека постичь природу. Технология присовокупляет к этому желанию амбициозное стремление природу контролировать. Эти побуждения родственны – можно познавать природу с целью обуздать ее, – но лишь технологии свойственно стремление вмешаться. Значит, медицина по природе своей технологическое искусство: она исходит из стремления улучшить человеческую жизнь вмешательством в саму эту жизнь. Битва с раком доводит технологическую идею до крайности, потому что сам предмет вмешательства встроен в наш геном. Пока не ясно, возможно ли в принципе вмешательство, способное отличать злокачественное деление от нормального. Не исключено, что рак – этот разношерстный, плодовитый, агрессивный, адаптивный близнец наших разношерстных, плодовитых, агрессивных, адаптивных клеток и генов – просто невозможно отделить от наших тел. Быть может, рак определяет верхний предел отведенного нам срока жизни. Поскольку наши клетки делятся, тела стареют и мутации неумолимо накапливаются одна за другой, рак вполне может служить конечным пунктом в программе нашего индивидуального развития.

Но можно ограничиваться и более скромными целями. Над дверью в оксфордский кабинет Ричарда Пето висит один из любимых афоризмов Долла: “Смерть неизбежна – в старости, но не раньше”. Мысль Долла обозначает гораздо более разумную ближайшую цель в Войне с раком. Да, возможно, все мы роковым образом связаны с этим древним недугом и вынуждены в обозримом будущем как биологический вид играть с ним в кошки-мышки, но если можно будет предотвращать смерть от него до глубокой старости, если раунды этой жуткой игры – лечение, резистентность, рецидив и новое лечение – можно будет растягивать все больше и больше, это преобразит наше восприятие этой болезни. Учитывая все, что мы знаем о раке, даже такой результат стал бы технологической победой, не сопоставимой ни с какой другой в нашей истории. Это была бы победа над нашей внутренней неизбежностью – победа над собственным геномом.

Чтобы живее представить себе такую победу, проведем мысленный эксперимент. Вспомним Атоссу, персидскую царицу, за пять веков до нашей эры предположительно страдавшую раком груди. Представим, как она путешествует во времени, переносясь из эпохи в эпоху этакой онковерсией Дориана Грея, с опухолью, застывшей в одном и том же состоянии. Болезнь Атоссы позволит нам воспроизвести былые достижения в лечении рака и заглянуть в его терапевтическое будущее. Посмотрим, как изменялись бы способы лечения и прогнозы Атоссы на протяжении 4 тысяч лет и что могло бы случиться с ней в новом тысячелетии.

Но сначала давайте отправим нашу героиню в далекое прошлое, во времена Имхотепа – в 2500 год до н. э. Имхотеп уже может предложить Атоссе название для ее болезни – иероглиф, который мы не умеем произносить. Имхотеп ставит диагноз, но… “лечения не существует”, кротко сообщает он – и на том умывает руки.

В 500 году до н. э., в царствование самой Атоссы, она назначает себе примитивнейшую форму мастэктомии, которую и проводит ее греческий раб. Еще через 200 лет, во Фракии, Гиппократ описывает ее опухоль как karkinos, тем самым давая болезни имя, которое будет звучать в веках. В 168 году н. э. Клавдий Гален усматривает универсальную причину рака в системном избытке и застое черной желчи, локальное скопление которой в итоге прорывается наружу опухолью.

Проносится тысяча лет: застойную черную желчь все еще изгоняют из тела Атоссы, однако опухоль растет, въедается в соседние ткани и дает метастазы, распространяясь по всему организму. Средневековые хирурги мало что смыслят в болезни Атоссы, однако подступаются к ее опухоли со скальпелями и ножами. Подлечиться ей предлагают лягушачей кровью, свинцовыми пластинками, козьим пометом, святой водой, крабовой мазью и едкими химикалиями.

В 1778 году в лондонской больнице Джона Хантера ее опухоли присваивают стадию – либо раннюю (местный рак молочной железы), либо позднюю (продвинутый, инвазивный рак). Для первого случая Хантер рекомендует локальную операцию, для второго – “дистанционное сочувствие”.

Попав в XIX век, наша героиня сталкивается с новым миром хирургии. В балтиморской клинике Холстеда в 1890-м рак Атоссы лечат самым решительным образом – радикальной мастэктомией с обширным иссечением опухоли и удалением глубоких мышц груди вместе с подмышечными и подключичными лимфоузлами. На заре XX века онкологи-радиологи пытаются выжечь ее опухоль рентгеновскими лучами. В начале 1950-х новое поколение хирургов учится сочетать эти две стратегии, но уже в неплохо отработанных умеренных вариантах. Рак Атоссы лечат простой мастэктомией или же органосохраняющей операцией, лампэктомией, с последующим облучением.

