Мой неповторимый геном

Глава 1. Кое-что о кодонах

— Вот он, вот он, смотрите!

Мой сосед указал на пожилого джентльмена в зеленом, цвета травы пуловере и ярко-красной шляпе, который медленно шел к нам по газону. Это был Джеймс Уотсон, человек, ради встречи с которым я и отправилась сюда, на конференцию в Колд-Спринг-Харбор Лаб, недалеко от Нью-Йорка.

— Великий Джим! — воскликнул мой сосед. — Если хотите побеседовать с ним, будьте понастойчивей. Вообще-то он любит поговорить, но с журналистами обходится не слишком любезно.

Это и понятно. Уотсон, создавший в 1953 году вместе с Фрэнсисом Криком модель ДНК, недавно пережил, что называется, annus horribilis (несчастливый год). В 2007-м он не поладил с масс-медиа во время поездки по Англии с презентацией автобиографической книги Avoid Boring People[3] («Избегайте назойливых людей»). В интервью Sunday Times Уотсон заметил, что будущее стран Африканского континента весьма туманно, поскольку по своему интеллекту чернокожие отстают от представителей всех остальных рас. Раньше он думал, что все люди равны, «но те, кто имел дело с чернокожими работниками, так не считают». И дальше высказался в том духе, что хорошо бы будущим матерям делать аборт, если пренатальное (внутриутробное) генетическое тестирование указывает на предрасположенность будущего ребенка к гомосексуализму. Почему бы и нет? Такого рода решения целиком в руках родителей[4].

Подобные высказывания Уотсон делал и раньше, но теперь, когда все это появилось на страницах одной из самых крупных газет, промолчать было невозможно. И хотя небольшая группа академиков пыталась защитить Уотсона, объясняя, что он имел в виду, говоря то или другое, ему пришлось прервать турне. Нобелевский лауреат вернулся в свою лабораторию в Колд-Спринг-Харборе, где он бессменно занимал директорское кресло с 1968 года.

Но страсти не утихали. Вскоре после возвращения Уотсон выступил с покаянным заявлением: его не так поняли, все чернокожие — отличные ребята, и т. п. Это не помогло, и начальству пришлось вмешаться. В свои 79 лет Уотсон вынужден был уйти на пенсию, оставаясь почетным профессором. Нельзя сказать, чтобы он всего лишился: за ним остался обшитый деревянными панелями директорский кабинет, в передней которого властвовала секретарша — блюстительница распорядка дня шефа. Он по-прежнему ежедневно не спеша обходил все корты, и к титулу отца генетики добавилось звание «покровитель тенниса».

«Самый неприятный человек из всех, с кем мне когда-либо приходилось встречаться», — так отозвался об Уотсоне известный эволюционист Эдвард Осборн Уилсон[5]. И если определение «расист» кажется вам слишком резким, то уж «сексист» он несомненно. Уотсон действительно прославился тем, что не брал в аспирантуру девушек и заявлял: «Как было бы здорово, если б небольшие манипуляции с генами могли сделать всех женщин будущих поколений хорошенькими!»

Все это крутилось в моей голове, когда я предстала перед Уотсоном с блокнотом наготове.

— Что вы хотите? — спросил он с беспокойством. — Интервью?

Его глаза за стеклами очков были похожи на два шарика для пинг-понга и не предвещали ничего хорошего.

— У меня нет времени — сказал он. — Я должен быть дома к ланчу. Жду гостей. Очень важных.

И беспомощно оглянулся вокруг, как бы ища спасения.

— Всего десять минут! — взмолилась я.

Он тяжело вздохнул и засопел. И в те несколько мгновений, пока он стоял передо мной в нерешительности, меня осенило, и я упомянула об одной из вчерашних лекций, в которой речь шла о генах и шизофрении. Тут Уотсон оживился и решительно направился внутрь здания, в пустую в тот час Большую аудиторию, где проходила конференция, посвященная персональным геномам.

— Мой сын болен шизофренией, — сказал он.

Я понимающе кивнула, — мне известна трагическая судьба младшего сына Уотсона Руфуса.

— Как генетик, я очень хотел бы раскрыть тайну этого заболевания, и не только его, но и всех других психических недугов. Пока у нас нет никаких идей на этот счет. Смотрите: в функционировании одного синапса — структуры, через которую нервные клетки передают сигналы друг другу, — участвуют тысячи белков. А таких синапсов миллиарды.

Воспользовавшись переменой в настроении Уотсона, я поспешила сообщить ему, что меня больше всего интересует генетика поведения — связь между генами и особенностями психики, личностными качествами, умственными способностями и т. д. Известно, что наследственность в значительной мере определяет не только наш темперамент и психологический статус, но и такие сложные вещи, как религиозность или склонность к политической деятельности.

— И далее: мне хотелось бы знать, как малейшие изменения в белковых молекулах, которые «плавают» вокруг клеток головного мозга, влияют на нашу приверженность правым или левым взглядам? Вот ваш геном, а вот вы сами — думающая, активная личность. А что между этими полюсами? Черный ящик! И наука делает лишь первые попытки заглянуть в него.

Глаза Уотсона так и впились в меня.

