От оргазма до бессмертия. Записки драг-дизайнера

Очень многабукаф

На принятом одно время среди сетевой молодежи падонкаффском наречии выражение «очень многабукаф» обозначало многословный текст, перенасыщенный плохо понимаемой информацией. Вот и в клетке, элементарной частичке живого организма, можно насчитать десятки тысяч молекул, связанных друг с другом весьма разнообразными способами. Здесь и ферменты, и гистоны, и витамины, и липиды, и... Еще очень много непонятных названий обрушилось бы на ошарашенного читателя, если бы он случайно открыл простейший учебник биохимии. Эта наука, биологическая химия, как раз и изучает всевозможные взаимодействия и химические реакции между ферментами, нуклеиновыми кислотами и прочими — короче, между молекулами химических соединений, присутствующих в клетке.

А поскольку существует огромное количество типов и разновидностей таких молекул (десятки тысяч — это минимальная оценка), то понятно, что даже приблизительные биохимические схемы, показывающие, как из молекулы А получается молекула Б, расползаются до размеров стендовых топографических карт генерального штаба: ведь в процессе «из А — в Б» участвуют обычно еще две-три сотни различных веществ. И подобно тому, как квадратик дивизии на карте генерального штаба превращается в сложный узор пятен, связанных запутанной паутиной стрелок и линий на карте командира дивизии, схемы химических превращений молекул в организме все больше и больше усложняются с дальнейшим развитием биохимии. Очень часто оказывается, скажем, что вещество М, которое, как ранее предполагалось, замешано в превращении А -> Б, на самом деле не однородное химическое соединение, а целый набор молекул от М_i до М_n, каждая из которых играет свою роль в таком превращении и обладает своей биологической функцией.

В этом и состоит прогресс биохимии: открыть еще один тип веществ, необходимых клетке для нормальной жизнедеятельности, проследить еще один возможный путь перестройки молекулы А в молекулу Б или уточнить детали на уже известном пути. Как следствие, хороший вузовский учебник, который и сорок лет назад насчитывал страниц восемьсот, но все же вмещался в один том, теперь не влезает и в трехтомник. Хорошо хоть читать его необязательно — ведь есть интернет со спасительным «Гуглом»...

С точки зрения биохимии клетка представляет собой очень сложную систему взаимодействующих молекул. Но молекулы состоят из атомов, атомы из элементарных частиц, те из кварков, кварки из струн, и ни один здравомыслящий физик не поручится, что это — последняя ступень, ведущая вглубь материи. Однако обширный опыт исследований реконструированных, то есть изъятых из живой клетки, биохимических систем показывает, что никаких других взаимодействий, кроме обычных химических, в них не реализуется. А ведь химия — это в каком-то смысле физика молекул, и, следовательно, именно изучением молекул и взаимоотношений между ними и ограничивается задача биохимии (в основном; если быть более точными, придется вспомнить и ионы, и радикалы, и даже иногда отдельные электроны).

Итак, клетка — повторим еще раз — есть совокупность огромного числа различных биологических молекул, вступающих друг с другом в самые разнообразные отношения, уровень сложности которых трудно себе даже представить. Напрашивающееся сравнение с какой-нибудь технической, технологической или бюрократической системой — автозаводом-гигантом, конструкторским бюро космических кораблей или штаб-квартирой компании «Гугл» — не подойдет: все они значительно уступают биохимической фабрике-клетке как по количеству «участников производства», так и по «номенклатуре продукции», и особенно по уровню «организации производства». В нормальных условиях каждая клетка и организм в целом действуют с надежностью, удивительной для систем такой колоссальной сложности.

Такая надежность достигается чрезвычайно четким регулированием и управлением всеми действиями биохимической системы организма. Многотысячный биохимический оркестр (употребим и это сравнение) должен уметь играть свою мелодию с точностью до одной тридцать второй доли ноты. Иначе наступит какофония, хаос, развал. А коль скоро это не происходит, значит, у биохимического оркестра есть дирижеры, есть что-то, эффективно регулирующее взаимоотношения биологических молекул. Или Кто-то — но такая гипотеза в рамках биохимии не рассматривается.

