Микробиота. Тайны ваших бактерий

Оба этих нейродегенеративных заболевания затрагивают главным образом пожилых людей. По причине старения населения регистрируется все больше заболевших: сегодня болезни Альцгеймера и Паркинсона стали настоящим бедствием, перед лицом которого медицина по-прежнему беспомощна. За последние десятилетия способы лечения этих заболеваний не слишком сильно изменились, – несомненно, потому, что они изучались как патологии, связанные исключительно с мозгом, самым загадочным органом, о котором нам предстоит еще многое узнать.

Несмотря на различия механизмов и симптомов, эти два заболевания имеют определенные общие черты. Так, оба они характеризуются аномальными отложениями белка в мозге, вызывающими дегенерацию нейронов, хотя речь идет о разных белках, откладывающихся в разных зонах мозга.

Симптомы обоих заболеваний, первые провалы в памяти при болезни Альцгеймера и появление тремора при болезни Паркинсона появляются, когда белковые отложения становятся достаточно крупными, чтобы начинать разрушать мозг. Можно предположить, что появление симптомов говорит о продвинутой стадии болезни, ведь наверняка белок начал откладываться многими годами ранее. Если микробиота играет в происходящем какую-то роль, в чем мы убедимся на следующих страницах, значит, возможно диагностировать эти заболевания задолго до проявления симптомов.

С другой стороны, некоторые исследователи начинают считать болезни Альцгеймера и Паркинсона прионными болезнями. О них стало известно в связи с болезнью, которую назвали коровьим бешенством. Прионные болезни – это инфекционные заболевания, при которых отсутствует инфекционный агент в привычном смысле этого слова (бактерия, вирус, глисты…): инфекцию вызывает «нормальный» белок нашего организма, который становится «аномальным». По неизвестным еще причинам он меняет форму и структуру и получает возможность «заражать» подобными изменениями похожие на него белки. Скапливаясь на нейронах, они становятся чем-то вроде вируса и ведут себя как инфекционные агенты. Без сомнения, наша микробиота должна играть роль в этом превращении обычных белков в прионы.

Недавние открытия отвергают общепринятые мнения насчет этих «неврологических» болезней и привлекают интерес исследователей к микробиоте людей, страдающих этими заболеваниями.

К достижению пожилого возраста наша микробиота претерпевает изменения. Это нормальный процесс, связанный со старением: отмечается увеличение количества бактерий, способствующих воспалениям и увеличивающих проницаемость стенок кишечника. Это двойное изменение – количества бактерий и проницаемости стенок кишечника – может быть одной из еще пока неизвестных причин развития определенных патологий, связанных с возрастом, в том числе диабета и нейродегенеративных заболеваний.

Как и все исследования, находящиеся на начальной стадии, они вызывают вопросы, иногда опираются на предположения или даже содержат противоречивые факты. Но первые наблюдения и результаты позволяют предполагать, что мы находимся перед одной из наших основных задач на ближайшие годы.

Первые исследования микробиоты, проведенные главным образом на мышах, позволяют рассчитывать на невероятные терапевтические возможности. Клинические исследования на людях намного более ограниченны, поскольку этот отдел науки еще очень молод. Однако в настоящее время ведется разработка нескольких протоколов, результаты уже получены, и, даже будучи фрагментарными, они заставляют нас пересмотреть довольно большую часть того, что до сегодняшнего дня мы считали достижениями науки.

Паркинсон: разрушительный белок в пищеварительной системе

Еще на университетской скамье я узнал, что болезнь Паркинсона вызывается разрушением нейронов, вырабатывающих дофамин. Дофамин – не только «нейромедиатор удовольствия»: он также играет ключевую роль в осуществлении контроля движений. Симптомы этого заболевания – результат нехватки дофамина: тремор конечностей, мышечная ригидность, замедленность и затрудненность движений.

Болезнь Паркинсона – одно из тех редких заболеваний, методика лечения которых не изменилась за последние 50 лет: она по-прежнему состоит в приеме леводопы, физиологического предшественника дофамина, который под действием ферментативного ингибитора превращается в мозге в дофамин. К этому может добавляться техника глубокой стимуляции мозга.

А как насчет микробиоты?

Помимо неврологических симптомов болезни Паркинсона существуют и экстраневрологические, и, в частности, нарушение пищеварения является самым ранним симптомом. Когда мы расспрашиваем страдающих от этого заболевания о прошлом, часто выясняется, что многие из них страдали от запоров в течение 15 или 20 лет, после чего проявлялся следующий симптом заболевания – дисфагия (затруднения при глотании). Но это не значит, что все запоры свидетельствуют о болезни Паркинсона!