— Умственные способности? — сказал он. — Да, это очень интересно, но интерес чисто академический. Когда денег на исследования не хватает, болезни одерживают верх. И страдают от этого люди.

Он откашлялся — чтобы прочистить горло, а может быть, мозги? Не знаю.

— По правде говоря, не думаю, что есть хоть какой-то шанс решить загадку шизофрении в ближайшие десять лет.

С этим утверждением Уотсона трудно не согласиться. В 2009 году были обнародованы результаты трех масштабных исследований с участием 50 тысяч больных шизофренией, рассеянных по всему земному шару. Вся эта огромная работа была проведена дабы выяснить природу страшного заболевания[6]. Твердо установить удалось только одно: никакой отдельно взятый ген не определяет предрасположенность к шизофрении. Более того: у разных людей с шизофренией, скорее всего, связаны разные гены.

Участники конференции в Колд-Спринг-Харборе обсуждают великую тайну генетики: невидимую наследственность. Возьмем опять-таки шизофрению. Результаты бессчетных многолетних наблюдений показывают, что вероятность наследования этого заболевания составляет примерно 8 %, при этом сегодня выявлена лишь горстка генетических факторов, имеющих отношение к делу. На долю их всех приходится ничтожные 1–2% из упомянутых 8 %. Где же остальные?

— Редкие варианты, — заговорщицки прошептал Уотсон. — Генетические изменения, которые не наследуются от родителей, а возникают спонтанно. Вот смотрите: у двух абсолютно здоровых родителей появляется на свет тяжело больной ребенок. Насколько я понимаю, дело не в генетическом материале, который он получил от отца и от матери. С этим все в порядке. Должно было произойти что-то новое. И мы хотим его найти. Чтобы докопаться до генетических корней психических болезней, нужно определить нуклеотидную последовательность генома десятков тысяч людей.

Я спросила: каково это — знать, что твой геном выставлен на всеобщее обозрение в Интернете, но Уотсон не обратил на мои слова никакого внимания. Он думал о своем.

— Возьмите Билла Гейтса. У него совершенно нормальные родители, а сам он — довольно странный человек.

К счастью, Уотсон тут же продолжил, так что мне не пришлось мучиться с ответом.

— Тут и обсуждать нечего. Может быть, это не болезнь в строгом понимании, но уж точно странность. Однако, с моей точки зрения, никому не дано знать заранее, кто больше отвечает запросам общества. Сегодня, по крайней мере, люди типа Билла Гейтса, с головой погруженные в компьютерные дела, действительно очень нужны. Я вполне допускаю, что через какую-нибудь сотню лет в результате масштабных изменений окружающей среды или чего-то подобного частота мутаций в ДНК человека будет несравнимо выше, чем сейчас. Появится множество геномных вариантов и как следствие — множество исключительных личностей.

Он искоса глянул на меня и произнес:

— Вообще-то по-настоящему исключительных личностей очень мало, пока же большинство людей — полные идиоты.

Возникла небольшая пауза.

— Жизненный успех идет в ногу с «хорошими» генами, а неудачники — что ж, им достались «плохие» гены. Впрочем, хватит об этом. Что-то я слишком разволновался.

Но молчал он не больше пяти секунд.

— Думаю, общество должно относиться к неудачникам с сочувствием. Пока же оно не понимает, что некоторые люди просто глупы. Что на самом деле среди нас полно тупиц.

Тут я вспомнила одно известное замечание Уотсона, что доля идиотов среди Нобелевских лауреатов не меньше, чем среди обычных людей. Конечно, ему я об этом не сказала — несмотря на всю мою отчаянную честность, а вместо этого спросила, мог ли он предвидеть 60 лет назад, когда все только начиналось, грандиозные последствия своего открытия.

— Я даже и не думал, что когда-нибудь будет определена нуклеотидная последовательность моего генома — от первого нуклеотида до последнего. Когда я принимал участие в проекте «Геном человека» и мы в течение 7 лет картировали безликий человеческий геном, мысль о секвенировании персональных геномов казалась чистой утопией. И даже когда молодой Джонатан Ротбергер предложил в 2006 году проделать эту операцию с моим геномом, это звучало дико. Но они сделали это!

Ностальгическое настроение улетучилось.

— Сегодня речь идет о том, чтобы в Интернете была помещена расшифровка генома каждого, кто пожелает, поскольку, если вы хотите узнать что-то о своем геноме, нужно, чтобы его просмотрело максимальное количество людей. Вот куда стоит вкладывать деньги. Тогда ученые сумеют сравнивать генетические данные и «выжимать» из них все возможное. И еще. Они должны обязательно секвенировать геномы как можно большего числа пожилых людей, которые по очевидным причинам более терпимы к размещению своих генетических данных в Сети для всеобщего обозрения.

Тут у меня еще раз появился шанс спросить Уотсона о его геноме. Мне хотелось понять, каково это — погрузиться в море собственной генетической информации, совершить путешествие, в которое я пока только намереваюсь отправиться.

— Повлияло ли на вас «знакомство» со своим геномом?

— Нет. Честно говоря, я об этом вообще не задумывался.

