От оргазма до бессмертия. Записки драг-дизайнера

Финансисты и энтузиасты

Выдающемуся физику академику Льву Арцимовичу приписывают полушутливое изречение: «Наука — лучший способ удовлетворения личного любопытства за государственный счет». Академик много лет руководил советскими работами по управляемому термоядерному синтезу, обещавшими создать практически неограниченный источник чистой энергии. Желаемый результат до сих пор не достигнут; но исследования в этом направлении в России и за рубежом по-прежнему продолжаются — естественно, за государственный счет.

К науке драг-дизайна формула Арцимовича относится лишь частично. Государственное финансирование университетских проектов — в США оно осуществляется в основном через гранты Национального института здоровья — составляет лишь малую часть денежных потоков, поддерживающих драг-дизайн. Главные же вложения — это средства фармацевтических корпораций и частных инвесторов. Научная сторона проектов их интересует мало — их интересует прибыль. Деловых людей не успокоило бы еще одно известное высказывание Арцимовича: «Термоядерная энергетика появится тогда, когда она станет действительно необходима человечеству». Конечно, они тоже хотят облагодетельствовать человечество, но, в отличие от государства, они не могут ждать слишком долго. Прибыль нужна сегодня.

В 2017 году тринадцать крупнейших фармацевтических компаний США заработали почти пятьсот миллиардов долларов, в том числе четыреста — на продаже лекарств. Из них чистой прибыли оказалось семьдесят пять миллиардов, чуть больше 15 процентов. И это еще не самый удачный год — средняя годовая прибыль за предшествующие семь лет была на уровне 19 процентов. При такой доходности можно быть уверенным, что инвестиции в фармацевтическую промышленность — а значит, и в драг-дизайн — не иссякнут. Тем более что экономисты предсказывают увеличение продаж лекарств в обозримом будущем на четыре-пять процентов в год.

Рынок пептидных лекарств растет еще более высокими темпами. В 2017 году их было продано на сумму более двадцати миллиардов долларов, а ожидания на 2024 год — не менее пятидесяти миллиардов. Эти цифры не включают продажи инсулина — еще около тридцати миллиардов долларов в 2015 году. Так что на нехватку денег жаловаться не приходится — по крайней мере в США. На сегодняшний день в США разрешены к продаже около ста пептидных лекарственных препаратов и еще более двухсот проходят различного рода клинические испытания. Медицина ждет их с нетерпением, и даже бюрократия в Вашингтоне, от которой зависит последнее слово, положительно относится к пептидным лекарствам. По статистике, 97 процентов пептидных препаратов, прошедших все стадии клинических испытаний, обычно получают окончательное разрешение на широкое применение — а для всех остальных эта цифра не выше 92-95 процентов.

Масштабы современной фармацевтической индустрии пептидов впечатляют — и как-то даже странно представить себе, что она в значительной степени основана на исследованиях, берущих начало в скромных университетских лабораториях. Далеко не все из тех, кто занимается биохимией и биофизикой биологических молекул, думают о практическом использовании своих результатов — многие удовлетворяются чисто научными достижениями. Но некоторые энтузиасты предпочитают идти дальше — по пути драг-дизайна. Иногда им сопутствует удача, иногда — большей частью — нет; иногда их финансируют щедрые фармацевтические компании, иногда — чаще всего — скупые государственные гранты; но, так или иначе, они не прекращают свои усилия. Сотрудничать с ними не всегда легко, но всегда интересно — по крайней мере судя по моему личному многолетнему опыту.

Вот, например, история, в которой я, так или иначе, участвовал во время работы в Вашингтонском университете Сент-Луиса. В то время меня интересовали конформации циклических пептидов, которые, по предположению, могли имитировать биологически активные конформации пептидов линейных. Поэтому я внимательно следил за публикациями на эту тему. Как-то в одном из весьма уважаемых журналов появилась статья о конформационных особенностях простейшего циклического пятичленного пептида, исследованных методами ядерного магнитного резонанса и конформационными расчетами. Статья предлагала пять возможных пространственных структур этого циклопептида, причем в двух из них конформация одной из аминокислот, по моим представлениям, была энергетически весьма невыгодной.