Позже эти расстройства коснутся иннервации желудочно-кишечного тракта больных: их атакует α-синуклеин, аномальный белок, своего рода прион, который откладывается в том числе в их мозге. Взаимосвязь между мозгом и кишечником в данном случае настолько очевидна, что многие исследователи рассматривают возможность ранней диагностики болезни Паркинсона посредством анализа кишечной микробиоты, к тому же она куда более доступна, чем мозг. Результаты некоторых последних исследований показывают, что люди, страдающие от болезни Крона, или язвенного колита, более склонны к болезни Паркинсона.

Это не единственный сюрприз, который преподнес нам анализ микробиоты пациентов с болезнью Паркинсона. Мы начали приближаться к разгадке: согласно исследованиям, пациенты по-разному отвечают на лечение леводопой. В микробиоте тех, кто реагировал на лечение хуже, обнаружили присутствие особой бактерии, Enterococcus faecalis, которая разрушает леводопу еще до того, как та достигнет мозга, таким образом не позволяя лекарству действовать. Мы полагаем, что это наблюдение открывает невероятные пути улучшения реакции пациентов на существующее лечение. Также мы задаемся вопросом, не может ли бактерия, препятствующая воздействию лекарственного препарата, вызывать само заболевание, мешая организму вырабатывать дофамин.

К этому добавляются и другие открытия. В Финляндии исследовательская группа под руководством Филипа Шеперьянса обнаружила в микробиоте больных сокращение популяции бактерий рода Prevotella на 77 %. Как мы знаем, исследование, проведенное в Калифорнийском университете в Лос-Анджелесе с участием группы женщин, показало, что большое количество Prevotella было связано с уровнем гиперчувствительности этих женщин. Этот феномен наблюдается и у людей, страдающих расстройствами аутистического спектра. Он связан с тем, что стенки их кишечников более проницаемы.

В этом контексте мы предполагаем, что Prevotella играет очень важную роль в нарушениях, связанных с центральной нервной системой.

Кроме того, многочисленные исследования показали, что скорость развития болезни Паркинсона коррелирует с уменьшением количества или даже с исчезновением некоторых групп бактерий, среди которых Bifidobacterium, Clostridia и Bacteroides fragilis: чем их меньше, тем сильнее проявляются симптомы. Темпы уменьшения популяций этих бактерий у всех различны, и это объясняет различные темпы развития болезни у разных пациентов.

Вместе с этим в микробиоте пациентов с болезнью Паркинсона куда больше представлены другие бактерии, например Roseburia (обладающие в том числе и противовоспалительными свойствами) и Akkermansia (которых некоторые хотели бы использовать в виде пробиотика, чья «светлая сторона» состоит в том, чтобы защищать от диабета и влияния избытка алкоголя и продлевать жизнь, но в этом случае они демонстрируют свою разрушительную «темную сторону»). Другой феномен: обилие представителей семейства энтеробактерий. Чем их больше, тем сильнее выражается мышечная ригидность, вызванная болезнью Паркинсона, правда, еще неизвестно, что в данном случае является причиной, а что – следствием.

Бо́льшая часть проведенных исследований подтверждает, что изменения кишечной микробиоты отражаются на тяжести всего комплекса симптомов: чем серьезнее дисбактериоз, тем более выражены симптомы.

Нам известны механизмы воздействия дисбактериоза. Некоторые отражаются на большей части других заболеваний: кишечные бактерии влияют на наше здоровье, производя метаболиты, модифицируя короткоцепочечные жирные кислоты, влияя на герметичность стенок кишечника, делая их более пористыми, позволяя токсинам проникать в организм. Другие механизмы сопровождают «заболевания мозга», особенно повышенная проницаемость кровеносных сосудов в мозге. Таким образом, он оказывается незащищенным от циркулирующих в крови токсинов, которых становится еще больше по мере того, как стенка кишечника становится все более проницаемой.

Остается узнать, в какой мере можно воздействовать на этот дисбактериоз, избегая побочных рисков для пациентов.

Самые продвинутые исследования с участием людей сейчас проводятся в Китае. В больнице провинции Ганьсу пациент в возрасте 71 года, у которого диагностировали болезнь Паркинсона семь лет назад, страдал особенно тяжелыми запорами, не поддающимися привычным методам лечения. В 2017 году специалисты команды под руководством профессора Хуанга проводили ему трансплантацию фекальной микробиоты три дня подряд от одного и того же донора, 27-летнего студента. Через неделю было отмечено заметное смягчение симптомов, причем не только запора, но и тремора ног. Через два месяца симптомы болезни стали возвращаться, но уже с меньшей интенсивностью, особенно в том, что касалось мышечной ригидности.