— А что вы скажете о гене ApoE4? — осторожно спросила я.

В начале нашей беседы Уотсон сказал, что не желает знать, есть ли изменения в его гене аполипопротеина Е, многократно увеличивающие вероятность развития болезни Альцгеймера.

— Ничего. Будь я этим озабочен, я думал бы, что у меня деменция, каждый раз, когда не могу вспомнить чье-либо имя, дату и тому подобное.

Интересно, действительно он не хочет знать правду или просто немного кокетничает? Я сказала, что нет причин оставаться в неведении в 83 года, — если он сейчас не страдает деменцией, то вряд ли она ему грозит в будущем.

— Не совсем так, — сказал он, почему-то обидевшись. — Деменция вполне может настигнуть вас и в 90; именно это случилось с моей бабушкой. Она родилась в 1861-м и умерла, когда мне было 26. Чудесная женщина, между прочим. Должен вам сказать. — он пристально посмотрел на меня, — я знаю многих мужчин, которые в свои 80 все еще в здравом уме и твердой памяти, но среди тех, кому за 90, таких маловато. Что-то происходит с большинством из нас между 80 и 90.

На мгновение мне показалось, что он шутит; и хорошо, что я не засмеялась, — взгляд его глаз был вполне серьезен.

— Но есть еще кое-что. Я думал, что, будучи по происхождению европейцем, я хорошо усваиваю молоко, и всю жизнь пил его. И с удовольствием ел мороженое. Но мой геном сказал мне, что к молоку я толерантен лишь наполовину. Сегодня я пью только соевое молоко, и должен признаться — теперь у меня никаких проблем с желудком.

Это была, пожалуй, избыточная информация.

— Каждой матери должно быть известно о наличии особенностей такого рода у ее ребенка с момента его рождения, и она обязана учитывать их при кормлении. А вот еще один пример: инфаркт и гипертензия. Ген, который отвечает за метаболизм бета-блокаторов, у меня работает вполсилы. Поскольку я страдал гипертензией, мне назначали соответствующие средства. Теперь, когда я знаю свою генетику, понятно, почему эти пилюли действовали на меня как снотворное. У каждого десятого выходца из Европы имеется генный вариант, который обусловливает полную неэффективность бета-блокаторов. В таких случаях совершенно необходим генетический скрининг всей популяции.

Внезапно Уотсон сменил тему разговора.

— Сейчас мы находимся в такой ситуации, когда каждый должен спросить себя: доверяю ли я компании, которая будет проводить картирование моего генома? Я — ученый, черт возьми, и предпочту обратиться в какую-нибудь академическую лабораторию, скажем, в Институт Брода в Бостоне или в Институт Сенгера в Англии, а не в частную компанию. Их сейчас полным-полно, но мало кого из них интересует наука, — сказал Уотсон, отстраненно глядя в сторону своего огромного портрета в полный рост, единственного украшения аудитории. Художник, по-видимому, был поклонником английского живописца, приверженца натурализма Люсьена Фрейда — не упустил ни одной складки на коже и ни одного старческого пятна на лице модели.

Живой Уотсон сидел, откинувшись на спинку кресла. Он выглядел бесконечно усталым и напоминал старую-престарую черепаху. Его голова тихонько покачивалась.

— Я не знаю, чем все закончится. Подумайте: мы уже дошли до того, что каждый может не только получить расшифровку своего генома, но и разместить ее в Интернете.

Он сцепил руки за головой и задумался.

— Вы летите назад в Данию? — спросил Уотсон так, будто вернулся из небытия. Я ответила, что да, очень скоро.

— Бедное дитя! Дания — самое печальное место из всех, где я был. Прежде чем попасть в Кембриджский университет, я провел там целый год, занимаясь изучением вирусов, и, по-моему, ни разу не видел солнца.

Через 3 года после того, как Уотсон покинул Данию, он совершил революционное открытие, имевшее колоссальные последствия для биологии и после которого его стали называть Большим Джимом. Вечером того знаменательного дня, когда была окончательно установлена структура ДНК, коллега Уотсона Фрэнсис Крик поведал всем собравшимся в пабе «Орел» в Кембридже: «.мы раскрыли секрет жизни!»[7]

В своей ставшей бестселлером книге «Двойная спираль» Уотсон красочно описал, как он часами возился с молекулярными моделями ДНК, складывая так и эдак 4 азотистых основания — аденин (А), гуанин (G), цитозин (C) и тимин (Т), из которых построена молекула ДНК, и в какой-то момент сообразил, как должны располагаться эти «кирпичики» относительно друг друга, чтобы между ними образовались пары, одинаковые по размерам вдоль всей полимерной цепи ДНК. Вывод был таков: А соединяется с Т с помощью двух слабых водородных связей, G с С — с помощью трех. Основания повернуты «лицом» друг к другу и «смотрят» в глубь структуры, а их сахарофосфатные «довески» располагаются по периферии, образуя ее остов. Две полимерные цепочки обвиваются одна вокруг другой, формируя двойную спираль — биологическую «винтовую лестницу».