Исследования эти были проведены в Мюнхене в лаборатории профессора Хорста Кесслера, с которым мы регулярно виделись на различных пептидных конференциях. При очередной встрече я рассказал ему о своих сомнениях, но Хорст отверг их — он опирался на экспериментальные данные ядерного магнитного резонанса, а я мог противопоставить ему лишь теоретические расчетные рассуждения. Вернувшись в Сент-Луис, я попросил наших химиков синтезировать очень похожий циклопептид, но такой в котором обсуждаемая конформация соответствующей аминокислоты была бы невозможной. Параметры ядерного магнитного резонанса этого пептида, измеренные венгерскими друзьями из университета Дебрецена, почти совпадали с такими же параметрами для пептида из Мюнхена. Я сообщил об этом Кесслеру и предложил сделать совместную публикацию, но он не ответил, и, когда я впоследствии напомнил о своем предложении в личной беседе, он снова ушел от ответа. Тогда я написал отдельную статью о двух пептидах с критическими замечаниями о выводах Кесслера, и она была напечатана в том самом уважаемом журнале. Хорст обиделся и сказал мне, что я поступил нехорошо.

С тех пор мы, к сожалению, не общались — только обменялись новыми публикациями о тех же пептидах. Он сообщил о данных, полученных с помощью другого варианта ядерного магнитного резонанса: согласно им, доля структур циклопептида с оспариваемой конформацией составляла 15-30 процентов. Наша статья содержала результаты молекулярной динамики, проведенной с новыми параметрами энергетических функций и обнаружившей такие же структуры, но с вероятностью 6,7 процента. На этом чисто научная дискуссия и остановилась.

А интерес к пятичленным циклопептидам перешел в стадию драг-дизайна. Выяснилось, что, если в их состав включена определенная тройка аминокислот, Arg-Gly-Asp (RGD), они могут избирательно связываться с белками интегринами. Эти белки продуцируются многими типами злокачественных опухолей; они, подобно трансмембранным рецепторам, пронизывают мембраны раковых клеток и появляются на их поверхности в виде комплекса из двух субъединиц. Взаимодействуя со своими лигандами, субъединицы перестраиваются и инициируют различные биохимические процессы, необходимые для жизни и размножения злокачественной клетки. Лиганды внедряются в щель на границе между двумя субъединицами; если этому воспрепятствовать, функции интегринов, а значит, и раковых клеток будут нарушены. Как раз в этой «щели», в небольшом «кармане», и расположен участок, в котором RGD-циклопептиды связываются с интегринами, мешая нормальной перестройке субъединиц. Этот факт означает, что RGD-циклопептиды обладают определенным потенциалом как лекарственные средства для онкологии.

Идея выглядела очень привлекательно, но, как всегда, ее реальное воплощение столкнулось с множеством препятствий. Главным из них был дизайн собственно циклопептида: его структура должна содержать тройку аминокислот RGD, в конформационном отношении соответствовать «карману» интегрина, с которым она связывается, и, самое главное, противостоять постоянным атакам пептидаз. В Мюнхене эту задачу решили с помощью использования «правых» аминокислот и некоторой модификации пептидного остова одной из них; полученный циклопептид назвали циленгитидом (cilengitide). Первые две фазы клинических испытаний нового потенциального лекарства показали его хорошую переносимость и эффективность в случаях новообнаруженной опухоли глиобластомы. Это был успех — по статистике, из ста пептидных кандидатов в лекарства до второй фазы испытаний доходит всего 23 процента, а из них до третьей — только 28 процентов. К большому сожалению, третья фаза клинических испытаний — в разных медицинских центрах, большим количеством пациентов — не подтвердила пред_ыдущие результаты. Циленгитид выбыл из гонки за лекарством, так и не добравшись до финишной прямой; но мюнхенцы не упали духом и продолжают исследования в том же направлении и сейчас, переключившись на RGD-циклопептиды, состоящие из шести членов.

В то же время в нашем университете в Сент-Луисе пошли по несколько иному пути. RGD-циклопептиды узнают интегрины и, следовательно, раковые клетки — но не здоровые. Если теперь привязать к ним какое-нибудь вещество, можно получить «самонаводящуюся пулю»: циклопептиды будут подводить это вещество к интегринам и давать ему возможность внедриться в раковую клетку. При этом здоровые клетки, не имеющие интегринов на поверхности, не будут затронуты.