Это регулирование осуществляется через механизм обратной связи, открытый кибернетикой, наукой об управлении системами (еще одна, наряду с генетикой, «продажная девка империализма», как говорила когда-то все та же советская пресса). Функционирует он следующим образом: предположим, что для нормальной работы системы величина Mi, зависящая от величины М₂ и воздействующая на величину М₃, должна находиться на каком-то определенном уровне. Если по каким-то причинам уровень величины М₃ изменяется, это сразу _же сказывается на уровне величины М₃. Но величина М₂ тоже зависит от величины М₃ (в этом и состоит обратная связь), и поэтому уровень М₂ также изменяется, что В силу влияния М₂ на М₁ возвращает уровень М₁ к норме. Схематически это выглядит так:

Конечно, в реальных системах (и в политике тоже) цепочка обратной связи не такая упрощенная «трехчленная», а гораздо более запутанная и состоит из множества звеньев. Но общий принцип остается тем же. В биохимических системах, от клетки до организма, существуют особые типы веществ (их так и называют — биорегуляторы), основная задача которых состоит в управлении жизненными процессами, причем схема регулирования заключается в пере- или недопроизводстве биорегулятора в ответ на происходящие в системе изменения. Говоря о биохимических системах, можно, кроме того, заменить несколько абстрактный термин «уровень величины М₁» вполне конкретным: «концентрация вещества М₁», Справедливости ради следует упомянуть, что существует еще и регуляция систем организма с помощью нервных импульсов; но нас будут интересовать биорегуляторы-молекулы, а точнее говоря, их роль в медицине.

Ведь болезнь практически всегда сопровождается нарушением биохимической регуляции организма. Более того, во многих случаях такое нарушение и есть главная причина болезни. Правда, практикующий врач не всегда станет «опускаться» на биохимический уровень для объяснения причин возникновения болезни. И без того ясно, что причиной гипертонии в преклонном возрасте чаще всего является склероз сосудов, а сильная простуда может повлечь за собой как воспаление легких, так и межреберную невралгию. Хирургу еще проще: он имеет дело, как правило, с уже развитой формой болезни и думает не о том, какова концентрация тех или иных веществ в организме, а о сложностях предстоящей операции.

Это естественно; врач лечит конкретного больного, а не абстрактный организм, и его знакомство с данной болезнью начинается с симптомов, каждый из которых может быть следствием доброго десятка биохимических причин. И все же тезис о неразрывной связи между болезнью и сбоями молекулярных механизмов биохимической регуляции уже твердо внедрился в сознание современных врачей.

Далеко не каждый тип молекул внутри клетки годится на ответственную роль биорегулятора: из нескольких тысяч можно перечислить всего несколько десятков (среди них и предмет нашего особого интереса — пептидные молекулы). Но именно эти немногие избранные и являются подлинными дирижерами великого биохимического оркестра, заставляющими изначальный хаос взаимных молекулярных превращений стать строго упорядоченным элементом живого.

Давайте подражать природе

Существует старинный рассказ о веселом соревновании на сельской ярмарке. Заезжий актер на радость собравшимся искусно имитировал визг поросенка. Но один крестьянин задумал перехитрить актера: он сунул в мешок живого поросенка, спрятал его под куртку и вызвал актера на состязание. Крестьянин раскрывал рот, а между тем щипал поросенка, и тот пронзительно визжал. Но слушатели единодушно решили почему-то, что актер лучше подражает поросенку, чем крестьянин, и самозванец удалился несолоно хлебавши.

Мораль этой истории трактуется обычно в чисто эстетическом смысле: для настоящего искусства важно не копирование реальности, а создание правдоподобия. Нам, однако, она понадобилась для напоминания о том, что многие лекарства вынуждены «исполнять обязанности» природных биорегуляторов организма и, следовательно, до известной степени имитировать их действие. Но, естественно, никто лучше уже существующих в организме биорегуляторов не сможет разобраться в чрезвычайно запутанных биохимических молекулярных механизмах. Так, может быть, именно они-то и будут идеальными лекарствами?