Свое великое открытие Уотсон и Крик совершили в ходе изматывающей гонки с легендарным Нобелевским лауреатом американцем Лайнусом Полингом из Калифорнийского технологического института. Было трудно поверить, что молодые ребята, пусть даже из Кавендишской лаборатории Кембриджского университета, обойдут Полинга, но тот увлекся идеей скручивания в жгуты открытой им ранее а-спирали, и отодвинул ДНК на второй план.

Раскрыть секрет структуры ДНК было не легче, чем взойти на Эверест. Но когда это удалось, стало очевидно, что именно ДНК, а не белки, является носителем генетической информации, а помимо того, выяснилась ее химическая структура. Это было очень важно для понимания механизма действия генетической машины и способа передачи наследственности от поколения к поколению.

На первый взгляд этот механизм кажется совершенно загадочным и даже мистическим. В самом деле: в ядре всех клеток содержится одинаковый набор генов — единиц наследственности, сам по себе неизменный и статичный, но порождающий изменчивый и динамичный живой организм. Геном человека — совокупный наследственный материал — состоит из 46 разных хромосом (точнее, 23 пар хромосом), каждая из них содержит одну двухцепочечную молекулу ДНК. Таким образом, весь генетический материал каждой клетки человеческого организма распределен между 23 парами хромосом: 22 парами аутосом и одной парой половых хромосом (Х и Y). Геном можно уподобить пчелиной матке. Она упрятана внутри пчелиного домика, где за ней ухаживают рабочие пчелы, и откуда она через своих подданных разного рода контролирует жизнь всего сообщества. Геном тоже находится глубоко внутри своего «жилища» — в ядре клетки — и отдает приказы другим клеточным структурам через молекулы-посредники.

Гены, входящие в состав генома, ничего не делают, они просто существуют. Но заключенная в них информация материализуется в очень важные биологические молекулы — белки, «рабочие лошадки» любого организма и его строительные блоки. Они обеспечивают жизнедеятельность каждой клетки и организма в целом.

Мы не только состоим по большей части из белков, но и функционируем благодаря им. Ферменты — биологические катализаторы, рецепторы — структуры, отвечающие за разного рода коммуникации, — все это белки. Короче говоря, белки в нашем теле везде и всюду, и каждый, даже самый маленький, собран по кусочкам в соответствии с инструкциями, записанными в кодирующем его гене.

Процесс трансформации генов в белки организован так же четко, как балетный номер. Каждая из наших 46 хромосом содержит длинную, нигде не прерывающуюся молекулу ДНК. Представим себе протяженную двойную спираль с зубчиками, как у молнии, — основаниями А, G, C и Т, сцепленными попарно. Во время синтеза белка «молния» расстегивается в том месте, где находится кодирующий данный белок ген, и особые ферменты начинают считывать заключенную в нем информацию. Этот процесс сопровождается последовательным присоединением друг к другу аминокислот — мономерных единиц белковых молекул, в результате чего образуется РНК — «двоюродная сестра» соответствующего сегмента ДНК, слегка отличающаяся от последней своими мономерными звеньями.

Полученная таким образом копия гена называется матричной РНК (мРНК). Она выходит из ядра в цитоплазму (жидкостное клеточное содержимое), где ее ждут белковые «фабрики» — рибосомы, состоящие, в свою очередь, из разнообразных белков. Они осуществляют так называемую трансляцию — перевод информации с языка нуклеотидов на язык аминокислот.

Переводом «дирижирует» генетический код — свод правил, определяющих соответствие между так называемыми кодонами — тройками азотистых оснований — и аминокислотами. Каждому кодону отвечает одна — и только одна — аминокислота, следовательно, каждая мРНК кодирует один — и только один — белок. Предположим, что вы имеете нуклеотидную последовательность из трех С, за которыми идет тройка AGG и далее — АСА. В переводе на язык аминокислот это означает последовательность пролин-серин-треонин.

Начало и конец считывания обозначатся старт- и стоп-кодонами соответственно; мРНК транслируется в непрерывную цепочку аминокислот до тех пор, пока процесс не дойдет до стоп-кодона. Здесь он останавливается, и новосинтезированный белок переходит в так называемый эндоплазматический ретикулум, где от него отщепляется начальная часть, а оставшаяся молекула сворачивается, приобретая свою окончательную форму.

Практически все клетки организма содержат одинаковую генетическую информацию. Их специфичность определяется тем, что используется эта информация лишь частично. Работают только те гены, которые кодируют нужные данной клетке белки. В клетках печени, например, синтезируются белки, кодируемые одним набором генов, а в клетках головного мозга — другим. Все остальные гены находятся в неактивном состоянии («молчат»).

По ходу транскрипции и трансляции в генетическом материале иногда возникают мутации — изменения самого разного рода. Это могут быть точковые мутации, затрагивающие всего один нуклеотид, или делеции — удаление нескольких нуклеотидов, либо инсерции — вставки новых звеньев, и наконец, инверсии — разворот участка ДНК на 180°.