Профессор Сэмюел Ачилефу с кафедры радиологии изучал флюоресцентные метки — химические соединения, обладающие свойством светиться в диапазоне, близком к инфракрасному излучению. Такое излучение легко увидеть в очках с поляризованными стеклами, даже если его источник расположен внутри тела на глубине в несколько сантиметров. Значит, сконцентрировав метки на поверхности опухоли — например, опухоли груди, — можно будет в прямом смысле слова увидеть эту опухоль и определить ее границы и очертания. Для клинической практики такая подсказка была бы очень полезна: как правило, границы опухоли известны хирургу только приблизительно. Поэтому стандартная процедура хирургического удаления опухоли из груди предусматривает биопсию слоя тканей, непосредственно прилегавших к уже вырезанной опухоли. Если оказывается, что в нем остались раковые клетки, хирургу приходится дополнительно удалять этот слой в еще одной операции.

Метки, привязанные к RGD-циклопептидам, могли бы избирательно сосредоточиться на поверхности опухоли, поскольку на ней находятся интегрины — мишени для RGD-циклопептидов. Тогда границы опухоли можно было бы высветить достаточно четко. Созданием этих конъюгатов и занялся Сэмюел Ачилефу. И одна из первых проблем, стоявших перед ним, была такая: не изменится ли конформация циклопептида, ответственная за узнавание интегринов, из-за присоединения метки, молекулы, по размерам сравнимой с самими пептидами? С этим вопросом Сэм обратился ко мне; конформационные расчеты подтвердили, что трехмерные структуры циклопептидов останутся прежними и метка не помешает связыванию с интегринами. Другие расчеты помогли подобрать оптимальную аминокислотную последовательность самого циклопептида: оказалось, что наиболее практичным вариантом будет циклопептид из шести членов, названный LS-301. В содружестве с оптиками-спектроскопистами были разработаны также специальные «очки» — прибор, который хирург может надевать на время операции. И наконец, в нашей же университетской клинике провели первые весьма успешные удаления злокачественных опухолей груди, которые хирурги видели своими глазами в течение всей процедуры. Произошло это совсем недавно; теперь дело за дальнейшими клиническими испытаниями и разрешением всей системы «LS-301 плюс очки» для применения.

Предварительный поиск кандидатов в лекарственные и диагностические средства проводится силами немногих ученых с привлечением совсем небольших финансовых ресурсов. Миллиарды, о которых шла речь в начале этого раздела, идут в «Большую фарму» — Big Pharma, — как называют крупные фармацевтические компании. Специалистам, работающим в лабораториях этих компаний, не приходится ломать голову над тем, как заплатить за новое оборудование или за дорогие реактивы. Но в обмен кое-чем приходится поступиться — прежде всего свободой исследований. Не раз и не два коллеги из крупных компаний рассказывали мне, как их останавливали на пороге интересных открытий: руководство компании решало, например, что на рынке лекарств и без того хватает средств для регулирования давления крови. А уж о том, чтобы получить в случае успеха долю от прибыли, нечего и думать — все патентные права будут принадлежать компании, а не изобретателю.

И тогда у некоторых драг-дизайнеров появляется авантюристическое желание сохранить свободу исследований и при этом не быть никому обязанным. Такое желание, в принципе, выполнимо: надо лишь основать свою мини-компанию — стартап. Это трудно и очень рискованно — гораздо больше половины стартапов выходят из бизнеса в течение первого года существования, — но все же возможно.

Свое собственное лекарство

Итак, предположим, что у вас появилась блестящая идея для драг-дизайна. Рассматривая стереоизображения пространственной структуры одного из ферментов, представленных в Банке белковых структур, вы обратили внимание на близкое взаимное расположение трех аминокислотных остатков: они образуют трехмерный «карман» на поверхности фермента. Вам известно к тому же, что биологическая функция данного фермента обусловлена взаимодействием между собой именно этих аминокислотных остатков. Если вставить в карман какое-либо химическое соединение, мешающее их нормальному взаимодействию — ингибитор, — фермент перестанет работать, и это может помочь при серьезном заболевании, которым страдают десятки тысяч людей.

Вы прикидываете, какой может быть структурная химическая формула такого ингибитора: какие функциональные группы могут связываться с вашей мишенью — тройкой избранных аминокислотных остатков. При необходимости вы привлекаете специалиста по конформационным расчетам, который проверяет, не противоречит ли пространственная структура вашего ингибитора трехмерной конфигурации «кармана» фермента. Он же может подсказать слегка модифицированные варианты ингибитора, удовлетворяющие тому же условию. Платит за работу специалисту компания, которую вы тут же регистрируете и которая пока что состоит из вас одного.