В 1970-х появляются новые терапевтические подходы. После операции Атоссе проводят адъювантную химиотерапию сразу несколькими препаратами, чтобы снизить вероятность рецидива. Анализ ее опухоли на рецепторы эстрогена оказывается положительным. Для предотвращения рецидивов к комбинации химиопрепаратов добавляют антиэстроген тамоксифен. В 1986 году выясняется, что в опухолевых клетках Атоссы амплифицирован ген HER2. Помимо операции, облучения, адъювантной химиотерапии и тамоксифена, ее лечат таргетным препаратом “Герцептин”.

Невозможно точно рассчитать, как все эти вмешательства сказались бы на шансах Атоссы выжить[1011]. Все так поменялось, что нельзя напрямую сравнивать ее судьбу в 500 году до н. э. и в 1989-м. Операция, химиотерапия, облучение, гормональные и таргетные препараты, скорее всего, добавили бы ей от 17 до 30 лет жизни. Если бы болезнь у нее диагностировали, скажем, в 40 лет, она вполне могла бы рассчитывать, что отпразднует свой 60-й день рождения.

В середине 1990-х схема ведения больных раком молочной железы снова меняется. Болезнь Атоссы диагностируют на ранней стадии, а ее ахеменидское происхождение поднимает вопрос о носительстве мутаций генов BRCA1 или BRCA2. Фрагменты генома Атоссы секвенируют и выявляют искомую мутацию. Атоссу зачисляют в программу интенсивного скрининга, чтобы не упустить появление опухоли во второй железе. Двух дочерей пациентки тоже обследуют и, выявив у них мутацию BRCA1, предлагают им ограничиться тщательным наблюдением либо выбрать двустороннюю мастэктомию или прием тамоксифена в превентивных целях. Для дочерей Атоссы скрининг и профилактика оказываются жизненно важными. У одной из них на томограмме груди замечают крохотное новообразование, которое в итоге определяют как злокачественное и удаляют на ранней, неинвазивной стадии. Вторая дочь выбирает профилактическую двустороннюю мастэктомию. Над ней больше не будет висеть угрозы развития этой формы рака.

Теперь отправим Атоссу в будущее. В 2050 году она придет в кабинет врача-онколога с крохотной флешкой, на которой будет записана вся последовательность ДНК ее рака, обозначена каждая мутация в каждом гене, и все эти мутации будут упорядочены по сигнальным путям. Специальный алгоритм вычислит сигнальные пути, ответственные за рост и поддержание ее опухоли, и именно на эти пути будет нацелена терапия для предотвращения рецидива после операции. Атосса начнет с какого-то одного сочетания таргетных лекарств и будет готова переключиться на другое, когда рак мутирует и приспособится, а потом и на третье, если он мутирует вновь. Вероятно, она будет принимать препараты для лечения, профилактики или облегчения симптомов болезни до конца своих дней.

Без сомнения, это прогресс. Но прежде чем продление жизни Атоссы окончательно вскружит нам голову, посмотрим на все это чуть шире. Заболей Атосса в 500 году до н. э. метастатическим раком поджелудочной железы – и за 25 столетий ее прогноз изменился бы всего на несколько месяцев. Случись у нее неоперабельный рак желчного пузыря, и ее шансы на выживание остались бы практически теми же. Даже при раке молочной железы исход очень неоднозначен. Успей рак Атоссы дать метастазы, окажись он независимым от эстрогена, Нег2-отрицательным и устойчивым к стандартной химиотерапии, ее прогноз особо не изменился бы со времен Хантера. И напротив, заболей Атосса ХМЛ или болезнью Ходжкина, она бы прожила на 30–40 лет дольше.

Непредсказуемость будущей траектории отношений человека с раком отчасти обусловлена как раз тем, что мы не знаем биологической основы подобной гетерогенности. Мы не в состоянии пока постичь, почему, например, рак поджелудочной железы или желчного пузыря так разительно отличается от ХМЛ или рака молочной железы. Ясно, однако, что даже знание биологии злокачественного роста вряд ли поможет выкорчевать рак из нашей жизни. И афоризм Долла, и история Атоссы предлагают нам далеко не худший выбор – сосредоточиться на продлении жизни, а не на истреблении смерти. В Войне с раком куда больше шансов “победить”, если мы пересмотрим определение победы.