Каждый тип мутации сказывается на свойствах синтезированного белка по-своему. Точковая мутация может привести к замене одной кислоты на другую. В результате изменится пространственная упаковка аминокислотной цепи и, возможно, белок будет выполнять свою функцию менее эффективно. Более крупные мутации тоже могут привести к снижению активности белка или даже к его инактивации. И наконец, мутации, затрагивающие области ДНК, которые не кодируют никаких белков, а выполняют регуляторные функции, обычно приводят к образованию меньших или, напротив, больших количеств определенных белков.

Все эти изменения имеют физиологические последствия — как полезные, так и вредные. Мутации, передаваемые от поколения к поколению, со временем могут распространиться в популяции и закрепиться. Они, образно говоря, — сырье для эволюционного процесса.

У всех нас, представителей рода Homo sapiens, одинаковые гены, существующие в виде двух копий: одна получена от отца, другая — от матери. Но благодаря мутациям, возникшим в ходе эволюции и распространившимся среди членов популяции, большинство генов в генном пуле человечества представлены множеством вариантов. Астрономическое число возможных комбинаций этих вариантов и обеспечивает огромное разнообразие индивидуумов, различающихся как внешне, так и внутренне. Таким образом, каждый из нас обладает уникальным, отличным от других, геномом[8].

Генетический код — язык генов — был до конца расшифрован лишь в 1963 году, через 10 лет после того, как Уотсон и Крик построили модель ДНК — двойную спираль. За очень небольшим исключением он одинаков у всех представителей животного и растительного мира Земли. Ваш генетический код ничем не отличается от кода вируса гриппа, слизистого гриба или слона. Из этого следует, что:

Жизнь в своей основе — не химические вещества или молекулы, а информация в чистом виде.

«И что в этом такого?» — восклицаем мы сегодня. И почти не удивляемся, когда узнаем, что у человека и шимпанзе геномы совпадают на 98 %, у человека и мыши — на 60 %, у человека и круглого червя длиной несколько миллиметров — на 20 %. Но остановитесь на минутку и вдумайтесь в эти цифры. С одной стороны, они свидетельствуют об общности и глобальном характере биологического наследия. С другой — заставляют по-новому взглянуть на феномен жизни. Ее нельзя рассматривать как набор статичных, заранее заданных форм — грибов, обезьян, червей, — и так до бесконечности. Это, скорее, неразрывный информационный поток. Мириады живых существ — это просто временные вместилища генетической информации, передаваемой от одного поколения другому в самых разных комбинациях.

Осмыслив все это, мы можем рассматривать биологию как цифровой мир. Генетическая информация подобна набору программ и данных, представленных в двоичной системе и считываемых точно так, как это делает любой компьютер — от огромного стационарного IBM до мобильного телефона. Клетка головного мозга человека считывает и переводит генетический текст точно таким же способом, как и дрожжевая клетка.

Цифровая природа биологических систем имеет далеко идущие последствия: генетическая информация — не принадлежность какого-то одного организма, она может передаваться от одного живого существа другому. Нет никаких особых генов, характерных только для розы; такие же гены могут «производить» свои белки в любом другом растении.

Эти рассуждения были подтверждены экспериментально в 1973 году, когда молекулярные биологи Стенли Коэн, Герберт Бойер и Пол Берг впервые продемонстрировали возможность переноса генетической информации от одного организма другому. Используя природные ферменты, которые расщепляют и сшивают ДНК, они вырезали из генома клетки кожи лягушки один из генов и перенесли его в бактериальную клетку, которая начала синтезировать белок, кодируемый «лягушачьим» геном.

Так родилась генная технология, и перед биологами широко распахнулась дверь в новый мир, где генетическая информация могла свободно циркулировать между особями и даже переходить от одного вида живых существ к другому. На горизонте замаячили новые формы жизни — растения с необычными свойствами, микробы, синтезирующие лекарственные вещества, и другие удивительные организмы.

К энтузиазму, порожденному новыми возможностями, подмешивалась изрядная доля скептицизма. Не появятся ли в результате подобных экспериментов какие-нибудь смертельно опасные формы жизни? Не приведут ли манипуляции с природными живыми существами к разрушению сложнейшего экологического пазла, созданного за миллиарды лет эволюции?

Чтобы разрешить все эти сомнения, величайшие умы биологической науки организовали в 1975 году в Калифорнии конференцию по проблемам рекомбинантных ДНК, ставшую широко известной под названием Асиломарской. Их задачей было не просто обсуждение проблем безопасности генной технологии; они хотели дать старт публичным дебатам, посвященным новой области биологии. Дело было как раз после Уотергейтского скандала, и вопросы прозрачности социально значимых проблем стояли очень остро.

Теперь пришла пора ученым выйти в мир и повернуться лицом к общественности. Одни из них полагали, что необходимо ввести на какой-то период времени мораторий на все эксперименты и спокойно разобраться, каких последствий можно ожидать. Другие считали, что нужно немедленно выработать правила работы с рекомбинантными ДНК и не выходить в экспериментах за строго оговоренные рамки.

Победу одержала вторая группа, и за короткое время молекулярная биология преобразила целую область науки. Сегодня ни одна из ветвей биологии не обходится без молекулярной генетики. Даже ботаник иногда снимает свои резиновые сапоги и погружается в базу данных. Родство между растениями ныне определяют не по числу лепестков у цветка или особенностям строения пестиков и тычинок, а путем сравнения геномов.