Предложенные расчетом молекулы надо синтезировать и провести самые первые биологические испытания — на культурах клеток. Здесь потребуется участие по крайней мере еще двоих — химика и биолога, обладающих доступом к соответствующему оборудованию и, желательно, опытом работы в своих областях. Их услуги обходятся недешево, и у вас есть две возможности: или вы уговариваете их присоединиться к компании в надежде на будущие заработки, или обращаетесь к инвесторам за займом, предоставляемым под те же надежды, а то и под залог вашего дома и прочего имущества — но это крайний случай.

На этом обычно процесс и заканчивается — клетки не реагируют на ваши молекулы. Если же все-таки удается получить какие-то обнадеживающие результаты, для инвесторов появляется стимул существенно увеличить вложения в вашу компанию — раз в десять. Потому что тогда вы должны будете перейти к гораздо более мощным методам драг-дизайна. Понадобится скрининг синтетических библиотек соединений, похожих на ваш ингибитор, с отбором тех, которые лучше других связываются с соответствующими клетками, а также виртуальный скрининг, отбирающий молекулы, лучше других подходящие к «карману» мишени-фермента. После этого отобранные молекулы «доводятся» до желаемых свойств уже с помощью индивидуального синтеза. Можно провести все эти работы в своей компании — купив или арендовав оборудование, — или заказать их на стороне. Так или иначе, деньги будут затрачены большие.

Но вот, наконец, заветная формула молекулы ингибитора найдена. Первым делом ее следует запатентовать — саму формулу (и похожие на нее), метод синтеза этих соединений, их воздействие на клетки. И начинать предклинические испытания — на лабораторных животных. В них проверяется воздействие вашей молекулы уже не на фермент или клетку, а на болезнь — на уровне целого организма. Заодно устанавливаются допустимые дозы этого теперь уже кандидата в лекарственные средства, исследуются возможные побочные эффекты и так далее. На этом этапе вы впервые сталкиваетесь с государственным регулированием: эксперименты на животных обязаны выполняться по правилам GLP — Good Laboratory Practice, что по-русски переводится как «надлежащая лабораторная практика», — несколько различным в разных странах, но самым жестким в США. Помимо требований к ведению документации, GLP регламентирует содержание животных, гуманное к ним отношение, их диету и даже их смерть — с обязательной последующей кремацией.

А где государственное регулирование, там и расходы. Если предклинические испытания обходятся в сотни тысяч долларов, что еще по силам вашему небольшому стартапу, то дальнейший путь превращения молекулы в лекарство самому пройти гораздо труднее — нужны будут по меньшей мере миллионы. И при условии, что ваш ингибитор продемонстрировал замечательные качества в предклинических испытаниях, вам в подавляющем большинстве случаев не останется другого выхода, как только продать ваши патенты, вашу документацию и методологию ваших работ крупной фармацевтической компании — желательно из числа «Большой фармы». Будем надеяться, что вы заработаете немало — достаточно, чтобы профинансировать вашу новую идею и открыть новый стартап.

Разработки же ваши может ждать разная судьба. Большая компания может прийти к выводу, что рынок для продаж данного потенциального лекарства сегодня невелик и более разумным будет положить эти исследования на полку в ожидании лучших времен. Или наоборот: возможное лекарство обещает явный успех, но другой продукт компании, сходный по фармакологическому профилю, уже активно продается, и наличие конкурента ему нежелательно; поэтому конкурент, как бы хорош он ни был, опять-таки попадает на полку. Но иногда новый кандидат в лекарства все же доходит до следующего этапа — клинических испытаний на людях. Компания налаживает пробное производство нового препарата — в строгом соответствии с правилами GMP, Good Manufacturing Practice («надлежащая производственная практика») — и приступает к клиническим испытаниям.

«Большая фарма» и стандарты

Почти все принципы клинических испытаний — точнее говоря, их первой фазы — здесь налицо. В этой фазе обычно оценивается безопасность лекарства или, как в эпизоде, описанном в Библии, режима питания определенного типа. В испытания вовлечены две группы здоровых людей, одна из которых получает проверяемое лекарство — или овощи и воду, — а другая, контрольная, нет. Группы могут быть не очень большими, в несколько десятков человек (иудейских отроков вместе с Даниилом было четверо); контрольной группы может и не быть вовсе. Единственное — и существенное — отличие: в наши цивилизованные времена все испытуемые должны быть добровольцами. Впрочем, нигде в Библии не сказано, что молодые иудеи удерживались при дворе вавилонского царя против их воли.