Извилистое странствие Атоссы поднимает еще один вопрос, вложенный за строки этой книги: если наше понимание рака и обращение с ним столь радикально менялись во времени, как по прошлому этой болезни можно предсказывать ее будущее?

В 1997 году директор НИО Ричард Клаузнер в ответ на сообщения об удручающе неизменной смертности от рака на протяжении всех 1990-х заявил, что медицинские реалии одного десятилетия мало соотносятся с реалиями следующего:

В каком-то смысле Клаузнер прав. Действительно радикальные открытия не просто улучшают то, что есть, – они меняют парадигму, всю картину мира. Технологии растворяют собственное прошлое. Биржевик, купивший акции компании – производителя “железных легких” накануне разработки полиовакцины, или ученый, объявивший бактериальную пневмонию неизлечимой накануне открытия пенициллина, ретроспективно, через призму дальнейших событий, будут выглядеть дураками.

Однако в случае рака, когда о простом, универсальном и окончательно исцеляющем лекарстве речи пока не идет – а, вероятно, никогда и не пойдет, – прошлое постоянно перекликается с будущим. Старые наблюдения кристаллизуются в новые теории, прошлое неизменно отражается на будущем. Вирус Рауса спустя десятилетия напоминает о себе внутриклеточными онкогенами; вдохновленное рассказами шотландских пастухов наблюдение Джорджа Битсона, что удаление яичников замедляет рост рака груди, громко возвращается в виде лекарства под названием “Тамоксифен”; ну а “нагноение крови” Беннетта, рак, с которого началась эта книга, ее и завершает.

Но есть и не столь очевидные, более тонкие причины помнить всю эту историю: хотя содержание медицины непрестанно меняется, ее форма, сдается мне, на диво статична. История повторяется, а наука отражается. Оружие, которым мы будем сражаться с раком в будущем, за полвека изменится кардинально, так что ландшафт онкотерапии и онкопрофилактики может стать неузнаваемым. Возможно, следующее поколение врачей будет смеяться над тем, как мы смешивали примитивные коктейли из ядов, силясь победить ими самый естественный, глубинный и в то же время самый властный недуг из всех известных нашему виду. Однако в этой битве все так же будет место для жестокости и изобретательности, стойкости и головокружительных скачков между отчаянием и надеждой, для одержимости поиском универсальных решений и разочарования от поражений, для самонадеянности и гордыни.

Греки называли опухоли выразительным словом onkos, означающим “массу”, “бремя” или “груз”. Они даже не представляли, до чего точен этот термин. Рак и в самом деле груз, заложенный в наш геном, свинцовый противовес нашим притязаниям на бессмертие. Если же обратиться к еще более далекому прошлому, к предковому индоевропейскому языку, этимология слова onkos изменится. Происходит оно от древнего слова nek, а это уже глагол, который означает “нести”, “передвигать груз с места на место”, “переносить что-то на большое расстояние”. Этот образ отражает не только способность раковых клеток перемещаться – метастазировать, – но и странствие Атоссы, длинную череду научных открытий и воплощенное в этом странствии архетипичное, неотъемлемо присущее человеку стремление перехитрить, преодолеть и выжить.

Под конец первого года моей практики, весной 2005-го, я сидел на 10-м этаже больницы возле умирающей больной, Джермейн Берн. В 1999 году Джермейн, жизнерадостному психологу из Алабамы, вдруг стало плохо: ее накрыл внезапный приступ тошноты, да такой сильный, что содержимое желудка извергалось из нее, как из катапульты. И что странно, тошноту сопровождало постоянное ощущение наполненности желудка, словно она ела и ела без остановки. Джермейн поехала в баптистскую больницу в Монтгомери, где ей сделали уйму тестов и обследований, прежде чем компьютерная томография показала 12-сантиметровую опухоль, распиравшую желудок. Джермейн провели биопсию 4 января 2000 года. Под микроскопом обнаружили пласты быстро делящихся веретеновидных клеток. Опухоль, успевшая попасть в кровоток и повредившая нормальную архитектуру тканей, оказалась редкой разновидностью рака под названием гастроинтестинальная стромальная опухоль (ГИСО).

Новое обследование принесло вести еще дурнее прежних. Снимки показали множественные опухолевые очаги в печени, лимфоузлах и левом легком. Метастазы распространились по всему телу. Хирургическое вмешательство исключалось, а лекарств, эффективных против этого типа саркомы, в 2000-м еще не было. Алабамские доктора попробовали наугад какое-то сочетание химиопрепаратов, но лишь затем, чтобы не бездействовать. “Я написала прощальные письма, заплатила по счетам и составила завещание, – рассказывала Джермейн. – Вердикт не вызывал сомнений. Меня отправили умирать домой”.