Список организмов, уже прошедших через манипуляцию генами, весьма обширен. Известна разновидность земляники, «накачанной» антифризными белками; их кодирует ген, заимствованный у глубоководных рыб. Гены белков паутинных нитей, включенные в дрожжевые клетки, прекрасно справляются с выработкой этой нежнейшей пряжи, из которой можно получать сверхпрочные эластичные материалы. В массовом количестве выращивают прекрасные елки к рождеству, крепкие и здоровые; цветкам придают невиданную окраску. Обычные аквариумные рыбки обзаводятся геном какой-нибудь особенно красивой медузы и начинают светиться зеленым светом. В геном свиней встраивают ген человека, ассоциированный с каким-либо заболеванием (например, болезнью Альцгеймера), и используют этих животных в качестве моделей в поисках способов лечения.

Манипулирование генами — одна магистральная линия сегодняшних генетических исследований, картирование генома — другая. Человек как существо разумное всегда был одержим идеей как-то упорядочить все формы земной жизни — он описывал их, сравнивал, устанавливал степень взаимного родства. Сегодня основой такого рода классификации стала генетика. Раскрывая тайны генома одного организма за другим, она позволяет создать исчерпывающую базу генетических данных всего живого.

Сначала это были мельчайшие формы жизни — вирусы, которые на самом деле и организмами назвать можно лишь с натяжкой: это особого рода паразиты, состоящие практически из голого генетического материала. Затем очередь дошла до «настоящих» организмов, от бактерий и грибов до растений и животных — почти четыре тысячи видов на каждой ступеньке эволюционной лестницы, включая Homo sapiens.

«Самая замечательная карта из всех, когда-либо составленных человеком, — это карта собственного генома».[9] Сумасшедшая на первый взгляд идея ее построения возникла в 1980-х годах в умах самых прозорливых генетиков того времени — они понимали, какой мощный инструмент обретет человечество в познании тайн живого и поисках способов борьбы с различными недугами. Технически задача казалась трудноразрешимой, и чтобы все-таки с ней справиться, был создан межнациональный консорциум под названием «Проект “Геном человека”». Одним из тех, кто стоял у руля, был Джеймс Уотсон, авторитетнейший человек в научном мире. Цель проекта заключалась в составлении нуклеотидной последовательности всей геномной ДНК человека, написании «энциклопедии» нашего организма от А до Я. Официально реализация проекта началась в 1990 году, а завершить ее предполагалось через 15 лет.

Несколько лет спокойной работы не предвещали никаких сюрпризов. Генетики из Института Сенгера в Кембридже (Англия), Национальных институтов здравоохранения (США), из других лабораторий по всему миру разрабатывали каждый свою «золотую жилу». И вдруг спокойствие было нарушено. Американец Дж. Крейг Вентер и его коллеги из компании Celera выступили с заявлением, что они секвенируют геном человека быстрее и с меньшими затратами, чем группа академических ученых. В городе Роквилл, штат Мэриленд, Вентер построил настоящую секвенирующую фабрику, оснастив ее современнейшим оборудованием для считывания ДНК и суперкомпьютерами, которые совместными усилиями собирали сложнейший генетический пазл. Инициатива Вентера была встречена в штыки. В заголовках газетных статей ее автора называли не иначе как самозванцем, а старик Уотсон, как всегда категоричный, даже сравнил его с Гитлером[10].

В конце концов компания Celera и руководители проекта «Геном человека» пришли к соглашению об обмене данными. Это сотрудничество позволило составить первый вариант карты генома человека уже в 2001 году, на четыре года раньше запланированного срока. Событие вызвало бурю эмоций. Президент США Билл Клинтон и премьер-министр Великобритании Тони Блэр выступили по телевизору с заявлением, что написана «Книга жизни».

Но «книга» оказалась с сюрпризом. Содержательного текста в ней хватило всего на несколько «страниц». Ожидалось, что геном человека будет содержать сотни тысяч генов, а их в черновом варианте обнаружилось всего 20–30 тысяч — примерно 2 % генома: это похоже на длинную нитку бус с вкрапленными кое-где жемчужинами. И эти генные «жемчужины» разделяют нуклеотидные цепочки огромной длины, которые не кодируют никаких белков. Выходит, 98 % генома — набор элементов с совершенно непонятными функциями!

Сами гены — это сегменты ДНК со стоп- и старт-кодонами, обрамленные последовательностями, которые участвуют в регуляции активности генов. Их можно сравнить с акселераторами, которые в соответствии с потребностями клетки ускоряют или замедляют синтез РНК. Но регуляторные участки не настолько протяженны, чтобы заполнить все белые пятна в геноме, которые ученые образно прозвали «хламом», «мусором». Некоторые области «темной материи» — пожалуй, это более пристойное название для того, чего мы пока просто не знаем, — всего лишь «кладбище вирусов», останки пестрой толпы безбилетных пассажиров, которые в незапамятные времена проникли в клетки человека и утратили способность вызывать заболевания. На их долю приходится примерно 8 % генома.