Это исследование на человеке не получило продолжения, но открыло путь другим разработкам, которые только начинаются в разных лабораториях на международном уровне.

В то же время ряд экспериментов сейчас проводится на мышах, генетически модифицированных таким образом, чтобы они демонстрировали симптомы болезни Паркинсона.

Один из этих опытов состоит в инъекции мышам ротенона, натурального, но токсичного вещества, которое в Европе использовали в качестве пестицида вплоть до его запрещения в 2011 году. Предполагают, что ротенон способствует появлению болезни Паркинсона у фермеров: недаром во Франции она считается их профессиональным заболеванием.

Под воздействием ротенона мыши испытывали симптомы этого заболевания, а именно когнитивные расстройства, утрату моторных навыков и снижение обучаемости. В то же время в тканях их мозга откладывался белок α-синуклеин, связанный с болезнью Паркинсона. Странный факт: у мышей, которым перерезали блуждающий нерв, связывающий кишечник и мозг, болезнь начиналась позже, а иногда и не начиналась вовсе, как будто мозг был защищен от действия ротенона. В настоящее время этот опыт приостановлен на стадии наблюдения. Он будет продолжен в ближайшие годы ради поиска ответов на важные вопросы: как ротенон осуществляет связь между кишечником и мозгом? Каким путем и каким образом? Как эти знания могут быть применены к людям, как защитить их от Паркинсона, не перерезая блуждающий нерв?

Примененный к мышам метод слишком агрессивен и обладает целым рядом побочных эффектов, слишком сильно затрагивает работу желудочно-кишечного тракта. С другой стороны, если болезнь уже началась, она поддерживается в результате деятельности тканей мозга, и в этом случае вмешательство не только бесполезно, но и вредно.

Альцгеймер: роль E. coli

Болезнь Альцгеймера, как и болезнь Паркинсона, характеризуется аномальными отложениями белков в мозге. В этом случае речь идет о бета-амилоиде и тау-белке, повинных в образовании сенильных бляшек и в нейрофибриллярной дегенерации.

Последние исследования взаимосвязи между микробиотой и болезнью Альцгеймера сосредоточены на E. coli, бактерии, о важной роли которой в развитии анорексии мы уже знаем. E. coli защищает других бактерий: она помогает им проникать в наши ткани и слизистые оболочки и формирует вокруг них защитную оболочку. Вот почему чем больше у нас инфекций (мочевыводящих путей, легочных, кишечных…), тем больше тенденций к рецидиву: бактерии, вызывающие инфекции, защищены от антибиотиков белками E. coli.

Эти белки, амилоиды, очень схожи с бета-амилоидом, специфическим белком, влияющим на развитие болезни Альцгеймера. Амилоидная оболочка, которую E. coli образуют вокруг бактерий, очень напоминает сенильные бляшки, то есть отложения бета-амилоида в тканях мозга страдающих от болезни Альцгеймера. В мозге крыс, чью микробиоту обогатили E. coli, были обнаружены отложения этой оболочки у начала блуждающего нерва. Это указывает, как и при болезни Паркинсона, на возможность как минимум частичного переноса амилоидов из пищеварительной системы.

Гипотеза, согласно которой белки E. coli действуют как прионы, меняя структуру наших собственных протеинов при помощи цепной реакции, сейчас изучается; она кажется вполне правдоподобной. К тому же отмечено, что в кишечной микробиоте людей с болезнью Альцгеймера количество E. coli повышено; возможно, это и послужило причиной возникновения болезни.

Кстати, результаты анализов микробиоты этих пациентов говорят о серьезном дисбактериозе. У них отмечается пониженное содержание обладающих противовоспалительным действием Bacteroidetes – и повышенное – Firmicutes, а также актинобактерий, некоторые виды которых вызывают такие серьезные болезни, как лепра и туберкулез. Точно такой же дисбактериоз отмечается и у людей, страдающих от симптомов депрессии.

Помощь антибиотиков

Как правило, в медицине избегают долговременных курсов антибиотиков, и это оправданно: антибиотики чрезвычайно враждебны по отношению к микробиоте и в некоторых особых случаях неприменимы.

Опыты, которые в первое время проводились на мышах, заставляют задуматься о целесообразности подобного лечения пациентов, страдающих нейродегенеративными заболеваниями, такими как болезнь Альцгеймера или болезнь Паркинсона.

