Микробиота. Тайны ваших бактерий

Строгие научные исследования и наблюдения, о которых я рассказал вам на предыдущих страницах, оставляют мало сомнений. Становится очевидным, что функции наших кишечных бактерий выходят далеко за рамки пищеварительной системы: бактерии влияют на наш мозг и нервную систему.

Самый очевидный пример – механизм нашего насыщения. Когда у нас здоровая микробиота, наши бактерии связываются с нашим мозгом и доносят до него информацию о нашем голоде или сытости. Напротив, когда микробиота «выведена из строя» (вредной пищей, неправильным образом жизни…), ее ослабленные бактерии не могут доставить сообщение-сигнал, и наш мозг больше не в курсе того, что происходит в нашем животе. Мы продолжаем есть.

Самые разные патологии, от булимии до расстройств аутистического спектра, в том числе депрессия, гиперчувствительность и зависимости, связаны с различными видами дисбактериоза. Как мы знаем, трансплантация микробиоты людей, страдающих от алкоголизма, мышам, которые никогда не пробовали алкоголь, делает поведение последних тревожным и депрессивным, как у алкоголиков: мозг мышей оказывается затронутым напрямую. Этот же механизм срабатывает при трансплантации грызунам микробиоты людей, страдающих от гиперчувствительности, расстройств аутистического спектра, болезни Паркинсона или депрессии.

Иногда мы замечаем, что в разных видах дисбактериоза повинны одни и те же бактерии. Исследования в этом направлении начались совсем недавно, так что еще рано утверждать, какие именно бактерии в большей степени способствуют развитию той или иной патологии. Тем более что бактерии, как, между прочим, и гены, не действуют поодиночке, но находятся в постоянном взаимодействии друг с другом и с веществами, которые производит наш организм. Это сложный механизм.

Цель этих исследований состоит в том, чтобы найти такие пути лечения, которые могли бы дать возможность предупреждать болезни: когда мы откроем все составляющие этой алхимии, анализ микробиоты позволит ставить диагноз еще до появления симптомов, не дожидаясь, таким образом, развития болезни и возникновения ее последствий – индивидуальных, семейных или социальных.

Помимо изучения популяций бактерий самих по себе, которое займет еще много времени, эти исследования направлены на изучение механизмов воздействия бактерий: как получается, что микроб, не покидая нашего кишечника, может дистанционно влиять на работу такого защищенного органа, как мозг, и посредством этого на наши настроения? Как он связывается с мозгом, какие пути он использует?

И, хоть у нас пока и нет полной инструкции по использованию этих механизмов, мы начинаем понимать некоторые из них.

Мы знаем, что бактерии, за исключением случаев серьезных патологий, являются узниками нашего кишечника. Но метаболиты, которые они выделяют, фрагменты их ДНК, гормоны, которые клетки пищеварительного тракта производят под воздействием бактерий, циркулируют в нашем организме. У них есть много способов туда проникнуть.

Наиболее очевидно их проникновение в ток крови. Оно осуществляется посредством воротной вены, которая идет от желудочно-кишечного тракта к печени. Печень является прекрасным фильтром, она получает эти продукты, трансформирует некоторые из них, исключает другие и отправляет то, что остается, в кровь, чтобы питать организм. Но нежелательные метаболиты вредоносных бактерий, вызывающих воспаление, могут проникнуть через фильтр печени и добраться по системе организма до мозга.

Некоторые бактерии могут влиять на клетки кишечника, которые производят гормоны, контролирующие центры насыщения в мозге. Также они могут повышать проницаемость стенок кишечника, провоцируя воспаления, которые распространяются по всему организму.

Другой путь, при котором используются нейромедиаторы, осуществляется через нервную систему: в стенках кишечника содержатся миллионы нейронов, а по блуждающему нерву импульсы от брюшной полости передаются в мозг. Известно, что пептид YY, гормон чувства насыщения, который производится в пищеварительном тракте под влиянием микробиоты, напрямую влияет на активность этого блуждающего нерва, чтобы доносить сигнал в мозг и таким образом контролировать аппетит.