Другая часть «мусора», однако, совсем не мусор и такого названия вообще-то не заслуживает. В полной мере ее функции пока не установлены, но по крайней мере часть ее элементов кодирует короткие одноцепочечные РНК, на которых белки не синтезируются, но которые играют важную роль в регуляции активности генов.

Итак, генетический материал от нескольких сотен анонимных добровольцев, сотни тысяч человеко-часов и 4 миллиарда долларов все вместе произвели на свет первую генетическую карту человечества. Технологический прогресс позволяет теперь многократно ускорить секвенирование и существенно удешевить его. Сегодня все происходит гораздо быстрее, чем предсказывает закон Мура, согласно которому число транзисторов, размещаемых на кристалле интегральной схемы, удваивается каждые полтора года. За период между 1999 и 2009 годами стоимость процедуры уменьшилась в целых 14 тысяч раз, и в 2010-м, почти через 10 лет после того, как был получен черновой вариант генома человека, такие компании, как Illumina или Complete Genomics, запрашивали за всё про всё 6 тысяч долларов. Работу выполнит за сутки один секвенатор.

Помимо всего прочего, проект «Геном человека» создал множество «точек роста» для генно-промышленных комплексов. Как только общие очертания новой области знаний стали ясны, в полную силу заработала международная «машина открытий». Сегодня интересы молекулярных генетиков сместились в сторону выявления индивидуальных особенностей геномов. Ученые намерены составить каталог всех различий в наших ДНК, потому что именно это и определяет нашу индивидуальность.

Компания HapMap специализируется на выявлении различий между большими популяциями, традиционно называемыми расами. Чтобы выяснить, коррелирует ли классифицирование их по группам с генетическими особенностями, HapMap картировал геномы членов пяти основных этнических групп. В результате на свет появился первый каталог локализации точковых мутаций — замена одного азотистого основания в геноме другим. Эти мутации распространены так широко, что за ними даже закрепилось особое сокращение — snip, от SNP — полиморфизм однонуклеотидных замен. По имеющимся оценкам, в геноме человека их примерно 15 миллионов, хотя достоверно идентифицировано и внесено в каталог всего 3 миллиона.

Следующим шагом будет составление детального каталога геномных вариантов по данным секвенирования в лабораториях максимально возможного на сегодняшний день числа геномов. К концу 2010 года в списке опубликованных общедоступных карт геномов человека было две дюжины, включая геномы таких знаменитостей, как выдающийся борец с апартеидом епископ Десмонд Туту и знаменитая актриса и певица Гленн Клоуз. Пока не обнародованы результаты секвенирования еще более 200 геномов. Но это только начало. В рамках проекта «1000 геномов» предполагается опубликовать исчерпывающие генетические данные более тысячи добровольцев; еще более амбициозные планы у участников проекта «Персональный геном»: в нем участвует 100 тысяч человек. Эти коллекции геномов охватят все типы вариантов.

Однако мутации в человеческом геноме не ограничиваются однонуклеотидными заменами. Мы являемся носителями гораздо более серьезных аберраций: у одних утрачиваются целые сегменты ДНК, у других какие-то сегменты повторяются два и более раз или оказываются совсем в другой области генома. Важным инструментом охотников за мутациями стал в последние годы метод полногеномного скрининга, или GWAS (Genome Wide Association Studies). Он позволяет выяснить, какие гены связаны с теми или иными заболеваниями или определяют те или иные признаки. Концептуально подход очень прост. Набирают группу добровольцев, страдающих данным недугом или обладающих конкретным признаком, и контрольную группу. И тех, и других тестируют на наличие четырех известных SNP, используя генный чип. Это удивительное устройство размером с почтовую марку вмещает множество коротких кусочков ДНК, беспорядочно колышущихся, как водоросли на дне моря. Современный чип позволяет тестировать от половины до одного миллиона SNP, разбросанных по всем хромосомным ДНК. Информацию загружают в компьютер, и с помощью специальной программы получают полную картину распределения точковых мутаций и их характеристики.

Цель подобных исследований состоит в идентификации одной (или нескольких) однонуклеотидных замен, которые встречаются в геноме больного человека гораздо чаще, чем в геноме здорового. Если такая мутация найдена, ее используют в качестве маркера данного заболевания.

Поскольку известно, где эта мутация локализуется, можно установить, какой ген она затрагивает, а зная частоту ее встречаемости, оценить вероятность развития заболевания. Таким способом мы «просеиваем геном» через мелкое сито, собираем попавшийся материал (гены) и анализируем (секвенируем) его. Выяснив, какую функцию выполняет «выуженный» ген, можно установить патогенез ассоциированного с ним заболевания и попытаться найти способы борьбы с ним.

В 2005 году Роберт Клейн вместе с коллегами из Рокфеллеровского университета сделал очень важное открытие, вызвавшее среди ученых большой интерес: он показал, что возрастная дегенерация сетчатки (макулодистрофия) однозначно связана с однонуклеотидной заменой в гене, продукт которого участвует в регуляции воспалительных процессов. Одним выстрелом Клейн поразил сразу две цели: он не только нашел способ идентификации людей с высоким риском данного заболевания, но и установил тот порог, до которого можно дойти в прояснении его механизма[11].