В наши дни любые клинические испытания тщательнейшим образом документируются. Прежде всего различные административные органы, советы по безопасности и этике здравоохранения, представители производителя лекарства и тех, кто финансирует испытания, должны дать разрешение на проведение испытаний. Затем факт испытаний регистрируется в государственных органах — по крайней мере так положено в США. Медицинские страховые компании участников испытаний обязаны согласиться (или нет) оплатить им эту процедуру. Наконец, на случай, если здоровью или, не дай Бог, жизни испытуемых будет причинен ущерб, они должны быть застрахованы отдельно. Кроме того, как обычно в США, проведение любых клинических испытаний подчиняется весьма жестким стандартам GCP — Good Clinical Practice («надлежащая клиническая практика»).

Из статистики США по всем существующим лекарствам известно, что успешно преодолевают первую фазу клинических испытаний примерно 70 процентов кандидатов в лекарства. Вторая фаза призвана выяснить, как влияет данное вещество на реальное заболевание. В ней обычно участвуют до нескольких сотен ранее диагностированных добровольцев, включая и контрольную группу, не получающую препарат. Вторая фаза клинических испытаний может длиться от нескольких месяцев до двух лет, и по ее результатам делается вывод об эффективности препарата и о наличии его побочных эффектов. Если оба эти параметра находятся на приемлемом уровне, начинается третья фаза испытаний, самая сложная — до нее доходит лишь 30 процентов препаратов.

Третья фаза охватывает значительно большее количество испытуемых — от трехсот до трех тысяч — и длится До четырех лет. В этой фазе испытания проходят в различных медицинских центрах независимо друг от друга. Цель испытаний — дальнейшая оценка эффективности лекарства и долгосрочных побочных эффектов. Иногда выделяют еще и четвертую, последнюю фазу клинических испытаний, куда попадает только 25-30 процентов препаратов, отобранных на третьей фазе. Здесь число участников снова возрастает, и при получении положительных результатов компания может подавать заявку в FDA — Food and Drug Administration, Федеральное агентство по пищевым продуктам и лекарствам, — которое разрешает (или нет) широкое распространение и свободную продажу лекарства. Если повезет, процесс разрешения займет месяцев десять, а если не очень — до нескольких лет.

Вот теперь ваша цель достигнута: лекарство, которое когда-то представлялось вам в мечтах, ваше собственное лекарство, наконец-то вышло на рынок. Правда, оно уже не вполне ваше — вы ведь продали ваше право первородства «Большой фарме» подобно Исаву, продавшему его Иакову за чечевичную похлебку (опять библейские аналогии). Но, рассудив здраво, вряд ли вы сами смогли бы поднять огромные расходы, уже произведенные до сих пор: как упоминалось, крупные фармацевтические компании тратят на разработку новых лекарств десятки миллиардов долларов. Но еще большие суммы должны будут пойти на маркетинг и рекламу — иначе ваше лекарство так и останется неизвестным потребителю. В довершение надо подумать и об уплате многомиллиардных налогов — в США каждый помнит высказывание одного из основателей государства Бенджамина Франклина: «Неизбежны только смерть и налоги». Так что удовольствуйтесь тем, что ваше имя увековечено в патентах на вещество, которое стало основой нового лекарства, — большинство драг-дизайнеров не имеют и этого утешения.

Попытки создать лекарство независимо от «Большой фармы» очень немногочисленны; в одной из них я принимал некоторое участие. Семнадцать лет назад я получил заказ на конформационные расчеты нескольких биологически активных пептидов от маленькой компании, состоявшей тогда из трех человек: химика, биолога и менеджера-организатора. Заказчиков интересовало, как связана пространственная структура этих пептидов с биологической функцией и можно ли ее оптимизировать с помощью химического синтеза аналогов — типичная задача для драг-дизайнера. Такие аналоги были предложены, синтезированы и испытаны на клеточных культурах; результаты оказались достаточно перспективными для того, чтобы подать патентную заявку и получить патент США за номером 7041786, авторами которого значились химик, биолог и ваш покорный слуга. Права на патент принадлежали компании; моя же роль на этом закончилась.