Я расскажу подробнее о наиболее изученных путях связи с мозгом.

Путь гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК)

ГАМК, или гамма-аминомасляная кислота, – это нейромедиатор, то есть то, что позволяет нейронам контактировать между собой, передавать нервные импульсы от одного нейрона к другому. В организме ГАМК синтезируется из глутаминовой кислоты, которая может образовываться в нашем теле, однако основным источником этого вещества остается пища.

Она позволяет передачу импульса от нейрона к нейрону. Миндаль, тыквенные семечки и красная чечевица особенно богаты глутаминовой кислотой. Кроме того, она содержится в томатах, зеленом горошке, соевом соусе и сыре эмменталь.

ГАМК также называют нейромодулятором, то есть веществом, способным модифицировать действия наших нейронов. Большая часть нейромодуляторов активируют, то есть стимулируют, нейроны. Особенность ГАМК состоит в том, что она, наоборот, замедляет их и вместе с нейронами – передачу импульсов между ними. Участвуя в работе от 30 до 40 % синапсов, она уменьшает их возбуждение. В каком-то смысле она их успокаивает, умиротворяет.

Дефицит ГАМК понижает стрессоустойчивость, вызывает чувство тревоги, вызывает обострение депрессий и зависимостей. И напротив, если организм вырабатывает достаточно ГАМК и она проникает в синапсы, реакция мозга на происходящее становится менее эмоциональной, более спокойной.

Некоторые лекарства от эпилепсии повышают выработку ГАМК в организме. Таким образом достигается «смягчение» главного симптома эпилепсии: чрезмерных нейронных разрядов, которые вызывают сильные мышечные спазмы, конвульсии, физическое и умственное возбуждение, раздражительность, вспышки гнева.

Также известно, что алкоголь и сахар активируют ГАМК, то есть замедляют передачу нервных импульсов между нейронами и снимают тревогу на короткое время после их употребления. Медицинская помощь, сопровождающая периоды отказа от алкоголя, только активирует ГАМК.

Среди бактерий нашей кишечной микробиоты уже обнаружены некоторые виды, производящие ГАМК, что было подтверждено в процессе культивирования бактерий. Речь идет главным образом о бактериях рода Lactobacillus, а именно о Lactobacillus rhamnosus, которую можно найти в кисломолочных продуктах и, конечно, в продуктах, богатых глутаминовой кислотой, которые я назвал выше.

Специалисты под руководством Рафаля Яника из Университета Торонто вместе с Люблинским университетом в Польше провели исследование на группе здоровых самцов мышей. На протяжении четырех недель эти мыши ежедневно получали Lactobacillus rhamnosus в форме пробиотика. Тесты поведения показали значительное снижение уровня тревожности у этих мышей по сравнению с контрольной группой, не получавшей пробиотики. Что еще удивительнее, через четыре недели после того, как мышам перестали давать пробиотик, в их мозге оставались значительные количества ГАМК. Это значит, что бактерии повлияли на специфические метаболические пути, хоть и неизвестно, как именно установилась связь между кишечником (куда попадал пробиотик) и нейронами.

Интересное исследование предприняли специалисты под руководством Хавьера Браво в Ирландском национальном университете в Корке. Оно напрямую касалось передачи сигнала по нервным путям. Эксперимент состоял в том, чтобы давать мышам значительные количества Lactobacillus rhamnosus в форме пробиотика. После этого часть мышей подверглась хирургическому вмешательству: им перерезали блуждающий нерв, соединяющий брюшную полость и мозг.

Мыши, которых не прооперировали, в процессе тестов показали значительное снижение уровня тревожности. Уровень кортизола в их крови, который отражает уровень тревожности, также понизился.

И напротив, мыши, которым перерезали блуждающий нерв, вели себя тревожно, несмотря на ежедневный прием Lactobacillus rhamnosus: их рецепторы ГАМК в мозге не реагировали. Как будто прервался главный канал связи между кишечником и мозгом, канал, существование которого подтверждают миллионы нейронов, расположенных в стенках кишечника.