Два года спустя в Nature были опубликованы результаты двух других, еще более важных исследований подобного рода. В первом случае ученые из Университета Макгилла в Канаде попытались найти генетические корни диабета второго типа, одного из наиболее глубоко затрагивающих качество жизни заболеваний. Протестировав почти четыре сотни SNP, они обнаружили существенные изменения в двух уже хорошо охарактеризованных генах[12]. Второе исследование, проведенное несколько позже английской компанией Wellcome Trust, касалось более широкого круга заболеваний — диабета первого и второго типов, гипертензии, болезни Крона, биполярных психических расстройств. Две сотни исследователей проанализировали данные тестирования 17 тысяч людей, как здоровых, так и больных, и установили генетическую природу еще нескольких патологий[13].

На сегодня выявлено более 400 корреляций между генными вариантами и самыми разными заболеваниями и признаками — от рака предстательной железы и мочекаменной болезни до курчавости волос и совсем уж экзотическими особенностями.

Все это замечательно. Но какая польза от того, что теперь нам известен ген, определяющий уникальную способность улавливать тончайшие запахи или что-то в этом роде?

Может случиться, что с удешевлением процедуры секвенирования, детализацией генных вариантов и дальнейшими корреляционными изысканиями в природе вдруг объявится какой-то новый, обособленный живой организм. Как метко заметил известный американский психолог Стивен Пинкер, «мы вступили в эру потребительской генетики»[14].

«Большой скачок» в этом направлении произошел в 2008 году, когда все, кто пожелал, получили возможность присоединиться к компании Джеймса Уотсона, Крейга Вентера и других знаменитостей, секвенировав свой геном на специально для этого организованном мероприятии. Охваченные желанием стать первыми на рынке «генетических услуг», исландская компания deCODEme и американская 23andMe принялись наперегонки предлагать обывателям за определенную плату расшифровку их персонального генома. Достаточно послать по почте каплю слюны или со-скоб слизистой с внутренней поверхности щеки — и любая из этих компаний проведет тестирование на наличие до миллиона генных маркеров. Ваш генетический профиль можно будет сравнить с результатом нескольких корреляционных исследований более высокого уровня и узнать, с какой вероятностью у вас с возрастом появятся сердечно-сосудистые отклонения, болезнь Альцгеймера, диабет и т. д. Однако выданный результат не будет диагнозом. Он лишь укажет, что ваши шансы заболеть тем-то и тем-то отличаются от среднепопуляционных на столько-то.

Дорогой клиент! Согласно Вашему генетическому профилю, вероятность того, что в какой-то период жизни у Вас разовьется заболевание Х, равна 8,7 %. Это на 25 % выше, чем в среднем по Вашей этнической группе.

С таким прогнозом в руках вы наверняка попытаетесь что-то сделать, дабы предотвратить болезнь. Как те китайские родители, которые посылают своих чад в специальные летние лагеря, где проведут их полное генетическое тестирование, вы можете проанализировать свой геном вдоль и поперек и сделать все, чтобы жить долго и счастливо. А если хотите сэкономить время и деньги и при этом выжать из генетической информации максимум, лучше обратитесь к Интернету — там не только разложат по полочкам ваш геном, но и найдут единомышленников, преследующих те же цели.

По существу, это генетический Facebook. Информация, которая всегда была тайной за семью печатями, теперь доступна всем желающим, и то, что раньше считалось строго конфиденциальным, сегодня нетрудно найти в открытом доступе и провести какие угодно сравнения.

Но пока рынок генетических услуг — это «Дикий Запад». Он очень молод, амбициозен и сулит златые горы, но ориентироваться в нем способны немногие и ситуация изменится лишь через несколько лет. Сегодня он располагает порядка 1500 генетическими тестами, с помощью которых картируются мутации в различных генах, и весь бизнес сосредоточен вокруг них.

Кроме продавцов тестов, есть еще веб-сайты, которые помогают сориентироваться в генетических показателях и найти службы, где вас «возьмут за руку», проведут через опросники и определят круг генетических тестов, оптимальный для ваших нужд. Все точно так, как при выборе тура, телевизора или стиральной машины. Подобно любому бурно развивающемуся рынку, этот ежедневно пополняется новыми товарами и работает круглосуточно семь дней в неделю.

Возможно, Джеймс Уотсон прав и приоритет получат исследования, связанные с медицинской генетикой. Но по мере удешевления генетического тестирования и расширения возможностей биотехнологических компаний будет расти спрос на картирование генов самых обычных признаков. Несомненно, дальнейшее развитие получит генетика поведения, одно из самых противоречивых направлений этой области биологии, которое занимается поисками ответа на вопрос, как малейшие изменения на генетическом уровне отражаются на образе наших мыслей и действий: вопрос, касающийся самых тайных глубин души человеческого существа.

В центре всего этого находится ДНК, в которой подробнейшим образом изложена наша история. Когда-нибудь мы сможем читать ее, сравнивая геномы человека и других видов буква за буквой и прослеживая наше родство с себе подобными и представителями других живых существ.