Маленькая компания начала борьбу за выживание: брала займы, продавалась, перекупалась и прочее, чтобы довести одно из соединений, описанных в патенте, до уровня лекарства. Первая фаза клинических испытаний плеканатида (Plecanatide), как был назван новый препарат, датируется 2008 годом, вторая — 2010 годом, а третья завершилась в 2017 году — и все это самостоятельно, не сдаваясь на милость фармацевтических гигантов. За это время компания сменила название, разместила свои акции на бирже (NASDAQ, индекс SGYP) и распространила патентные права на Европу и Китай. Разрешение FDA было получено в начале 2018 года, и лекарство Trulance присоединилось к арсеналу средств, используемых практикующими врачами.

Сегодня для этой компании наступил очередной период выживания: смогут ли доходы от продаж оправдать расходы на маркетинг и судебные процессы с конкурентами, оспаривающими патенты. Исход пока неясен; но тем не менее успех налицо, пускай и не такой громкий, как у виагры. Хотя кое-что общее у этих двух лекарств есть: виагра, задуманная вначале для снятия загрудинной боли оказалась важна совсем для другого, a Trulance, предполагаемый онкологический препарат, в конце концов вышел на рынок как средство от длительных запоров, не поддающихся действию обычных слабительных. По счастью физиологические функции организма очень разнообразны, так что хорошему лекарству всегда найдется применение.

Но это еще не все

Скандал вокруг препарата под названием мельдоний начался в январе 2016 года, когда Всемирное антидопинговое агентство (WADA) запретило его использование спортсменами как во время соревнований, так и до них. Одной из первых жертв такого решения оказалась звезда тенниса Мария Шарапова, дисквалифицированная на два года (после апелляции срок снизили до пятнадцати месяцев). Пострадали также несколько российских олимпийцев, участников летних Игр 2016 года в Рио-де-Жанейро и зимних Игр 2018 года в Пхёнчхане. Поскольку еще до того WADA уличила в применении допинга некоторых спортсменов из России, из-за чего они были лишены медалей зимних Олимпийских игр 2014 года в Сочи, сразу же возникло подозрение, что действия WADA продиктованы политическими антироссийскими соображениями. По сообщению ТАСС, Президент РФ прокомментировал ситуацию так: «Что касается этого мельдония несчастного, то, вообще, там история какая-то темная. Мы же все знаем, и специалисты говорят, что он не дает преимуществ в спортивной борьбе, только поддерживает при больших нагрузках сердечную мышцу».

Специалисты, на которых ссылался президент, — это в первую очередь Иварс Калвиньш, профессор, доктор химических наук, академик Латвийской академии наук. Именно он изобрел и синтезировал вещество милдронат— так первоначально назывался мельдоний — в середине 1970 годов в рижском Институте органического синтеза. Советское авторское свидетельство на милдронат Иварс Калвиньш вместе с другими получил в 1976 году, а после развала Советского Союза перерегистрировал его — за собственные деньги — в качестве российского патента на свое имя. Через несколько лет милдронат занял десятое место в России по объему продаж среди всех препаратов всех классов.

Действие мельдония заключается в том, чтобы оптимизировать использование кислорода в организме для производства энергии. Известно, что он вмешивается в биосинтез другого важного вещества — карнитина. Как следствие, увеличение уровня кислорода приводит к повышению работоспособности и уменьшению физического и психологического перенапряжения. Мельдоний заинтересовал военных и использовался в Афганской войне, помогая солдатам в зонах высокогорья. Утверждается, что этот препарат восстанавливает кровоток в сердечной мышце в случае его нарушения, то есть является кардиопротектором. Но мельдоний не может считаться допингом: он восстанавливает функции организма до нормы, а допинг делает что-то сверх того. В одном из интервью профессор Калвиньш высказал мнение, что весь скандал вокруг мельдония — чистое лобби американцев, у которых на рынке препарат недоступен. Вместо того чтобы препарат зарегистрировать, американцам было легче его запретить, подвел итог Калвиньш.

Что касается «чистого лобби американцев», я с Иварсом не согласен, но в том, что мельдоний трудно зарегистрировать в FDA в качестве лекарства (а такие попытки, насколько мне известно, предпринимались), он прав. Дело в том, что длительная многоэтапная процедура клинических испытаний — основное, но не единственное требование FDA к лекарственным препаратам.