Наука пока еще не знает точно, каким образом бактерии воздействуют на блуждающий нерв, а через него – на нейроны в мозге и на рецепторы ГАМК. Блуждающий нерв не зря носит такое название: у него множество ответвлений, которые порой трудно выявить. Этот нерв выполняет множество функций, о которых мы еще не все знаем: он и по сей день остается «блуждающим».

Ось гипоталамус – гипофиз – кора надпочечников

Гипоталамус – это маленькая железа, расположенная в мозге. Функционально он является вершиной оси, последовательно связывающей несколько действующих элементов. Гипоталамус выделяет вещества, которые воздействуют на другую железу, гипофиз, также расположенную в мозге. Гипофиз, в свою очередь, вырабатывает гормоны, воздействующие на другие железы, например на надпочечники.

Эта ось (есть и другие) важна потому, что она регулирует стресс благодаря кортизолу, гормону, который циклично вырабатывают надпочечники под воздействием других желез: они выделяют много кортизола утром, чуть меньше – после полудня и очень мало – вечером. Когда люди испытывают стресс, этот цикл сбивается.

Помимо контроля выработки кортизола, эта ось регулирует и другие сферы: пищеварение, иммунитет (что снижает уровень кортизола), эмоции, сексуальность, запас и расход энергии…

Выяснилось, что на работу этой оси могут влиять многие бактерии. Как мы только что узнали, под влиянием Lactobacillus rhamnosus и, несомненно, других представителей большого рода Lactobacillus снижается выработка кортизола. Первые результаты позволяют предположить, что такой эффект достигается за счет того, что эти бактерии способствуют укреплению стенок кишечника; в организм попадает значительно меньше токсичных метаболитов, которые вызывают воспалительные процессы.

Триптофан, предшественник серотонина

Состав нашей микробиоты напрямую влияет на метаболизм и количественный состав аминокислот, компонентов белка, которые мы получаем с пищей и которые, трансформируясь, влияют на работу нашего мозга.

Возьмем, к примеру, триптофан, незаменимую для нашего организма аминокислоту: благодаря ему бактерии выделяют важные метаболиты, в том числе и нейромедиаторы, способные ускорять или замедлять работу рецепторов клеток нашей иммунной системы и наших нейронов. Триптофан – это один из предшественников мелатонина, гормона сна, а также серотонина, одного из гормонов счастья, и, между прочим, 95 % серотонина производится в нашем кишечнике.

Пища – главный источник триптофана. Мы получаем его, когда пьем молоко, едим жирную рыбу, например лососевых, тунца, яйца, мясо птицы, бобовые, брокколи, шоколад, миндаль, бананы, некоторые сорта сыра.

Молекулы триптофана очень хрупкие. Одна из его особенностей состоит в том, что поступившая в наш организм с пищей аминокислота может быть усвоена как нами самими (хозяином), так и нашими бактериями. Вторая его особенность: он может метаболизироваться тремя совершенно различными путями в зависимости от состава нашей кишечной микробиоты.

Первый – это путь серотонина. Серотонин – нейромедиатор, который высвобождается в синапсах и обеспечивает передачу нервного импульса между нейронами. Это нейромедиатор счастья, защитник от депрессии. Один из главных механизмов большинства антидепрессантов состоит в замедлении распада серотонина для повышения его активности.

90 % серотонина вырабатывается в нашем кишечнике под воздействием бактерий и только 10 % – в мозге. Серотонин, который вырабатывается в кишечнике, может контролировать мозг через нервную систему, при помощи блуждающего нерва, проводящего нервные импульсы от пищеварительной системы к мозгу. Серотонин высвобождается в синапсе, где он играет роль нейромедиатора: он соединяется со специфическими рецепторами нейронов, чтобы регулировать уровень нашего стресса, тревожности, определять наше настроение. Один из эффектов антидепрессантов состоит в повышении его концентрации при передаче нервных импульсов между нейронами или ограничении его распада.

