С петровских времен эта магистраль была началом дороги в Шлиссельбург. Город, основанный в 1323 году новгородцами как крепость Орешек, попавший в 1617 году под власть шведов и переименованный ими в Нотебург (перевод русского названия), в 1702 году был взят русскими войсками и по указу Петра I получил новое имя – Шлиссельбург, от немецкого Schlusselburg – «ключ-крепость». Непривычное название долго «обкатывалось» в русском языке, что отражалось на наименовании дороги. Наряду с официальной формой – Шлиссельбургская дорога, известной уже с 1733 года, на протяжении всего XVIII века существовали многочисленные варианты: Слиссельбургская, Шлюссельбургская, Шлюссенбург-ская, Шлютельбургская, Шлютенбургская. Из Шлиссельбурга дорога шла дальше, на Тихвин, а затем на Архангельск, отсюда названия Тихфинская или Тифинская, а также Архангелогородская дорога. Правописание первых двух топонимов связано с тем, что несвойственный русскому языку звук «ф» в диалектах часто заменялся на сочетание «хв» («Хведор»). Такое произношение считалось простонародным, и некоторые «грамотеи», чтобы доказать свою ученость, часто делали обратную замену – передавали «хв» через «ф» даже в тех словах, где это сочетание было правильным.
С 1835 года параллельно существовали наименования Шлиссельбург-ский и Архангелогородский тракт. Однако слово «тракт» в русском языке не привилось, и с середины XIX века его заменили на «шоссе». Название Архангелогородское шоссе держалось до конца XIX столетия, Шлиссель-бургское шоссе в Усть-Ижоре и Понтонном существует и сейчас.
В Петербурге же с 1849 года за магистралью закрепляется название Шлиссельбургский проспект. Он шел от Александро-Невской площади до реки Славянки, но поскольку граница города в то время проходила по северному краю территории Невского завода, то в каждом из поселков за городской чертой это был отдельный проезд со своей нумерацией домов и со своим наименованием: от Невского завода до Московской улицы (улица Крупской) – проспект Села Смоленского, от Московской улицы до Владимирского переулка (Фарфоровская улица) – проспект Поселка Михаила Архангела, от Владимирского переулка до Куракиной дороги (Леснозаводская улица) – проспект Села Фарфорового Завода, от Куракиной дороги до Троицкого поля (у современного дома №261) – проспект Села Александровского, от Троицкого поля до реки Мурзинки – проспект Деревни Мурзинки, дальше шел проспект Села Рыбацкого, нынешний Рыбацкий проспект.
К каждому из этих названий официально спереди должно было прибавляться слово «Шлиссельбургский», но никто этого, конечно, не делал, а после 1917 года об этом и вовсе забыли. Фактически Шлиссельбургский проспект заканчивался у Невского завода. Вместо длинного имени проспект Поселка Михаила Архангела, и только вместо него, иногда употреблялось другое – проспект Александровской волости, хотя в волость с центром в селе Александровском входили и село Фарфорового завода, и деревня Мурзинка.
В 1917 году все поселки, кроме Рыбацкого, вошли в городскую черту, но их названия продолжали употребляться вплоть до 1950-х годов. Правда, не все: название поселка Михаила Архангела, которое велось от церкви, построенной Борисом Лорбергом в 1862 году на углу Шлиссельбург-ского проспекта и Московской улицы и снесенной в 1930-е годы, постарались забыть, а 2 января 1926 года проспект переименовали в улицу Крупской, в честь жены В. И. Ленина Н. К. Крупской (1869—1939). Здесь в 1891—1896 годах она вела занятия с рабочими в библиотеке Невского общества устройства народных развлечений (современный адрес – проспект Обуховской Обороны, 149, здание не сохранилось). Фактически установилось название проспект Крупской. Много позже, когда проспекта Крупской уже не было, в честь Н. К. Крупской переименовали Московскую улицу.
Село Фарфорового завода в 1918 году переименовали в село Володарского, в честь революционера В. Володарского (М. М. Гольдштейна, 1891—1918), убитого 20 июня того же года; соответственно изменилось и имя проходящего через это село проспекта. В 1925 году в центре села установили памятник Володарскому, а в 1936 году в этом месте был открыт Володарский мост.
Село Александровское переименовывать не стали, но проспект Села Александровского стал 19 мая 1931 года проспектом Памяти Обуховской Обороны. Так советские историки называли события, произошедшие в мае 1901 года на располагавшемся в селе Александровском Обуховском заводе. Все началось 1 мая, когда по призыву социал-демократов и народников в знак Международного дня солидарности трудящихся около 1500 человек не вышли на работу. Тогда 26 человек были уволены, что послужило поводом к волнениям и забастовке, и 7 мая несколько тысяч возмущенных рабочих собрались у заводоуправления. Они потребовали объявить 1 мая нерабочим днем, восстановить на работе уволенных, освободить арестованных полицией, установить 8-часовой рабочий день, повысить зарплату и т. д. Произошли столкновения с полицией, несколько рабочих были убиты и ранены. Постепенно слово «Памяти» из имени проспекта исчезло.
Проспект Села Смоленского и проспект Деревни Мурзинки своих названий до 1952 года не меняли. 15 декабря 1952-го шесть проспектов наконец объединили под общим наименованием – проспект Обуховской Обороны. Долгое время он шел от площади Александра Невского до реки Мурзинки, а 23 февраля 1987 года был продлен на юг до улицы Третьей Пятилетки (ныне Караваевская улица).