Например, FDA хочет как можно больше знать о том, с каким именно ферментом или мембранным рецептором или иным белком взаимодействует регистрируемое вещество и продукты его распада. Не берусь судить, достаточно ли сведений такого рода было собрано о мельдонии — с точки зрения FDA, конечно. Кроме того, по правилам FDA, лекарство — это медикамент для лечения определенного заболевания: гипертензии, пневмонии, ишемической болезни сердца, онкологических заболеваний и так далее. Средства для облегчения состояний с нечетко определяемыми клиническими признаками: усталости, перенапряжения, недосыпания — к «лекарствам», согласно FDA, не относятся. Наконец, FDA не будет разрешать к применению для терапии какого-то заболевания лекарство пусть новое, но менее эффективное, чем уже существующие. Одним словом, мельдонию, скорее всего, не суждено продаваться в США в качестве лекарства. А вот успех мельдония среди так называемых биологически активных добавок (БАД), мне кажется, гарантирован, и скандал, который все еще продолжается, пойдет ему только на пользу.

Правда, заработать на продаже БАД удастся значительно меньше, чем на лекарствах, — во всяком случае, на американском рынке. Уже не первое десятилетие высокая стоимость лекарственных средств является одной из самых горячих тем политических дебатов в США. На моей американской памяти все как один кандидаты в президенты страны обещали сделать лекарства более доступными потребителю, однако выполнить обещания не спешили. Сегодня кое-кто из левых прогрессивных политиков, отчаявшись, предлагает даже распространять их совсем бесплатно — еще справедливее, чем это было в покойном СССР. В качестве главной причины дороговизны лекарств они называют непомерную жадность фармацевтических компаний, годовая прибыль которых составляет, как уже упоминалось, 15-19 процентов. Что будет с притоком вложений в фармацевтическую промышленность, если законодательно ограничить норму прибыли — а нужны, как тоже уже упоминалось, десятки миллиардов долларов, — политики не говорят...

Но это — общеэкономические соображения, применимые, в принципе, к любой отрасли капиталистического хозяйства. В производстве же лекарств есть отдельная специфика, тоже вносящая вклад в увеличение их стоимости. Фармацевтические компании хотели бы продавать свой продукт как можно большему числу потребителей — тогда цену в среднем удалось бы снизить, сохранив объем выручки. Но потребители лекарств — пациенты, люди, страдающие от болезней. А болезни бывают разные, и количество заболевших той или иной болезнью варьирует в весьма значительных пределах. По оценкам Всемирной организации здоровья, птичий грипп, скажем, затронул всего несколько сотен человек во всем мире, а гепатитом В поражены около двух миллиардов — четверть населения планеты. Между тем процесс разработки лекарственных средств, начиная с драг-дизайна до клинических испытаний и до промышленного производства, один и тот же во всех случаях, и затраченные средства будут примерно такими же.

Кстати, о клинических испытаниях: как организовать массовые испытания (вторая и третья фаза), если больных совсем немного? Каков будет уровень достоверности результатов? Ведь известно, что чем меньше объем выборки, тем менее надежны выводы об эффективности лекарства: законы статистики обмануть невозможно.

А в фармацевтической индустрии США есть еще и свои особенности. Переместить драг-дизайн, клинические испытания и производство в страну с дешевой рабочей силой — Китай, Индонезию, Вьетнам — нельзя: очень трудно поручиться, что там будут строго выполняться стандарты GLP, GCP и GMP. «Бюрократические рогатки», — говорят политики, теперь уже с правой, консервативной стороны; но требования FDA продиктованы желанием уберечь человеческие жизни. Полвека назад конгресс США принял «Поправку Кефаувера-Гарриса», обязывающую производителей лекарств предоставлять FDA убедительные доказательства безопасности их продукции _этот законодательный акт стал ответом на трагедию, случившуюся из-за препарата талидомид.

Талидомид (Thalidomide) появился на рынке ФРГ в 1957 году как снотворное и успокоительное средство, выпущенное компанией «Грюненталь». Через несколько лет выяснилось, что у многих женщин, принимавших талидомид, рождались дети с деформированными частями тела. По всему миру было около десяти тысяч таких случаев, из них более половины — в ФРГ; в тогда еще существовавшей ГДР препарат не был разрешен к применению. Только 40 процентов детей с врожденными дефектами выжили. Талидомид был снят с производства в 1961 году.