В Шанхайском университете специалисты под руководством Синьи Ванг на протяжении двух месяцев лечили мышей с симптомами болезни Альцгеймера коктейлем из антибиотиков. Действительно, наблюдения показали уменьшение воспалений тканей головного мозга. Сразу же после этого мышам стали давать пребиотики, главным образом смесь специфических олигосахаридов. Амилоидные бляшки в их мозге начали рассасываться. Подобное лечение нормализовало соотношение двух аминокислот, фенилаланина (уровень которого повышается при болезни Альцгеймера) и изолейцина. Подтверждено, что такое количественное соотношение аминокислот необходимо не только мышам, но и людям. В настоящее время проводятся исследования этого типа пребиотиков на людях.

Другое исследование проводилось в Калтехе, в Калифорнии. Научная группа под руководством Саркиса Мазманяна сравнила две группы мышей, у которых были вызваны симптомы болезни Паркинсона путем генетических модификаций. Первая группа состояла из «стерильных», то есть лишенных микробиоты, мышей, а животные из второй группы обладали нормальной микробиотой. В отличие от последних «стерильные» мыши почти не демонстрировали признаков болезни.

Когда «стерильные» особи получили с пищей метаболиты, имитирующие метаболиты кишечных бактерий, а именно короткоцепочечные жирные кислоты, они начали испытывать все симптомы заболевания. То же самое произошло, когда мышам трансплантировали микробиоту людей, страдающих от болезни Паркинсона. И наоборот, когда животным подсадили микробиоту здоровых людей, их состояние улучшилось.

В настоящее время проводятся исследования, посвященные лечению людей, страдающих от болезней Альцгеймера и Паркинсона, при помощи антибиотиков. На данном этапе их цель – определить нужный тип антибиотика и пути последующего восстановления здоровой микробиоты. Возможно, для этого будет проводиться трансплантация фекальной микробиоты; остается определить необходимую частоту процедур и подходящий тип донора.

Не стоит забывать о том, что эти болезни вызваны целым комплексом факторов, они – плод взаимодействия между хозяином (нами), нашими генами, нашей микробиотой, генами наших бактерий и всем комплексом окружающей нас среды. Состояние микробиоты лишь один из этих факторов; он вызывает наибольший интерес потому, что он изменяем, мы можем на него повлиять.

Бактерии долгожителей

Мы еще очень мало знаем о нашей микробиоте и о популяциях, которые ее образуют. Погружаясь в эту неизвестность, исследователи выясняют, существуют ли кишечные бактерии, связанные с долголетием.

Нам уже известно, что до 70–75 лет состояние нашей микробиоты остается относительно стабильным. В дальнейшем ее состав начинает обедняться: она становится менее разнообразной, популяция антивоспалительных бифидобактерий сокращается, а количество бактерий, вызывающих воспаления, растет. Возможно, причина этих изменений кроется в пищевых привычках: пожилые люди меньше пьют, едят, хуже пережевывают пищу.

Также известно, что существует естественный процесс старения всех живых существ: это инфламейджинг, контаминация двух английских слов – inflammation («воспаление») и aging («старение»). Иными словами, воспалительный процесс, который прогрессирует с возрастом и усугубляется проницаемостью стенок кишечника, окислительным стрессом. Мы в определенном смысле саморазрушаемся.

Исследования микробиоты людей, достигших возраста 100 лет и более, показали присутствие особых бактерий. Например, не слишком распространенного вида Eubacterium limosum; о нем известно только, что он обладает противовоспалительными свойствами. Также были обнаружены Akkermansia muciniphila, которые, предположительно, воздействуют как натуральные антиоксиданты, то есть уменьшают окислительный стресс, позволяя организму противостоять естественному старению и достигать границ человеческой жизни, настолько, насколько позволяет наша ДНК.

Вопрос о том, является ли присутствие этих бактерий причиной или следствием долгой жизни, остается открытым, что предоставляет ученым огромное поле для исследований. Я считаю, что это причина: вряд ли специфические бактерии появились в результате продолжительной жизни, скорее, они сделали ее возможной.

Немецкий институт Макса Планка совместно с зимбабвийским институтом биологии позвоночных проводят исследования в этом направлении. Объектом изучения стали рыбы семейства нотобранхиевых. Они известны как позвоночные с самой короткой продолжительностью жизни, в среднем три месяца, что делает их интересным объектом для исследования механизмов старения. Трансплантируя микробиоту молодых рыбок старым, ученым удалось продлить жизнь последних на 20 %. Еще неизвестно, можно ли экстраполировать результаты на людей, которые устроены намного сложнее, чем рыбки, однако это еще один путь исследований на ближайшие годы.