Второй путь – это так называемый AhR (рецептор ароматических углеводородов), один из рецепторов клеток иммунной системы (оказывающий противовоспалительное действие) и клеток стенок кишечника, герметичность которых улучшает триптофан. Этот путь активируется посредством метаболитов, которые выделяют наши бактерии под воздействием триптофана.

Третий путь активируется при наличии дисбактериоза, аномалий в популяциях наших бактерий, которые перестают использовать триптофан. Наш организм продолжает его «переваривать», но плохо, поскольку поднимается уровень промежуточного продукта обмена триптофана – кинуренина, токсичного вещества, играющего важную роль в развитии многих расстройств поведения, в том числе аутизма, депрессий, шизофрении, болезни Альцгеймера, рассеянного склероза; кроме того, он способствует расстройствам сна и ожирению.

Исследования подтвердили, что метаболизм триптофана зависит от качества микробиоты: если нам не хватает полезных бактерий, он не будет метаболизироваться должным образом и не проявит всех своих полезных качеств. Я предпочитаю путь метаболизма триптофана, зависящий от микробиоты, то есть Ahr, рекомендуя своим пациентам продукты питания, богатые триптофаном, и прописывая пробиотики, которые обеспечат необходимое количество бактерий, борющихся с воспалениями и способных улучшить метаболизм триптофана.

Мы по-прежнему многого не знаем. На данный момент наука не ответила на вопрос о том, какой состав микробиоты лучше всего послужит правильному метаболизму триптофана, и неизвестно, какие недостатки стоит устранить, чтобы направить микробиоту на верный путь – тот, который ведет к образованию серотонина.

Вероятно, этой истории даст продолжение медицина будущего – медицина предиктивная, индивидуализированная, революционная…

Короткоцепочечные жирные кислоты

Метаболиты микробиоты, короткоцепочечные жирные кислоты являются объектом особого внимания исследователей. В контексте нашего организма наиболее важны три типа короткоцепочечных жирных кислот: ацетат, пропионат и бутират. Как и в случае других метаболитов, выработка этих кислот зависит от наших бактерий, а следовательно, от нашего питания.

Наибольшая часть этих жирных кислот образуется в толстой кишке, где они играют ключевую роль в производстве энергии для различных тканей, в том числе и для мышц. Выяснилось, что они играют еще одну важную роль: укрепляют стенки кишечника, то есть участвуют в защите организма от различных токсинов.

Остальная, незначительная, часть короткоцепочечных жирных кислот попадает в кровь и достигает мозга. Там они регулируют воспалительные процессы и активируют или подавляют экспрессию генов, ответственных за психические расстройства.

В Ирландском национальном университете в Корке исследователи под руководством Аурелиуса Бурокаса давали пребиотики здоровым мышам и отслеживали выработку их микробиотой короткоцепочечных жирных кислот. В результате было отмечено повышение уровня этих кислот, а также изменение экспрессии определенных генов в их мозге. Мыши, чувствовавшие себя хорошо и раньше, почувствовали себя еще лучше. В их микробиоте увеличилось количество противовоспалительных бактерий и Bacteroidetes, а уровень бифидобактерий понизился. Во время теста open field подопытные мыши установили рекорд: среднее время, проведенное ими в центре «арены», составило 120 секунд, тогда как в случае «нормальных» мышей этот показатель равен 85 секундам.

В Университете Массачусетса исследователи под руководством Фредерика Шредера и Шарама Акбаряна провели опыт на мышах, предварительно доведенных до депрессивного состояния: помимо лечения антидепрессантами, мышам в течение четырех недель делали инъекции больших доз бутирата. Результат подтвердил: бутират в значительной мере улучшил эффект антидепрессантов.

В этом вопросе мы уже достигли высокого уровня понимания научной проблемы. Теоретически для облегчения синдромов депрессии было бы достаточно повысить нашу собственную выработку бутирата посредством правильно подобранных пребиотиков, в особенности фрукто- и галакто-олигосахаридов.

Одно суждение верно как для мышей, так и для людей: дурное влияние, которое оказывает на микробиоту нездоровое питание, богатое жирами и сахарами, может вызвать как минимум депрессию.