Получив свой смертный приговор зимой 2000 года, Джермейн наткнулась на интернет-сообщество собратьев по несчастью, пациентов с ГИСО. Этот странный сайт, как и большинство его завсегдатаев, постоянно находился на грани выживания. Отчаявшиеся люди обсуждали на нем отчаянные средства. Но в конце апреля по сообществу степным пожаром пронеслась весть о новом лекарстве – “Гливеке” (иматинибе) – том самом, которым Друкер лечил хронический миелоидный лейкоз. Оно связывает и инактивирует химерный онкобелок Всг-ABL, но не только его, а еще и другую тирозинкиназу – Kit. Если активация сигнального пути Bcr-ABL заставляет неуемно делиться клетки ХМЛ, то Kit-сигнализация делает то же самое с клетками ГИСО. В первых клинических исследованиях иматиниб отлично подавлял активность Kit, а соответственно, эффективно работал против ГИСО[1013].

Джермейн пустила в ход все свои связи, чтобы попасть в одно из таких испытаний. Она и так умела быть страшно убедительной – с легкостью могла льстить, донимать, уговаривать, молить и требовать, – но болезнь придавала ей еще больше смелости. (“Вылечите меня, док, и я отправлю вас в Европу”, – как-то сказала она мне, но я вежливо отклонил ее предложение.) Ей удалось-таки попасть в клинику, где исследовали “Гливек”. К моменту ее зачисления в программу испытаний препарат проявил себя так превосходно, что врачи сочли неэтичным давать плацебо даже части пациентов с ГИСО. Джермейн начала принимать “Гливек” в августе 2001 года. Через месяц проявились первые результаты: опухоли начали уменьшаться с поразительной скоростью. У Джермейн прошла тошнота и появились силы – она буквально вернулась с того света.

Восстановление Джермейн стало медицинским чудом. Газеты Монтгомери тут же раскрутили эту историю. Удачливая пациентка теперь раздавала советы другим онкобольным. Медицина начинает поспевать за раком, наконец-то есть основания для надежды – таков был главный посыл ее сообщений. Пусть пока и на горизонте не видно средства, исцеляющего окончательно, но новое поколение лекарств позволяет контролировать болезнь, а следующее сделает то, чего не удалось нынешнему. Летом 2004 года, когда Джермейн праздновала очередную годовщину своей неожиданной победы, оставшиеся в ней раковые клетки внезапно утратили чувствительность к “Гливеку”. Недобитые, дремавшие все это время опухоли мстительно воспряли. За считаные месяцы очаги появились в желудке, печени, селезенке, легких и лимфоузлах. Вернулась тошнота – такая же сильная, как и прежде. Злокачественная жидкость начала заполнять ее брюшую полость.

Находчивая, как всегда, Джермейн снова отправилась в интернет и разведала на том же форуме больных ГИСО, что в Бостоне и еще нескольких городах проходят испытания новых лекарств – второго поколения аналогов иматиниба. Обзвонив примерно полстраны, она пробилась в только что начавшееся в Институте Фарбера исследование такого аналога – препарата SU11248.

Новое лекарство подействовало, однако эффект его оказался недолгим. В феврале 2005-го болезнь окончательно вышла из-под контроля. Опухоли росли так быстро, что Джермейн могла отслеживать динамику в фунтах еженедельными взвешиваниями. Со временем ее боли так усилились, что уже не позволяли добираться от кровати до двери, и тогда ей пришлось лечь в больницу. Я отправился на встречу с Джермейн в тот вечер не для обсуждения нового лечения, а чтобы попытаться примирить ее с реальным состоянием ее здоровья.

Как обычно, она меня опередила. Когда я вошел в палату и начал было расписывать следующие шаги, вялым взмахом руки она оборвала меня. Ее цели, сказала она, теперь совсем просты. Никаких новых исследований. Никаких новых лекарств. Шесть лет борьбы за жизнь – с 1999 по 2005 год – не были для нее застывшим, замороженным временем. Они заострили и прояснили ее ум, очистили от уже непозволительной роскоши – всего неважного. Она рассталась с мужем и сблизилась с братом, онкологом. Ее дочка, в 1999-м бывшая еще подростком, превратилась в не по годам взрослую студентку Бостонского колледжа, союзницу, лучшую подругу, а временами и сиделку. (“Рак уничтожает одни семьи и укрепляет другие, – сказала Джермейн. – В моем случае произошло и то, и другое”.) Джермейн наконец осознала, что отсрочка исполнения ее приговора подходит к концу. Она хотела домой, в Алабаму, чтобы там встретить смерть, которую ждала еще в 1999-м.