Действительно, многие свойства природных биорегуляторов весьма привлекательны для предполагаемых моделей лекарственных средств. Прежде всего их действие высокоспецифично. В переводе с научного на обыкновенный язык это означает, что биорегуляторы воздействуют на работу только вполне определенных звеньев биохимических механизмов. Они контролируют только превращение вещества А в вещество Б и больше практически ни во что не вмешиваются. Это очень ценное качество, особенно если вспомнить, что механизм действия многих широко применяемых лекарств (к примеру, самого распространенного, аспирина) так до конца и не выяснен. Более того, «обычное» лекарство зачастую исправляет функционирование одного участка биохимической системы, но ухудшает функционирование другого участка. Для природного биорегулятора такое весьма маловероятно.

Еще одним несомненным достоинством природных биорегуляторов является то, что для нормальной работы организма их требуется совсем немного — в смысле количества вещества, а не разнообразия. В таблетке аспирина — полграмма препарата, разовая доза антибиотиков — тысячные доли грамма. А типичные дозы естественных биорегуляторов — миллионные доли грамма на килограмм веса организма, а то и меньше. Иными словами, небольшая пробирка такого вещества в принципе способна удовлетворить месячную потребность города средних размеров. Уместно, однако, следующее возражение: да, когда биохимическая система находится в норме, физиологические концентрации биорегуляторов в месте их действия весьма малы — но именно в месте их действия. Если же использовать природные регулирующие агенты в качестве лекарств, придется каким-то образом вводить их в организм извне. При этом часть вещества не дойдет до места назначения, а распадется в процессе доставки, как происходит со всеми лекарствами. Не уничтожит ли это обстоятельство преимущества, обусловленные малостью физиологических концентраций природных биорегуляторов?

«Обычное» лекарство (слева) и природный биорегулятор (справа)

Мало того: превращения лекарственного вещества, как и всякого иного регулятора, продолжаются в организме непрерывно. А как быть с продуктами превращений? Ведь это, вообще говоря, уже новые химические соединения, которые могут обладать вовсе не желательным биологическим эффектом.

Но если за образец лекарства принять природный биорегулятор, то справиться с проблемой превращений его молекулы (по-научному говорят — с проблемой метаболизма) оказывается проще, чем в случае «обычного» лекарства, и в этом еще одно преимущество подражания природе. Метаболизм природного биорегулятора происходит гораздо интенсивнее в сравнении с распадом других «неизвестных» организму веществ. Это отрицательное качество с точки зрения удобства введения биорегулятора в организм, но оно все равно не слишком ограничивает возможности применения нового лекарственного средства. Зато с «осколками» отработавшей молекулы природного биорегулятора (продуктами метаболизма) организм уже научился бороться за тысячелетия эволюции. На языке медицины это означает, что продукты распада природных биологических молекул нетоксичны — опять-таки очень ценное свойство для лекарства.

Препараты, специально сконструированные в подражание структуре таких природных биорегуляторов, как ацетилхолин (так называемые холиномиметики), стероиды (кортизон, преднизолон и тому подобные лекарства), и некоторых других, существуют уже довольно давно. К сожалению, ассортимент таких лекарств еще далеко не соответствует ни потребностям медицины, ни даже возможностям, имеющимся в распоряжении драг-дизайна.

Следует уточнить: в распоряжении драг-дизайна двадцать первого столетия. Полвека назад современный драг-дизайн предстояло еще создать. Разные лаборатории в разных частях мира шли к этой цели по-разному. Путь маленькой группы в Институте тепло- и массообмена Академии наук Белорусской ССР, к которой я принадлежал, пролегал через теоретический конформационный анализ аминокислот, пептидов и белков — раздел биологической физики, возникавший буквально на наших глазах и при нашем активном участии.