Но еще до этого одна американская компания подала в FDA заявку на производство и продажу талидомида. Правила тогда были помягче, и компания ссылалась на клинические испытания, проведенные в Германии. Однако эксперт FDA Френсис Келси заявку отклонила и, несмотря на давление, предложила компании провести свои собственные испытания. Так повторялось несколько раз, пока не появились сведения о жертвах талидомида. В 1962 году президент Кеннеди наградил Френсис Келси высшим отличием, предусмотренным для гражданских служащих на федеральной службе, а в 2010 году FDA установила ежегодную премию имени Келси для своих выдающихся работников — первой премию получила сама Келси.

Погибших детей не вернешь и искалеченных не исправишь; но можно хоть в какой-то степени компенсировать нанесенный ущерб. Суд над компанией «Грюненталь» начался в Германии в 1968 году и окончился в 1970 году соглашением, по которому компания заплатила в специальный фонд помощи пострадавшим сто миллионов марок; еще триста двадцать миллионов добавило правительство ФРГ. Фонд действует и сейчас, но полностью за счет правительства, хотя компания продолжает процветать; последний взнос в фонд она сделала в 2008 году — пятьдесят миллионов евро.

В отличие от Германии, правовая система Соединенных Штатов устроена так, что компенсации за вред, причиненный здоровью, могут быть значительно выше, а гонорары адвокатов и вовсе чрезвычайно велики. Правительство же не будет брать на себя хоть долю финансовой ответственности за ошибки фармацевтических компаний. Поэтому им всегда следует считаться с возможными судебными издержками, что, разумеется, тоже приводит к повышению цен на лекарства. По-видимому, самыми нашумевшими тяжбами последних пятнадцати лет, связанными с лекарствами, были процессы вокруг препарата виокс (Vioxx) компании «Мерк». Противовоспалительное средство, помогающее снимать боль при артритах, вышло на рынок в 1999 году и приобрело большую популярность: его использовали около восьмидесяти миллионов человек во всем мире, и продажи виокса достигали двух с половиной миллиардов долларов в год. Однако в 2004 году препарат пришлось изъять из обращения, поскольку у некоторых пациентов развились серьезные заболевания сердечно-сосудистой системы. Компания отложила девятьсот семьдесят миллионов долларов на юридические расходы и еще почти пять миллиардов на выплату возможных компенсаций пострадавшим и приготовилась защищать свою позицию в судах.

Они не замедлили последовать. За последующие годы состоялось несколько судебных процессов, где компания была ответчиком. Они проходили примерно одинаково: в суде первой инстанции компания признавалась виновной, и истцам, пострадавшим от виокса, назначались компенсации размером в десятки миллионов долларов. Однако при апеляции чаще всего эти приговоры отменялись и роль виокса как причины тяжелых заболеваний — а то и смертей — оставалась недоказанной. Шестеренки юстиции вращаются медленно, и только в 2011 году компания смогла снять с себя обвинения, по отдельности договорившись с прокурорами сорока четырех штатов и федерального округа Колумбия о том, что она заплатит штраф в размере двух третей от тех самых девятисот семидесяти миллионов долларов и отдельно еще триста двадцать два миллиона за нарушение правил маркетинга виокса.

А рынок, ранее занятый виоксом, немедленно захватил конкурент, препарат селебрекс; его не запретили, но производителей лекарств обязали широко информировать пациентов о возможных опасных побочных эффектах. С тех пор любая реклама лекарства на экране телевизора неизменно содержит не только восхваление его достоинств — в чем главный смысл рекламы, — но и предупреждения о его недостатках. Вряд ли это ограничение нравится рекламодателям; но, как бы то ни было, продажи лекарств в США постоянно растут и на рынок выходят все новые препараты.

«Большая фарма» и телевидение

Дальше можно было бы порассуждать, например, об особых свойствах американского телевидения и о других не менее интересных предметах — но к тому, как создаются лекарства, это, увы, уже не относится. Наша главная тема в основном исчерпана. Мы обсудили научные основы драг-дизайна; показали на примере пептидов, как можно использовать для поиска лекарств природные молекулярные механизмы организма; рассказали об инструментах драг-дизайна, теоретических и экспериментальных; и наконец, попытались дать общее представление о проблемах фармацевтической индустрии.

Все это — по состоянию на сегодня; завтра многое изменится, в том числе и сами драг-дизайнеры. Новое поколение придет на смену старому. Впрочем, как знать — может быть, старое поколение не захочет уходить со сцены, а решит омолодиться, воспользовавшись еще одной разработкой драг-дизайна, рассказом о которой наша книга и завершится.