Стыдно сказать, но из нашей последней встречи с Джермейн моя память охотнее оживляет не разговор, а окружающую обстановку. Больничная палата с резким запахом антисептиков и мыла; стальной, неуютный свет над головой; деревянный подкатной столик, заваленный таблетками, книгами, газетными вырезками, пузырьками лака для ногтей, украшениями и открытками. Стены, увешанные фотографиями чудесного дома Джермейн в Монтгомери и ее дочери с фруктами из собственного сада; стандартный больничный пластмассовый кувшин с букетом подсолнухов. Джермейн, как я ее помню, сидела на кровати, небрежно свесив одну ногу, в своей обычной эксцентричной, броской одежде с несколькими крупными оригинальными украшениями. Безукоризненно причесанная, она выглядела парадно, официально, совершенно – точно фотоснимок человека при смерти, желавшего, чтобы его запомнили таким. Она казалась удовлетворенной, смеялась и шутила. Даже назогастральный зонд она носила непринужденно и с достоинством.

Лишь годы спустя, в процессе написания этой книги, я наконец сумел выразить словами, почему я вышел после той встречи таким взволнованным и раздавленным; почему любой жест в ее палате казался гипертрофированно значительным, любой предмет воспринимался как символ, а сама Джермейн выглядела актрисой, безукоризненно играющей свою роль. Там не было ничего случайного. Все, что казалось в характере Джермейн спонтанным и импульсивным, на самом деле было тщательно выверенным ответом на болезнь. Свободные яркие наряды маскировывали очертания растущей в животе опухоли. Крупные бусы тоже работали на отвлечение внимания. Ее палата была набита безделушками, цветами и картинками только потому, что иначе ее заполнила бы холодная анонимность любой другой палаты в любой другой больнице. Джермейн свесила ногу с кровати под тем точно выверенным углом из-за того, что рак уже пробрался в ее позвоночник и почти парализовал вторую ногу, не позволяя сидеть по-другому. Ее непринужденность была напускной, шутки – отрепетированными. Недуг попытался унизить Джермейн, лишить ее индивидуальности и чувства юмора. Он приговорил ее к неприглядной смерти в вымораживающей душу больничной палате за тысячи миль от дома. Джермейн ответила ему местью. Она старалась всегда быть на шаг впереди, не в одном, так в другом его обыгрывать.

Казалось, ее заперли в какой-то чудовищной шахматной партии. Всякий раз, как недуг делал ход, накладывая на нее новые ограничения, Джермейн отвечала не менее напористо. Противник действовал – она принимала бой. Страшная, завораживающая партия – игра, уносящая жизнь игрока. Едва Джермейн уворачивалась от одного удара, как ее настигал другой. Подобно кэрролловской Черной Королеве, она отчаянно бежала, чтобы лишь остаться на месте.

В тот вечер мне показалось, что Джермейн воплотила в себе самую суть нашей борьбы с раком: чтобы держать темп, задаваемый этой болезнью, нужно постоянно что-то изобретать и переизобретать, разрабатывать и переосмысливать стратегии. Джермейн сражалась с раком одержимо, хитроумно, отчаянно, озлобленно, неистово и блистательно – словно вобрав в себя всю яростную, изобретательную энергию многих поколений людей, что бились с раком в прошлом и будут биться в будущем. В поисках исцеления она пустилась в причудливое странствие, которому не было конца. Извилистые тропы борьбы за жизнь водили ее по интернету, университетским больницам, химиотерапевтическим отделениям и клиническим испытаниям по всей стране – через земли с таким масштабом уныния, безысходности и неприкаянности, какой она раньше и представить себе не могла. Джермейн вложила в эти поиски все свои силы. Снова и снова она мобилизовала остатки своего мужества, призывала на помощь волю, смекалку и воображение – пока в тот тягостный последний вечер не обнаружила свою кладовую находчивости и жизнестойкости пустой. Цепляясь за жизнь тончайшим волоском, собрав остатки сил и все свое достоинство, Джермейн направила инвалидную коляску в уединение ванной комнаты… Казалось, она вобрала в себя самую суть войны длиной в четыре тысячелетия.

С. М., июнь 2010